KR101586357B1 - 바람직한 생체이용률을 갖는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약제학적 조성물의 제공에 관한 것이다. 조성물은 치료제 및 그 치료제의 보다 높은 생체이용률을 제공하기 위한 상대적으로 소량의 계면활성제를 포함한다. 조성물은 안과용 조성물로서 특히 바람직하며, 여기에서 치료제는 트라보프로스트와 같은 프로스타글란딘이고, 계면활성제는 피마자유와 같은 식물 오일이다.

Description

바람직한 생체이용률을 갖는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS HAVING DESIRABLE BIOAVAILABILITY}

본 출원은 미국 임시 특허출원 제61/037,117호(출원일: 2008. 3. 17) 및 61/111,920호(출원일: 2008. 11. 6)에 기초한 우선권을 주장한다.

본 발명은, 조성물 내에서 치료제(therapeutic agent)의 생체이용률을 증진시키는 계면활성제 농도를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게 본 발명은, 치료제(예컨대, 트라보프로스트(travoprost)와 같은 프로스타글란딘)의 생체이용률을 증진시키는 계면활성제를 상대적으로 낮은 농도로 갖는 국소(topical) 약제학적 조성물(예컨대, 수회-용량(multi-dose) 안과용 조성물)에 관한 것이다.

본 발명은, 조성물의 치료제가 향상된 생체이용률을 나타내도록 배합된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 또한, 다른 추가 또는 대체의 원하는 특성을 나타낼 수 있다. 예컨대, 조성물은 또한 멸균될 수 있고, 원하는 항미생물 또는 보존 효능을 나타낼 수 있으며, 원하는 수준의 안정성을 나타낼 수 있고, 이들의 조합 등도 가능하다.

많은 약제학적 조성물의 치료제(예컨대, 안과용 약물)는 종종 그러한 조성물 내에서 안정할 것이 요구된다. 치료제 또는 전체 조성물에 있어서, 치료제를 개인 또는 다른 대상에 적용하기 전에 분해되거나 상당한 수준으로 화학적 또는 물리적으로 변화하는 것은 전형적으로 바람직하지 않다. 안정성을 유지하기 위해서, 전형적으로 약제학적 조성물은 그러한 안정성을 향상시킬 수 있는 성분들 또는 다른 주체들(entities)(예컨대, 화학물질, 주위 환경 등)의 불안정화(destabilizing) 효과를 최소화시킬 수 있는 성분들로 배합된다.

계면활성제는 약제학적 조성물 및/또는 그 치료제(특히, 상대적으로 친유성 및/또는 상대적으로 불용성 성분을 포함하는 수성 안과용 용액)를 안정화하는 데에 유의한 효능을 보여온 성분들의 바람직한 패밀리이다. 게다가, 치료제 또는 조성물의 안정성은 그 약제학적 조성물 내에서 더 많은 농도의 계면활성제를 사용함으로써 종종 달성될 수 있다고 일반적으로 믿어 왔다.

치료제 또는 조성물의 안정성 이외에도, 약제학적 조성물의 치료제는 상대적으로 높은 수준의 생체이용률을 나타내는 것이 또한 전형적으로 바람직하다. 이러한 생체이용률은 종종, 특정 약제학적 조성물의 적용 또는 투약의 방법 또는 방식이 개인의 눈, 귀, 목 또는 코와 같은 생물학적 표적에 의해 흡수 또는 다르게 취해지는 그 조성물의 치료제에 대하여 단지 제한된 시간량 만을 제공하는 경우에 특히 중요하게 된다. 예로서, 국소용으로 적용되는 안과용 약제학적 조성물은 개인의 눈 안 또는 위에 단지 제한된 시간 동안에만 머무를 수 있다(예컨대, 누액(tear)이 조성물을 다른 곳으로 옮기기 전까지). 따라서, 약제학적 조성물 내의 임의의 성분의 농도를 제한하는 것이, 그 성분이 조성물의 치료제의 생체이용률을 저해하는 경향이 있는 경우에는, 종종 바람직할 수 있다.

최근, 특정 고농도로 사용시 계면활성제가 치료제, 특히 안과용 치료제의 생체이용률을 제한할 수 있는 성분으로서 작용할 수도 있음이 밝혀졌다. 그 결과, 약제학적 조성물, 특히 안과용 조성물에 계면활성제를 첨가하는 것이 조성물 내의 치료제의 생체이용률 및, 나아가 효능을 제한할 수 있다. 그러나 상기 제안된 바와 같이, 계면활성제는 약제학적 조성물 또는 치료제의 안정성을 유의하게 향상시킬 수 있으므로 약제학적 조성물에 있어서 또한 매우 바람직할 수 있다.

상기와 같은 관점에서, 보다 낮은 계면활성제 농도 및/또는 보다 높은 치료제의 생체이용률을 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 또한, 특히 달리 언급하지 않는 한 요구되지는 않지만, 그러한 조성물은 바람직한 수준의 안정성을 나타내는 것이 또한 바람직할 것이다.

따라서, 본 발명은 치료제를 상대적으로 낮은 계면활성제 농도와 조합한 약제학적 조성물, 특히 안과용 조성물에 관한 것이다. 전형적으로 이 조성물은, 특히 국소용으로 사용시, 보다 높은 치료제의 생체이용률을 나타낼 것이다. 일 구체예에서는, 유효하게 낮은 양의 계면활성제가 제공되어, 생물학적 표적에 적용된 본 발명의 약제학적 조성물에 대해 측정시 농도/시간 곡선 아래의 면적이, 그 생물학적 표적에 적용된 대비(control) 조성물에 대해 측정했을 때의 유사한 농도/시간 곡선 아래의 면적에 대해 상대적으로 적어도 130%, 보다 전형적으로는 적어도 200%, 심지어는 적어도 250%가 되도록 한다.

본 발명은 안과용 조성물, 및 보다 특정적으로 다회-용량 안과용 용액에 사용되기에 특히 적합한 것으로 밝혀졌으며, 이는 수성의 경향을 띨 수도 있으나, 다를 수도 있다. 이러한 조성물을 위한 하나의 예시적인 치료제 및 계면활성제 조합은 프로스타글란딘(예컨대, 트라보프로스트)과 에톡실화 및/또는 수소화 식물 오일(예컨대, 폴리옥실 40 수소화 피마자유(Polyoxyl 40 Hydrogenated castor oil))의 조합이다. 이러한 조합에서, 계면활성제의 양은 전형적으로 조성물의 약 0.4 w/v % 이하이며, 치료제의 양은 전형적으로 조성물의 약 0.01 w/v % 이하이다.

도 1은, 본 발명의 일 측면에 따른 예시적인 안과용 조성물에 있어서 계면활성제 농도에 대한 유리(free) 치료제의 예시 그래프이다.
도 2는, 생물학적 표적에서의 프로스타글란딘 치료제 농도 대 시간의 예시 그래프이다.
도 3은, 본 발명의 일 측면에 따른, 생물학적 표적에서의 프로스타글란딘 치료제 농도 대 시간의 예시 그래프이다.
도 4는, 본 발명의 일 측면에 따른, 생물학적 표적에서의 프로스타글란딘 치료제 농도 대 시간의 예시 그래프이다.
도 5는, 본 발명의 일 측면에 따른, 생물학적 표적에서의 치료제(즉, 탄산무수화효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor)) 농도 대 시간의 예시 그래프이다.
도 6은, 본 발명의 일 측면에 따른, 생물학적 표적에서의 치료제(즉, 탄산무수화효소 억제제) 농도 대 시간의 예시 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 상대적으로 적은 양의 계면활성제를 갖고, 조성물의 치료제의 생체이용률을 향상시킨 약제학적 조성물의 제공에 관한 것이다. 본 약제학적 조성물은 귀, 코, 목 또는 눈과 같은 인간의 몸의 생물학적 표적에 국소적으로 적용하기에 적합한 용액으로서 특히 바람직하다. 매우 바람직한 구체예에 있어서, 본 약제학적 조성물은 용액으로 제공되는 수성 또는 다른 형태의 안과용 조성물이다. 또한, 안과용 용액은 알레르기, 녹내장, 안구건조증, 황반 변성, 백내장, 이들의 조합 등 하나 이상의 눈 또는 안과 질환의 치료에 적합한 치료제를 포함한다. 매우 바람직한 일례로서, 녹내장의 치료를 위해 트라보프로스트와 같은 치료제가 안과용 조성물에 상대적으로 적은 양으로 배합될 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 약제학적 조성물의 성분으로 제공되는 퍼센트는 중량/부피 퍼센트(w/v %)이다.

계면활성제 및 치료제의 배합물은 본 발명에 따라 약제학적 조성물에서 치료제의 생체이용률을 향상시키는데 사용될 수 있다. 계면활성제 및 치료제의 배합물은 눈, 귀(otic), 코(nasal) 및 피부용 조성물과 같이 다양한 약제학적 조성물로 유용할 수 있으나, 안과용 조성물로 특히 유용한 것으로 알려졌다. 조성물의 예에는: 안과용 약제학적 조성물, 예컨대, 녹내장, 전염병, 알레르기 또는 염증의 치료에 사용되는 국소 조성물; 콘택트 렌즈 처리용 조성물, 예컨대, 제품 크리닝제 및 콘택트 렌즈를 착용하는 환자들의 눈의 편안함을 증대시키는 제품; 및 다양한 다른 형태의 안과용 조성물, 예컨대, 안구 윤활제, 인공 누액, 수렴제(astringent) 등을 포함한다. 상기 조성물은 수성 또는 비수성일 수 있으나, 보통은 수성일 것이다. 제안되는 것으로서, 상기 조성물은 완전히 수성 용액 또는 현탁액이거나 다른 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 다양한 형태의 치료제를 함유할 수 있다. 본 발명은 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 이들의 조합인 치료제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 따른 보다 높은 생체이용률을 나타내는 치료제는 실질적으로 또는 전부 비이온성일 것이다. 또한, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 다른 치료제의 생체이용률이 영향을 받는 동안, 생체이용률이 계면활성제의 농도에 의해 그다지 영향을 받지 않는 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 전자의 치료제 중 하나는 후자의 치료제 중 하나가 현탁액의 용액(예: 수성 용액에 용해됨)에 존재하는 동안 현탁액의 일부일 수 있다.

본 발명의 안과용 또는 기타 조성물에 함유될 수 있는 치료제의 예에는 티몰롤(예: 티몰롤 말레에이트), 올로파타딘(예: 올로파타딘 하이드로클로라이드), 브린졸아미드, 탄도스피론, 로스코비틴, 네파페낙 또는 이들의 배합물 등이 포함된다. 본 발명에 따른 향상된 생체이용률을 나타낼 수 있는 치료제의 예에는, 저혈압 리피드(hypotensive lipid)(예: 비마토프로스트), 및 글루코코르티코이드(예: 프레드니솔론, 덱사메타손 및 로토포레드놀) 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 본 발명에 따른 상당히 향상된 생체이용률을 전형적으로 나타내는 치료제는 프로스타글란딘(예: 란타노프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤)이다.

본원에서 사용되는 용어 "프로스타글란딘"은, 천연 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타글란딘 유도체 또는 이들의 임의의 배합물 등을 포함하는 것으로 생각할 수 있으나, 이에 한하지 않는다.

약제학적 조성물 내의 치료제의 양은, 상이한 농도에서 치료제의 효율, 조성물 내의 다른 성분들과 치료제의 양립성, 다양한 양의 치료제를 받아들일 수 있는 생물학적 표적의 능력 또는 이들의 조합 등과 같은 인자들에 의존할 것이다. 일반적으로 말해서, 약제학적 조성물은 적어도 0.0001 중량% 또는 w/v %, 적어도 0.001 중량% 또는 w/v %, 적어도 0.01 중량% 또는 w/v % 또는 0.1 중량% 또는 w/v % 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 또한, 일반적으로 말해서, 약제학적 조성물은 90 중량% 또는 w/v % 미만, 40 중량% 또는 w/v % 미만, 및 보다 일반적으로 10 중량% 또는 w/v % 미만의 치료제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 원하는 만큼의 향상된 생체이용률을 나타내는 치료제는 전형적으로 상대적으로 낮은 수용성을 나타내는 제제들로 이루어진다. 따라서, 약제학적 조성물의 치료제는, 특히 수성 안과용 조성물에 사용되는 경우, 0.1%, 보다 전형적으로 0.05% 미만의 수용해도를 나타낼 수 있을 것으로 생각된다. 또한, 전형적으로 치료제는, 특히 수성 용액에서 비이온성인 것이 바람직하다. 또한, 전형적으로 치료제는 계면활성제의 도움으로 수행되는 안과용 또는 약제학적 조성물의 용액에 용해되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 원하는 만큼의 향상된 생체이용률을 나타내는 치료제는 전형적으로 친유성(즉, 물 또는 수성상에 비해 유기상을 선호한다)이다. 이러한 제제는 전형적으로 상대적으로 높은 옥탄올/물 분배 계수(partition coefficient)를 갖는다. 따라서, 약제학적 조성물의 치료제는, 특히 수성 안과용 조성물에 사용되는 경우, 일반적으로 적어도 5, 보다 일반적으로 적어도 10의 옥탄올/물 분배 계수를 나타낼 수 있을 것으로 생각된다.

상기 치료제는 부분적으로 또는 실질적으로 전부, 상기 언급된 용해도 및/또는 부분 성분을 갖는 하나 이상의 치료제일 것이라고 생각된다. 본원에서 사용되는 용어, "실질적으로 전부"는, 어떠한 성분이 안과용 조성물의 요소의 일부인 것을 설명하는 데 사용되는 경우, 그 요소가 하나 이상의 특정 성분으로 전부 형성되거나, 단지 약간(nominal amount)(예: 5 중량% 또는 1 중량% 미만)의, 하나 이상의 특정 성분을 제외한 다른 것들로 형성된 요소와 함께, 하나 이상의 특정 성분으로 실질적으로 전부 형성되는 것을 의미한다.

본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 계면활성제는 종종 조성물 내의 치료제 또는 조성물의 다른 성분들에 의존할 것이다. 바람직하게, 특히 수성 적용에 있어서, 계면활성제는 치료제의 용해도를 증가시키고/거나 적어도 제제가 조성물에 균일하게 분산되는 것을 도울 수 있다. 또한, 계면활성제는 치료제가 인간의 조직(예: 눈의 각막 조직)에 침투하는 능력을 향상시키고, 그에 따라 제제의 생체이용률을 더욱 증가시킨다.

계면활성제의 양은 전형적으로 조성물에 사용되는 치료제에 의존할 것이다. 사용되는 계면활성제의 양은 전형적으로 치료제의 생체이용률을 증가시키기 위해 선택된다. 일반적으로 말해서, 약제학적 조성물은 적어도 0.001 중량% 또는 w/v %, 적어도 0.01 중량% 또는 w/v %, 적어도 0.05 중량% 또는 w/v % 또는 적어도 0.5 또는 1.0 중량% 또는 w/v % 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 일반적으로 말해서, 약제학적 조성물은 30 중량% 또는 w/v % 미만, 5 중량% 또는 w/v % 미만, 보다 더 일반적으로 2 중량% 또는 w/v % 미만 및 더욱 가능하게는 0.5 또는 0.4 중량% 또는 w/v % 미만의 계면활성제를 포함할 수 있다.

계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성(amphoteric) 또는 양성이온성(zwitterionic) 또는 이러한 계면활성제들의 조합을 포함할 수 있다. 적어도 일부 또는 실질적으로 전부의 계면활성제는 치료제의 생체이용률이 향상되는 것을 돕기 위해 비이온성인 것이 매우 바람직하다. 본원에서 사용되는 "실질적으로 전부의 계면활성제"는 계면활성제의 전부 또는 약간의 계면활성제를 제외한 계면활성제 전부 또는 둘 다를 암시하는데 사용된다.

잠재적으로 적절한 계면활성제의 예에는, 지방 알코올의 에테르 및/또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 마크로골 에테르, 예컨대, 세토마크로골 1000, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 상업적으로 이용가능한 Tweens.TM., 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 이들의 배합물 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다.

본 발명에 따른 원하는 만큼의 생체이용률을 제공하는 것을 돕는 계면활성제는 전형적으로, 상대적으로 높은 친수성/친유성/밸런스(HLB)를 나타내는 제제로 이루어진다. 따라서, 약제학적 조성물, 특히 안과용 조성물의 계면활성제는 HLB 값이 8 초과, 바람직하게는 10 초과 및 더욱 바람직하게는 12 초과일 것으로 생각된다.

계면활성제는 폴리소르베이트 20 (TWEEN 20)(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트), TWEEN 40, TWEEN 60, 폴리소르베이트 80(TWEEN 80), Zwittergent 312, TEEPOL HB7, SPAN 85, 플루로닉(pluronic) 또는 폴로옥사머(폴로옥사머), 특히, PLURONIC L62LF, LlOl, 및 L64, F68, L44, L 121, F-84 및 P-103, PEGlOOO, 및/또는 TETRONIC 1501, 150Rl, 701, 901, 1301, 및 130Rl, 폴로옥사머 333, 폴로옥사머 334, 및 폴로옥사머 335, 소르비탄 올레에이트, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 디옥시타우로콜레이트, 케노디옥시콜산, 우르소디옥시콜산, 또는 이들의 배합물 등을 포함할 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 계면활성제는 비이온성 종자, 넛트 및/또는 식물성유-유도 계면활성제이다. 특히 바람직한 것은, 수소화, 에톡시화 또는 이들 둘 다인 종자, 넛트 및/또는 식물성유이다. 이러한 계면활성제에는, 바바수유, 아몬드유, 옥수수유, 팜핵유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 호호바유, 아마인유, 겨자유, 올리브유, 낙화생유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 해바라기씨유 및 소맥배아유, 이들의 수소화 또는 에톡시화 유도체 또는 이들의 배합물 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 바람직한 오일은 피마자유, 바바수유, 아몬드유, 옥수수유 및 팜핵유, 가장 바람직하게는 팜핵유 및 바바수유이다.

특히 바람직한 계면활성제에는 폴리옥시에틸렌(POE)(40) 수소화 피마자유(또는 PEG(40 수소화 피마자유)(HCO-40), POE(60) 수소화 피마자유(HCO-60), 및 POE(200) 수소화 피마자유(HCO-200) 등이 포함된다.

이론에 얽매이지 않고, 치료제에 비해 보다 많은 양 또는 높은 농도의 계면활성제를 사용하면, 치료제가 용해되는 것처럼 계면활성제의 미셀(micelle)로 흡수되는 치료제의 양이 많아질 수 있다고 알려져 있다. 결국, 이러한 흡수는 약제학적 조성물의 국소 적용(예: 안과용 조성물의 국소 적용) 중에, 생물학적 표적(예: 인간 눈의 각막)에 쉽게 이용가능한 치료제의 양을 제한할 수 있다고 알려져 있다. 이러한 이론은 특별히 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 범위를 구속하지 않는 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 생물학적 표적에 위치한 치료제의 농도가, 대비 조성물의 별개의 적용 후 동일한 생물학적 표적에 위치한 치료제의 농도보다 실질적으로 많게 되도록, 효과적으로 적은 양의 계면활성제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "대비 조성물의 별개의 적용"은 별개의 동물의 동일한 생물학적 표정에 대비 조성물을 적용하는 것이다. 예를 들면, 테스트를 각각 10마리의 토끼가 있는 2개의 군에서 수행할 수 있고, 여기에서, 본 발명의 조성물을 제 1 군의 각 토끼의 안구에 적용하고, 대비 조성물을 제 2 군의 각 토끼에 적용한다. 이러한 구체예에 있어서, 대비 조성물은, 본 발명의 약제학적 조성물에 비해, 대비 조성물 내에서 계면활성제의 농도가 적어도 2배, 보다 바람직하게 3배 및 보다 더 바람직하게 4배인 예외를 갖는 약제학적 조성물과 실질적으로 동일하다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물을, 적용되는 대비 조성물의 양과 동등한 양으로 적용한다.

이러한 농도를 정량화하기 위해, 도 2에 나타낸 예와 같이 약제학적 조성물의 적용 후, 시간에 대한 생물학적 표적에서의 농도를 플로팅(plotting)하여, 그래프를 전개한다. 생물학적 표적에서 3개의 별개의 시간에서 농도를 측정한다. 특히, 적용 후 1시간, 2시간 및 4시간에서 농도를 측정한다. 그 후, 이들 지점들을 그래프에 플로팅한다. 이러한 지점들의 예 10, 12, 14를 도 2에 나타내었다. 그 후, 이들 지점들을 선분으로 연결하고, 선분 아래의 영역 16(본원에서는 농도/시간 곡선 아래의 영역으로 언급됨)을 농도의 정량화로서 측정한다. 곡선 아래의 이러한 영역 측정을 사용하였을 때, 생물학적 표적에 적용되는 경우의 본 발명의 약제학적 조성물에 대하여 측정된 농도/시간 곡선 아래의 영역이, 생물학적 표적에 적용되는 경우의 대비 조성물에 대하여 측정된 농도/시간 곡선 아래의 영역에 대하여, 적어도 130%, 보다 일반적으로 적어도 150% 및 더욱 가능하게 적어도 200%로 측정된다. 치료제의 농도 측정뿐만 아니라 대비 조성물 및 약제학적 조성물의 적용에 대한 바람직한 프로토콜 중 하나가 하기 실시예 부분에 제공된다.

곡선 아래의 영역 측정의 예로서, 본 발명의 조성물에 대하여 1, 2 및 4시간에서의 농도가 밀리리터 당 20 나노그램(ng/ml)이고, 대비 조성물에 대하여 1, 2 및 4시간에서의 농도가 10 ng/ml인 예시적인 위치가 제공된다. 이러한 위치에서, 본 발명의 조성물에 대한 곡선 아래의 영역이 20 ng/ml×3시간, 즉 60이고, 대비 조성물에 대한 곡선 아래의 영역은 10 ng/ml×3시간, 즉 30이다. 이러한 시나리오에서, 본 발명의 조성물에 대한 곡선 아래의 영역이 대비 조성물에 대한 곡선 아래의 영역의 200%이다.

특정 치료제의 생체이용률은 그러한 치료제에 결합하여 사용되는 계면활성제의 양에 민감하다는 것을 발견하였다. 이는, 본 발명의 약제학적 조성물이 안과용 조성물, 예컨대, 1회-용량 또는 수회-용량 수성 안과용 조성물인 경우, 특히 사실이다. 클래스로서, 본원에서 프로스타글란딘으로 분류된 치료제는, 본원에서 식물, 넛트 또는 종자유(seed oil) 계면활성제, 특히 식물성유 계면활성제로 분류된 상대적으로 낮은 농도의 계면활성제와 결합하여 사용되는 경우, 보다 높은 정도의 생체이용률을 나타내는 것으로 알려져 있다. 특히, 트라보프로스트는, 상대적으로 낮은 농도의 에톡시화 및/또는 수소화 식물성유 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(POE)(40) 수소화 피마자유(또는 PEG(40 수소화 피마자유)(HCO-40), POE(60) 수소화 피마자유(HCO-60), 및 POE(200) 수소화 피마자유(HCO-200), 이들의 배합물 등과 결합하여 사용되는 경우, 본 발명의 수성 안과용 조성물 내에서 보다 높은 정도의 생체이용률을 나타낸다는 것을 알게 되었다. 이와 같이, 본 발명의 계면활성제는 전부 또는 실질적으로 전부 하나 이상의 에톡시화 및/또는 수소화 식물성유, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(POE)(40) 수소화 피마자유(또는 PEG(40 수소화 피마자유)(HCO-40), POE(60) 수소화 피마자유(HCO-60), 및 POE(200) 수소화 피마자유(HCO-200), 이들의 배합물 등일 수 있고, 치료제는 전부 또는 실질적으로 전부 하나 이상의 프로스타글란딘, 예컨대, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤 또는 이들의 배합물일 수 있을 것이라 생각된다.

프로스타글란딘 치료제(예: 트라보프로스트) 및 수소화 및/또는 에톡시화 식물성유 계면활성제(예: HCO-40)을 포함하는 이러한 수성 안과용 조성물에 있어서, 이러한 치료제의 양은 전형적으로 조성물의 적어도 0.00001 w/v %, 적어도 0.0001 w/v % 또는 적어도 0.001 w/v %이다. 또한, 이러한 조성물은 전형적으로 5 w/v % 미만, 보다 전형적으로 0.05 w/v % 미만 및 보다 더 전형적으로 0.01 w/v % 미만의 이러한 치료제를 포함한다. 또한, 본 조성물은 전형적으로 적어도 0.005 w/v %, 적어도 0.01 w/v % 또는 적어도 0.03 w/v %의 이러한 계면활성제를 포함한다. 본 조성물은 또한 전형적으로 0.5 w/v % 미만, 보다 전형적으로 0.4 w/v % 미만, 보다 더 전형적으로 0.3 w/v % 미만 및 더욱 가능하게는 0.15 w/v % 미만의 이러한 계면활성제를 포함한다.

상술한 바와 같은 농도/시간 곡선 아래의 영역 측정은 상세하게는 이러한 프로스타글란딘/계면활성제 배합물들에 대하여 수행할 수 있을 것이라 생각된다. 프로스타글란딘 치료제 및 수소화 및/또는 에톡시화 식물성유 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물은 바람직하게, 눈의 안방수(aqueous humor)에 대한 것으로 측정된 경우의 본 발명의 안과용 조성물의 농도/시간 곡선 아래의 영역이, 눈의 안방수에 대한 것으로 측정된 경우의 대비 조성물의 농도/시간 곡선 아래의 영역에 대하여, 적어도 130%, 보다 일반적으로 적어도 150% 및 더욱 가능하게 적어도 200%가 되도록 효과적으로 적은 양의 계면활성제를 포함한다. 이러한 구체예에 있어서, 대비 조성물은, 대비 조성물 내에서의 계면활성제의 농도가, 본 발명의 안과용 조성물에 대하여 적어도 2배, 보다 바람직하게 3배 및 보다 더 전형적으로 4배인 것을 제외하고, 약제학적 조성물과 실질적으로 동일하다. 또한, 본 발명의 안과용 조성물을 적용되는 대비 조성물의 양과 동등한 양으로 적용한다. 또한, 이러한 농도들은 마찬가지로 홍채-모양채 바디(iris-ciliary body)에 대하여 취할 수 있을 것으로 생각된다.

앞서 시사한 바와 같이, 본 발명의 적어도 일 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물 및 대비 조성물에 대한 농도를 하기에 제공되는 시험 프로토콜에 따라서 수행할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 특히 안과용 조성물인 경우, 일반적으로 멸균 수성 용액으로 조제될 것이다. 또한, 이들 조성물들은 조성물로 치료될 눈 및/또는 다른 조직들과 화합되도록 조제된다. 눈에 직접 적용하고자 하는 안과용 조성물은 전형적으로 눈과 화합되는 pH 및 긴장성(tonicity)을 갖도록 조제될 것이다. 또한, 조성물은 현탁액 또는 다른 형태의 용액일 수 있다. 안과용 조성물의 pH 범위는 전형적으로 4 내지 9, 바람직하게 5.5 내지 8.5, 가장 바람직하게 5.5 내지 8.0이다. 특히 바람직한 pH 범위는 6.0 내지 7.8이고, 보다 특히 6.4 내지 7.2 또는 7.5이다.

본 발명의 약제학적 조성물, 특히 안과용 조성물은, 눈의 누액 막(tear film), 눈의 쿨데삭(cull-de-sac) 또는 눈 또는 다른 생물학적 표적의 어느 곳이든지, 그 안 또는 그 위에 조성물의 보유 시간(retention time)을 연장시켜 생체이용률을 더욱 향상시키는 폴리머 또는 점성제(viscosity agent)를 포함할 수 있다. 바람직한 폴리머에는, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카로보머, 카르보폴, 크산탄 검, 이들의 임의의 배합물 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다.

일 구체예에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 안과용 수성 조성물 또는 다른 유사한 용액이다. 이러한 용액은 전형적으로 보존 시스템을 포함할 것이다. 본원에서 사용되는 "보존 시스템"은 용액 내에서 항미생물 활성을 유지시키기 위한 안과용 용액에 포함되는 성분의 하나 또는 그룹이다. 용액은 그 성분이 자연적으로 항미생물 활성을 제공하는 경우, 자가보존(self-preserving) 용액일 수 있고, 이러한 용액은 여전히 보존 시스템을 포함한다. 본 발명의 교시로부터 유익할 수 있는 안과용 용액 또는 이러한 용액에 적합한 성분의 예는, 미국 특허 3,931,319; 4,027,020; 4,407,791; 4,525,346; 4,836,986; 5,037,647; 5,300,287; 5,817,277; 6,503,497; 5,741,817; 6,319,464; 6,348,190; 6,348,190; 6,482,799; 5,320,843; 5,221,664; 6,034,043; 4,522,806; 6,017,861 및 미국 특허 공보 2002/0122831; 및 PCT 출원 WO 91/09523 (Dziabo et al.); 및 JP 2003-104870에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용된다. 본 발명의 교시로부터 유익할 수 있는 하나의 특정 안과용 용액은, 본 발명과 동일한 일자로 출원된 미국 특허 출원 대리인 문서 번호 3463호, 명칭 "Aqueous Pharmaceutical Compositions Containing Borate- Polyol Complexes"에 개시되어 있고, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용된다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물의 보존 시스템은 보레이트를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "보레이트"는 보론산, 보론산염 및 기타 약제학적으로 허용가능한 보레이트, 또는 이들의 배합물을 말한다. 가장 적절한 것은: 보론산, 소듐 보레이트, 포타슘 보레이트, 칼슘 보레이트, 마그네슘 보레이트, 망간 보레이트, 및 기타 이러한 보레이트 염들이다. 보레이트는 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 만니톨 등과 상호작용하여, 보레이트 폴리올 복합체를 형성한다. 이러한 복합체의 형태 및 비는, 서로 트랜스(trans) 배열로 있지 않은 인접 탄소 원자 상에서 OH 기의 수에 의존한다. 폴리올 및 보레이트 성분들의 중량/부피 퍼센트는 복합체의 일부든지 간에 그러한 양을 포함한다는 것을 알 수 있을 것이다.

사용되는 경우, 일반적으로 보레이트는, 약제학적 조성물의 약 0.001 w/v % 초과, 보다 일반적으로 약 0.01 w/v % 초과 및 보다 더 일반적으로 약 0.07 w/v % 초과의 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다. 또한, 사용되는 경우, 일반적으로 보레이트는, 약제학적 조성물의 약 5 w/v % 미만, 보다 일반적으로 약 1.2 w/v % 미만 및 보다 더 일반적으로 약 0.8 w/v % 미만의 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다.

또한, 약제학적 조성물의 보존 시스템은 하나 이상의 폴리올을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리올"은 서로 트랜스(trans) 배열로 있지 않은 2개의 인접 탄소 원자의 각각에 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 폴리올은 결과물인 복합체가 수용성이고 약제학적으로 허용되는 것이라면, 선형 또는 환형, 치환 또는 비치환, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이러한 화합물들의 예에는: 슈가류, 슈가 알코올, 슈가산 및 우론산이 포함된다. 바람직한 폴리올은 슈가류, 슈가 알코올 및 슈가산, 이를 테면, 만니톨, 글리세린, 자일리톨, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 한하지 않는다.

사용하는 경우, 본 발명의 조성물 내에서 폴리올은 일반적으로, 약제학적 조성물의 약 0.001 w/v % 초과, 보다 전형적으로 약 0.01 w/v % 초과 및 보다 더 전형적으로 약 0.07 w/v % 초과의 양으로 사용된다. 또한, 사용되는 경우, 본 발명의 조성물 내에서 폴리올은 일반적으로, 약제학적 조성물의 약 5 w/v % 미만, 보다 전형적으로 약 1.2 w/v % 미만 및 보다 더 전형적으로 0.8 w/v % 미만의 양으로 사용된다.

본 발명의 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 잠재적 보존제에는, 과산화수소, 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하는 염소 또는 다른 것들이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 그러나, 바람직한 면에 따르면, 본 발명의 안과용 조성물은 보존제를 함유하는 임의의 클로라이드가 실질적으로 없고, 특히, 벤잘코늄 클로라이드가 실질적으로 없다. 안과용 용도에 포함되는 매우 바람직한 보존제는 폴리머 4급 암모늄 화합물이다. 본원에 특정된 양의 계면활성제를 사용하면, 벤잘코늄 클로라이드 또는 이러한 다른 성분들이 존재하지 않는 경우에 일어날 수 있는 생체이용률의 손실을 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 전부 상쇄하는 방식으로 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 것이 주목된다.

본원에서 안과용 조성물의 성분으로 언급되며 사용되는 용어 "실질적으로 없음"은 안과용 용액에 특정 성분이 전혀 없거나, 특정 성분을 단지 소량으로 포함한다는 것을 의미한다.

본 발명의 조성물에 유용한 폴리머 4급 암모늄 화합물은 항미생물 효과를 갖고, 안과적으로 허용가능한 것들이다. 이러한 형태의 바람직한 화합물은 미국 특허 3,931,319; 4,027,020; 4,407,791; 4,525,346; 4,836,986; 5,037,647 및 5,300,287; 및 PCT 출원 WO 91/09523 (Dziabo et al.)에 기술되어 있다. 가장 바람직한 폴리머 암모늄 화합물은 2,000 내지 30,000의 수평균 분자량을 갖는 폴리쿼터늄 1, 다르게는 POLYQUAD. RTM. 또는 ONAMERM.RTM.으로 알려진 것들이다. 바람직하게, 수평균 분자량은 3,000 내지 14,000이다.

사용되는 경우, 본 발명의 조성물 내에서 폴리머 4급 암모늄 또는 기타 보존제는 일반적으로, 약제학적 조성물의 약 0.00001 w/v % 초과, 보다 전형적으로 약 0.0003 w/v % 초과 및 보다 더 전형적으로 약 0.0007 w/v % 초과의 양으로 사용된다. 또한 사용되는 경우, 본 발명의 조성물 내에서 폴리머 4급 암모늄 또는 기타 보존제는 일반적으로, 약제학적 조성물의 약 3 w/v % 미만, 보다 전형적으로 약 0.003 w/v % 미만 및 보다 더 전형적으로 약 0.0015 w/v % 미만의 양으로 사용된다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 조성물이 수성 약제학적 조성물에 대한 USP 보존 효능 요건 및 다른 보존 효능 표준을 만족시키도록 충분한 항미생물 활성을 갖는 수회-용량 안과용 조성물일 수 있다.

미국 및 다른 나라/지역에서 수회-용량 안과용 조성물에 대한 보존 효능 표준을 하기 표에 나타내었다:

보존 효능 테스트(" PET ") 기준

시간에 따른 미생물 접종원(inoculum)의 Log 오더(order) 감소

상기에 확인된 USP 27에 대한 표준은, USP의 전판, 특히 USP 24, USP 25 및 USP 26에서 제시한 요건과 실질적으로 동일하다.

하기 표 A는 본 발명의 안과용 조성물의 예시적인 바람직한 제제에 적합한 예시적인 성분들의 목록 및 이들 성분에 대한 바람직한 퍼센트를 제공한다.

[표 A]

표 A에서 중량/부피 퍼센트는 ±10%, ±20%, ±30%, ±90%의 중량/부피 퍼센트 이상으로 변할 수 있고, 그러한 변수는 특히 본 발명의 성분들에 대한 범위를 설정하는데 사용될 수 있을 것이다. 예를 들면, ±20%의 변수를 갖는 10%의 중량/부피 퍼센트의 성분은 그 성분이 8% 내지 12 w/v % 범위의 중량/부피 퍼센트를 가질 수 있다.

도 1과 관련하여, 조성물 내에서 계면활성제의 양을 변화시킨 몇 개의 약제학적 조성물에 대하여 실험을 수행하였다. 특히, 계면활성제의 수준을 변화시킨 것을 제외하고 표 E의 조성물과 동일한 성분을 포함하는 조성물에 대해 유리 또는 이용가능한 트라보프로스트의 양 또는 퍼센트를 측정하였다. 나타난 바와 같이, 계면활성제의 농도는 트라보프로스트의 이용가능성에 충분한 영향을 주었다.

특히, 이들 보존 시스템은 본 발명의 조성물에 안정성을 부여하는데 적어도 도움이 될 수 있다. 이러한 시스템은, 많은 경우에서, 더 적은 계면활성제의 사용으로 잃을 수 있는 안정성을 상쇄시킬 수 있다.

본 출원인들은 본원에 열거된 모든 참조의 내용 전부를 인용한다. 또한, 양, 농도, 또는 다른 값 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위, 또는 보다 높은 바람직한 값 및 보다 낮은 바람직한 값의 목록으로 주어지는 경우, 범위들이 별개로 개시되는 경우라도, 이는 임의의 상한 범위 또는 바람직한 값 및 임의의 하한 범위 또는 바람직한 값을 임의로 조합한 것으로부터 생기는 상세한 모든 범위로 이해할 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 수치 범위가 본원에 열거되는 경우, 그 범위에는 그의 종점(endpoint), 및 그 범위 안의 모든 정수 및 분수를 포함시키고자 한다. 범위를 정의하는 경우, 열거된 특정 값으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

상기 암시된 바와 같이, 치료제의 생체이용률을 원하는 만큼 생성시키기 위하여, 상이한 치료제를 복합적으로 함유하는 제제에 상대적으로 낮은 농도의 계면활성제가 사용될 수 있다. 그러나, 추가적으로, 치료제의 특정 배합물을 갖는 조성물(배합 조성물)은, 특히 본 발명의 계면활성제가 보다 낮은 농도로 사용되는 경우뿐 아니라, 잠재적으로 보다 높은 농도로 사용되는 경우, 그것으로부터 충분히 이득을 얻을 수 있는 것으로 알려져 있다.

특히, 계면활성제가 낮은 농도에서 사용되는 경우, 용해를 돕고/돕거나 본원에서 논의된 특정 치료제(예: 트라보프로스트와 같은 프로스타글란딘)의 생체이용률을 증가시키며, 브린졸아미드와 같은 탄산무수화효소 억제제와 같이 다른 치료제에 대한 습윤제로 작용할 수도 있을 것이다. 따라서, 계면활성제는 조성물(예: 안과용 조성물) 내에서 2중 작용을 제공할 수 있다. 그 다음으로, 이러한 2중 작용은 조성물이 단지 단일의 계면활성제만을 포함시키도록 할 수 있다. 물론, 특별히 언급하지 않는 한, 다중 계면활성제를 사용할 수 있다.

치료제의 생체이용률을 향상 및/또는 그러한 능력을 제공하는 특성을 가질 수 있는 것으로 본원에서 논의된 임의의 바람직한 계면활성제는 이러한 2중 작용을 수행하기위해 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 배합 조성물용으로 바람직한 계면활성제는, 본원 조성물의 나머지용으로 바람직한 계면활성제와 같이, 비이온성 종자, 넛트 및/또는 식물성유 유도 계면활성제이다. 특히 바람직한 것은 수소화, 에톡시화 또는 이들 둘 다인 종자, 넛트 및/또는 식물유이다. 이러한 계면활성제에는, 바바수유, 아몬드유, 옥수수유, 팜핵유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 호호바유, 아마인유, 겨자유, 올리브유, 낙화생유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 해바라기씨유 및 소맥배아유, 이들의 수소화 또는 에톡시화 유도체 또는 이들의 배합물 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 바람직한 오일은 피마자유, 바바수유, 아몬드유, 옥수수유 및 팜핵유, 가장 바람직하게는 팜핵유 및 바바수유이다.

특히 바람직한 계면활성제에는 폴리옥시에틸렌(POE)(40) 수소화 피마자유(또는 PEG(40 수소화 피마자유)(HCO-40), POE(60) 수소화 피마자유(HCO-60), 및 POE(200) 수소화 피마자유(HCO-200) 등이 포함된다.

보다 높은 생체이용률을 원하는 경우, 배합 조성물용 계면활성제가 앞서 본원에 언급된 낮은 농도에서 사용될 수 있다. 그러나, 생체이용률이 그다지 상관없는 환경에서는 이러한 계면활성제가 보다 높은 농도로 사용될 수 있을 것이라 생각된다.

배합 조성물은 그것이 현탁액으로 조제되는 경우, 특정 이점으로부터 이득을 얻게 된다. 배합 조성물용으로서 논의된 계면활성제를 사용하면, 하나의 치료제(예: 트라보프로스트와 같은 프로스타글란딘)을 완전히 용해시키거나 실질적으로 완전히(즉, 적어도 80 또는 90%) 용해시킬 수 있다. 동시에, 계면활성제는 현탁액에 현탁된 다른 치료제(예: 브린졸아미드와 같은 탄산무수화효소 억제제)에 습윤성 및/또는 안정화를 제공할 수 있다. 계면활성제가 본원에서 논의된 낮은 농도에서 사용되는 경우, 또한 비현탁화된 제제의 생체이용률을 충분히 향상시킬 수 있다. 또한, 바람직한 계면활성제는 간혹 용해된 치료제가, 다른 계면활성제들이 사용되는 경우 나타나는 것과 같이, 컨테이너 벽에 결합하지 않도록 할 수 있다.

본원에서 논의된 임의의 부형제는, 조성물이 현탁액, 다른 수성 용액 또는 다른 조성물이든지 간에, 이러한 배합 조성물 내에 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 당업자들은 본원에서 임의의 조성물을 논의하는 경우, 치료제 및 계면활성제에 관한 논의를 배합 조성물에도 적용된다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 다른 구체예들은 본원에 개시된 본 발명의 상세한 설명 및 본 발명의 실습들을 고려하면, 당업자들에게 명백해질 것이다. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예들은, 하기 청구항 및 그의 균등물로 지시되는 본 발명의 진정한 범위 및 의미와 함께 단지 예시로서 고려되도록 하고자 한다.

비교 실시예

하기 표 B에 대비 조성물과 함께 본 발명의 바람직한 안과용 조성물을 포함하는 2개의 조성물을 나타내었다. 상기 대비 조성물은 상기 논의된 파라미터들에 따라 상기 바람직한 안과용 조성물보다 높은 계면활성제 수준을 지녔다.

[표 B]

상기 대비 조성물 내 계면활성제(즉, HCO-40)의 양은 상기 바람직한 조성물 내 계면활성제 양의 5 배였다. 상기 바람직한 조성물을 제 1 군의 토끼들의 안구에 적용하였고, 상기 대비 조성물을 제 2 군의 토끼들의 안구에 별도로 적용하였다. 상기 바람직한 조성물과 대비 조성물을 적용한 후, 치료제(즉, 트라보프로스트 유리산)의 안방수(Aqueous Humor), 홍채/모양채에 대하여, 밀리리터 당 나노그램 농도(ng/㎖)를 시간에 따라 측정하였다. 그 결과를 각각 하기 표 C와 표 D에 나타내었다.

[표 C]

[표 D]

표 B 내지 D로부터 알 수 있듯이, 실험한 안구 부위에서의 치료제 양은 대비 조성물에 비해 바람직한 조성물의 경우가 실질적으로 더 높았다.

하기 표 E에 본 발명의 더욱 바람직한 조성물 A, B 및 C를 나타내었다. 이들 바람직한 조성물들을 토끼의 안구에 적용한 후, 치료제(즉, 트라보프로스트 유리산)의 안방수, 홍채/모양채에서의 농도(ng/㎖)를 시간에 따라 측정하였다.

[표 E]

하기 표 F에 조성물들을 적용한 후 시간에 따른 안방수에서의 조성물 A, B 및 C의 치료제 농도(ng/㎖)를 나타내었다.

[표 F]

표 F에서 보듯이, 조성물 A 내지 C의 안방수에서의 치료제 농도는 바람직하게 높았다.

하기 표 G에 본 발명의 더욱 바람직한 조성물 D를 나타내었다.

[표 G]

전술한 바와 같이, 계면활성제의 양은 조성물의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 표 H에 조성물 A에 대한 조성물 B 내지 E의 안정성 실험 결과를 나타내었으며, 조성물 A는 다른 조성물보다 계면활성제 농도가 높은 것이었다. 제제 A 내지 E 모두 표 E의 조성과 같이 조제하였고, 0.3 %의 보론산, 0.3 %의 만니톨(mannitol), 0.001 %의 폴리쿼터니움-1(polyquaternium-1)을 함유시켰으며, 수산화나트륨 및/또는 염산을 이용해 pH 6.8로 조정하였다. 조성물 A 및 조성물에는 각각 0.66 %의 염화나트륨을 함유시켰고, 조성물 C 및 D에는 대신 0.75 %의 프로필렌 글리콜과 0.35 %의 염화나트륨을 함유시켰다.

조성물 A 내지 E 각각을 신디오탁틱(syndiotactic) 폴리프로필렌 컨테이너, 폴리프로필렌 플러그 및 폴리프로필렌 캡을 사용하여 포장하였다. 그 후 55℃의 응력 조건에서 8주 동안 저장하였다. 대비 샘플들은 냉장고에서 4℃로 저장하였다. 상기 샘플들에 대해 트라보프로스트 어세이 및 트라보프로스트 분해 산물(트라보프로스트 유리산) 분석을 행하였다. 그 결과를 표에 나타내었다. 상기 제제들은 55℃에서의 8주 동안의 저장을 통해 약 6 내지 8%의 습기를 방출하였다. 결과적으로 55℃에서의 8주 동안의 저장을 통해 트라보프로스트 어세이가 증가함을 나타내었다.

[표 H]

표 H에서 보듯이, HCO-40 농도를 감소시킴에 따라 분해 산물의 양이 증가하였다. 그러나, 이러한 증가량은 전체 조성물에 비하면 상대적으로 미미한 것이다. 분해 산물의 양은 용액 내에 잔존하는 트라보프로스트 전체량에 비하면 여전히 매우 적은 양이기 때문이다.

생체이용률 실시예

폴리옥실 수소화 피마자유(HCO-40)은 트라보프로스트의 용해도를 높이고 트라보프로스트를 그것의 미셀로 병합하는 계면활성제이다. HCO-40은 에틸렌 옥사이드 40 내지 45 몰을 수소화 피마자유과 반응시켜 얻을 수 있다. 그 결과, HCO-40은 통상 3000 분자량 차단 필터를 통해 여과되지 않을 정도로 충분히 높은 분자량을 지니게 된다. 트라보프로스트의 비결합 부분(즉, HCO-40 미셀 외부의 트라보프로스트)는 용액을 3000 분자량 차단 필터를 통해 여과함으로써 추산할 수 있다.

트라보프로스트의 비결합 부분을 측정하기 위해 다음의 과정을 이용하였다. 약 2 ㎖의 제제를 3000 분자량 차단 재생 셀룰로오스 필터가 구비된 원심관 내에 위치시켰다. 상기 샘플을 약 1 내지 1.2 ㎖의 제제가 필터를 통과하도록 2000 r.p.m의 속도로 약 90 분 동안 원심분리하였다. 이어서, 여과액과 농축액을 수집한 후 HPLC 공정을 거쳐 트라보프로스트 어세이(assay)를 행하였다. 그 결과를 하기 표 I에 나타내었다. 조성물 1 내지 15는 모두 표 E에서와 같이 제조하였고, 각 조성물은 0.3 %의 보론산, 0.3 %의 마니톨, 0.001 %의 폴리쿼터니움-1을 함유시켰으며, 수산화나트륨 및/또는 염산을 이용해 pH 6.8로 조정하였다.

여과액의 어세이 값은 트라보프로스트의 유리 부분(free fraction)을 나타낸다. 그 결과 HCO-40의 농도를 감소시킴에 따라 트라보프로스트의 유리 부분이 증가하였다. 1 % 초과, 바람직하게는 2 % 초과, 가장 바람직하게는 4 %를 초과하도록 트라보프로스트의 유리 부분을 구비할 것이 권장된다. 트라보프로스트 농도와 트라보프로스트의 유리 부분을 증가시킴으로써 국소적인 안구에의 생체이용률은 증가할 것으로 기대된다.

[표 I]

본 발명에 있어서는 일반적으로, 본 발명 조성물 체적량(2 ㎖)의 절반(1 ㎖)을 분자량 차단 필터를 통과시켜 상기 조성물의 절반은 여과액으로, 절반은 농축액으로 형성하였다. 이러한 조성물에 대하여, 조성물 내 계면활성제의 농도는 여과액 내에서 치료제의 농도가 상대적으로 높아지도록 하는 것이 바람직하다. 이것은 여과액/농축액의 비율로 정량화될 수 있으며, 이러한 비율은 여과액 내 치료제의 중량/부피 농도를 농축액 내 치료제의 중량/부피 농도 나눈 값과 동일하다. 본 발명에서 상기 언급된 비율은 본 발명 조성물의 양(2 ㎖)의 절반(1 ㎖)을 분자량 차단 필터를 통과시켜, 여과액과 농축액을 형성할 때 결정되는데, 이 때 분자량 차단 필터는 임의의 계면활성제 또는 임의의 계면활성제의 실질적인 부분도 분자량 차단 필터를 통하여 흐르지 못하도록 한다. 본 발명에 있어서, 상기 언급된 비율은 대체로 0.0060보다 크고, 보다 통상적으로는 0.014보다 크며, 0.035를 초과할 수도 있다.

농도 시험 프로토콜

하기 프로토콜은 생물학적 타깃에 있어서 치료제의 농도를 측정하는 적어도 하나의 방법이다. 뉴질랜드 흰토끼들 각각에 대해 양쪽 안구 각각에 30 ㎕씩 1회 국소적으로 안구 용량 투여를 실시하였다. 안락사 후 즉시 표 C에 나타난 시점들에서의 안방수 샘플들을 수집하였다. 이어서, 트라보프로스트 유리산의 농도를 이중 질량 분석법(tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)을 이용하여 분석하였다. 안방수 샘플들로부터 트라보프로스트 유리산를 추출한 후, 물과 에탄올 혼합물에 혼합하였다. 트라보프로스트 유리산의 농도 측정을 위한 LC-MS/MS 분석은 전자분사 투입과 터보 이온 분사를 통한 대기압 이온화 질량분석기인 Perkin Elmer Sciex AP 3을 이용해 음이온 모드에서 수행하였다. 또한 Phenomenex사의 ODS C18 (2) HPCL 컬럼을 사용하였다. 이동상(mobile phase)으로는 pH 6.3인 5 mM 포름산 암모늄 : 메탄올 (30 : 70)을 사용하였다.

배합 조성물 실시예

하기 표 J에 수성현탁액인 두 가지의 대표적인 배합 조성물 제제(제제 R 및 S)를 나타내었다. 상기 현탁액에는 탄산탈수효소억제제인 브린졸아미드(brinzolamide), 프로스타글란딘 트라보프로스트(prostaglandin travoprost)의 두 가지 치료제를 포함시켰다. 또한 상기 조성물에는 바람직한 대표적 계면활성제인 HCO-40을 저농도로 포함시켰다.

[표 J]

비교를 위해, 하기 표 K에 역시 수성현탁액인 두 가지의 배합 조성물 제제(제제 T 및 U)를 나타내었다. 상기 현탁액에는 탄산탈수효소억제제인 브린졸아미드, 프로스타글란딘 트라보프로스트의 두 가지 치료제를 포함시켰다. 또한 상기 조성물에는 HCO-40을 상대적으로 더욱 높은 농도로 포함시켰으며 추가적인 계면활성제로서 티록사폴(tyloxapol)을 포함시켰다.

[표 K]

도 3과 관련하여, 조성물 R의 경우 토끼의 안방수 내 트라보프로스트 농도는 조성물 T 또는 0.5 w/v % 농도의 HCO-40과 결합한 동일 내지 유사한 수준의 단일 치료제(트라보프로스트)를 포함하는 조성물의 경우보다 상당히 큼을 알 수 있었다. 도 4와 관련하여, 조성물 S의 경우 토끼의 안방수 내 트라보프로스트 농도는 조성물 U 또는 0.5 w/v % 농도의 HCO-40과 결합한 동일 내지 유사한 수준의 단일 치료제(트라보프로스트)를 포함하는 조성물의 경우보다 상당히 큼을 알 수 있었다. 도 5와 관련하여, 토끼의 안방수 내 브린졸아미드 농도는 차이를 보였는데, 조성물 R의 경우는 조성물 T 또는 0.5 w/v % 농도의 HCO-40과 결합한 동일 내지 유사한 수준의 단일 치료제 브린졸아미드를 포함하는 조성물의 경우보다 그 차이가 작음을 알 수 있었다. 도 6과 관련하여, 토끼의 안방수 내 브린졸아미드 농도는 차이를 보였는데, 조성물 S의 경우는 조성물 U 또는 0.5 w/v % 농도의 HCO-40과 결합한 동일 내지 유사한 수준의 단일 치료제 브린졸아미드를 포함하는 조성물의 경우보다 그 차이가 작음을 알 수 있었다.

Claims (41)

1. 물;
   소정 양의 비이온성 치료제, 이때 치료제는 트라보프로스트이고; 및
   눈에 적용된 본 발명의 약제학적 조성물에 대해 측정한 농도/시간 곡선 아래의 면적이, 그 눈에 적용된 대비 조성물(control composition)(여기에서, 대비 조성물은 상기 약제학적 조성물에 대해 상대적으로 적어도 두배의 양의 계면활성제를 갖는다)에 대해 측정한 농도/시간 곡선 아래의 면적에 대해, 적어도 130%가 되도록 하는, 유효하게 적은 양의 비이온성 에톡실화 및/또는 수소화 식물성유(vegetable oil) 계면활성제를 포함하고, 이때 상기 계면활성제는 에톡실화 및 수소화 피마자유(castor oil)이고;
   벤잘코늄 클로라이드를 포함하지 않으며,
   상기 유효하게 적은 양의 계면활성제는 조성물의 0.05 w/v % 이상 0.3 w/v % 미만이며, 상기 비이온성 계면활성제가 상기 조성물 내의 유일한 계면활성제인 녹내장 치료용 약제학적 조성물.
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4. 제1항에 있어서, 보존제로서 폴리머 4급 암모늄 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
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7. 제4항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥실 40 수소화 피마자유인 조성물.
8. 제4항에 있어서, 계면활성제가 조성물의 0.15 중량% 미만인 조성물.
9. 제4항에 있어서, 유럽 약전 A(Ph. Eur. A), 유럽 약전 B(Ph. Eur. B) 또는 양자 모두를 만족시키는 조성물.
10. 제9항에 있어서, 보존제가 폴리쿼터니움-1(polyquaternium-1)인 조성물.
11. 제4항에 있어서, 치료제가 조성물의 적어도 0.0001 w/v %인 조성물.
12. 제4항에 있어서, 치료제가 조성물의 0.01 w/v % 미만인 조성물.
13. 제4항에 있어서, 치료제가 조성물의 0.006 w/v % 미만인 조성물.
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15. 제4항에 있어서, 치료제가 계면활성제의 보조하에 수성 용액에 용해되어 있는 조성물.
16. 제1, 제4항, 제7항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 녹내장 치료용 약제.
17. 제16항에 있어서, 점안기(eye dropper)로부터 방울(drop)로 제공되는 약제.
    
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