TWI819317B - 含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，包含活性成分、助溶劑、油性成分及水，該活性成分包含拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素或其組合，該助溶劑為聚氧乙烯蓖麻油且含量為0.05 w/v%至5 w/v%，該油性成分的含量為0.02 w/v%至0.2 w/v%。本發明提供之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有較佳的安定性以及保存便利性。
Description
本發明係關於一種眼用組合物，尤指一種含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物。
拉坦前列素(Latanoprost)、曲伏前列素(Travoprost)、比馬前列素(Bimatoprost)以及他氟前列素(Tafluprost)皆為常見的前列腺素衍生物(prostaglandin analogues)並且具有相似的特性與作用，主要用於降低眼壓以及治療青光眼(glaucoma)等眼壓(intraocular pressure)過高所引起的相關疾病。
以拉坦前列素為例，其為一種酯類前體藥物(prodrug)，其施用於眼部時進能夠滲入至角膜(cornea)並被酯酶水解成為具有活性的游離酸，被活化後的拉坦前列素與前列腺素F
2α(prostaglandin F
2α)具有相似結構而同樣為F型前列腺素受體(prostaglandin F receptor)的促效劑(agonist)，因此能夠提升鞏膜(sclera)對於液體的滲透性並增加房水(aqueous humor)的流出，進而達到降低眼壓的效果。
拉坦前列素的化學名稱為Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]環戊基]-5-庚烯酸異丙酯，分子式為C
26H
40O
5，分子量為432.59公克/莫耳，化學結構式則如下所示：
。
目前拉坦前列素已作為市售眼藥水－舒而坦
®(Xalatan
®)的活性成分，其主要適應症為降低眼壓以及治療青光眼等。然而，由於拉坦前列素的水溶解性很低，且化學穩定性不佳而對於光或溫度相當敏感，易導致拉坦前列素的含量降低而影響治療效果，並容易產生高含量的不純物而可能造成未知的毒性，因此，前述舒而坦眼藥水於尚未開封的情況下必須在2°C至8°C的低溫且避光的條件下進行冷藏運輸及保存。
針對前述的問題，US 9,089,480 B2發明專利提出一種陰離子膠體的水包油型(oil-in-water)乳劑，其中包含有如拉坦前列素的前列腺素衍生物作為活性成分，並且提及相較於市售舒而坦眼藥水可進一步提升所述前列腺素衍生物的穩定性。然而，雖然US 9,089,480 B2發明專利所提出的技術方案可使前列腺素衍生物的穩定性有所增加，但是仍容易產生較高含量的不純物而可能造成未知的毒性，且其為不透光的乳劑，故會衍生施用於患者眼部時造成短暫視力模糊與不適的問題。
由此可見，目前仍亟需發展新的技術手段，使得以前列腺素衍生物作為活性成分之眼用組合物能夠具有良好的安定性，即可於室溫下進行保存而不易致使前列腺素衍生物的含量降低及產生較高含量的不純物，進而提供患者一種不論於施用或者保存皆相當便利且安全有效的治療選擇。
鑑於現有技術所面臨的缺陷，本發明之目的在於提供一種含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，其包含拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素或其組合作為活性成分並具有良好的安定性，即能夠保存於室溫而仍然保有較高含量的活性成分以及不易產生高含量的不純物，進而具有效果穩定、安全性高且便於施用與保存的功效。
為達成前述目的，本發明提供一種含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，其包含一活性成分、一助溶劑、一油性成分以及水，其中，該活性成分包含拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素或其組合，該助溶劑為聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylene castor oil)，且以該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.05重量/體積百分比(w/v%)且小於或等於5 w/v%，該油性成分的含量係大於或等於0.02 w/v%且小於或等於0.2 w/v%。
藉由在含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物中同時包含特定種類與含量範圍的助溶劑、特定含量範圍的油性成分以及水之技術手段，可使該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物得以透過形成水包油之型式，進而同時增加前列腺素衍生物的溶解性與穩定性，據此，本發明所提供之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有良好的安定性，即能於室溫條件下儲存而保有較高含量的活性成分而避免療效受到影響，也不易產生較高含量的不純物而對人體造成毒性，同時，本發明提供之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物更具有便於患者施用與保存的優點。
依據本發明，所述前列腺素衍生物係指與前列腺素具有相似作用的化合物，即同樣能夠與前列腺素受體結合並產生作用，舉例而言，所述前列腺素衍生物包含拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素或他氟前列素，但不限於此。
依據本發明，所述聚氧乙烯蓖麻油係指藉由使不同量的環氧乙烷(ethylene oxide)與蓖麻油(castor oil)或氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil)進行反應後所得到的一系列化合物。
較佳的，該助溶劑包含聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)、聚氧乙烯60氫化蓖麻油(polyoxyl 60 hydrogenated castor oil)或其組合。
較佳的，以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.1 w/v%且小於或等於5 w/v%。更佳的，以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.5 w/v%且小於或等於5 w/v%。再更佳的，以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.5 w/v%且小於或等於3 w/v%。藉由進一步控制該助溶劑的含量於特定範圍中，可進一步提升該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物的安定性。
於本發明的一些實施例中，以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於1 w/v%且小於或等於5 w/v%。於本發明的另一些實施例中，以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於1 w/v%且小於或等於3 w/v%。
較佳的，該油性成分包含蓖麻油、中鏈三酸甘油酯(medium chain triglyceride，MCT)、礦物油(mineral oil)、綿羊油(lanolin oil)、大豆油(soybean oil)或其組合。更佳的，該油性成分包含蓖麻油、綿羊油、大豆油或其組合。藉由進一步控制該油性成分為特定的種類選擇，可進一步提升該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物的安定性。
依據本發明，所述中鏈三酸甘油酯係指其具有包含碳數為6至12的飽和脂肪酸。
於本發明的一些實施例中，該助溶劑為聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油或其組合，該油性成分為蓖麻油、中鏈三酸甘油酯、礦物油、綿羊油、大豆油或其組合，且以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.1 w/v%且小於或等於3 w/v%，該油性成分的含量係大於或等於0.02 w/v%且小於或等於0.2 w/v%。
於本發明的另一些實施例中，該助溶劑為聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油或其組合，該油性成分為蓖麻油、中鏈三酸甘油酯、礦物油、綿羊油、大豆油或其組合，且以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於1 w/v%且小於或等於3 w/v%，該油性成分的含量係大於或等於0.02 w/v%且小於或等於0.2 w/v%。
於本發明的另一些實施例中，該助溶劑為聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油或其組合，該油性成分為蓖麻油、中鏈三酸甘油酯、礦物油、綿羊油、大豆油或其組合，且以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.5 w/v%且小於或等於1.25 w/v%，該油性成分的含量係大於或等於0.02 w/v%且小於或等於0.2 w/v%。
於本發明的另一些實施例中，該助溶劑為聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油或其組合，該油性成分為蓖麻油、中鏈三酸甘油酯、礦物油、綿羊油、大豆油或其組合，且以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於1 w/v%且小於或等於1.25 w/v%，該油性成分的含量係大於或等於0.02 w/v%且小於或等於0.2 w/v%。
於本發明的另一些實施例中，該助溶劑為聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油或其組合，該油性成分為蓖麻油、中鏈三酸甘油酯、大豆油或其組合，且以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.05 w/v%且小於或等於5 w/v%，該油性成分的含量係大於或等於0.02 w/v%且小於或等於0.2 w/v%。
於本發明的另一些實施例中，該助溶劑為聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油或其組合，該油性成分為蓖麻油、中鏈三酸甘油酯、大豆油或其組合，且以該含有前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.5 w/v%且小於或等於5 w/v%，該油性成分的含量係大於或等於0.02 w/v%且小於或等於0.2 w/v%。
依據本發明，該活性成分可為治療有效量的拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素或其組合，即其含量為能夠有效治療眼壓升高、高眼壓、青光眼或與其相關的任何症狀。較佳的，以該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該活性成分的含量係大於或等於0.001 w/v%且小於或等於0.1 w/v%。更佳的，以該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該活性成分的含量係大於或等於0.001 w/v%且小於或等於0.01 w/v%。
較佳的，該活性成分為拉坦前列素。
依據本發明，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物還可包含任何適用於眼用藥物但不影響該活性成分之治療效果的成分。舉例而言，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物還可包含一螯合劑、一等滲劑、一緩衝劑、一酸鹼值調整劑、一保存劑或其組合，但不限於此。所述螯合劑可為乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)、檸檬酸(citric Acid)或其組合，但不限於此；所述等滲劑可為氯化鈉(sodium chloride)、氯化鉀(potassium chloride)、甘油(glycerol)、丙二醇(propylene glycol)、山梨糖醇(sorbitol)或其組合，但不限於此；所述緩衝劑可為硼酸(boric acid)或其鹽類(如硼酸鈉(sodium borate))、醋酸(acetic acid)或其鹽類(如醋酸鈉(sodium acetate))、磷酸(phosphoric acid)或其鹽類(如磷酸氫二鈉(sodium hydrogen phosphate))、酒石酸(tartaric acid)或其鹽類(如酒石酸鈉(sodium tartrate))或其組合，但不限於此；所述酸鹼值調整劑可氫氧化納(sodium hydroxide)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、碳酸鈉(sodium carbonate)、鹽酸(hydrochloric acid)或其組合，但不限於此；所述保存劑可為苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、氯化苄乙氧胺(benzethonium chloride)、對羥基苯甲酸酯類或其組合，但不限於此。
依據本發明，該螯合劑、該等滲劑、該緩衝劑、該酸鹼值調整劑或該保存劑的用量係所屬技術領域中具有通常知識者根據實際實施情況而可進行調整。舉例而言，以該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該螯合劑的用量係大於或等於0.05 w/v%且小於或等於0.15 w/v%，但不限於此；該等滲劑的用量係大於或等於0.1 w/v%且小於或等於1 w/v%，但不限於此。
於本發明的一些實施例中，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物還包含一螯合劑、一等滲劑以及一緩衝劑，且該螯合劑為乙二胺四乙酸、該等滲劑為氯化鈉以及該緩衝劑為硼酸與硼酸鈉。
依據本發明，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物的酸鹼值(pH值)為適合施用於眼部的酸鹼值範圍。舉例而言，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物的酸鹼值可為6.0至7.5或者6.5至6.9，但不限於此。
較佳的，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的光穿透率係大於或等於90%。更佳的，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的光穿透率係大於或等於93%。本發明之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物可進一步具有較高的光穿透率，進而避免施用於眼部時造成視線短暫模糊而不適的問題。
於本發明的一些實施例中，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的光穿透率係大於或等於90%且小於或等於99%。於本發明的另一些實施例中，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的光穿透率係大於或等於93%且小於或等於99%。
較佳的，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的平均水合直徑係小於或等於280奈米(nm)。更佳的，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的平均水合直徑係小於或等於150 nm。再更佳的，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的平均水合直徑係小於或等於40 nm。再更佳的，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的平均水合直徑係小於或等於25 nm。本發明之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物可進一步具有較低的水合直徑，即能夠形成奈米乳劑之水包油的形式，有利於穿透眼角膜進入眼睛內部，因而可進一步提高療效。
於本發明的一些實施例中，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的平均水合直徑係大於或等於5 nm且小於或等於280 nm。於本發明的另一些實施例中，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的平均水合直徑係大於或等於5 nm且小於或等於150 nm。於本發明的另一些實施例中，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的平均水合直徑係大於或等於5 nm且小於或等於40 nm。於本發明的另一些實施例中，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物具有的平均水合直徑係大於或等於5 nm且小於或等於25 nm。
此外，本發明另提供一種前述含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物用於製備治療高眼壓所引發疾病之藥物的用途。
依據本發明，所述高眼壓所引發疾病係指由於眼壓過高(眼壓高於20毫米汞柱)而引起的相關疾病，舉例而言，所述高眼壓所引發疾病可為青光眼或高眼壓症等，但不限於此。
於本說明書中，「重量/體積百分比」係指某成分的重量(公克)佔總溶液體積(毫升)的百分比。舉例而言，「以該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於0.05重量/體積百分比」表示相對於100毫升的該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，該助溶劑的含量大於或等於0.05公克。
於本說明書中，由「小數值至大數值」表示的範圍，如果沒有特別指明，則表示其範圍為大於或等於該小數值且小於或等於該大數值。例如：酸鹼值可為6.0至7.5，即表示酸鹼值範圍為「大於或等於6.0且小於或等於7.5」。
以下列舉數種實施例作為例示說明本發明的實施方式，熟習此技藝者可經由本明書之內容輕易地了解本發明所能達成的優點與功效，並且於不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更，以施行或應用本發明之內容。
實施例
1
至
21
實施例1至21的製備流程類似，具體而言，選擇拉坦前列素作為活性成分並且先與油性成分以及助溶劑混合形成油相；另外再將水、乙二胺四乙酸以及氯化鈉均勻混合，接著再加入硼酸和硼酸鈉使溶液的pH值範圍維持在6.5至6.9，隨後再將所述油相加入其中並均勻混合，最後加入水使得溶液總體積為100毫升，即得到實施例1至21之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物(以下簡稱眼用奈米乳劑組合物)。實施例1至21所選用拉坦前列素、乙二胺四乙酸以及氯化鈉的含量分別為0.005 w/v%、0.1 w/v%以及0.61 w/v%，而實施例1至21各自的差異主要在於選擇不同種類或含量的助溶劑以及不同種類或含量的油性成分並列於下表1中。
比較例
1
比較例1係依照US 9,089,480 B2發明專利所公開之實施例進行製備。主要製備流程為先將拉坦前列素與中鏈三酸甘油酯於50°C混合形成油相，再將丙三醇、聚山梨醇酯80 (polysorbate 80)以及水於50°C混合形成水相，接著將油相與水相混合後，加熱至75°C並以高速剪切機混合5分鐘，隨後冷卻至20°C再以均質機均質20分鐘，接著以氫氧化鈉調整溶液的pH值至7.0，隨後加入水使得溶液的總重量為100公克，即得到比較例1之眼用組合物。以比較例1之眼用組合物的總重為基準，其所選用之拉坦前列素、中鏈三酸甘油酯、丙三醇以及聚山梨醇酯80的含量分別為0.005重量百分比(wt%)、1 wt%、2.4 wt%以及0.1 wt%。比較例1與實施例1至21的主要差異在於比較例1之眼用組合物並未選用如本發明之特定種類與含量範圍的助溶劑，且油性成分的含量也明顯較高，為便於比較，比較例1之組成亦列於下表1中。
表1：實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物所選用的助溶劑與油性成分和該等成分之含量以及比較例1之眼用組合物的組成成分。
| 組別 | 助溶劑 | 油性成分 | ||
| 種類 | 含量 | 種類 | 含量 | |
| 實施例1 | 聚氧乙烯35蓖麻油 | 5 w/v% | 蓖麻油 | 0.15 w/v% |
| 實施例2 | 3 w/v% | |||
| 實施例3 | 2 w/v% | |||
| 實施例4 | 1.5 w/v% | |||
| 實施例5 | 1.25 w/v% | |||
| 實施例6 | 1 w/v% | |||
| 實施例7 | 0.5 w/v% | |||
| 實施例8 | 0.1 w/v% | |||
| 實施例9 | 0.05 w/v% | |||
| 實施例10 | 聚氧乙烯40氫化蓖麻油 | 1.25 w/v% | ||
| 實施例11 | 聚氧乙烯60氫化蓖麻油 | 1.25 w/v% | ||
| 實施例12 | 聚氧乙烯35蓖麻油 | 1.25 w/v% | 中鏈三酸甘油酯 | 0.15 w/v% |
| 實施例13 | 礦物油 | 0.15 w/v% | ||
| 實施例14 | 綿羊油 | 0.15 w/v% | ||
| 實施例15 | 大豆油 | 0.15 w/v% | ||
| 實施例16 | 蓖麻油 | 0.2 w/v% | ||
| 實施例17 | 0.125 w/v% | |||
| 實施例18 | 0.1 w/v% | |||
| 實施例19 | 0.075 w/v% | |||
| 實施例20 | 0.05 w/v% | |||
| 實施例21 | 0.02 w/v% | |||
| 比較例1 | 聚山梨醇酯80 | 0.1 wt% | 中鏈三酸甘油酯 | 1 wt% |
試驗例
1
：安定性試驗
本試驗例係選擇實施例1至21以及比較例1進行試驗。具體而言，於進行試驗前先藉由高效能液相層析儀(High performance liquid chromatography，HPLC-UV；其採用L1規格，矽膠粒徑為5微米(μm)，管柱直徑為4.6公分、長為15公分，移動相係濃度為50%之磷酸鹽類溶液和濃度為50%之乙腈溶液的組合，移動相之流速為0.7毫升/分鐘至1.2毫升/分鐘)檢測各組別初始的拉坦前列素含量以及不純物含量，隨後，將實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物以及比較例1之眼用組合物依照藥品安定性試驗基準中所記載的加速試驗規範，置於40°C的環境中進行加速試驗且試驗的時間總共為2個月，之後同樣藉由高效能液相層析儀檢測各組別於試驗完後的拉坦前列素含量以及不純物含量；另外，實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物以及比較例1之眼用組合物也置於65°C的環境中進行苛酷試驗(stress test)且試驗的時間總共為14天，於試驗完成後同樣藉由高效能液相層析儀檢測各組別的拉坦前列素含量以及不純物含量。實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物以及比較例1眼用組合物在加速試驗以及苛酷試驗下的安定性結果皆列於下表2中。
表2：實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物以及比較例1之眼用組合物的安定性試驗結果。
| 組別 | 拉坦前列素含量 (%) | 不純物含量 (%) | ||||
| 初始 | 65°C (14 天 ) | 40°C (2 個月 ) | 初始 | 65°C (14 天 ) | 40°C (2 個月 ) | |
| 實施例1 | 97.1 | 69.5 | 85.5 | 12.8 | 79.3 | 34.1 |
| 實施例2 | 95.1 | 90.6 | 87.0 | 0.4 | 43.1 | 6.9 |
| 實施例3 | 94.2 | 86.5 | 91.8 | 0.1 | 30.4 | 3.0 |
| 實施例4 | 93.6 | 85.3 | 90.6 | 0.1 | 30.2 | 2.3 |
| 實施例5 | 96.2 | 94.1 | 91.1 | 0.0 | 2.8 | 1.6 |
| 實施例6 | 94.1 | 83.2 | 90.4 | 0.1 | 16.0 | 1.6 |
| 實施例7 | 95.3 | 68.2 | 90.0 | 0.2 | 18.3 | 0.7 |
| 實施例8 | 89.8 | 42.4 | 74.5 | 0.0 | 31.7 | 1.1 |
| 實施例9 | 56.6 | 18.6 | 41.3 | 0.0 | 28.2 | 2.2 |
| 實施例10 | 97.0 | 96.6 | 93.7 | 0.0 | 0.6 | 0.2 |
| 實施例11 | 96.4 | 97.0 | 94.9 | 0.0 | 0.6 | 0.0 |
| 實施例12 | 95.3 | 77.5 | 89.8 | 0.7 | 16.4 | 4.9 |
| 實施例13 | 94.8 | 77.5 | 87.4 | 1.1 | 25.6 | 4.8 |
| 實施例14 | 98.8 | 96.4 | 95.2 | 0.6 | 4.8 | 2.2 |
| 實施例15 | 97.3 | 93.8 | 95.0 | 0.2 | 8.7 | 1.3 |
| 實施例16 | 96.3 | 99.1 | 96.0 | 0.6 | 0.5 | 3.0 |
| 實施例17 | 97.3 | 97.8 | 99.4 | 0.6 | 0.7 | 3.6 |
| 實施例18 | 96.5 | 96.8 | 99.1 | 0.7 | 0.8 | 4.0 |
| 實施例19 | 95.3 | 97.7 | 98.7 | 4.7 | 4.8 | 2.7 |
| 實施例20 | 96.5 | 96.9 | 96.6 | 5.7 | 5.6 | 3.1 |
| 實施例21 | 94.5 | 95.9 | 96.3 | 6.4 | 6.2 | 3.9 |
| 比較例1 | 63.1 | 8.2 | 21.2 | 1.0 | 80.0 | 43.1 |
由上表2的結果可見，針對拉坦前列素含量的結果，比較例1於試驗前的初始含量為63.1%，但經過加速試驗後僅剩下21.2%，經過苛酷試驗後更僅僅只剩下8.2%，而實施例1至21於試驗前皆具有與比較例1相當或更高的拉坦前列素含量(介於56.6%至98.8%)，經過加速試驗後，實施例1至21的拉坦前列素含量皆可維持高於40% (介於41.3%至99.4%)，其中，實施例1至8以及10至21的拉坦前列素含量皆高於70%，實施例1至7以及10至21的拉坦前列素含量則皆高於85%；而經過苛酷試驗後，實施例1至21的拉坦前列素含量則可維持高於18% (介於18.6%至99.1%)，其中，實施例1至7以及10至21的拉坦前列素含量則皆高於68%。由此可知，相較於比較例1，實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物不論在經過加速試驗或者經過苛酷試驗後確實能保有較高含量的拉坦前列素。
再由不純物含量的結果可見，實施例1至21不論經過加速試驗或者苛酷試驗後不純物含量增加的幅度皆低於比較例1，具體而言，雖然比較例1於初始時的不純物含量僅有1%，然而經過加速試驗後增加至43.1% (增加幅度為42.1%)、經過苛酷試驗後更增加至80.0% (增加幅度為79%)；而在實施例1至21的組別中，經過加速試驗後的不純物含量增加幅度皆低於22% (介於-2.6%至21.3%之間)，經過苛酷試驗後的不純物含量增加幅度則皆低於67% (介於-0.2%至66.5%)。其中，不純物含量增加幅度小於0的情況可視為檢測上可接受之實驗誤差，其代表不純物含量無明顯增加。
由上述在加速試驗與苛酷試驗後所測得拉坦前列素含量以及不純物含量的結果可知，實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物確實除了能保有較高含量的拉坦前列素外，還具有產生較低含量之不純物的優點，即本發明提供之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物確實具有較佳的安定性。
試驗例
2
：光穿透率試驗
本試驗例同樣選擇實施例1至21以及比較例1進行試驗，並且於完成前述苛酷試驗後，進行光穿透率試驗。具體而言，已完成苛酷試驗之實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物以及比較例1之眼用組合物皆藉由UV分光光度計(製造商：Hitachi；型號：U-2900)並依照美國藥典(United States Pharmacopeia，USP)所記載關於透光率(transmittance)的規範測得各組別的光穿透率，其結果列於下表3中。
表3：實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物以及比較例1之眼用組合物的光穿透率試驗結果。
| 組別 | 光穿透率 (%) |
| 實施例1 | 93.7 |
| 實施例2 | 94.9 |
| 實施例3 | 95.1 |
| 實施例4 | 95.5 |
| 實施例5 | 95.2 |
| 實施例6 | 95.1 |
| 實施例7 | 27.3 |
| 實施例8 | 2.0 |
| 實施例9 | 5.1 |
| 實施例10 | 94.7 |
| 實施例11 | 94.4 |
| 實施例12 | 97.2 |
| 實施例13 | 97.5 |
| 實施例14 | 96.9 |
| 實施例15 | 96.7 |
| 實施例16 | 93.4 |
| 實施例17 | 95.2 |
| 實施例18 | 95.8 |
| 實施例19 | 96.1 |
| 實施例20 | 96.4 |
| 實施例21 | 96.6 |
| 比較例1 | 0.3 |
由上表3關於光穿透性試驗的結果可見，比較例1的光穿透率僅有0.3%，顯示比較例1之眼用組合物確實為不透光的乳劑形式，而實施例1至21皆具有相較於比較例1更佳的光穿透率(介於2.0%至97.5%)，也就是說，實施例1至21之眼用奈米乳劑組合物相較於比較例1之眼用組成物還具有較佳光穿透性的優點。再進一步參看實施例1至6以及10至21的結果可知，若進一步控制該助溶劑的含量於1 w/v%至5 w/v%之特定範圍中，可進一步顯著提升光穿透率，即代表該眼用奈米乳劑組合物中各成分的互溶程度顯著提升，進而可避免施用於眼部後暫時對視線清晰度造成影響，並提升施用時舒適度的優點。
試驗例
3
：平均水合直徑量測
本試驗例選擇實施例1至12與15至21以及比較例1進行試驗。具體而言，藉由雷射奈米粒徑電位分析儀(Nano ZS-90 Zetasizer)檢測實施例1至12與15至21之眼用奈米乳劑組合物以及比較例1之眼用組合物所具有的平均水合直徑，其結果列於下表4中。
表4：實施例1至12與15至21之眼用奈米乳劑組合物以及比較例1之眼用組合物的平均水合直徑。
| 組別 | 平均水合直徑 ( 奈米 ) |
| 實施例1 | 13.02 |
| 實施例2 | 13.74 |
| 實施例3 | 14.86 |
| 實施例4 | 15.12 |
| 實施例5 | 16.45 |
| 實施例6 | 17.29 |
| 實施例7 | 22.41 |
| 實施例8 | 141.1 |
| 實施例9 | 277.7 |
| 實施例10 | 19.97 |
| 實施例11 | 19.26 |
| 實施例12 | 16.16 |
| 實施例15 | 39.61 |
| 實施例16 | 18.47 |
| 實施例17 | 16.17 |
| 實施例18 | 17.84 |
| 實施例19 | 14.78 |
| 實施例20 | 14.41 |
| 實施例21 | 13.27 |
| 比較例1 | 397.5 |
由上表4的結果可見，相較於比較例1之眼用組合物的平均水合直徑為397.5 nm，實施例1至12與15至21之眼用奈米乳劑組合物明顯具有較小的平均水合直徑(介於13.02 nm至277.7 nm之間)，並且屬於奈米乳劑而有利於穿過眼角膜到達眼睛內部，使得療效能夠更有效的發揮，其中，實施例1至7以及10至21更具有平均水合直徑小於40 nm的特性。由此可知，實施例1至12與15至21之眼用奈米乳劑組合物具有奈米乳劑的特性，進而有利於提供更佳的治療效果。
綜上所述，本發明所提供之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物藉由控制其所含有的成分種類以及含量範圍，能在包含拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素或其組合作為活性成分的情況下，能夠保存於室溫而仍然保有較高含量的活性成分以及產生較低含量的不純物，即確實具有更佳的安定性，同時，更於保存和施用上具便利性，進而能為患者提供另一種便利且安全有效的治療選擇。
無。
無。
無。
無。
Claims (7)
- 一種含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，其包含一活性成分、一助溶劑、一油性成分以及水，其中，該活性成分包含拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素或其組合，該助溶劑為聚氧乙烯蓖麻油，且以該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物的總體積為基準，該助溶劑的含量係大於或等於1重量/體積百分比且小於或等於5重量/體積百分比，該油性成分的含量係大於或等於0.02重量/體積百分比且小於或等於0.2重量/體積百分比。
- 如請求項1所述之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，其中，該助溶劑包含聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油或其組合。
- 如請求項1所述之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，其中，該油性成分包含蓖麻油、中鏈三酸甘油酯、礦物油、綿羊油、大豆油或其組合。
- 如請求項3所述之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，其中，該油性成分包含蓖麻油、綿羊油、大豆油或其組合。
- 如請求項1至4中任一項所述之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，其中，以該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物之總體積為基準，該活性成分的含量係大於或等於0.001重量/體積百分比且小於或等於0.1重量/體積百分比。
- 如請求項1至4中任一項所述之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物，其中，該含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物還包含一螯合劑、一等滲劑、一緩衝劑、一酸鹼值調整劑、一保存劑或其組合。
- 一種如請求項1至6中任一項所述之含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物用於製備治療高眼壓所引發疾病之藥物的用途。
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| TW110120653A TWI819317B (zh) | 2021-06-07 | 2021-06-07 | 含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物 |
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| TW202247845A TW202247845A (zh) | 2022-12-16 |
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| TWI544927B (zh) * | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
| TWI564032B (zh) * | 2012-02-23 | 2017-01-01 | 參天股份有限公司 | 自防腐油分散液 |
-
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- 2021-06-07 TW TW110120653A patent/TWI819317B/zh active
Patent Citations (2)
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