CN101977588A - 具有所需生物利用度的药物组合物 - Google Patents
具有所需生物利用度的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101977588A CN101977588A CN2009801092915A CN200980109291A CN101977588A CN 101977588 A CN101977588 A CN 101977588A CN 2009801092915 A CN2009801092915 A CN 2009801092915A CN 200980109291 A CN200980109291 A CN 200980109291A CN 101977588 A CN101977588 A CN 101977588A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- surfactant
- therapeutic agent
- composition
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明涉及提供药物组合物。该组合物包含治疗剂和用于使治疗剂具有更高的生物利用度的相对低剂量的表面活性剂。该组合物特别希望作为眼用组合物,其中治疗剂是前列腺素、例如曲伏前列素,并且表面活性剂是植物油、例如蓖麻油。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2008年3月17日提交的美国临时专利申请序列号61/037,117和2008年11月6日提交的美国临时专利申请序列号61/111,920的优先权。
发明的技术领域
本发明涉及包含可以促进组合物中治疗剂的生物利用度的一定浓度的表面活性剂的药物组合物。更特别的是,本发明涉及局部药物组合物(例如多剂量眼用组合物),其具有促进治疗剂(例如前列腺素,例如曲伏前列素)的生物利用度的相对低浓度的表面活性剂。
发明背景
本发明涉及药物组合物,其被配制成组合物中的治疗剂显示出增强的生物利用度。该组合物还可以显示出其它另外的或者可选择的所需特性。例如,组合物还可以是灭菌的,可以显示出所需的抗菌或防腐功效,可以显示出所需程度的稳定性,或它们的组合等。
很多药物组合物中的治疗剂(例如眼用药物)经常需要在组合物中是稳定的。典型的是,不希望在将药物应用于个体或其它之前治疗剂或整个组合物分解或者具有显著程度的化学或物理改变。为了保持稳定,典型地将药物组合物与可以增强稳定性的成分或可以将其它实体(例如化学品、环境条件等)的不稳定作用最小化的成分一起配制。
表面活性剂是在稳定药物组合物和/或其治疗剂(特别是包含相对亲脂和/或相对不溶组分的水性眼用溶液剂)中显示出显著功效的一类优选的成分。另外,通常相信可以通过在药物组合物中应用更高浓度的表面活性剂达到试剂或组合物的稳定性。
除了试剂或组合物的稳定性外,典型地也需要药物组合物中的治疗剂显示出相对高程度的生物利用度。当应用的方法或方式或者特别的药物组合物的给药仅提供了有限的时间用于组合物中的治疗剂的吸收或另外被生物靶标例如个体的眼、耳、喉或鼻吸收时,生物利用度通常变得特别重要。例如,局部应用的药用药物组合物可能仅存在于个体的眼中或表面有限的时间(例如,在眼泪将组合物转移到别处之前)。因此,经常需要限制药物组合物中任何成分的浓度,所述的成分能够抑制组合物中的治疗剂的生物利用度。
最近发现当以某更高浓度应用表面活性剂时,其可能作为能够限制治疗剂(特别是眼用治疗剂)的生物利用度的成分。因此,在药物组合物并且特别是眼用组合物中加入表面活性剂可以限制组合物中的治疗剂的生物利用度和功效。然而,如上文所述,药物组合物中也可以非常需要表面活性剂,因为它们可以显著增强药物组合物或治疗剂的稳定性。
因此,需要提供具有更低浓度的表面活性剂和/或更高的治疗剂的生物利用度的药物组合物。另外,虽然不需要特别指出,该组合物也需要显示出所需水平的稳定性。
发明概述
因此,本发明涉及药物组合物、特别是眼用组合物,其将治疗剂与相对低浓度的表面活性剂组合。典型的是,该组合物将显示出治疗剂的更高的生物利用度,特别是当用于局部应用时。在一个实施方案中,提供了有效低量的表面活性剂,以便当将本发明的药物组合物用于生物学靶标时,所确定的浓度/时间曲线下面积相对于当将对照组合物用于生物学靶标时所确定的类似的浓度/时间曲线下面积为至少130%、更典型地为至少200%并且甚至可能为至少250%。对于该实施方案,对照组合物相对于药物组合物而言,将典型地具有至少两倍量的表面活性剂。
已经发现,本发明特别适用于眼用组合物并且更特别适用于多剂量的眼用溶液剂,其是水性的,但是也可能是其它。对于该组合物,治疗剂和表面活性剂的一个示例性组合是前列腺素(例如曲伏前列素)和乙氧基化和/或氢化植物油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)的组合。在该组合中,表面活性剂的量典型地低于组合物的约0.4w/v%并且治疗剂的量典型地低于组合物的约0.01w/v%。
附图简述
图1是根据本发明的一个方面,示例性眼用组合物中相对于表面活性剂浓度的游离治疗剂的示例性图。
图2是在生物学靶标处的前列腺素治疗剂的浓度相对于时间的示例性图。
图3是根据本发明的一个方面,在生物学靶标处的前列腺素治疗剂的浓度相对于时间的示例性图。
图4是根据本发明的一个方面,在生物学靶标处的前列腺素治疗剂的浓度相对于时间的示例性图。
图5是根据本发明的一个方面,在生物学靶标处的治疗剂(即碳酸酐酶抑制剂)的浓度相对于时间的示例性图。
图6是根据本发明的一个方面,在生物学靶标处的治疗剂(即碳酸酐酶抑制剂)的浓度相对于时间的示例性图。
发明详述
本发明是基于提供了药物组合物,其具有相对低量的表面活性剂并且组合物中的治疗剂的生物利用度增强。药物组合物特别需要作为适合于局部应用于人体的生物学靶标例如耳、鼻、喉或眼的溶液剂。在高度优选的实施方案中,药物组合物是水性的或其它类型的眼用组合物,其作为溶液剂提供。另外,优选眼用溶液剂具有适合于治疗一种或多种眼或眼科疾病的治疗剂,所述的疾病例如变态反应、青光眼、干眼、黄斑变性、白内障、它们的组合等。作为一个高度优选的实例,治疗剂例如曲伏前列素可以在眼用组合物中与相对低量的表面活性剂组合用于治疗青光眼。
除非特别指出,本发明的药物组合物的成分中使用的百分数是重量/体积百分数(w/v%)。
根据本发明,表面活性剂和治疗剂的组合可以用于增强药物组合物中治疗剂的生物利用度。表面活性剂和治疗剂的组合可以用于多种药物组合物,例如眼用、耳用、鼻用和皮肤用组合物,但是已经发现特别适用于眼用组合物。组合物的实例包括:眼用药物组合物,例如用于治疗青光眼、感染、变态反应或炎症的局部组合物;用于处理隐形眼镜的组合物,例如清洁产品和用于提高佩戴隐形眼镜的患者的眼部舒适度的产品;以及多种其它类型的眼用组合物,例如眼部润滑产品、人工泪液、收敛剂等。组合物可以是水性的或非水性的,但是通常是水性的。建议组合物可以完全是水性溶液剂、混悬剂或者其它。
本发明的组合物可能包含多种类型的治疗剂。本发明可以包含的治疗剂是非离子的、阴离子的、阳离子的或它们的组合。根据本发明,显示处更高的生物利用度的治疗剂典型地基本上是或全部都是非离子的。本发明的组合物还可以包含一种或多种治疗剂,那些试剂的生物利用度不受表面活性剂浓度的显著影响,而一种或多种其它治疗剂的生物利用度受影响。例如,一种前面的治疗剂可以是混悬剂的一部分而一种后面的治疗剂可以是在混悬剂的溶液中(例如溶于水溶液)。
本发明的眼用或其它组合物中可以包含的治疗剂的实例包括噻吗洛尔(例如马来酸噻吗洛尔)、奥洛他定(例如盐酸奥洛他定)、布林唑胺、坦度螺酮、roscovitine、奈帕芬胺、它们的组合等。根据本发明,可以显示出增强的生物利用度的治疗剂的实例包括但不限于降血压的脂类(例如比马前列素)和糖皮质激素类(例如泼尼松龙、地塞米松和氯替泼诺)。根据本发明,典型地显示出显著增强的生物利用度的治疗剂是前列腺素(例如拉坦前列素、曲伏前列素和乌诺前列酮)。
应当考虑的是,本文所用的术语“前列腺素”包括但不限于天然前列腺素、前列腺素类似物、前列腺素衍生物或它们的任何组合。
药物组合物中治疗剂的量将取决于以下因素,例如不同浓度的治疗剂的功效、治疗剂与组合物中的其它成分的相容性、生物学靶标接受多种量的治疗剂的能力、它们的组合等。通常而言,药物组合物可以包含至少0.0001%重量或w/v%、至少0.001%重量或w/v%或者甚至至少0.01%或0.1%重量或w/v%或者更多的治疗剂。也通常而言,药物组合物可以包含小于90%重量或w/v%、小于40%重量或w/v%并且仍然更典型地小于10%重量或w/v%或者更少的治疗剂。
根据本发明,显示出所需程度的改善的生物利用度的治疗剂典型地包括在水中显示出相对低的溶解度的试剂。因此,应当考虑的是,药物组合物中的治疗剂、特别是将其应用于水性眼用组合物中时,可以显示出在水中的溶解度小于0.1%、更典型地小于0.05%。典型地也需要治疗剂是非离子的、特别是在水溶液中。典型地也需要治疗剂典型地在表面活性剂的帮助下溶于眼用或药物组合物的溶液中。
进一步的是,根据本发明,显示出所需程度的改善的生物利用度的治疗剂典型地是亲脂的(即与水相或含水相比较,它更优选有机相)。此种试剂通常具有相对高的辛醇/水分配系数。因此,应当考虑的是,药物组合物中的治疗剂、特别是将其应用于水性眼用组合物中时,可以显示出辛醇/水分配系数典型地是至少5并且更典型地是至少10。
应当考虑的是,治疗剂可以部分是或者基本上全部都是具有上文提及的溶解度和/或分配组成的一种或多种治疗剂。本文所用的术语“基本上全部”当用于描述哪个(些)成分是眼用组合物组分的部分时,表示考虑的是组分全部都是由一种或多种特别的成分形成的或者基本全部都是由一种或多种特别的成分和仅少量(例如小于5%或小于1%重量)的不是由一种或多种特别的成分形成的组分形成的。
本发明的药物组合物中包含的表面活性剂通常取决于组合物中的治疗剂或组合物中的其它成分。优选的是,并且特别是对于水性应用,表面活性剂可以提高治疗剂的溶解度和/或至少提供帮助以保证试剂平衡分散在组合物中。表面活性剂还可以促进治疗剂穿透人组织(例如眼的角膜组织)的能力,从而进一步提高试剂的生物利用度。
表面活性剂的量典型地取决于组合物中所用的治疗剂。典型地选择所用的治疗剂的量以便提高治疗剂的生物利用度。通常而言,药物组合物可以包含至少0.001%重量或w/v%、至少0.01%重量或w/v%、至少0.05%重量或w/v%或者甚至至少0.5%或1.0%重量或w/v%或者更多的表面活性剂。也通常而言,药物组合物可以包含小于30%重量或w/v%、小于5%重量或w/v%、仍然更典型地小于2%重量或w/v%并且甚至可能小于0.5%或0.4%重量或w/v%的表面活性剂。
表面活性剂可以包括非离子、阴离子、阳离子或两性或两性离子表面活性剂或此类表面活性剂的组合。高度优选的是至少部分或基本上全部的表面活性剂是非离子,用于帮助提供治疗剂的增强的生物利用度。本文所用的短语“基本上全部的表面活性剂”用于表示全部的表面活性剂或者去除少量表面活性剂的全部表面活性剂或者两者。
潜在适合的表面活性剂的实例包括但不限于脂肪醇的醚和/或聚氧乙烯烷基醚例如聚乙二醇醚例如聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯例如可商购获得的TWEEN.TM.、聚氧乙烯硬脂酸酯、它们的组合等。
根据本发明,帮助提供所需程度的生物利用度的表面活性剂典型地包含显示出相对高的亲水/亲脂/平衡(HLB)的试剂。因此,应当考虑的是,药物组合物、特别是眼用组合物中的表面活性剂的HLB值大于8、优选大于10并且甚至可能大于12。
表面活性剂可以包括聚山梨酯20(TWEEN 20)(聚氧乙烯20失水山梨醇单月桂酸酯)、TWEEN 40、TWEEN 60、聚山梨酯80(TWEEN 80)、Zwittergent 312、TEEPOL HB7、SPAN 85、普朗尼克或泊洛沙姆,特别是PLURONIC L62LF、L101和L64、F68、L44、L121、F-84和P-103、PEG1000和/或TETRONIC 1501、150R1、701、901、1301和130R1、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334和泊洛沙姆335、失水山梨醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺酸钠、去氧牛磺酸钠、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸或它们的组合。
优选的是,本发明的表面活性剂是非离子的种子、坚果和/或植物油衍生的表面活性剂。特别优选的是氢化、乙氧基化或者两者都有的种子、坚果和/或植物油。此类表面活性剂包括但不限于巴巴苏油、杏仁油、玉米油、棕榈仁油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、西蒙得木油、亚麻子油、芥子油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、豆油、葵花籽油和小麦胚芽油、它们的氢化或乙氧基化衍生物或其组合。优选的油是蓖麻油、巴巴苏油、杏仁油、玉米油和棕榈仁油,最优选蓖麻油和巴巴苏油(cababassu oil)。
特别优选的表面活性剂包括聚氧乙烯(POE)(40)氢化蓖麻油(或PEG(40氢化蓖麻油)(HCO-40)、POE(60)氢化蓖麻油(HCO-60)和POE(200)氢化蓖麻油(HCO-200)。
如果没有理论的约束,相信应用相对于治疗剂而言的更高量或浓度的表面活性剂可以引起当治疗剂溶解时,更高量的治疗剂吸收到表面活性剂的胶束中。因此,相信此类吸收可以在局部应用药物组合物(例如局部应用眼用溶液剂)的过程中限制生物学靶标(例如人眼的角膜)易获得的治疗剂的量。应当理解的是,除非特别指出,该理论没有限制本发明的范围。
应当考虑的是,本发明的药物组合物可以包含有效的低量的表面活性剂,以便位于生物学靶标处的治疗剂的浓度基本高于单独应用对照组合物后位于相同生物学靶标的治疗剂的浓度。本文所用的“单独应用对照组合物”是将对照组合物应用于单独动物的相同生物学靶标。例如,可以在两组各10只兔子中进行试验,其中将本发明的组合物应用于第一组中每只兔子的眼,同时将对照组合物应用于第二组中每只兔子的眼。在该实施方案中,对照组合物与药物组合物基本相同,除了对照组合物中表面活性剂的浓度是本发明的药物组合物中表面活性剂浓度的至少两倍、更优选三倍并且甚至更典型的是四倍。另外,本发明的药物组合物以等价于所用的对照组合物的量的量应用。
为了定量该浓度,绘制了图,其实例在图2中给出,绘制生物学靶标处的浓度相对于应用药物组合物后的时间的图。在三个不同的时间确定生物学靶标处的浓度。特别的是,确定了应用后1小时、2小时和4小时的浓度。然后将这些点绘制在图上。图2中显示了点10、12、14的实例。然后将这些点通过线段和那些线段下的面积16(本文称作浓度/时间曲线下面积)联系确定为定量浓度。应用该曲线下面积测定,确定了应用于生物学靶标时所确定的本发明的药物组合物的浓度/时间曲线下面积是应用于生物学靶标时所确定的对照组合物的浓度/时间曲线下面积的至少130%、更典型的是至少150%并且甚至可能是至少200%。以下实施例部分提供了应用对照组合物和药物组合物以及测定治疗剂浓度的优选方案。
作为曲线下面积测量的实例,提供了示例性的情况,其中本发明的组合物在1、2和4小时的浓度是20纳克每毫升(ng/mL)并且对照组合物在1、2和4小时的浓度是10ng/mL。在该情况中,本发明的组合物的曲线下面积是20ng/mL×3小时,是60,而对照组合物的曲线下面积是10ng/mL×3小时,是30。在该方案中,本发明的组合物的曲线下面积是对照组合物的曲线下面积的200%。
已经发现某些治疗剂的生物利用度对与那些治疗剂联合应用的表面活性剂的量敏感。当本发明的药物组合物是眼用组合物、例如单剂量或多剂量水性眼用组合物时,这一点尤其准确。作为一类,本文分类为前列腺素的治疗剂当与本文分类为植物、坚果或种子油表面活性剂(特别是植物油表面活性剂)的相对低浓度的表面活性剂联合应用时显示出更高程度的生物利用度。已经发现当曲伏前列腺素与相对低浓度的乙氧基化和/或氢化植物油表面活性剂(例如聚氧乙烯(POE)(40)氢化蓖麻油(或PEG(40氢化蓖麻油)(HCO-40)、POE(60)氢化蓖麻油(HCO-60)和POE(200)氢化蓖麻油(HCO-200),它们的组合等)联合应用时,在本发明的水性眼用组合物中特别显示出更高程度的生物利用度。因此,应当考虑的是,本发明的表面活性剂可以全部是或者基本上全部是一种或多种乙氧基化和/或氢化植物油(例如聚氧乙烯(POE)(40)氢化蓖麻油(或PEG(40氢化蓖麻油)(HCO-40)、POE(60)氢化蓖麻油(HCO-60)和POE(200)氢化蓖麻油(HCO-200),它们的组合等,并且治疗剂可以全部是或者基本上全部是一种或多种前列腺素(例如拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮或它们的组合)。
在该具有前列腺素治疗剂(例如曲伏前列素)和氢化和/或乙氧基化植物油表面活性剂(例如HCO-40)的水性眼用组合物中,该治疗剂的量典型地是组合物的至少0.00001w/v%、至少0.0001w/v%或甚至至少0.001w/v%。另外,该组合物典型地包含小于5w/v%、更典型地小于0.05w/v%并且仍然更典型地小于0.01w/v%该治疗剂。进一步,组合物典型地包含至少0.005w/v%、至少0.01w/v%或甚至至少0.03w/v%该表面活性剂。组合物还典型地包含小于0.5w/v%、更典型地小于0.4w/v%、甚至更典型地小于0.3w/v%并且甚至可能小于0.15w/v%该表面活性剂。
应当考虑的是,上文描述的浓度/时间曲线下面积的测定可以特别在该前列腺素/表面活性剂组合中进行。具有前列腺素治疗剂和氢化和/或乙氧基化植物油表面活性剂的眼用组合物优选包含有效的低量的表面活性剂,以便在眼的房水中所确定的本发明的眼用组合物的浓度/时间曲线下面积是在眼的房水中所确定的对照组合物的浓度/时间曲线下面积的至少130%、更典型地是至少150%并且甚至可能至少200%。在该实施方案中,对照组合物和药物组合物基本相同,除了对照组合物中表面活性剂的浓度是本发明的眼用组合物中的至少两倍、更优选三倍并且甚至更典型地是四倍。另外,本发明的眼用组合物以等价于所用的对照组合物的量的量应用。应当进一步考虑的是,该浓度可以类似地用于虹膜-睫状体。
如前述建议的,根据下文提供的试验方案,本发明的组合物和对照组合物的浓度可以在本发明的至少一个实施方案中进行。
本发明的药物组合物、特别是它们是眼用组合物时,通常被配制为无菌水溶液剂。也配制这些组合物以便与用组合物治疗的眼和/或其它组织相容。典型地配制旨在直接应用于眼的眼用组合物以便使其具有与眼相容的pH和张力。也应当考虑的是,组合物可以是混悬剂或其它类型的溶液剂。眼用组合物典型地具有pH范围为4至9、优选5.5至8.5,并且最优选5.5至8.0。特别需要的pH范围为6.0至7.8并且更特别是6.4至7.2或7.5。
本发明的药物组合物、特别是眼用组合物可以包含聚合物或粘度剂以通过延长组合物在眼的泪膜、眼的陷凹或眼的其它部位或其它生物学靶标中或表面的保留时间而进一步提高生物利用度。优选的聚合物包括但不限于羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、卡波普、黄原胶、它们的任何组合等。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物是眼用水溶液剂或其它类似的溶液剂。此类溶液剂典型地包含防腐系统。本文所用的“防腐系统”是包含在眼用溶液剂中的用于保持溶液抗菌活性的一种或一组成分。如果溶液剂中的成分能够天然提供抗菌活性,该溶液剂可以是自身防腐的溶液剂并且此类溶液剂也可以包含防腐系统。适合此类溶液剂(其中那些溶液剂可以从本发明的教导中可能得到益处)的眼用溶液剂或成分的实例公开于美国专利号3,931,319、4,027,020、4,407,791、4,525,346、4,836,986、5,037,647、5,300,287、5,817,277、6,503,497、5,741,817、6.319,464、6,348,190、6,348,190、6,482,799、5,320,843、5,221,664、6,034,043、4,522,806、6,017,861和美国专利公布2002/0122831;以及PCT申请WO 91/09523(Dziabo等人);和JP 2003-104870中,为了全部目的,将其全部内容并入本文作为参考。从本发明的教导中可能得到益处的一个特别的眼用溶液剂公开于美国专利申请代理案卷第3464号中,标题为“Aqueous Pharmaceutical CompositionsContaining Borate-Polyol Complexes(包含硼酸类化合物-多元醇络合物的水性药物组合物)”,与本发明在同一天提交,并且为了全部目的将其并入本文作为参考。
因此,本发明的药物组合物的防腐系统可以包含硼酸类化合物。本文所用的术语“硼酸类化合物”表示硼酸、硼酸的盐和其它可药用硼酸盐或它们的组合。最适合的是:硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其它此类硼酸盐。硼酸类化合物与多元醇(例如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇)相互作用以形成硼酸类化合物多元醇络合物。此种络合物的类型和比例取决于多元醇在与彼此不是反式构型的相邻碳原子上的OH基团数目。应当理解的是,成分多元醇和硼酸类化合物的重量/体积百分数包括那些量,不管其是不是络合物的一部分。
当应用时,硼酸类化合物通常以占药物组合物的大于约0.001w/v%、更典型地大于约0.01w/v%并且甚至更典型地大于约0.07%w/v%的量应用于本发明的组合物中。另外,当应用时,硼酸类化合物通常以占药物组合物的小于约5w/v%、更典型地小于约1.2w/v%并且甚至更典型地小于约0.8w/v%的量应用于本发明的组合物中。
药物组合物的防腐系统还可以包含一种或多种多元醇。本文所用的术语“多元醇”包括在彼此不是反式构型的两个相邻碳原子中的每个碳原子上至少具有一个羟基的任何化合物。多元醇可以是线性的或环状的,取代的或未取代的或它们的混合物,只要产生的络合物是水溶性的和可药用的。此类化合物的实例包括:糖类、糖醇类、糖酸类和糖醛酸类。优选的多元醇是糖类、糖醇类和糖酸类,包括但不限于:甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇。
当应用时,多元醇通常以占药物组合物的大于约0.001w/v%、更典型地大于约0.01w/v%并且甚至更典型地大于约0.07w/v%的量应用于本发明的组合物中。另外,当应用时,多元醇通常以占药物组合物的小于约5w/v%、更典型地小于约1.2w/v%并且甚至更典型地小于约0.8w/v%的量应用于本发明的组合物中。
本发明的组合物可以包含防腐剂。潜在的防腐剂包括但不限于过氧化氢、含氯的防腐剂例如苯扎氯铵或其它。但是,根据优选的方面,本发明的眼用组合物基本上不含任何含氯的防腐剂并且特别是基本不含苯扎氯铵。用于眼用的高度优选的防腐剂是聚季铵化合物。需要注意的是应用一定量的本文所述的表面活性剂可以以某种方式提高生物利用度,所述的方式可以至少部分或者基本上全部补偿当不存在苯扎氯铵或其它此类成分时可能存在的生物利用度的损失。
本文所用的短语“基本上不含”用于指眼用组合物的成分时表示眼用溶液剂完全没有该特别的成分或者仅包含少量的该特别的成分。
在本发明的组合物中所用的聚季铵化合物是那些具有抗菌作用并且是可眼用的化合物。此种类型的优选的化合物公开于美国专利号3,931,319、4,027,020、4,407,791、4,525,346、4,836,986、5,037,647和5,300,287以及PCT申请WO 91/09523(Dziabo等人)中。最优选的聚季铵化合物是聚季铵盐1,也称为POLYQUAD.RTM或ONAMERM.RTM,数均分子量在2,000至30,000之间。优选的是,数均分子量在3,000至14,000之间。
当应用时,聚季铵化合物或其它防腐剂通常以占药物组合物的大于约0.00001%w/v%、更典型地大于约0.0003w/v%并且甚至更典型地大于约0.0007w/v%的量应用于本发明的组合物中。另外,当应用时,聚季铵化合物或其它防腐剂通常以占药物组合物的小于约3w/v%、更典型地小于约0.003w/v%并且甚至更典型地小于约0.0015w/v%的量应用于本发明的组合物中。
本发明的药物组合物可以是具有足够的抗菌活性以使组合物满足USP防腐功效需求以及其它用于水性眼用组合物的防腐功效标准的多剂量眼用组合物。
下表中给出了美国和其他国家/地区的多剂量眼用溶液剂的防腐功效标准:
防腐功效试验(“PET”)标准
(相对于时间的微生物接种物的对数级下降)
1欧洲药典中有两个防腐功效标准“A”和“B”。
上述USP27所确定的标准基本上与USP之前版本所述的要求一致,特别是USP24、USP25和USP26。
下表A提供了适合于本发明的眼用组合物的示例性优选的制剂的示例性成分和这些成分的所需百分比的列表。
成分 | w/v百分比 |
曲伏前列素 | 0.004 |
聚氧乙烯40氢化蓖麻油(HCO-40) | ≤0.2或≥0.05 |
硼酸 | 0.3 |
氯化锌 | 0.0025 |
山梨醇 | 0.25 |
丙二醇 | 1.6 |
氯化钠 | 0.35 |
NaOH | 足以获得pH=6.8 |
纯化水 | 适量至100 |
表A
应当理解的是,表A中的重量/体积百分比可以在重量/体积百分比的±10%、±20%、±30%、±90%或者更大内变化并且这些变化可以特别用于产生本发明的成分的范围。例如,成分的重量/体积百分比为10%并且有±20%的变化表示成分的重量/体积百分比可以在8%至12w/v%之间。
参考图1,对那些组合物中表面活性剂的量不同的几个药物组合物进行了试验。特别的是,确定了组合物中游离的或可获得的曲伏前列素的量或百分比,所述的组合物具有与表E的组合物相同的成分,除了表面活性剂的水平不同。可见,表面活性剂的浓度对曲伏前列素的利用度具有显著的影响。
应当注意的是,这些防腐系统至少可以帮助提供本发明的组合物的稳定性。在很多情况中,该系统可以补偿应用较少的表面活性剂而丢失的稳定性。
本申请特别并入本公开中所有引用的参考文献的全部内容。进一步,当给出量、浓度或其它值或参数作为范围、优选的范围或上优选值和下优选值的列表时,应当理解为特别公开了任何上范围限或优选值和任何下范围限或优选值中的任何一对形成的所有范围,不管范围是否分别公开。除非特别指出,在本文列出数值范围的地方,该范围旨在包括其端点和在范围内的所有整数和分数。当定义范围时,没有将本发明的范围限制在列出的特别值内。
如上文建议的,可以在具有多种不同治疗剂的制剂中应用相对低浓度的表面活性剂以产生那些试剂所需的生物利用度。但是,另外已经发现具有治疗剂的特别组合的组合物(组合组合物)从本发明的表面活性剂中得到了显著的益处,特别是当在较低浓度下应用时,但是当在较高浓度下应用时也潜在的具有益处。
特别的是,已经发现当以低浓度应用表面活性剂时,其帮助本文讨论的特别的治疗剂(例如前列腺素,例如曲伏前列素)溶解和/或提高生物利用度,并且也可以用作其它治疗剂、例如碳酸酐酶抑制剂、例如布林佐胺的润湿剂。因此,表面活性剂可以在组合物(例如眼用水性组合物)中提供双重功能。然后,该双重功能可以使组合物仅包含单个表面活性剂。当然,除非特别指出,也可以应用多种表面活性剂。
应当考虑的是,本文讨论的可以提高治疗剂的生物利用度和/或具有提供此种能力的性质的任何优选的表面活性剂可以用于进行该双重功能。因此,组合组合物中优选的表面活性剂,如本文其余组合物中优选的表面活性剂,是非离子的种子、坚果和/或植物油衍生的表面活性剂。特别优选的是已经被氢化、乙氧基化或两者都有的种子、坚果和/或植物油。此类表面活性剂包括但不限于巴巴苏油、杏仁油、玉米油、棕榈仁油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、西蒙得木油、亚麻子油、芥子油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、豆油、葵花籽油和小麦胚芽油、它们的氢化或乙氧基化衍生物或其组合。优选的油是蓖麻油、巴巴苏油、杏仁油、玉米油和棕榈仁油,最优选的是蓖麻油和巴巴苏油。
特别优选的表面活性剂包括聚氧乙烯(POE)(40)氢化蓖麻油(或PEG(40氢化蓖麻油)(HCO-40)、POE(60)氢化蓖麻油(HCO-60)和POE(200)氢化蓖麻油(HCO-200)。
当需要更高的生物利用度时,组合物组合中的表面活性剂可以以本文已经公开的低浓度应用。但是,也应当考虑的是,可以在对生物利用度关注较少的情况中可以应用更高浓度的表面活性剂。
当将组合组合物配制成混悬剂时特别有优势。应用在组合组合物中讨论的表面活性剂可以使一种治疗剂(例如前列腺素、例如曲伏前列素)基本上完全(即至少80或90%)或完全溶解。同时,表面活性剂可以给悬浮于混悬剂中的其它治疗剂(例如碳酸酐酶抑制剂、例如布林佐胺)提供润湿和/或稳定。当表面活性剂以本文讨论的低浓度应用时,它还可以显著提高非悬浮的试剂的生物利用度。进一步,优选的表面活性剂通常可以防止溶解的治疗剂粘附到容器壁上,如应用其它表面活性剂将出现的。
应当理解的是,本文讨论的任何赋形剂可以用于组合组合物中,不管组合物是混悬剂、其它水性溶液剂或其它组合物。另外,技术人员应当理解当讨论本文的任何组合物时,治疗剂和表面活性剂的讨论也可以应用于组合组合物中。
考虑了本文公开的本发明的本说明书和实践,本发明的其它实施方案对本领域技术人员是显而易见的。将本说明书和实施例仅被认为是示例性的,本发明的真实范围和精神通过下面的权利要求和其等同内容指出。
比较实施例
下表B提供了两种组合物,其包含本发明的优选的眼用组合物和对照组合物。根据上文讨论的参数,对照组合物中的表面活性剂水平高于优选的组合物。
表B
对照组合物中表面活性剂(即HCO-40)的量是优选组合物中表面活性剂的量的5倍。将优选组合物应用于第一组兔子的眼,然后将分开应用的对照组合物应用于第二组兔子的眼。应用优选组合物和应用对照组合物后,确定多个时间眼的房水和虹膜-睫状体中治疗剂(即曲伏前列素游离酸)的浓度,以纳克每毫升(ng/mL)计算。在下表C和表D中分别显示了结果。
时间 对照 标准差 优选的组合物 标准差
0.25 1.13 0.37 2.01 0.87
0.5 3.82 1.31 9.17 2.72
1 6.87 2.40 20.78 4.35
2 5.90 1.17 18.40 6.08
4 5.05 2.78 10.24 3.69
6 0.57 0.15 1.20 0.77
表C
时间 对照 标准差 优选的组合物 标准差
0.25 1.40 0.29 1.71 0.42
0.5 2.43 0.94 5.86 1.88
1 3.33 0.76 9.32 2.68
2 2.79 0.39 7.59 3.25
4 1.98 1.14 4.69 1.59
6 BLQ -- 0.75 0.26
表D
从表B至D可见,在优选的组合物中眼的试验部分中的治疗剂的量基本高于对照组合物。
下表E给出了本发明进一步优选的组合物A、B和C。在兔子的眼中应用这些优选的组合物后,确定多个时间眼的房水中的治疗剂(即曲伏前列素游离酸)的浓度(以纳克每毫升(ng/mL)计算)。
表E
下表F显示了应用组合物后多个时间兔子的眼的房水中组合物A、B和C中治疗剂的浓度,以纳克每毫升(ng/mL)计算。
采样时间(n) | 组合物A | 组合物B | 组合物C |
60分钟(9-10) | 22.79±7.62 | 25.64±9.34 | 13.21±7.79 |
120分钟(10) | 15.46±6.73 | 23.86±4.67 | 9.23±4.02 |
240分钟(10) | 4.73±1.23 | 12.68±9.81 | 2.59±1.46 |
表F
可见,在兔子的房水中组合物A至C中治疗剂的浓度是所需的高。
下表G显示本发明进一步优选的组合物D。
成分 | 组合物D |
曲伏前列素 | 0.004 |
马来酸噻吗洛尔 | 0.68 |
聚氧乙烯40氢化蓖麻油(HCO-40) | 0.1 |
硼酸 | 0.3 |
甘露醇 | 0.3 |
丙二醇 | 0.75 |
氯化钠 | 0.25 |
聚季铵盐-1 | 0.001 |
氢氧化钠 | 调节pH 6.8 |
盐酸 | 调节pH 6.8 |
纯化水 | 适量至100% |
表G
如上文讨论的,表面活性剂的量可以影响组合物的稳定性。表H显示试验组合物B至E相对于表面活性剂浓度更高的组合物A的稳定性结果。将所有制剂A至E如表E中的组合物配制并且包含0.3%硼酸、0.3%甘露醇、0.001%聚季铵盐-1并且用氢氧化钠和/或盐酸调节至pH 6.8。组合物A和组合物各包含0.66%氯化钠,而组合物C至D包含0.75%丙二醇和0.35%氯化钠。
组合物A-E各应用间规聚丙烯容器、聚丙烯填料和聚丙烯盖子包装。将它们在55℃应力条件下储存8周。将对照样品储存于4℃冰箱中。将这些样品用于曲伏前列素和曲伏前列素降解产物(曲伏前列素游离酸)的分析。结果在下表中提供。在55℃下储存8周后,制剂失去约6至8%的水分。因此,在8周55℃下,它们在曲伏前列素的分析中显示增加。
表H
可见,降解产物的量随着HCO-40浓度的降低而增加。然而,对于所有组合物而言,该增加是不明显的,因为与溶液中剩余的曲伏前列素的总量相比降解产物的量仍然很小。
生物利用度实施例
聚氧乙烯氢化蓖麻油40(HCO-40)是使曲伏前列素溶解并且将曲伏前列素混入胶束的表面活性剂。可以通过将40至45摩尔环氧乙烷与1摩尔氢化蓖麻油反应得到HCO-40。因此,它典型地具有足够高的分子量,所以不能过滤通过3000分子量截留滤器。可以通过将溶液用3000分子量截留滤器过滤得到曲伏前列素游离部分(即在HCO-40胶束外的曲伏前列素部分)的估计量。
以下方法用于确定曲伏前列素的游离部分。将约2mL制剂置于固定有3000分子量截留再生纤维素滤器的离心管中。将样品在2000r.p.m下离心约90分钟以使约1至1.2mL制剂通过滤器。然后收集滤液和残留物并且用HPLC方法分析曲伏前列素。结果在下表I中提供。应当注意的是,组合物1至15均如表E中的那些配制并且每个组合物包含0.3%硼酸、0.3%甘露醇、0.001%聚季铵盐-1并且用氢氧化钠和/或盐酸调节至pH 6.8。
滤液中分析值表示曲伏前列素的游离部分。结果表明曲伏前列素的游离部分随着HCO-40浓度的降低而增加。需要曲伏前列素的游离部分大于1%、优选大于2%并且最优选大于4%。眼局部的生物利用度随着曲伏前列素浓度和曲伏前列素游离部分的增加而提高。
表I
因此,通常对于本发明,将一半(1mL)体积量(2mL)的本发明的组合物加压通过分子量截留滤器以形成一半组合物进入滤液中并且一半进入残留物中。对于该组合物,典型地需要组合物中表面活性剂的浓度使得滤液中的治疗剂的浓度相对较高。这可以定量为滤液/残留物比值,其等于滤液中治疗剂的重量/体积浓度除以残留物中治疗剂的重量/体积浓度。当将一半(1mL)量(2mL)的本发明的组合物加压通过分子量截留滤器以形成滤液和残留物(其中分子量截留滤器不允许表面活性剂的任何或任何实质部分流过分子量截留滤器)时确定了本发明的比值。对于本发明,该比值典型地大于0.0060、更典型地大于0.014并且甚至可能大于0.035。
浓度试验方法
下列方法是至少一种测定生物学靶标处治疗剂浓度的方法。每只新西兰白兔的每只眼接受了单一30μL眼局部剂量。安乐死后在结果表C中提供的每个时间点迅速收集房水样品。然后应用串联质谱(LC-MS/MS)分析法测定曲伏前列素游离酸的浓度。将曲伏前列素游离酸从房水样品中提取出来并且将其重构于水乙醇混合物中。用于测定曲伏前列素游离酸的浓度的LC-MS-MS分析法应用Perkin Elmer Sciex AP3、具有电喷雾入口和电喷雾离子源(turbo ion spray)的大气压电离质谱仪、以负离子模式进行。应用Phenomenex ODS C18(2)HPLC柱。将5mM甲酸铵缓冲液、pH 6.3∶甲醇(30∶70)用作流动相。
组合组合物实施例
下表J提供了组合组合物的两个示例性优选制剂(制剂R和S),其是水性混悬剂。该混悬剂包含两种治疗剂、碳酸酐酶抑制剂布林佐胺和前列腺素曲伏前列素。该组合物还包含低浓度的示例性优选表面活性剂HCO-40。
组合物W/V | 组合物R | 组合物S |
布林佐胺 | 1.0g | 1.0g |
曲伏前列素 | 0.0015g | 0.004g |
HCO-40 | 0.2g | 0.2g |
卡波姆974P | 0.4g | 0.4g |
甘露醇 | 3.5g | 2.6g |
依地酸二钠 | 0.01g | 0.01g |
苯扎氯铵 | 0.01g | 0.015g |
氯化钠 | 0.18g | 0.35g |
NaOH/HCl | 适量至6.5 | 适量至6.5 |
纯化水 | 适量至100mL | 适量至100mL |
表J
为了比较,下表K提供了组合组合物的两个制剂(制剂T和U),其也是水性混悬剂。该混悬剂包含两种治疗剂、碳酸酐酶抑制剂布林佐胺和前列腺素曲伏前列素。该组合物还包含相对更高浓度的表面活性剂HCO-40并且包含泰洛沙泊作为附加的表面活性剂。
组合物W/V | 组合物T | 组合物U |
布林佐胺 | 1.0g+3%过量 | 1.0g+3%过量 |
泰洛沙泊 | 0.025g | 0.025g |
曲伏前列素 | 0.0015g | 0.004g |
HCO-40 | 0.5g | 0.5g |
卡波姆974P | 0.4g | 0.4g |
聚维酮K29-32 | 0.2g | 0.2g |
甘露醇 | 3.5g | 2.6g |
依地酸二钠 | 0.01g | 0.01g |
苯扎氯铵 | 0.01g | 0.015g |
氯化钠 | 0.18g | 0.35g |
NaOH/HCl | 适量至6.5 | 适量至6.5 |
纯化水 | 适量至100mL | 适量至100mL |
表K
参考图3,可见组合物R在兔子的房水中的曲伏前列素的浓度显著高于组合物T或者包含相同或类似水平的单一治疗剂曲伏前列素和0.5w/v%浓度的HCO-40组合的组合物。参考图4,可见组合物S在兔子的房水中的曲伏前列素的浓度显著高于组合物U或者包含相同或类似水平的单一治疗剂(曲伏前列素)和0.5w/v%浓度的HCO-40组合的组合物。参考图5,可见组合物R在兔子的房水中的布林佐胺的浓度显示不同,其小于组合物T或者包含相同或类似水平的单一治疗剂布林佐胺和0.5w/v%浓度的HCO-40组合的组合物。参考图6,可见组合物S在兔子的房水中的布林佐胺的浓度显示不同,其小于组合物U或者包含相同或类似水平的单一治疗剂布林佐胺和0.5w/v%浓度的HCO-40组合的组合物。
Claims (41)
1.药物组合物,该药物组合物包含:
适合局部应用于生物学靶标的药物载体;
一定量的治疗剂;和
提供了有效低量的表面活性剂,以便当将本发明的药物组合物用于生物学靶标时所确定的浓度/时间曲线下面积相对于当将对照组合物用于生物学靶标时所确定的浓度/时间曲线下面积为至少130%,对照组合物相对于药物组合物而言具有至少两倍量的表面活性剂。
2.权利要求1的组合物,其中:
i.药物载体适合局部应用于人的眼;
ii.治疗剂适合治疗眼;
iii.表面活性剂的量低于组合物的约0.4w/v%;
iv.表面活性剂包括乙氧基化和/或氢化植物油;
v.治疗剂包括前列腺素;并且
vi.药物载体包括水。
3.权利要求1-2中任意一项的组合物,其中治疗剂全部或基本上全部是前列腺素。
4.权利要求1-3中任意一项的组合物,其中治疗剂、表面活性剂或两者是非离子的。
5.权利要求1-4中任意一项的组合物,其中治疗剂是曲伏前列素。
6.权利要求1-5中任意一项的组合物,其中表面活性剂全部或基本上全部是乙氧基化和/或氢化植物油。
7.权利要求1-6中任意一项的组合物,其中表面活性剂包括或者全部或基本上全部是蓖麻油。
8.权利要求1-7中任意一项的组合物,其中表面活性剂包括或者全部或基本上全部是聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
9.权利要求1-8中任意一项的组合物,其中表面活性剂小于组合物重量的0.3%、0.2%或0.15%。
10.权利要求1-9中任意一项的组合物,其中组合物满足Ph.Eur.A、Ph.Eur.B或者两者都满足。
11.权利要求1-10中任意一项的组合物,其中组合物基本上没有任何含氯试剂。
12.权利要求1-11中任意一项的组合物,其中组合物基本上没有任何苯扎氯铵。
13.权利要求1-12中任意一项的组合物,其中治疗剂小于组合物的约0.01w/v%。
14.权利要求1-12中任意一项的组合物,其中治疗剂小于组合物的约0.006w/v%。
15.权利要求1-14中任意一项的组合物,其中治疗剂是非离子的和/或在水溶液中相对不溶。
16.权利要求1-15中任意一项的组合物,其中在表面活性剂的帮助下将治疗剂溶于水溶液中。
17.权利要求1-16中任意一项的组合物,其中表面活性剂和治疗剂是非离子的。
18.权利要求1-17中任意一项的组合物,其中表面活性剂包括植物油。
19.方法,该方法包括:
给人类的眼提供权利要求1-18中任意一项的组合物。
20.权利要求19的方法,其中组合物是作为滴眼管中的滴液提供的。
21.药物组合物,该药物组合物包含:
适合局部应用于生物学靶标的药物载体;
第一种治疗剂和第二种治疗剂的组合,其中第一种治疗剂是碳酸酐酶抑制剂;
表面活性剂,其用作碳酸酐酶抑制剂的润湿剂并且处于足够低的水平以提高第二种治疗剂的生物利用度,其中表面活性剂的浓度低于0.4w/v%。
22.权利要求21的组合物,其中组合物是水性混悬剂并且第二种治疗剂至少90%溶于组合物中并且第一种治疗剂混悬于组合物中。
23.权利要求21或22的组合物,其中表面活性剂是组合物中单独的和仅有的表面活性剂。
24.权利要求21、22或23的组合物,其中提供了有效低量的表面活性剂,以便当将本发明的药物组合物用于生物学靶标时所确定的浓度/时间曲线下面积相对于当将对照组合物用于生物学靶标时所确定的浓度/时间曲线下面积为至少130%、更典型的是至少200%并且甚至可能是至少250%,对照组合物相对于药物组合物而言具有至少两倍量的表面活性剂。
25.权利要求21至24中任意一项的组合物,其中:
i.药物载体适合局部应用于人的眼;
ii.表面活性剂的量低于组合物的约0.4w/v%;
iii.表面活性剂包括乙氧基化和/或氢化植物油;
iv.第二种治疗剂是前列腺素;和/或
iv.药物载体包括水。
26.权利要求21-25中任意一项的组合物,其中第二种治疗剂是曲伏前列素。
27.权利要求21-26中任意一项的组合物,其中表面活性剂是乙氧基化和/或氢化植物油。
28.权利要求21-27中任意一项的组合物,其中表面活性剂是蓖麻油。
29.权利要求21-28中任意一项的组合物,其中表面活性剂是聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
30.权利要求21-29中任意一项的组合物,其中表面活性剂小于组合物重量的0.3%、0.2%或0.15%。
31.权利要求21-30中任意一项的组合物,其中组合物满足Ph.Eur.A、Ph.Eur.B或者两者都满足。
32.权利要求21-31中任意一项的组合物,其中组合物基本上没有任何含氯试剂。
33.权利要求21-32中任意一项的组合物,其中组合物基本上没有任何苯扎氯铵。
34.权利要求21-33中任意一项的组合物,其中第二种治疗剂小于组合物的约0.01w/v%。
35.权利要求21-34中任意一项的组合物,其中第二种治疗剂小于组合物的约0.006w/v%。
36.权利要求21-35中任意一项的组合物,其中第二种治疗剂是非离子的和/或在水溶液中相对不溶。
37.权利要求21-36中任意一项的组合物,其中在表面活性剂的帮助下将治疗剂溶于水溶液中。
38.权利要求21-37中任意一项的组合物,其中表面活性剂是非离子的。
39.权利要求21-38中任意一项的组合物,其中表面活性剂包括植物油。
40.方法,该方法包括:
给人类的眼提供权利要求21-39中任意一项的组合物。
41.权利要求40的方法,其中组合物在将其提供给眼之前混合于第二种组合物中。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510501617.6A CN105012964A (zh) | 2008-03-17 | 2009-03-13 | 具有所需生物利用度的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3711708P | 2008-03-17 | 2008-03-17 | |
US61/037,117 | 2008-03-17 | ||
US11192008P | 2008-11-06 | 2008-11-06 | |
US61/111,920 | 2008-11-06 | ||
PCT/US2009/037077 WO2009117316A2 (en) | 2008-03-17 | 2009-03-13 | Pharmaceutical compositions having desirable bioavailability |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510501617.6A Division CN105012964A (zh) | 2008-03-17 | 2009-03-13 | 具有所需生物利用度的药物组合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101977588A true CN101977588A (zh) | 2011-02-16 |
Family
ID=41037889
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801092915A Pending CN101977588A (zh) | 2008-03-17 | 2009-03-13 | 具有所需生物利用度的药物组合物 |
CN201510501617.6A Pending CN105012964A (zh) | 2008-03-17 | 2009-03-13 | 具有所需生物利用度的药物组合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510501617.6A Pending CN105012964A (zh) | 2008-03-17 | 2009-03-13 | 具有所需生物利用度的药物组合物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8178582B2 (zh) |
EP (4) | EP3042646B1 (zh) |
JP (2) | JP5654444B2 (zh) |
KR (1) | KR101586357B1 (zh) |
CN (2) | CN101977588A (zh) |
AR (1) | AR070888A1 (zh) |
AU (1) | AU2009225824B2 (zh) |
CA (1) | CA2716994C (zh) |
CL (1) | CL2009000624A1 (zh) |
DE (2) | DE202009019114U1 (zh) |
DK (3) | DK2265251T3 (zh) |
ES (3) | ES2635197T3 (zh) |
HK (2) | HK1212605A1 (zh) |
HU (1) | HUE025619T2 (zh) |
MX (1) | MX2010009570A (zh) |
PL (1) | PL2265251T3 (zh) |
PT (1) | PT2265251E (zh) |
RU (1) | RU2503453C2 (zh) |
SI (1) | SI2265251T1 (zh) |
TW (1) | TWI544927B (zh) |
UY (1) | UY31716A1 (zh) |
WO (1) | WO2009117316A2 (zh) |
ZA (1) | ZA201006227B (zh) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI544927B (zh) * | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
PT2254549E (pt) | 2008-03-17 | 2014-01-30 | Alcon Res Ltd | Composições farmacêuticas aquosas que contêm complexos de borato-poliol |
TWI489997B (zh) | 2009-06-19 | 2015-07-01 | Alcon Res Ltd | 含有硼酸-多元醇錯合物之水性藥學組成物 |
WO2012012476A1 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Alcon Research, Ltd. | Pharmaceutical composition with enhanced solubility characteristics |
EP2452669A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-16 | Omnivision GmbH | Ophthalmic composition |
CA3050298A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Sun Pharma Global Fze | Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and polyalkoxylated alcohol for use in the treatment of ocular conditions |
US10632198B2 (en) * | 2014-01-24 | 2020-04-28 | Sentiss Pharma Private Limited | Pharmaceutical composition comprising brinzolamide |
EP2937076B1 (en) * | 2014-04-25 | 2019-09-11 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Eye drops containing prostaglandin and tyloxapol |
CN106794254A (zh) * | 2014-05-23 | 2017-05-31 | 视觉技术有限责任公司 | 局部制剂及其应用 |
EA034839B1 (ru) * | 2014-10-20 | 2020-03-26 | Сентисс Фарма Прайвет Лимитед | Офтальмологический раствор |
US11458041B2 (en) | 2015-10-08 | 2022-10-04 | Ocular Therapeutix, Inc. | Punctal plug and bioadhesives |
EP3373924A4 (en) * | 2015-11-12 | 2019-06-19 | Sun Pharma Global FZE | TOPICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF |
JP7072517B2 (ja) | 2016-02-29 | 2022-05-20 | サン ファーマ グローバル エフゼットイー | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 |
FI3861985T3 (fi) | 2020-02-06 | 2023-08-07 | Ocular Therapeutix Inc | Koostumuksia ja menetelmiä silmätautien hoitamiseksi |
TWI819317B (zh) * | 2021-06-07 | 2023-10-21 | 溫士頓醫藥股份有限公司 | 含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998019680A1 (en) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of a combination of carbonic anhydrase inhibitors and prostaglandins for treating glaucoma |
CN1272063A (zh) * | 1998-07-14 | 2000-11-01 | 阿尔康实验室公司 | 前列腺素产品 |
US6743439B1 (en) * | 2001-06-27 | 2004-06-01 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing copolymers of sulfonated styrene and maleic anhydride |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3711708A (en) | 1971-02-25 | 1973-01-16 | Optical Coating Laboratory Inc | Rapid scan identifier for use in infrared absorption spectroscopy |
US4027020A (en) | 1974-10-29 | 1977-05-31 | Millmaster Onyx Corporation | Randomly terminated capped polymers |
US3931319A (en) | 1974-10-29 | 1976-01-06 | Millmaster Onyx Corporation | Capped polymers |
GB2084870B (en) | 1980-10-10 | 1985-05-09 | Muhlemann R Hans | Oral compositions containing pyrimidine amine compounds and zinc salts |
US4407791A (en) | 1981-09-28 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solutions |
US4525346A (en) | 1981-09-28 | 1985-06-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions |
US4836986A (en) | 1984-09-28 | 1989-06-06 | Bausch & Lomb Incorporated | Disinfecting and preserving systems and methods of use |
US5037647A (en) | 1988-09-15 | 1991-08-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride |
US5145643A (en) | 1990-01-05 | 1992-09-08 | Allergan, Inc. | Nonoxidative ophthalmic compositions and methods for preserving and using same |
US5221664A (en) | 1990-04-23 | 1993-06-22 | Magainin Pharmaaceuticals Inc. | Composition and treatment with biologically active peptides and toxic cations |
AU653768B2 (en) | 1990-12-27 | 1994-10-13 | Advanced Medical Optics, Inc. | Method and composition for disinfecting contact lenses |
US5932572A (en) * | 1992-02-21 | 1999-08-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical anti-glaucoma compositions |
US5505953A (en) | 1992-05-06 | 1996-04-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
US5300287A (en) | 1992-11-04 | 1994-04-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions |
US5320843A (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-14 | Polymer Technology Corporation | Method for improving antibacterial properties of ophthalmic solutions |
WO1996003158A1 (en) * | 1994-07-22 | 1996-02-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of low molecular weight amino acids in ophthalmic compositions |
US5603929A (en) * | 1994-11-16 | 1997-02-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds |
US5631287A (en) | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
US6011062A (en) | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
JP2997064B2 (ja) | 1995-03-20 | 2000-01-11 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | 液体スキンクレンジング調合物 |
HU225329B1 (en) | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
GB9624928D0 (en) | 1996-11-29 | 1997-01-15 | Lintrend Developments Ni Ltd | Fibrous products and their production |
US6071904A (en) * | 1996-12-11 | 2000-06-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Process for manufacturing ophthalmic suspensions |
CN1157227C (zh) | 1996-12-13 | 2004-07-14 | 阿尔康实验室公司 | 低分子量氨基醇在眼用组合物中的应用 |
AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
WO1998053809A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US6235781B1 (en) * | 1998-07-14 | 2001-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin product |
US6034043A (en) | 1999-04-20 | 2000-03-07 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Mild antimicrobial liquid cleansing formulations comprising polyvalent cation or cations for improving an antimicrobial effectiveness |
US6482799B1 (en) | 1999-05-25 | 2002-11-19 | The Regents Of The University Of California | Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial |
US20020009507A1 (en) | 2000-01-19 | 2002-01-24 | Alcon Universal Ltd. | Use of polyethoxylated castor oil for the treatment of dry eye |
KR100854056B1 (ko) | 2000-09-13 | 2008-08-26 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 점안액 |
BR0115693A (pt) | 2000-11-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | Sistemas desinfetantes aquosos |
JP2002332225A (ja) * | 2001-05-09 | 2002-11-22 | Lion Corp | 眼科用組成物 |
DE10222388A1 (de) * | 2001-05-22 | 2003-02-13 | Denso Corp | Kompressor mit veränderbarer Verdrängung |
JP4863589B2 (ja) | 2001-09-28 | 2012-01-25 | ロート製薬株式会社 | 水性組成物 |
KR101182496B1 (ko) | 2002-09-09 | 2012-09-12 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 |
US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
US20060199863A1 (en) | 2003-07-31 | 2006-09-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Product containing prostaglandin |
JP4453815B2 (ja) * | 2003-12-08 | 2010-04-21 | ライオン株式会社 | ドライアイ治療剤 |
JP2005247801A (ja) * | 2004-03-08 | 2005-09-15 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 安定な点眼剤 |
CA2563365A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Mystic Pharmaceuticals, Inc. | Multiple unit dose drug delivery system |
GB0501192D0 (en) | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
US8388941B2 (en) | 2006-09-28 | 2013-03-05 | Alcon Research, Ltd. | Self preserved aqueous pharmaceutical compositions |
WO2008052031A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Alcon Research, Ltd. | 2-pyrrolidone derivatives for preservation of ophthalmic, otic and nasal compositions |
WO2008052037A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Alcon Research, Ltd. | Packaging materials for formulations containing 2-pyrrolidone derivatives |
US20100120908A1 (en) * | 2007-02-07 | 2010-05-13 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd | Eye drop preparation comprising latanoprost |
TWI544927B (zh) * | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
EP2127638A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
US11192008B2 (en) | 2019-05-31 | 2021-12-07 | Karsten Manufacturing Corporation | Golf bag convertible strap assembly |
-
2009
- 2009-03-12 TW TW098108014A patent/TWI544927B/zh active
- 2009-03-13 AU AU2009225824A patent/AU2009225824B2/en active Active
- 2009-03-13 DE DE202009019114.1U patent/DE202009019114U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-03-13 JP JP2011500876A patent/JP5654444B2/ja active Active
- 2009-03-13 EP EP15202422.0A patent/EP3042646B1/en active Active
- 2009-03-13 PT PT97222780T patent/PT2265251E/pt unknown
- 2009-03-13 ES ES12193597.7T patent/ES2635197T3/es active Active
- 2009-03-13 DK DK09722278.0T patent/DK2265251T3/en active
- 2009-03-13 US US12/403,529 patent/US8178582B2/en active Active
- 2009-03-13 CN CN2009801092915A patent/CN101977588A/zh active Pending
- 2009-03-13 EP EP09722278.0A patent/EP2265251B1/en active Active
- 2009-03-13 US US12/403,543 patent/US20090234004A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-13 CA CA2716994A patent/CA2716994C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-13 MX MX2010009570A patent/MX2010009570A/es active IP Right Grant
- 2009-03-13 KR KR1020107022614A patent/KR101586357B1/ko active IP Right Review Request
- 2009-03-13 WO PCT/US2009/037077 patent/WO2009117316A2/en active Search and Examination
- 2009-03-13 ES ES09722278.0T patent/ES2542728T3/es active Active
- 2009-03-13 AR ARP090100905A patent/AR070888A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-13 DK DK15202422.0T patent/DK3042646T3/en active
- 2009-03-13 DE DE202009019087.0U patent/DE202009019087U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-03-13 DK DK12193597.7T patent/DK2599475T3/en active
- 2009-03-13 ES ES15202422.0T patent/ES2637028T3/es active Active
- 2009-03-13 EP EP12193597.7A patent/EP2599475B1/en active Active
- 2009-03-13 RU RU2010142307/15A patent/RU2503453C2/ru active
- 2009-03-13 SI SI200931225T patent/SI2265251T1/sl unknown
- 2009-03-13 PL PL09722278T patent/PL2265251T3/pl unknown
- 2009-03-13 HU HUE09722278A patent/HUE025619T2/en unknown
- 2009-03-13 EP EP13184332.8A patent/EP2705836A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-13 CN CN201510501617.6A patent/CN105012964A/zh active Pending
- 2009-03-16 UY UY031716A patent/UY31716A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-16 CL CL2009000624A patent/CL2009000624A1/es unknown
-
2010
- 2010-08-31 ZA ZA2010/06227A patent/ZA201006227B/en unknown
-
2011
- 2011-10-04 US US13/252,255 patent/US8722735B2/en active Active
-
2012
- 2012-04-09 US US13/442,475 patent/US8754123B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-23 JP JP2013219982A patent/JP2014012744A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-05-01 US US14/267,668 patent/US9144561B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-19 HK HK16100544.3A patent/HK1212605A1/zh unknown
- 2016-07-18 HK HK16108483.9A patent/HK1220378A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998019680A1 (en) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of a combination of carbonic anhydrase inhibitors and prostaglandins for treating glaucoma |
CN1272063A (zh) * | 1998-07-14 | 2000-11-01 | 阿尔康实验室公司 | 前列腺素产品 |
US6743439B1 (en) * | 2001-06-27 | 2004-06-01 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing copolymers of sulfonated styrene and maleic anhydride |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101977588A (zh) | 具有所需生物利用度的药物组合物 | |
EP2136782B1 (en) | Ophthalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins | |
RU2563125C2 (ru) | Водные фармацевтические композиции, содержащие комплексы боратполиол | |
JP2021035984A (ja) | ポビドンヨード、眼科用組成物のための新規代替保存剤 | |
CN101959500A (zh) | 包含硼酸类化合物-多元醇络合物的水性药物组合物 | |
US20140088107A1 (en) | Ophthalmic preparation comprising a pgf2alpha analogue | |
JP6335927B2 (ja) | フェントラミンの水性点眼液およびそれらの医学的用途 | |
KR101845107B1 (ko) | 스쿠알라민 안약 제제 | |
AU2013344497B2 (en) | Aqueous liquid composition containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid | |
WO2013085769A1 (en) | Cellulosic gel composition with improved viscosity stability | |
JP6026699B1 (ja) | 置換ガンマラクタムを含有する眼科用製剤およびその使用法 | |
US10940206B2 (en) | Ophthalmic composition comprising lipoic acid and a mucomimetic polymer | |
KR20230145458A (ko) | 우르소데옥시콜산 또는 그 염을 함유하는 수성 의약 조성물 | |
WO2011027778A1 (ja) | 高眼圧症および緑内障処置のための眼局所投与用組成物 | |
WO2024034592A1 (ja) | Udcaまたはその塩を含有する水性医薬組成物 | |
JP2022001606A (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 | |
BR102017010943A2 (pt) | composição farmacêutica oftálmica de bimatoprosta para tratamento de glaucoma e seu respectivo uso | |
AU2015258244A1 (en) | Ophthalmic formulations of squalamine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1152662 Country of ref document: HK |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1152662 Country of ref document: HK |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110216 |