JP5722803B2 - プロスタグランジンを含有するカチオン性水中油型エマルジョンおよびその使用 - Google Patents
プロスタグランジンを含有するカチオン性水中油型エマルジョンおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5722803B2 JP5722803B2 JP2011552444A JP2011552444A JP5722803B2 JP 5722803 B2 JP5722803 B2 JP 5722803B2 JP 2011552444 A JP2011552444 A JP 2011552444A JP 2011552444 A JP2011552444 A JP 2011552444A JP 5722803 B2 JP5722803 B2 JP 5722803B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oil
- water emulsion
- prostaglandin
- cationic oil
- colloidal cationic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 73
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 59
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 title claims description 40
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 40
- -1 prostaglandin ester Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 30
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 16
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 13
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N cetalkonium chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 3
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 3
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003431 cetrimonium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 claims description 2
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 claims description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 7
- 229940002639 xalatan Drugs 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 3
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N latanoprost free acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- 206010048462 Growth of eyelashes Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011013 Corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010011039 Corneal perforation Diseases 0.000 description 1
- 206010011044 Corneal scar Diseases 0.000 description 1
- 206010054760 Corneal thinning Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000005722 itchiness Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-N perfluorooctanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940093424 polyaminopropyl biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 150000003169 prostaglandin F2α derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229940070720 stearalkonium Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
本発明は、プロスタグランジンの局所投与のため、特に眼の病気または疾患、好ましくは目の内部、より具体的には前眼部に影響を及ぼす眼の病気（例えば、高眼圧症および／または緑内障）の治療のため、および睫毛の成長を促進するため、および／または睫毛の貧毛を治療するためのプロスタグランジンを含有するカチオン性水中油型エマルジョンに関する。本発明に係るカチオン性水中油型エマルジョンは、プロスタグランジンの化学的安定性を高めるための利点をさらに提供する。
本発明では、「プロスタグランジン」という用語は、プロスタグランジン、その誘導体、前駆体、プロドラッグまたは類似体に対して区別なく使用される。
緑内障は眼内圧（ＩＯＰ）の上昇を特徴とする疾患であり、多くの場合、視神経の損傷および視野欠損を伴う。緑内障は治療せずに放置すると、最終的に失明につながる可能性がある。
プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＦ２αおよびそのフェニル置換類似体は、ヒトおよび動物のＩＯＰを効果的に低下させることが知られている。実際、プロスタグランジンは、緑内障を治療するために眼科用薬剤に使用されている。例えば、ラタノプロストは、局所眼科用液剤（点眼液）の形態で入手可能であり、キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）（登録商標）という商標で販売されている。
実際、ラタノプロストは、緑内障の治療のために開発された強力なプロスタグランジンＦ２α類似体である。その化学名は、イソプロピル−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−シクロペンチル］−５−ヘプタノエートであり、その分子式はＣ２６Ｈ４０Ｏ５であり、その化学構造は以下である：
具体的には、ラタノプロストは、眼の中への活性薬物の生物学的利用能を増加させるためにα鎖内のカルボキシル酸部分がエステル化されている親油性プロドラッグである。さらに、ラタノプロストは角膜を介して吸収され、角膜において、イソプロピルエステルプロドラッグは酸性型に加水分解されて生物学的に活性になる。
また、ビマトプロスト、ラタノプロストまたはトラボプロストなどのいくつかの眼科用プロスタグランジンは、睫毛の成長を促進することができるとも言われている。従って、そのようなプロスタグランジンは睫毛の貧毛の局所治療のために使用することができる。
プロスタグランジンに関して一般に直面する問題は、それらが化学的に不安定になり得ることである。特に、ラタノプロストは光および熱に対して非常に感受性が高いことが知られている。実際、これらの２つの要素（すなわち、光および熱）は、その加水分解および／または酸化を誘発してラタノプロストの安定性に影響を及ぼす場合がある。そのため、キサラタン（登録商標）の未開封の瓶は、暗所に２〜８℃の冷凍下で保管しなれなければならない。
従って、プロスタグランジンの化学的安定性が向上し、特に光および熱に対する経時的安定性が向上したプロスタグランジン製剤が必要である。
本出願人は、プロスタグランジンのエマルジョンをすでに着想し、かつエマルジョンがプロスタグランジンを安定させるのに適した媒体であることを見い出していた（例えば、国際公開第２００７／０４２２６２号を参照）。
しかし、眼科用エマルジョンの分野では、改良に向けて研究が続けられており、本出願人は、驚くべきことに、超低量の界面活性剤よってプロスタグランジンの安定性が得られ、よって、多くの場合、眼の刺激または痒みの原因となる高量の界面活性剤に起因する欠点を回避できることを実験で見い出した。
本発明は、市販品と比較して向上したプロスタグランジンの安定性を示すと同時に、界面活性剤が少なく、毒性がなく、患者が忍容でき、かつ少なくとも市販の製品と同程度に有効であるプロスタグランジン組成物を提供する。
本発明の目的は、プロスタグランジンと、２以下のヨウ素価を有する油と、少なくとも１種の第四級アンモニウム化合物を含む１種または複数の界面活性剤と、水とを含み、界面活性剤の総質量に対するプロスタグランジンの質量比が０．５〜５の範囲に含まれるコロイド状カチオン性水中油型エマルジョンである。
本発明の特定の実施形態では、本エマルジョンにおける界面活性剤の総質量に対するプロスタグランジンの質量比は、０．５〜４、０．５〜３、０．５〜３、０．５〜２、０．６〜１．５または０．７〜１．３の範囲にあるか、あるいは約１である。本発明の意味において、選択された値の前の「約」という用語は、選択された値のプラスマイナス１０％の範囲を意味する。
一実施形態によれば、本エマルジョンは、プロスタグランジン、油および界面活性剤（１種または複数）を含み、界面活性剤の総質量に対する油の質量比が５０〜５００、好ましくは１００〜４００、より好ましくは約２００であるようなエマルジョンである。
好ましい実施形態によれば、本エマルジョンにおける界面活性剤の総質量に対するプロスタグランジンの質量比は０．５〜４の範囲であり、界面活性剤の総質量に対する油の質量比は５０〜５００の範囲である。
驚くべきことに、本発明のエマルジョンは、超低量の界面活性剤を含有しているにも関わらず顕著な安定性を示し、その結果、患者において高い忍容性を示す。
本発明によれば、「良好な忍容性」または「高い忍容性」とは、「眼の不快感」に対する「治療効果」の比率が患者によって許容され、かつ好ましくはプラセボまたは０．９％のＮａＣｌ溶液に類似していることを意味する。眼における良好な忍容性を示すために、製剤中のカチオン性薬剤含有量は０．１％を超えてはならず、好ましくは０．０５％を超えてはならず、さらにより多くは好ましくは０．０３％を超えてはならないことが一般に認められている。
好ましい実施形態によれば、本発明に係るエマルジョンは、少なくとも１種の第四級アンモニウム化合物を含む１種または複数の界面活性剤を含む。
本発明に係るエマルジョンでは、第四級アンモニウム化合物は、カチオン性薬剤として使用される。第四級アンモニウム化合物は、好ましくは、セタルコニウムハロゲン化物、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラルコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘナルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウムハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテナミンハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム(myristylalkonium)ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはそれらの混合物の中から選択される。ハロゲン化物としては臭化物および塩化物が挙げられる。
好ましくは、第四級アンモニウム化合物は、塩化セタルコニウム、塩化ベンザルコニウムまたはそれらの混合物の中から選択される。
本発明の別の実施形態では、本エマルジョンは、エマルジョン中に唯一存在する界面活性剤として、１種または複数の第四級アンモニウム化合物を含む。言い換えると、本実施形態では、エマルジョン中の界面活性剤の総和は、全ての第四級アンモニウム化合物の和からなる。
本発明によれば、本エマルジョンは１種の界面活性剤のみを含み、それは第四級アンモニウム化合物、好ましくは塩化セタルコニウムである。本実施形態では、本発明のエマルジョンは、先行技術のエマルジョンよりも単純なエマルジョンであり、すなわち先行技術のエマルジョンよりも含有成分が少ない。
第四級アンモニウム化合物、好ましくは塩化セタルコニウムの濃度は、好ましくは０．００１〜０．１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．００２〜０．０５％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０．００２〜０．０３％ｗ／ｗの範囲である。
典型的には、本エマルジョンは、本発明のゼータ電位が正の状態を維持する限り、第四級アンモニウム界面活性剤に加えて、例えば、さらなるカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、親水性界面活性剤（高いＨＬＢを有する）、疎水性界面活性剤（低いＨＬＢを有する）またはそれらの混合物などのさらなる界面活性剤を含んでいてもよい。
さらなるカチオン性界面活性剤は、オレイルアミンまたはステアリルアミンなどのＣ１０〜Ｃ２４第一級アルキルアミン、第三級脂肪族アミン、カチオン性脂質、アミノアルコール；クロルヘキシジンおよびその塩、ポリアミノプロピルビグアナイド、フェンホルミン、アルキルビグアナイドまたはそれらの混合物から選択されるビグアナイド系の塩；キトサン、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−ホスファチジルエタノールアミン、カチオン性スフィンゴ糖脂質またはカチオン性コレステロール誘導体またはそれらの混合物から選択されるカチオン性高分子を含む。
典型的には、非イオン性界面活性剤は、アルキルポリエチレンオキシド、アルキルフェノールポリエチレンオキシド、ポロクサマー、チロキサポール、アルキルポリグルコシド、脂肪族アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリソルベートまたはそれらの混合物を含む。別の実施形態によれば、本発明の組成物は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含有していない。
典型的には、アニオン性界面活性剤は、パーフルオロオクタン酸、パーフルオロオクタンスルホン酸、アルキル硫酸塩、硫酸ナトリウムラウリルエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、石鹸、脂肪酸塩またはそれらの混合物を含む。
典型的には、双性イオン性界面活性剤は、ドデシルベタイン、コカミドプロピルベタイン、ココアンホグリシン酸塩(coco-ampho-glycinate)またはそれらの混合物を含む。
典型的には、本発明に係る界面活性剤は、親水性界面活性剤（高いＨＬＢを有する）および／または疎水性界面活性剤（低いＨＬＢを有する）またはそれらの混合物を含む。
好ましくは、本エマルジョンはリン脂質を含有していない。
特定の実施態様では、本発明のエマルジョン中に存在する界面活性剤は、第四級アンモニウム化合物、ポロクサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシルまたはそれらの混合物の中から選択される。
特定の実施態様では、本エマルジョンは、唯一の界面活性剤として、ラタノプロスト、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、塩化セタルコニウムを含む。
本発明に係るエマルジョンはカチオン性エマルジョンであり、それはゼータ電位が経時的に正の状態を維持することを意味する。この正のゼータ電位は、好ましくは１０ｍＶ超、より好ましくは２０ｍＶ以上であってもよい。
ゼータ電位はコロイド粒子間の相互作用の大きさの非常に良好な指標であり、ゼータ電位の測定値はコロイド系の安定性を評価するために一般に使用されることは長い間知られている。特定の系において測定されるゼータ電位は、その表面の化学作用に依存し、かつその周囲環境との相互作用の仕方にも依存している。
典型的には、本発明に係るカチオン性エマルジョンは、経時的な物理的安定性を有し、かつ２５℃で２年間にわたって正のゼータ電位を保持し得る。ゼータ電位の各測定のために、以下のような操作を行う。
本エマルジョンの液滴表面のゼータ電位は、好適なソフトウェアを備えかつ付属の標準液で較正したMalvern Zetasizer 2000（Malvern Instruments社、英国）などの装置を用いて電気泳動移動度によって測定する。
本エマルジョンは、最適な粒子の検出を可能にする散乱強度を得るために、必要に応じて再蒸留水で希釈する。ホモダイン検出における試料計数率は、１００〜１０００ＫＣｐｓでなければならない（ヘテロダイン検出が使用される場合、参照ビームの寄与は推定しなければならない）。３つの連続的な測定は、１５０ｍＶの一定のセル駆動電圧(cell drive)を用いて２５℃で行う。電気泳動移動度は、水の誘電率および粘度を用いるスモルコフスキー（Ｓｍｏｌｕｃｈｏｗｓｋｉ）方程式によってゼータ電位値に変換する。測定値は得られた３つの値の平均に一致する。
特定の実施態様では、本発明のエマルジョンは、どんな緩衝液も含有していない。
本発明の特定の実施形態によれば、本エマルジョンは、高圧蒸気滅菌中に安定な状態を維持する。本発明によれば、「高圧蒸気滅菌」は、気圧よりも高い約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）で、長期間（例えば１０〜６０分、好ましくは１０〜２０分）、高温（例えば１００〜２００℃、好ましくは１２１℃）のオートクレーブ内で製品を加熱することによる圧力下での蒸気による製品の滅菌として定義されている。蒸気および圧力によって十分な熱を微生物まで移動させ、微生物を殺し、よって製品を滅菌する。
本発明によれば、「安定性」とは、製品が、指定された限界の範囲内で、かつその貯蔵および使用期間（すなわち、その貯蔵寿命）の間ずっと、その製造の時点に有していたのと同じ特性および特徴を保持する程度として定義されている。
安定性試験の目的は、原薬または製剤の経時的な品質に関する証拠を提供することであり、前記製品は、様々な環境要因（例えば、温度、湿度および光）に曝される。その結果は、適当な貯蔵条件、再試験期間および貯蔵寿命を提供するのに有用となり得る。
従来の安定性研究でも最終的に薬物の有効期限に影響を及ぼすそれらの要因を評価しているが、このような従来の研究は時間および費用がかかる。従って、例えば医薬製品の貯蔵寿命を予測するために、医薬品業界では通常、「加速安定性試験」（苛酷試験）を使用する。これらの加速試験は、分解経路を確立し、かつ可能性のある分解生成物を同定することによって、目的の分子の固有の安定性機構を理解するのを助ける。この種の研究では、製品は、約４０℃の温度で約６ヶ月間のような極限条件に通常曝される。
本発明によれば、「コロイド状」とは、本エマルジョンが、１μｍ以下の粒径を有しかつ水の中に分散した界面膜によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含むことを意味する。典型的には、油性コアはプロスタグランジンおよび油を含む。プロスタグランジンは親油性であるため、本質的に油性コアの中に存在することが理解できる。典型的には、本エマルジョンは、皮膚軟化剤（好ましくはグリセリン）、ｐＨ調整剤（例えば、ＮａＯＨ）、浸透圧剤または防腐剤などの他の成分を含有していてもよい。
本発明に係るエマルジョンは、コロイド粒子が、１μｍ以下、有利には３００ｎｍ以下、より有利には１００〜２５０ｎｍの範囲の平均粒径を有するようなエマルジョンである。
一実施形態では、プロスタグランジンは、プロスタグランジンＦ２α、その誘導体、前駆体、プロドラッグまたは類似体である。
別の実施形態では、プロスタグランジンは、眼科用プロスタグランジン、特に高眼圧症および／または緑内障の治療において有効なプロスタグランジンである。
別の実施形態では、プロスタグランジンは、活性なプロスタグランジン（特に活性な眼科用プロスタグランジン）のエステルプロドラッグもしくはアミドプロドラッグまたはそれらの混合物である。エステルプロドラッグとしては、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステルまたはブチルエステルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルエステルプロドラッグが挙げられ、アミドプロドラッグとしては、メチルアミド、エチルアミド、イソプロピルアミドまたはブチルアミドなどのＣ１〜Ｃ４アルキルアミドプロドラッグが挙げられる。
特定の実施形態によれば、本発明のプロスタグランジンは、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロストまたはそれらの混合物の中から選択される。
好ましい実施形態では、本発明に係るエマルジョンはラタノプロストを含む。
本発明に係るエマルジョンの油性コアの中に存在するプロスタグランジンの量は、プロスタグランジンの性質および用途によって決まる。典型的には、本エマルジョンの総重量に対するプロスタグランジンの量は、０．００１〜１％ｗ／ｗ、好ましくは０．００２〜０．３％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは、０．００４〜０．１５％ｗ／ｗの範囲である。
特定の実施態様では、プロスタグランジンは、ドルゾラミドまたはチモロールなどの他の抗緑内障有効成分と組み合わせることができる。
本発明によれば、当該油は、好ましくは、本エマルジョン中での酸化および／または加水分解によるプロスタグランジンの分解を制限することができる飽和油の中から選択される。
本発明によれば、「飽和油」は、２以下、好ましくは２未満のヨウ素価を有する油であり、これは、この油が二重もしくは三重結合を含む炭化水素鎖を有するどんな分子も実質的に含有していないことを意味する。
ヨウ素価は、例えば、欧州薬局方モノグラフ２．５．４または米国薬局方モノグラフ４０１に開示されている方法に従って測定することができる。
本発明の特定の実施形態によれば、当該油は、油性脂肪酸、油性脂肪族アルコール、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピル）、植物油、動物油、鉱油（例えば、ワセリン）、流動パラフィン、半合成油（例えば、植物油から得られる分別油）またはそれらの混合物の中から選択される。
本発明によれば、「半合成油」は天然油からの化学合成によって調製される。
特に、本発明に係る油は、分別されたヤシ油、核油またはババス油から得られる半合成油である。より詳細には、当該油は中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）である。
実際、欧州薬局方によれば、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）は、得られた脂肪酸の加水分解、分別、および再エステル化によって、ココヤシ(Cocos nucifera L.)の内胚乳の硬い乾燥部分から抽出された不揮発性油であると言われている。ＭＣＴは、その９５％以上が飽和脂肪酸オクタン（カプリル）酸およびデカン（カプリン）酸である脂肪酸の短鎖もしくは中鎖脂肪酸トリグリセリドのみの混合物からなる。
さらに、ＭＣＴは、少量（最大４％）のＭＣＴを含み得る乳脂肪などの一部の動物性製品だけでなく、核油およびババス油の中にもかなりの量で含まれている。
いくつかの実施形態では、本エマルジョンの総重量に対する当該油の量は、７％ｗ／ｗ以下、好ましくは０．５〜５％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは１〜３％ｗ／ｗである。
別の実施形態では、エマルジョンのｐＨは、４〜７、好ましくは４．５〜６．５、より好ましくは４．５〜６の範囲に含まれ、さらにより好ましくは約５であることが好ましい。
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、浸透圧剤、好ましくはグリセリンを含む。
本発明の別の目的は、先に記載したエマルジョンの製造方法である。本発明のエマルジョンは、プロスタグランジン（例えば、ラタノプロスト）と飽和油（例えば、ＭＣＴ）と、場合により、それが水相に溶けない場合には四級アンモニウムとを混合して油相を調製する工程、水溶性成分（例えば、グリセリン）と精製水を混合して水相を調製する工程、油相を水相に組み込む工程、当業者に知られる任意の好適な手段、例えば高剪断混合によってエマルジョンの液滴の大きさを減少させる工程、冷却したエマルジョンを均質化する工程、場合により、例えばＮａＯＨまたはＨＣｌを用いてｐＨを生理的ｐＨに調整する工程、および場合により、高圧蒸気滅菌によってエマルジョンを滅菌する工程によって調製する。
本発明のエマルジョンのさらなる利点は、本エマルジョンが高圧蒸気滅菌中も安定している点であり、言い換えると、プロスタグランジンは分解されず、ゼータ電位は正の状態を維持する点である。
本発明によれば、本発明に係るカチオン性水中油型エマルジョンは、眼の病気または疾患、好ましくは眼の内部の眼の病気または疾患に罹患している患者の治療に有用である。本発明の一実施形態では、前記患者は、眼の表面の病変、特に角膜または結膜の病変には罹患していない。本発明の意味において、角膜もしくは結膜病変は、角膜、結膜もしくは杯細胞の局所的破壊である。そのような病変は、局所性または播種性であり、それにより、角膜びらん、点状角膜症、上皮欠損、角膜潰瘍、角膜瘢痕、角膜菲薄化、角膜穿孔、角膜炎、結膜炎、創傷、小さな擦過傷などが生じる場合がある。
別の実施形態では、患者は、第四級ハロゲン化アンモニウムに対して忍容性を有する。
本発明に係るエマルジョンは、好ましくは、患者の、例えば眼の表面、特に角膜または結膜あるいは毛髪（例えば、睫毛）に局所的に塗布することを目的としている。
従って、本発明は、治療量の本発明の組成物を投与することによって、眼の病気または疾患、好ましくは眼の内部の眼の病気または疾患に罹患している患者の治療方法にも関する。この投与方法は、眼の表面に１日２滴または１日１滴である。この治療は、生涯続く治療である。
本発明によれば、カチオン性水中油型エマルジョンは、睫毛の成長の促進または睫毛の貧毛の治療に有用である。
本発明の一実施形態によれば、本エマルジョンは、点眼薬、眼軟膏または眼科用ゲルの形態であってもよい。
本発明の目的は、本発明に係るカチオン性水中油型エマルジョンを含む送達装置である。
典型的には、本発明に係る送達装置は、レンズ、眼科用パッチ、インプラント、挿入物を含む群から選択される。
本発明の他の特徴および利点については、以下の非限定的な実施例を読めば明らかになるであろう。
１．カチオン性水中油型エマルジョンの調製
本発明に係るカチオン性水中油型エマルジョンを、界面活性剤の総質量に対するプロスタグランジンの質量比が１、界面活性剤の総質量に対する飽和油の質量比が２００にして、プロスタグランジン（ラタノプロスト）と飽和油（ＭＣＴ）と塩化セタルコニウムを５０℃で混合して油相を調製する工程、グリセリンと精製水を５０℃で混合して水相を調製する工程、油相を水相に組み込む工程、当業者に知られている任意の好適な手段、例えば、１６０００ｒｐｍで５分間の高剪断混合（ポリトロン(Polytron)ＰＴ６１００、Kinematica社、スイス）によってエマルジョンの液滴の大きさを減少させる工程、冷却したエマルジョンを１５０００ｐｓｉで２０分間均質化（Emulsiflex C3、Avestin社、カナダ）する工程、ｐＨをＮａＯＨで調整する工程、およびエマルジョンを高圧蒸気滅菌によって滅菌する工程によって調製する。
本発明に係るカチオン性水中油型エマルジョンを、界面活性剤の総質量に対するプロスタグランジンの質量比が１、界面活性剤の総質量に対する飽和油の質量比が２００にして、プロスタグランジン（ラタノプロスト）と飽和油（ＭＣＴ）と塩化セタルコニウムを５０℃で混合して油相を調製する工程、グリセリンと精製水を５０℃で混合して水相を調製する工程、油相を水相に組み込む工程、当業者に知られている任意の好適な手段、例えば、１６０００ｒｐｍで５分間の高剪断混合（ポリトロン(Polytron)ＰＴ６１００、Kinematica社、スイス）によってエマルジョンの液滴の大きさを減少させる工程、冷却したエマルジョンを１５０００ｐｓｉで２０分間均質化（Emulsiflex C3、Avestin社、カナダ）する工程、ｐＨをＮａＯＨで調整する工程、およびエマルジョンを高圧蒸気滅菌によって滅菌する工程によって調製する。
エマルジョンの組成を表１に示す。
滅菌後のエマルジョンのｐＨは約５．０である。
２．安定性試験および比較試験
実施例１のエマルジョンの安定性は、加速条件「苛酷試験」（８０℃で１４日間）で評価し、カチオン性エマルジョン（発明）とキサラタン（登録商標）との比較分析を同じ「苛酷試験」条件で行なった。両方の試験において、ＨＰＬＣ−紫外部測定法によってプロスタグランジン含有量を分析した。その結果を表２（安定性試験）および表３（比較試験）に示す。
実施例１のエマルジョンの安定性は、加速条件「苛酷試験」（８０℃で１４日間）で評価し、カチオン性エマルジョン（発明）とキサラタン（登録商標）との比較分析を同じ「苛酷試験」条件で行なった。両方の試験において、ＨＰＬＣ−紫外部測定法によってプロスタグランジン含有量を分析した。その結果を表２（安定性試験）および表３（比較試験）に示す。
Ｔ０において、本エマルジョン（発明）およびキサラタン（登録商標）におけるプロスタグランジンの濃度は約０．００５％である。しかし、両エマルジョンを「苛酷試験」（８０℃で１４日間）に曝した後は、プロスタグランジンの濃度は、エマルジョン（発明）では同じ値を維持したが、キサラタン（登録商標）の場合は、半分を超えて減少したことが認められる。さらに、驚くべきことに、界面活性剤の総質量に対する油の質量比が２００（油が界面活性剤よりも２００倍多い状態）であっても、エマルジョンはクリーム状にならず、合体も分離もしなかった。
３．表１のエマルジョンの薬物動態学的／薬力学的研究
雄および雌のニュージランドホワイト種ウサギに表１のエマルジョンまたはキサラタン（登録商標）を投与し、投与後の異なる時点（０．２５、０．５、１、４、６および２４時間後）で、標的組織（結膜、角膜、眼房水および毛様体）におけるラタノプロスト遊離酸の濃度を測定した。ＴｍａｘおよびＡＵＣ０．５〜２４時間を計算し、以下の表５に示す。
雄および雌のニュージランドホワイト種ウサギに表１のエマルジョンまたはキサラタン（登録商標）を投与し、投与後の異なる時点（０．２５、０．５、１、４、６および２４時間後）で、標的組織（結膜、角膜、眼房水および毛様体）におけるラタノプロスト遊離酸の濃度を測定した。ＴｍａｘおよびＡＵＣ０．５〜２４時間を計算し、以下の表５に示す。
図１（毛様体および角膜）および上に示した結果は、本エマルジョンの投与後にラタノプロスト遊離酸が標的眼組織内に高濃度で存在することを示している。前記濃度はキサラタン（登録商標）の濃度に類似しており、シュレム管の開口および、よって眼房水の排出を可能にし、それにより眼内圧を低下させるのに十分であることが分かっている。
Claims (27)
- プロスタグランジンと、
２以下のヨウ素価を有する油と、
少なくとも１種の第四級アンモニウム化合物を含む１種または複数の界面活性剤と、
水と、
を含み、
正のゼータ電位を有し、かつ前記界面活性剤の総質量に対する前記プロスタグランジンの質量比は０．５〜５の範囲である水中油型エマルジョン。 - 前記界面活性剤の総質量に対する前記プロスタグランジンの質量比が０．５〜４であることを特徴とする、請求項１に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記界面活性剤の総質量に対する前記プロスタグランジンの質量比が０．５〜３であることを特徴とする、請求項１に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記界面活性剤の総質量に対する前記プロスタグランジンの質量比が０．５〜２であることを特徴とする、請求項１に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記界面活性剤の総質量に対する前記プロスタグランジンの質量比が０．６〜１．５であることを特徴とする、請求項１に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記界面活性剤の総質量に対する前記プロスタグランジンの質量比が０．７〜１．３であることを特徴とする、請求項１に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記界面活性剤の総質量に対する前記プロスタグランジンの質量比が１であることを特徴とする、請求項１に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記プロスタグランジンは、活性なプロスタグランジンのエステルプロドラッグもしくはアミドプロドラッグまたはそれらの混合物の中から選択され、
前記エステルプロドラッグはＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルエステルプロドラッグであり、
前記アミドプロドラッグはＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミドプロドラッグであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。 - 前記プロスタグランジンは、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロストまたはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記第四級アンモニウム化合物は、セタルコニウムハロゲン化物、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラルコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘナルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウムハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテナミンハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム(myristylalkonium)ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはそれらの混合物の中から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記第四級アンモニウム化合物は、塩化セタルコニウム、塩化ベンザルコニウムまたはそれらの混合物の中から選択される、請求項１０に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記油は、油性脂肪酸、油性脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、植物油、動物油、鉱油、流動パラフィン、半合成油またはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記脂肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルを含み、前記鉱油はワセリンを含み、前記半合成油は植物油から得られる分別油を含むことを特徴とする、請求項１２に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記分別油は中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）であることを特徴とする、請求項１３に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記界面活性剤は、ポロクサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシルまたはそれらの混合物の中から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記エマルジョンの総重量に対するプロスタグランジンの量は、０．００１〜１％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記エマルジョンの総重量に対するプロスタグランジンの量は、０．００２〜０．３％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記エマルジョンの総重量に対するプロスタグランジンの量は、０．００４〜０．１５％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記組成物全体に対する前記第四級アンモニウム化合物の量は、０．００１〜０．１％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記組成物全体に対する前記第四級アンモニウム化合物の量は、０．００２〜０．０５％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記組成物全体に対する前記第四級アンモニウム化合物の量は、０．００２〜０．０３％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記エマルジョンの総重量に対する前記油の量は、７％ｗ／ｗ以下である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記エマルジョンの総重量に対する前記油の量は、０．５〜５％ｗ／ｗ以下である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記エマルジョンの総重量に対する前記油の量は、１〜３％ｗ／ｗ以下である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 前記界面活性剤の総質量に対する前記プロスタグランジンの質量比は０．５〜４の範囲であり、前記界面活性剤の総質量に対する前記油の質量比は５０〜５００の範囲である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 高眼圧症および／または緑内障の治療に使用される請求項１〜２５のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョン。
- 請求項１〜２６のいずれか１項に記載のコロイド状カチオン性水中油型エマルジョンを含む送達装置。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15735509P | 2009-03-04 | 2009-03-04 | |
| EP09305202A EP2228057A1 (en) | 2009-03-04 | 2009-03-04 | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof |
| US61/157,355 | 2009-03-04 | ||
| EP09305202.5 | 2009-03-04 | ||
| PCT/EP2010/052741 WO2010100218A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-03-04 | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012519665A JP2012519665A (ja) | 2012-08-30 |
| JP5722803B2 true JP5722803B2 (ja) | 2015-05-27 |
Family
ID=40627247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011552444A Active JP5722803B2 (ja) | 2009-03-04 | 2010-03-04 | プロスタグランジンを含有するカチオン性水中油型エマルジョンおよびその使用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110313038A1 (ja) |
| EP (2) | EP2228057A1 (ja) |
| JP (1) | JP5722803B2 (ja) |
| KR (1) | KR101813211B1 (ja) |
| CN (1) | CN102341094B (ja) |
| AU (1) | AU2010220322B2 (ja) |
| CA (1) | CA2754157C (ja) |
| ES (1) | ES2453472T3 (ja) |
| HK (1) | HK1166609A1 (ja) |
| IL (1) | IL214507A (ja) |
| MX (1) | MX2011009258A (ja) |
| WO (1) | WO2010100218A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE412400T1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-11-15 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential |
| EP2228058A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
| EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
| EP2618810B1 (en) | 2010-09-21 | 2016-11-23 | S & V Technologies GmbH | Cosmetic composition |
| EP2968093A1 (en) * | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Allergan, Inc. | Topical compositions comprising bimatoprost and methods for stimulating hair growth therewith |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5008571B2 (ja) * | 2004-11-09 | 2012-08-22 | ノバガリ ファルマ エスア | 免疫抑制剤を含む眼科用エマルジョン |
| ATE412400T1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-11-15 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential |
| WO2007042262A2 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmic emulsions containing prostaglandins |
| AU2007225798B2 (en) * | 2006-03-13 | 2012-09-06 | R-Tech Ueno, Ltd. | Aqueous composition |
| WO2008035246A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-03-27 | Novagali Pharma Sa | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| EP2129364B1 (en) | 2006-12-21 | 2020-04-15 | Santen SAS | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
| US20090169629A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-02 | Novagali Pharma Sa | Micellar compositions with ophthalmic applications |
-
2009
- 2009-03-04 EP EP09305202A patent/EP2228057A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-03-04 WO PCT/EP2010/052741 patent/WO2010100218A1/en active Application Filing
- 2010-03-04 CA CA2754157A patent/CA2754157C/en active Active
- 2010-03-04 US US13/203,754 patent/US20110313038A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-04 JP JP2011552444A patent/JP5722803B2/ja active Active
- 2010-03-04 CN CN201080010329.6A patent/CN102341094B/zh active Active
- 2010-03-04 MX MX2011009258A patent/MX2011009258A/es active IP Right Grant
- 2010-03-04 KR KR1020117020761A patent/KR101813211B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-04 ES ES10706647.4T patent/ES2453472T3/es active Active
- 2010-03-04 AU AU2010220322A patent/AU2010220322B2/en active Active
- 2010-03-04 EP EP10706647.4A patent/EP2403477B8/en active Active
-
2011
- 2011-08-08 IL IL214507A patent/IL214507A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-07-24 HK HK12107279.3A patent/HK1166609A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110313038A1 (en) | 2011-12-22 |
| AU2010220322B2 (en) | 2015-08-27 |
| AU2010220322A1 (en) | 2011-09-01 |
| HK1166609A1 (en) | 2012-11-02 |
| EP2403477B8 (en) | 2014-02-26 |
| WO2010100218A1 (en) | 2010-09-10 |
| CN102341094A (zh) | 2012-02-01 |
| KR20120010225A (ko) | 2012-02-02 |
| CA2754157A1 (en) | 2010-09-10 |
| IL214507A (en) | 2015-11-30 |
| IL214507A0 (en) | 2011-09-27 |
| ES2453472T3 (es) | 2014-04-07 |
| KR101813211B1 (ko) | 2017-12-29 |
| EP2228057A1 (en) | 2010-09-15 |
| MX2011009258A (es) | 2011-09-27 |
| CA2754157C (en) | 2017-06-06 |
| JP2012519665A (ja) | 2012-08-30 |
| EP2403477A1 (en) | 2012-01-11 |
| EP2403477B1 (en) | 2014-01-15 |
| CN102341094B (zh) | 2014-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5722802B2 (ja) | プロスタグランジンを含有するアニオン性水中油型エマルジョンおよびその使用 | |
| US10154959B1 (en) | Ophthalmic composition containing a polyaphron dispersion | |
| JP7460707B2 (ja) | ポリアフロンおよびその眼瞼投与 | |
| US20090169629A1 (en) | Micellar compositions with ophthalmic applications | |
| JP5722803B2 (ja) | プロスタグランジンを含有するカチオン性水中油型エマルジョンおよびその使用 | |
| JP2017519813A (ja) | 局所製剤およびその使用 | |
| KR20230158076A (ko) | 눈 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| JP7124248B1 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する塗布投与用医薬組成物 | |
| EP2077105A1 (en) | Ophthalmic Micellar Compositions with Enhanced Stability | |
| EP2077104A1 (en) | Micellar compositions with ophtalmic applications | |
| CN117320714A (zh) | 用于治疗眼部疾病的方法和组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130205 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140124 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140415 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140714 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140722 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140806 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150224 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150326 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5722803 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |