ES2262603T3 - Composiciones oftalmicas que comprenden aminoalcoholes. - Google Patents
Composiciones oftalmicas que comprenden aminoalcoholes.Info
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Abstract
Una composición oftálmica que comprende de 0, 01 a 2, 0% p/v de un aminoalcohol que tiene un peso molecular de 60 a 200, un sistema tamponador de borato o un sistema tamponador de borato/poliol y un vehículo oftálmicamente aceptable para los mismos.
Description
Composiciones oftálmicas que comprenden
aminoalcoholes.
La presente invención se refiere al campo de la
oftalmología. Más específicamente, la invención se refiere al uso
de aminoalcoholes de bajo peso molecular en productos para tratar
lentes de contacto, así como otros productos oftálmicos. Se ha
encontrado que los aminoalcoholes descritos aquí son útiles para
conservar composiciones oftálmicas. Se ha encontrado que los
aminoalcoholes son útiles para mejorar la actividad de conservantes
antimicrobianos y se ha encontrado que son particularmente eficaces
cuando se combinan con sistemas tamponadores de borato o
borato/
poliol.
poliol.
Las composiciones oftálmicas deben incluir
generalmente un agente antimicrobiano para prevenir la contaminación
de las composiciones por bacterias, hongos y otros microbios. Tales
composiciones pueden entrar en contacto con la córnea directamente
o indirectamente. La córnea es particularmente sensible a agentes
químicos exógenos. Por consiguiente, para minimizar el potencial de
efectos dañinos sobre la córnea, es necesario usar agentes
antimicrobianos que sean relativamente atóxicos para la córnea, y
usar tales agentes a las concentraciones más bajas posibles (es
decir, las cantidades mínimas requeridas para realizar sus funciones
antimicrobianas). Este equilibrio de la eficacia antimicrobiana y
la actividad toxicológica potencial de los agentes antimicrobianos
a veces es difícil de alcanzar. Más específicamente, la
concentración de agente antimicrobiano necesaria para la
conservación útil de una formación oftálmica o la desinfección de
lentes de contacto puede crear el potencial para efectos
toxicológicos sobre la córnea y/u otros tejidos oftálmicos. Usar
concentraciones inferiores de los agentes antimicrobianos ayuda
generalmente a reducir el potencial de tales efectos toxicológicos,
pero las concentraciones inferiores pueden ser menos efectivas para
la eficacia biocida de las composiciones oftálmicas. Esta actividad
más débil puede crear el potencial de contaminación microbiana de
las composiciones e infecciones oftálmicas resultantes de tales
contaminaciones. Este también es un problema serio, ya que las
infecciones oftálmicas que implican Pseudomonas aeruginosa u
otros microorganismos virulentos pueden conducir a pérdida de la
función visual o incluso a pérdida del ojo. Así, existe una
necesidad de medios para mejorar la actividad de agentes
antimicrobianos de modo que puedan utilizarse concentraciones muy
bajas de estos agentes sin incrementar el potencial de efectos
toxicológicos o incrementar el riesgo de contaminación microbiana e
infecciones oftálmicas resultantes.
Numerosos agentes antimicrobianos se han usado o
sugerido en la técnica para conservar composiciones oftálmicas o
desinfectar lentes de contacto. Tales agentes han incluido: cloruro
de benzalconio (BAC), timerosal, clorhexidina, biguanidas
polímeras, tales como polihexilmetilbiguanida (PHMB), y agentes de
amonio cuaternario polímeros, tales como
policuaternio-1. Otros agentes han incluido
alquilaminas, tales como las amidoaminas descritas en las Patentes
de Estados Unidos Nº 5.393.491 (Dassanayake y otros) y 5.573.776
(Dassanayake y otros). Aunque todos estos agentes han ofrecido
algún nivel de utilidad, su uso también ha conducido a ciertas
limitaciones o desventajas. Por ejemplo, el timerosal, que contiene
mercurio, ha provocado irritación ocular intensa resultante de
desinfectar lentes de contacto. El BAC tiende a complejarse de un
modo perjudicial con especies iónicas negativas típicas en
composiciones oftálmicas y las biguanidas polímeras y los agentes de
amonio cuaternario, aunque menos irritantes/tóxicos oftálmicamente,
tienen una eficacia antimicrobiana limitada contra ciertas especies
de hongos, incluyendo Aspergillus fumigatus y Aspergillus
niger. Por otra parte, se están ahora estableciendo nuevos
requisitos de desinfección de la FDA que requieren una magnitud
incluso mayor de destrucción microbiana contra un número mayor de
microorganismos. Así, existe una necesidad de mejorar la eficacia de
estos agentes antimicrobianos por lo demás útiles.
Las composiciones para tratar lentes de contacto
y otros tipos de composiciones oftálmicas se formulan generalmente
como soluciones tamponadas isotónicas. Un enfoque para mejorar la
actividad antimicrobiana de tales composiciones es incluir
componentes multifuncionales en las composiciones. Además de
realizar sus funciones principales, tales como limpiar o humedecer
las superficies de las lentes de contacto (por ejemplo,
tensioactivos), tamponar las composiciones (por ejemplo, borato) o
quelar iones no deseables (por ejemplo, EDTA), estos componentes
multifuncionales también sirven para mejorar la actividad
antimicrobiana global de las composiciones. Por ejemplo, el ácido
etilendiaminotetraacético y las sales monosódica, disódica y
trisódica del mismo (denominados colectivamente aquí "EDTA")
se han usado ampliamente durante muchos años en productos
oftálmicos, particularmente en productos para tratar lentes de
contacto. Se ha usado en tales productos para diversos propósitos,
pero particularmente por su actividad antimicrobiana complementaria
y como un agente quelante. La inclusión de EDTA en productos para
el cuidado de lentes de contacto y otras composiciones oftálmicas
mejora la eficacia antimicrobiana de conservantes químicos
contenidos en tales composiciones, particularmente la eficacia de
esos conservantes contra bacterias Gram negativas.
Los sistemas tamponadores de borato se usan en
diversos tipos de composiciones oftálmicas. Por ejemplo, dos
soluciones comerciales para desinfectar lentes de contacto, solución
desinfectante OPTI-SOFT®
(policuaternio-1 al 0,001%) comercializada por
Alcon Laboratories, Inc. y solución de varios usos ReNu®
(polihexametilenbiguanida al 0,00005%) comercializada por Bausch
& Lomb, Inc., contienen sistemas tamponadores de borato que
contribuyen a la eficacia desinfectante de las soluciones. Un
sistema tamponador de borato mejorado para composiciones oftálmicas
se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.342.620 (Chowhan)
y 5.505.953 (Chowhan). Ese sistema utiliza borato en combinación
con uno o más polioles, tales como manitol. Esta combinación
potencia la actividad antimicrobiana de las composiciones, más allá
de la potenciación obtenida con borato solo. Sin embargo, los
presentes inventores han encontrado que el complejo soluble en agua
formado por el borato/poliol también reduce el pH de las
composiciones significativamente. Como resultado de esfuerzos
dirigidos a solucionar este y otros problemas, los presentes
inventores han descubierto que ciertos aminoalcoholes pueden
utilizarse eficazmente y seguramente para proporcionar tamponación
del pH de composiciones oftálmicas y para mejorar adicionalmente la
actividad antimicrobiana de las composiciones.
El uso de trometamina en composiciones y métodos
para desinfectar lentes de contacto se describe en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.422.073 (Mowrey-McKee y otros).
Esta publicación indica que se obtiene un efecto sinérgico cuando
la trometamina se combina con otros microbicidas y agentes quelantes
conocidos. El EDTA se identifica como el agente quelante
preferido.
En vista de lo precedente, existe una necesidad
de medios mejorados para potenciar la actividad de agentes
antimicrobianos a fin de conservar las composiciones oftálmicas de
la contaminación microbiana y desinfectar las lentes de contacto
más eficazmente. La presente invención se dirige a satisfacer esta
necesidad.
La presente invención se basa en un nuevo uso de
un grupo específico de aminoalcoholes de bajo peso molecular. Los
presentes inventores han encontrado que los aminoalcoholes descritos
aquí potencian la actividad de los agentes antimicrobianos,
particularmente cuando se utilizan en combinación con sistemas
tamponadores de borato o borato/poliol. La potenciación es más que
aditiva. Así, aunque los mecanismos de acción no se entienden
completamente, se cree que los aminoalcoholes de bajo peso molecular
de la presente invención producen una potenciación sinérgica de la
actividad antimicrobiana.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición oftálmica que comprende un aminoalcohol
con un peso molecular de 60 a 200, con tal de que el aminoalcohol no
sea trometamina.
En un aspecto adicional, la invención también
proporciona una composición oftálmica que comprende un aminoalcohol
con un peso molecular de 60 a 200, composición que es una
composición de limpieza, enjuague o almacenamiento para lentes de
contacto.
Los presentes inventores también han encontrado
que los aminoalcoholes en cuestión son muy eficaces para neutralizar
el pH ácido de complejos de borato/poliol. Este efecto tamponador
de los aminoalcoholes es significativo. Aunque pueden usarse bases
convencionales, tales como hidróxido sódico, para ajustar el pH de
soluciones ácidas que contienen complejos de borato/poliol, los
aminoalcoholes descritos aquí tienen una capacidad tamponadora
significativamente superior. Esta capacidad tamponadora potenciada
es particularmente importante si las composiciones contienen
agentes antimicrobianos que son dependientes del pH (por ejemplo,
alquilamidoaminas). Si el pH de tales composiciones no se mantiene
dentro del intervalo requerido para una actividad antimicrobiana
máxima, puede reducirse la actividad antimicrobiana global de la
composición. El uso de un sistema tamponador de
borato-poliol también puede reducir
significativamente la cantidad de NaOH necesaria para los ajustes
del pH, y por lo tanto reducir la cantidad de iones en las
composiciones. Esta característica es particularmente significativa
cuando se emplean agentes antimicrobianos sensibles a iones, tales
como policuaternio-1.
Los aminoalcoholes pueden usarse en diversos
tipos de composiciones oftálmicas, particularmente composiciones
para tratar lentes de contacto, tales como desinfectantes,
limpiadores, gotas aliviadoras y gotas rehumectantes. Los
aminoalcoholes de bajo peso molecular son particularmente útiles en
composiciones para desinfectar, enjuagar, almacenar y/o limpiar
lentes de contacto. Cuando estos compuestos se combinan con sistemas
tamponadores de borato, la combinación también ayuda a conservar
los productos frente a la contaminación microbiana. Este efecto
antimicrobiano de la combinación de aminoalcohol/borato reduce la
cantidad de agente antimicrobiano requerida con propósitos
conservadores, y, en algunos casos, puede eliminar totalmente la
necesidad de un agente conservante antimicrobiano convencional.
La presente invención se dirige particularmente
al suministro de composiciones mejoradas para desinfectar lentes de
contacto. Las composiciones tienen una actividad antimicrobiana
potenciada, con relación a composiciones previas, que contienen los
mismos agentes desinfectantes principales (por ejemplo,
policuaternio-1). La potenciación se alcanza por
medio de una combinación de criterios de formulación, incluyendo el
uso de un complejo de borato/poliol y uno o más aminoalcoholes,
según se describe aquí. Esta potenciación de la actividad
antimicrobiana es altamente significativa. Las composiciones
desinfectantes preferidas también contienen una cantidad
relativamente pequeña de una alquilamina. Las nuevas regulaciones
gubernamentales en algunos países, en efecto, han creado la
necesidad de composiciones que tengan una actividad antimicrobiana
significativamente mayor. Más específicamente, las nuevas
regulaciones requieren que las composiciones para desinfectar lentes
de contacto sean capaces de alcanzar desinfección sin la ayuda de
otras composiciones (por ejemplo, composiciones limpiadoras o
soluciones de enjuague de solución salina conservada). La
potenciación de la actividad antimicrobiana alcanzada por medio de
la presente invención permite que las composiciones desinfectantes
de lentes de contacto satisfagan este patrón.
Los aminoalcoholes de bajo peso molecular que
pueden utilizarse en la presente invención son solubles en agua y
tienen un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 60 a
200. Los siguientes compuestos son representativos de los
aminoalcoholes de bajo peso molecular que pueden utilizarse en la
presente invención:
2-Amino-2-metil-1-propanol
(AMP),
2-dimetilamino-2-metil-1-propanol,
2-amino-2-etil-1,3-propanodiol
(AEPD),
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
(AMPD),
2-amino-1-butanol
(AB). "AMP(95%)", que se refiere a AMP puro al 95% y
agua al 5%, es el aminoalcohol de bajo peso molecular más preferido
de la presente invención. Estos aminoalcoholes están disponibles
comercialmente de Angus Chemical Company (Buffalo Grove,
Illinois).
La cantidad de aminoalcohol usada dependerá del
peso molecular del aminoalcohol seleccionado, los otros ingredientes
de la composición, es decir, otros agentes antimicrobianos, agentes
quelantes, agentes tamponadores, agentes de tonicidad, y la función
de los agentes antimicrobianos contenidos en las composiciones
oftálmicas (es decir, conservación de las composiciones o
desinfección de lentes de contacto). En general, uno de los
aminoalcoholes descritos anteriormente se utilizará en una
concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0 por
ciento en peso/volumen ("% p/v") y preferiblemente de 0,1 a
1,0% p/v. Cuando se emplean complejos de borato/poliol con las
composiciones de aminoalcohol de la presente invención, los
aminoalcoholes estarán presentes generalmente en una cantidad
necesaria para neutralizar el pH del complejo o llevar la
composición hasta un pH deseado. Por lo tanto, esta cantidad es una
función de la mezcla de borato/poliol particular y la
concentración.
Los aminoalcoholes de bajo peso molecular
descritos aquí pueden incluirse en diversos tipos de composiciones
oftálmicas para potenciar la actividad antimicrobiana, o para los
otros propósitos mencionados anteriormente. Ejemplos de tales
composiciones incluyen: composiciones farmacéuticas oftálmicas,
tales como composiciones tópicas usadas en el tratamiento de
glaucoma, infecciones, alergias o inflamación; composiciones para
tratar lentes de contacto, tales como productos limpiadores y
productos para potenciar la comodidad ocular de pacientes que usan
lentes de contacto; y otros tipos diversos de composiciones, tales
como productos lubricantes oculares, lágrimas artificiales,
astringentes, etc. Las composiciones pueden ser acuosas o no
acuosas, pero generalmente serán acuosas.
Además de los aminoalcoholes de bajo peso
molecular descritos anteriormente, las composiciones de la presente
invención pueden contener uno o más agentes antimicrobianos para
conservar las composiciones de la contaminación microbiana y/o
desinfectar lentes de contacto. Por ejemplo, las composiciones
pueden contener el agente antimicrobiano conocido como
policuaternio-1 o POLYQUAD® (marca comercial
registrada de Alcon Laboratories, Inc.); el uso de este agente como
un conservante en composiciones oftálmicas se describe en la Patente
de Estados Unidos Nº 4.525.346 (Stark). Ejemplos adicionales de
agentes antimicrobianos incluyen clorhexidina, alexidina,
hexetidina, polihexametilenbiguanida, cloruro de benzalconio,
bromuro de benzododecinio, alquilaminas, alquil-di-,
-tri-amina y otros agentes antimicrobianos
utilizados como conservantes antimicrobianos o agentes
desinfectantes en composiciones oftálmicas. La inclusión de uno o
más de los aminoalcoholes de bajo peso molecular descritos
anteriormente en composiciones oftálmicas que contienen tales
agentes antimicrobianos potencia la actividad antimicrobiana global
de las composiciones. Esta potenciación es particularmente evidente
cuando las composiciones incluyen un sistema tamponador de borato o
borato-poliol.
Según se indica anteriormente, los
aminoalcoholes de bajo peso molecular descritos anteriormente se
usan preferiblemente en combinación con sistemas tamponadores de
borato o borato/poliol. Según se usa aquí, el término borato se
referirá a ácido bórico, sales de ácido bórico y otros boratos
farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos. Los
siguientes boratos se prefieren particularmente: ácido bórico,
borato sódico, borato potásico, borato cálcico, borato magnésico,
borato de manganeso y otras de tales sales de borato. Según se usa
aquí, y a no ser que se indique otra cosa, el término poliol se
referirá a cualquier compuesto que tenga al menos dos grupos -OH
adyacentes que no estén en configuración trans uno con relación al
otro. Los polioles pueden ser lineales o cíclicos, substituidos o
no substituidos, o mezclas de los mismos, con tal de que el complejo
resultante sea soluble en agua y farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de tales compuestos incluyen: azúcares, alcoholes
sacáricos, ácidos sacáricos y ácidos urónicos. Los polioles
preferidos son azúcares, alcoholes sacáricos y ácidos sacáricos,
incluyendo, pero no limitados a: manitol, glicerina, xilitol y
sorbitol. Polioles especialmente preferidos son manitol y sorbitol;
el más preferido es el sorbitol. El uso de complejos de
borato-poliol en composiciones oftálmicas se
describe en las Patentes de Estados Unidos de cesionario común Nº
5.342.620 (Chowhan) y 5.505.953 (Chowhan); cuyos contenidos enteros
se incorporan aquí en la presente memoria descriptiva mediante
referencia. Las composiciones de la presente invención contienen
preferiblemente uno o más boratos en una cantidad de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0% p/v, más preferiblemente
de aproximadamente 0,3 a 1,2% p/v, y uno o más polioles en una
cantidad de aproximadamente 0,01 a 5,0% p/v, más preferiblemente de
aproximadamente 0,6 a 2,0% p/v.
Según se indica anteriormente, las composiciones
desinfectantes actuales son incapaces de cumplir los nuevos
requisitos de la FDA para la eficacia desinfectante de composiciones
desinfectantes para lentes de contacto. Las composiciones de la
presente invención mejoran estas composiciones de la técnica
anterior con la inclusión de aminoalcoholes en las composiciones.
Las composiciones desinfectantes para lentes de contacto más
preferidas de la presente invención comprenden uno o más
aminoalcoholes de bajo peso molecular, un tampón de
borato-poliol, un agente antimicrobiano, como el
descrito anteriormente, y una alquilamina.
Las alquilaminas se han descrito en las Patentes
de Estados Unidos de propietario común Nº 5.393.491 (Dassanayake y
otros) y 5.573.776 (Dassanayake y otros) y en la Solicitud de
Patente de EE.UU. Nº de Serie 08/381.889. Estas alquilaminas poseen
actividad tanto antibacteriana como antifúngica. Alquilaminas
preferidas son las amidoaminas, como las descritas en las Patentes
de Dassanayake y otros mencionadas anteriormente. La amidoamina más
preferida es la miristamidopropildimetilamina ("MAPDA").
La cantidad de alquilamina en las composiciones
de la presente invención variará, debido a diversos factores tales
como: la potencia antimicrobiana y la toxicidad potencial de la
alquilamina particular. Sin embargo, los presentes inventores han
encontrado que la cantidad de alquilaminas, particularmente las
amidoaminas, útiles en las composiciones de la presente invención
es drásticamente inferior cuando se combinan con composiciones que
comprenden tampones de borato que cuando las alquilaminas se emplean
sin boratos. Generalmente, las alquilaminas estarán presentes en
concentraciones de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 0,01%
p/v, cuando se combinan con borato.
Como será apreciado por los expertos en la
técnica, las composiciones conservantes o desinfectantes también
pueden contener una amplia variedad de otros ingredientes, tales
como agentes de tonicidad (por ejemplo, cloruro sódico o manitol),
tensioactivos (por ejemplo, etoxilatos de alquilo y copolímeros de
polioxietileno/polioxipropileno) y agentes de ajuste de la
viscosidad. La presente invención no está limitada con respecto a
los tipos de composiciones oftálmicas en las que se utilizan los
otros aminoalcoholes de bajo peso molecular descritos
anteriormente.
Todas las composiciones descritas anteriormente
se formularán a fin de que sean compatibles con el ojo y/o las
lentes de contacto que han de tratarse con las composiciones. Como
será apreciado por los expertos en la técnica, las composiciones
oftálmicas destinadas a la aplicación directa al ojo se formularán a
fin de tener un pH y una tonicidad que sean compatibles con el ojo.
Esto requerirá normalmente un tampón para mantener el pH de la
composición en o cerca del pH fisiológico (es decir, 7,4) y puede
requerir un agente de tonicidad para llevar la osmolalidad de la
composición hasta un nivel de o cerca de 210-320
miliósmoles por kilogramo (mOsm/kg). La formulación de
composiciones para desinfectar y/o limpiar lentes de contacto
implicará consideraciones similares, así como consideraciones
relativas al efecto físico de las composiciones sobre los materiales
de las lentes de contacto y el potencial para la unión o absorción
de los componentes de la composición por las lentes.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar adicionalmente modalidades seleccionadas de la presente
invención.
Las siguientes soluciones salinas que contienen
diversos aminoalcoholes a una concentración de 1,2% se prepararon
con propósitos comparativos. La composición de las soluciones se
presenta posteriormente. El pH de las soluciones se ajustó hasta
7,4 con ácido clorhídrico. Los aminoalcoholes consistían en
2-amino-2-metil-1-propanol
(AMP),
2-dimetilamino-2-metil-1-propanol,
2-amino-2-etil-1,3-propanodiol
(AEPD),
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
(AMPD) y
1,4-bis(2-hidroxietil)piperazina
(BHP). Las osmolalidades de las soluciones eran 335, 250, 254, 304 y
208 mOsm/gk, respectivamente.
| Ingredientes | Cantidad (% p/v) |
| Aminoalcohol | 1,2% |
| Cloruro Sódico | 0,3% |
| Edetato Disódico | 0,05% |
| Agua Purificada | CS |
Se evaluó la actividad antibacteriana de las
soluciones salinas descritas anteriormente contra S.
marcescens. Las formulaciones se evaluaron inoculando 20 ml de
cada solución con 0,1 ml de una suspensión microbiana. La
concentración final era 10^{6} unidades formadoras de colonias
("CFUs") por ml. En cada punto temporal, se prepararon cuatro
placas de SCDA que contenían partes alícuotas diluidas de las
diversas muestras de prueba. Las placas de bacteria y levadura se
incubaron a de 30ºC a 35ºC durante de 2 a 3 días. Las placas de moho
se incubaron a de 20ºC a 25ºC durante cinco días. Después del
período de incubación de colonias, el número de CFUs se contó y se
calculó la reducción logarítmica de las CFUs con relación a la
cantidad de partida.
Los resultados a las 6 y las 24 horas (in
reducción logarítmica de los supervivientes) se muestran en la Tabla
1 posteriormente.
| Reducción Logarítmica de Supervivientes | ||
| Aminoalcohol | 6 horas | 24 horas |
| AMP | 0,1 | 0,5 |
| DMAMP | 0,0 | 0,7 |
| AEPD | 0,0 | 0,7 |
| AMPD | 0,0 | 0,0 |
| BHP | 0,1 | 0,1 |
Según se indica mediante los datos precedentes,
todas las formulaciones exhibían actividad mínima contra S.
marcescens.
El siguiente es un ejemplo de una composición
conservante de la presente invención (Formulación A) y una
composición comparativa (Formulación B). Ambas formulaciones
contienen un sistema tamponador de borato/poliol (es decir, ácido
bórico y manitol), pero difieren en que la Formulación A utiliza
AMP-95 y la Formulación B utiliza NaOH para ajustar
el pH. Las formulaciones se prepararon disolviendo secuencialmente
en primer lugar en 90 ml de agua purificada ácido bórico, manitol,
poloxamina y edetato disódico. Se añadió AMP-95 a la
Formulación A y el volumen se ajustó hasta 100 ml con agua
purificada. El pH de la Formulación A era 7,4. El pH de la
Formulación B se ajustó hasta 7,4 con NaOH 6N y el volumen de la
solución se ajustó hasta 100 ml con agua purificada. Ambas
formulaciones tenían una osmolalidad de aproximadamente 200 mOsm/kg.
Las composiciones de las dos formulaciones se indican
posteriormente.
| Cantidad (% p/v) | ||
| Ingredientes | Formulación A | Formulación B |
| Ácido Bórico | 1,0% | 1,0% |
| Manitol | 1,5% | 1,5% |
| Edetato Disódico | 0,05% | 0,05% |
| Poloxamina | 0,1% | 0,1% |
| AMP (95%) | 0,56% | - - - |
| Hidróxido Sódico | - - - | pH hasta 7,4 |
| Agua Purificada | CS | CS |
Se evaluó la actividad antimicrobiana de las
formulaciones contra S. marcescens y P. aeruginosa. Se
empleó un protocolo microbiano similar al protocolo del Ejemplo 1.
Los resultados se presentan en la Tabla 2 posteriormente.
| Microorganismo | Tiempo | Formulación A | Formulación B |
| S. marcescens | 6 horas | 0,1 | 0,0 |
| 24 horas | 1,1 | 0,2 | |
| 168 horas | 4,5 | 1,5 | |
| P. aeruginosa | 6 horas | 5,0 | 1,0 |
| 24 horas | 6,0 | 1,4 | |
| Nota: Los número subrayados representan ausencia de supervivientes. |
Según se indica mediante los datos precedentes,
la Formulación A exhibía una actividad antibacteriana
significativamente mayor que la Formulación B, que no contiene un
aminoalcohol de acuerdo con la presente invención. Este ejemplo
demuestra que el efecto del aminoalcohol en una composición de
borato sobrepasa el efecto antibacteriano de EDTA solo (Formulación
B).
El siguiente es un ejemplo comparativo de una
composición conservante y/o desinfectante de la presente invención
(Formulación C) y una composición comparativa (Formulación D). Se
prepararon dos formulaciones similares a las descritas en el
Ejemplo 2 anteriormente, pero que contenían el agente antimicrobiano
POLYQUAD®. Las formulaciones se prepararon por medio de
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2
anteriormente. Se añadió POLYQUAD® antes del ajuste del pH final.
El pH de la Formulación C era 7,4; el pH de la Formulación D se
ajustó hasta pH 7,4 con NaOH 6N. La composición de las
formulaciones se presenta posteriormente:
\newpage
| Cantidad (% p/v) | ||
| Ingredientes | Formulación C | Formulación D |
| Ácido Bórico | 1,0% | 1,0% |
| Manitol | 1,5% | 1,5% |
| Edetato Disódico | 0,05% | 0,05% |
| Poloxamina | 0,1% | 0,1% |
| POLYQUAD® | 0,0005% | 0,0005% |
| AMP (95%) | 0,56% | - - - |
| Hidróxido Sódico | - - - | pH hasta 7,4 |
| Agua Purificada | CS | CS |
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad antimicrobiana de las
formulaciones contra S. marcescens, S. aureus y P.
aeruginosa. Se emplearon protocolos microbianos similares al
protocolo del Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 3
posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Microorganismo | Tiempo | Formulación C | Formulación D |
| S. marcescens | 6 horas | 2,9 | 2,4 |
| 24 horas | 3,3 | 3,0 | |
| 168 horas | 6,1 | 4,8 | |
| S. aureus | 6 horas | 5,1 | 4,4 |
| 24 horas | 6,1 | 5,9 | |
| P. aeruginosa | 6 horas | 6,0 | 5,3 |
| 24 horas | 6,0 | 6,0 | |
| Nota: Los número subrayados representan ausencia de supervivientes. |
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados demuestran que el aminoalcohol
contenido en la Formulación C potenciaba significativamente la
actividad antimicrobiana de la composición.
Lo siguiente es una composición para varios usos
preferida para la limpieza, desinfección, enjuague y almacenamiento
de lentes hidrófilas blandas:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | % (p/v) |
| Policuaternio-1 | 0,001 |
| Ácido bórico | 0,6 |
| Sorbitol | 1,2 |
| Cloruro sódico | 0,1 |
(Continuación)
| Ingredientes | % (p/v) |
| Citrato sódico | 0,65 |
| Tetronic 1304 | 0,05 |
| Edetato disódico | 0,05 |
| Hidróxido sódico | pH 7,8 |
| Ácido clorhídrico | pH 7,8 |
| Agua purificada | CS |
| AMP-95 | 0,45% |
| MAPDA | 0,0005% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad antimicrobiana de la
composición anterior contra A. fumigatus, C. albicans, F. solani,
P. aeruginosa, S. marcescens, S. aureus y S. warneri. Se
emplearon protocolos microbianos similares a los del Ejemplo 1 para
los diversos microorganismos. Los resultados se ilustran en la Tabla
4 posteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Microorganismo | Tiempo (Horas) | Reducción Logarítmica |
| A. fumigatus | 4 | 2,2 |
| ATCC 10894 | 6 | 3,1 |
| 24 | 4,8 | |
| 48 | 4,8 | |
| C. albicans | 4 | 1,5 |
| ATCC 10231 | 6 | 1,7 |
| 24 | 2,7 | |
| 48 | 4,0 | |
| F. solani | 4 | 3,8 |
| ATCC 36031 | 6 | 4,3 |
| 24 | 5,6 | |
| 48 | 5,8 | |
| P. aeruginosa | 4 | 4,7 |
| ATCC 9027 | 6 | 5,7 |
| 24 | 6,1 | |
| 48 | 6,1 | |
| S. marcescens | 4 | 3,3 |
| ATCC 13880 | 6 | 4,1 |
| 24 | 6,0 | |
| 48 | 4,7 | |
| S. marcescens | 4 | 2,1 |
| ATCC 14041 | 6 | 2,7 |
| 24 | 5,6 | |
| 48 | 5,6 |
| Microorganismo | Tiempo (Horas) | Reducción Logarítmica |
| S. aureus | 4 | 3,7 |
| ATCC 6538 | 6 | 3,7 |
| 24 | 5,5 | |
| 48 | 6,1 | |
| S. warneri | 4 | 4,9 |
| ATCC 17917 | 6 | 5,1 |
| 24 | 5,9 | |
| 48 | 5,9 |
Lo siguiente es un ejemplo comparativo de una
composición de varios usos de la presente invención (Formulación E)
y una composición comparativa (Formulación F). Las dos formulaciones
son iguales, excepto que la Formulación F no contiene EDTA.
| Formulación E | Formulación F | |
| Componente | Concentración (% p/v) | |
| MAPDA | 0,0005 | 0,0005 |
| AMP (95%) | 0,45 | 0,45 |
| Ácido Bórico | 0,6 | 0,6 |
| Policuaternio-1 | 0,001 | 0,001 |
| Citrato sódico | 0,65 | 0,65 |
| Cloruro sódico | 0,1 | 0,1 |
| Sorbitol | 1,2 | 1,2 |
| Tetronic 1304 | 0,05 | 0,05 |
| EDTA disódico | 0,05 | - - |
| NaOH/HCl | pH 7,8 | pH 7,8 |
| Agua purificada | CS | CS |
Se evaluó la actividad antimicrobiana de las
composiciones anteriores contra P. aeruginosa, S. marcescens, S.
aureus y C. albicans usando un protocolo similar al del
Ejemplo 1, anteriormente. Los datos de reducción logarítmica se
ilustran en la Tabla 5 posteriormente.
| Microorganismo | Tiempo (Horas) | Formulación E | Formulación F |
| P. aeruginosa | 6 | 4,7 | 4,7 |
| ATCC 9027 | 24 | 6,0 | 6,0 |
| S. marcescens | 6 | 3,2 | 3,3 |
| ATCC 13880 | 24 | 5,1 | 4,9 |
| Microorganismo | Tiempo (Horas) | Formulación E | Formulación F |
| S. aureus | 6 | 3,9 | 3,6 |
| ATCC 6538 | 24 | 4,9 | 6,1 |
| C. albicans | 6 | 1,1 | 1,4 |
| ATCC 10231 | 24 | 4,3 | 5,1 |
| Nota: Los número subrayados representan ausencia de supervivientes. |
El siguiente es un ejemplo de una composición de
varios usos útil para limpiar, enjuagar, desinfectar y acondicionar
lentes rígidas permeables a los gases (RGP):
| Componente | Cantidad |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 0,4% |
| Tetronic 1304 | 0,5% |
| Ácido Bórico | 0,6% |
| Sorbitol | 1,2% |
| Edetato Sódico | 0,01% |
| AMP(95%) | 0,4% |
| Propilenglicol | 0,5% |
| Policuaternio-1 | 0,0005% |
| NaOH/HCl | pH 7,6 |
| Agua Purificada | CS |
Se evaluó la actividad antimicrobiana de la
composición anterior contra S. marcescens, S. aureus y C.
albicans usando un protocolo similar al del Ejemplo 1 anterior.
Los datos de reducción logarítmica se ilustran en la Tabla 6
posteriormente:
| Microorganismo | Tiempo | Reducción Logarítmica_{10} |
| De Supervivientes | ||
| C. albicans | 4 | 3,6 |
| 6 | 4,1 | |
| 24 | 5,3 | |
| S. marcescens | 4 | 3,6 |
| 6 | 2,6 | |
| 24 | 5,5 | |
| S. aureus | 4 | 5,1 |
| 6 | 4,8 | |
| 24 | 6,1 | |
| Nota: Los número subrayados representan ausencia de supervivientes. |
El siguiente es un ejemplo de una composición
desinfectante útil para lentes hidrófilas blandas.
| Componente | Cantidad |
| Ácido Bórico | 0,1% |
| Sorbitol | 0,2% |
| AMP(95%) | 0,07% |
| Propilenglicol | 1,4% |
| DS EDTA | 0,01% |
| Policuaternio-1 | 0,0001% |
| NaOH/HCl | pH 7,6 |
| Agua Purificada | CS |
Se evaluó la actividad antimicrobiana de la
composición anterior contra S. marcescens, S. aureus y C.
albicans usando un protocolo similar al del Ejemplo 1 anterior.
Los datos de reducción logarítmica se ilustran en la Tabla 7
posteriormente:
| Microorganismo | Tiempo | Reducción Logarítmica_{10} |
| De Supervivientes | ||
| C. albicans | 6 | 1,5 |
| 24 | 3,0 | |
| S. marcescens | 6 | 4,6 |
| 24 | 6,2 | |
| S. aureus | 6 | 2,7 |
| 24 | 5,1 | |
| Nota: Los número subrayados representan ausencia de supervivientes. |
Claims (17)
1. Una composición oftálmica que comprende de
0,01 a 2,0% p/v de un aminoalcohol que tiene un peso molecular de
60 a 200, un sistema tamponador de borato o un sistema tamponador de
borato/poliol y un vehículo oftálmicamente aceptable para los
mismos.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, composición que es un lubricante ocular o una
lágrima artificial.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el sistema tamponador de borato
contiene uno o más boratos en una cantidad de 0,01 a 2,0% p/v y el
sistema tamponador de borato/poliol contiene uno o más boratos en
una cantidad de 0,01 a 2,0% p/v y uno o más polioles en una cantidad
de 0,01 a 5,0% p/v.
4. Una composición oftálmica para tratar lentes
de contacto, composición que comprende de 0,01 a 2,0% p/v de un
aminoalcohol con un peso molecular de 60 a 200; un agente
antimicrobiano en una cantidad eficaz para desinfectar una lente de
contacto; un sistema tamponador de borato o un sistema tamponador de
borato/poliol, en donde el sistema tamponador de borato contiene
uno o más boratos en una cantidad de 0,01 a 2,0% p/v y el sistema
tamponador de borato/poliol contiene uno o más boratos en una
cantidad de 0,01 a 2,0% p/v y uno o más polioles en una cantidad de
0,01 a 5,0% p/v; y un vehículo oftálmicamente aceptable para los
mismos.
5. Uso de un aminoalcohol con un peso molecular
de 60 a 200 para potenciar la actividad antimicrobiana de
composiciones oftálmicas que comprenden un sistema tamponador de
borato o un sistema tamponador de borato/poliol, estando presente
el aminoalcohol en una cantidad de 0,01 a 2% p/v de dicha
composición.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la
que la composición oftálmica es un lubricante ocular o una lágrima
artificial.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6,
en el que dicha composición comprende un agente antimicrobiano
sensible a iones, tal como policuaternio-1.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que dicha composición está adaptada
para tratar lentes de contacto.
9. Uso de un aminoalcohol con un peso molecular
de 60 a 200 para preparar una composición oftálmica que es una
lágrima artificial o un lubricante ocular que comprende un sistema
tamponador de borato o un sistema tamponador de borato/poliol,
estando presente el aminoalcohol en una cantidad de 0,01 a 2,0% p/v
de dicha composición.
10. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un uso de acuerdo con una
cualquier de las reivindicaciones 5 a 9, en donde el aminoalcohol se
selecciona de
2-amino-2-metil-1-propanol
(AMP),
2-dimetilamino-2-metil-1-propanol,
2-amino-2-etil-1,3-propanodiol
(AEPD),
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
(AMPD),
2-amino-1-butanol
(AB).
11. Uso de un aminoalcohol que es
2-amino-2-metil-1-propanol
(AMP),
2-dimetilamino-2-metil-1-propanol,
2-amino-2-etil-1,3-propanodiol
(AEPD),
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
(AMPD) o
2-amino-1-butanol
(AB), para potenciar la actividad antimicrobiana de una composición
oftálmica que es una lágrima artificial o un lubricante ocular,
estando presente el aminoalcohol en una cantidad de 0,01 a 2,0% p/v
de dicha composición.
12. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10 o un uso de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en los que la
concentración de aminoalcohol es de 0,1 a 1,0% peso/volumen.
13. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10 ó 12 o un uso de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en los
que el aminoalcohol es
2-amino-2-metil-1-propanol
(AMP), especialmente AMP (95%).
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde la composición comprende además una
alquilamina.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 14, en la que la alquilamina está presente a una
concentración de 0,00005 a 0,01% peso/volumen.
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 14 ó 15, en la que la alquilamina es una amidoamina,
tal como miristamidopropildimetilamina.
17. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 10 ó 12 a 16 o un uso de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
5-6, 8-9 ó 12-13,
excepto cuando dependen de la reivindicación 7 u 11, en los que la
composición no contiene ningún agente conservante antimicrobiano
adicional.
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