BR102017010943A2

BR102017010943A2 - composição farmacêutica oftálmica de bimatoprosta para tratamento de glaucoma e seu respectivo uso

Info

Publication number: BR102017010943A2
Application number: BR102017010943-7A
Authority: BR
Inventors: César Augusto Gonçalves; Gisele Badauy Lauria Silva; Viviane Desideri
Original assignee: Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda. - E.P.P.
Priority date: 2017-05-24
Filing date: 2017-05-24
Publication date: 2018-12-18

Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição de solução oftálmica contendo bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/ml) e seu respectivo uso, indicada para a redução da pressão aumentada dentro dos olhos em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, glaucoma de ângulo fechado em pacientes submetidos previamente a iridotomia, hipertensão ocular e obtida através das reações dos compostos das fórmulas de bimatoprosta, conforme formulações reveladas no relatório descritivo.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OFTÁLMICA DE BIMATOPROSTA PARA TRATAMENTO DE GLAUCOMA E SEU RESPECTIVO USO.

CAMPO TÉCNICO DO DESENVOLVIMENTO [001] A presente patente de invenção refere-se a uma composição de solução oftálmica contendo Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL) indicada para a redução da pressão aumentada dentro dos olhos em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, glaucoma de ângulo fechado em pacientes submetidos previamente a iridotomia e hipertensão ocular.

[002] Está relacionado com composições farmacêuticas que contem concentrações de polímeros que promovem viscosidade suficiente para manter um tempo de residência maior no saco conjuntival e com composições farmacêuticas que contem concentrações de surfactantes que promovem biodisponibilidade de um agente terapêutico na composição.

[003] Mais especificamente, o presente pedido de patente refere-se a composições farmacêuticas (por exemplo, composições multidose oftálmicas) com concentrações relativamente baixas de tenso ativos que promovem a biodisponibilidade de um agente terapêutico (por exemplo, uma prostaglandina tal como Bimatoprosta).

[004] O presente pedido de patente refere-se à disponibilização de composições oftálmicas conservadas em múltiplas doses. As composições possuem atividade antimicrobiana suficiente para satisfazer os requisitos de eficácia de conservante USP, bem como padrões de conservantes semelhantes (por exemplo, EP e JP). As composições possuem dispositivo de envase multidose que permite a formulação sem conservantes. Um dispositivo multidose projetado para aplicar várias gotas de produtos sem conservantes. O sistema consiste em frascos de pressão comum.

[005] Está relacionado com composições farmacêuticas que contem concentrações de isotonizantes não iônico que promovem uma osmolaridade desejada para soluções oftálmicas, com composições farmacêuticas que contem concentrações de tamponantes que contribui para estabilidade evitando alterações de pH das soluções

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[006] Trata a respeito de uma solução oftálmica clara levemente viscosa e estável compreendendo Bimatoprosta, que é útil como agente terapêutico para o glaucoma, como ingrediente ativo.

HISTÓRICO E ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [007] Bimatoprosta é um análogo prostamida sintético com atividade hipotensora ocular. O seu nome químico é (Z) -7 - [ (IR, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihidroxi-2 - [ (1E, 3S) -3hidroxi-5-fenil-l-pentenil] ciclopentil] -5-N-etil-heptenamida.

[008] A estrutura química do Bimatoprosta é:

[009] O Bimatoprosta é uma prostamida comercializada para o tratamento de glaucoma e hipertensão ocular.

[010] Processos para a preparação de Bimatoprosta são descritos, por exemplo, em US 2017065610, WO 2011/046569, WO 2010/102078, e BR 11 2013 030973 3.

[011] O objeto do presente pedido de patente é proporcionar formulações com maior tempo de residência no saco conjuntival, formulações de uma solução oftálmica de Bimatoprosta muco adesiva. E formulações estáveis em frascos com dispositivos para formulações sem conservantes multidoses.

[012] Como agentes adesivantes pode-se utilizar (HPMC) hidroxipropilmetilcelulose, polímero incrementador da viscosidade em preparações oftálmicas. Principal polímero usado em matrizes para controlar a liberação de fármacos.

[013] Os géis carregados com Bimatoprosta foram preparados utilizando os diferentes polímeros nomeadamente Hipromelose p/v e Hialuronato de Sódio p/v.

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 6/39 / 28 [014] Como agentes surfactantes pode-se utilizar o polissorbato 80 que é um surfactante não iônico e emulsionante derivado do sorbitol. O polissorbato 80 se descreve como um demulcente oftálmico, agente que se aplica topicamente no olho para proteger e lubrificar a superfície da membrana mucosa e aliviar a sequidade e irritação, utilizado também como solubilizante. Os polissorbatos são derivados polioxietilênicos de ésteres de sorbitano.

[015] O óleo de rícino hidrogenado PEG 40 Cremophor RH 40/Kolliphor RH 40 é um derivado de óleo de rícino hidrogenado e oxido de etileno, é usado como um solubilizador não iônico de óleo em água e agente emulsionante. O Kolliphor RH40 é amplamente utilizado em sistemas de liberação de fármaco auto-emulsionantes (SEDDS) ou sistemas de microemulsificação (SMDDS) em combinação com um cosolubilizante e/ou co-solvente. Além disso, o Kolliphor RH 40 é quase insípido tornando-o ideal para aplicações orais e oftálmicas. Não iônicos: são agentes tenso ativos que possuem grupos hidrofílicos sem carga ligado a cadeia graxa.

[016] Como conservante da solução oftálmica, o cloreto de benzalcônio (BAK) é o mais amplamente utilizado do ponto de vista de efeitos conservantes. No entanto, enquanto BAK tem um excelente efeito conservante, ao mesmo tempo pode causar distúrbios da córnea quando é usado em uma alta concentração ou durante tratamento prolongado. Em conformidade, quando se adiciona BAK à solução oftálmica, é desejável reduzir a sua concentração o mais baixo possível.

[017] O hidroximetilglicinato de sódio (N-IG) que pode integrar a formulação é um derivado de aminoácido que, devido a sua atividade antimicrobiana, é um conservante eficaz que não exerce efeito nocivo na superfície do olho. É miscível em água.

[018] O perborato de sódio composto químico (PBS) é um sal de sódio do ácido perbórico, cuja fórmula é NaBO3. O aníon perborato é um oxidante. O perborato de sódio usado como preservativo que, em contato com o filme lacrimal, é dissociado em água e peroxido.

[019] Formulações com desenvolvimento de soluções oftálmico sem conservantes (SC), com envase em aplicador oftálmico de pressão Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD).

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 7/39 / 28 [020] O sistema adota uma abordagem mecânica pura para evitar contaminação microbiana do produto e emprega um sistema especial chamado tecnologia de selamento da ponta de saída e filtragem estéril do ar de respiro.

[021] O sistema é preparado apertando-se o frasco até a primeira gota cair. Durante o processo de acionamento ao apertar o frasco a pressão interna do sistema sobe e o líquido é forçado pelo canal de líquido até o espaço entre a ponta de saída e o aplicador. Assim que a pressão do líquido supera a força aplicada pela mola na ponta da válvula, a parte central da ponta de saída é forçada para baixo, o orifício se abre e o líquido é dispensado.

[022] O orifício possui um formato externo especial, que permite que o produto forme uma gota, que é então aplicada.

[023] A ponta da válvula de saída fecha-se imediatamente com movimento em sentido externo quando a pressão cai abaixo de um determinado nível. Esta função é autorregulada e evita fluxo retrógrado no sistema e, portanto, possíveis contaminações microbianas.

[024] Durante a aplicação em posição angulada para baixo, e conteúdo do frasco vai submergir o filtro, o lado da membrana que está virado para o filtro de formulação é altamente hidrofóbico, o que impede de humedecimento da membrana ou que alguma parte da formulação possa ser forçada através do filtro.

[025] Como a administração de gotas reduz o volume no interior do recipiente, é preciso equilibrar o conteúdo do recipiente. A força de retorno do frasco, criada quando ele retorna ao formato original, equilibra a diferença de pressão sugando ar para dentro do recipiente através do filtro e, evitando assim que o ar do suspiro contamine a formulação com micróbios.

[026] Como agentes tamponantes da solução oftálmica, pode se utilizar fosfatos de sódio monobásico e fosfatos de sódio dibásico que é clássico em oftalmologia. Pode ser utilizado tampões citrato com citrato de sódio e ácido cítrico ou conjugado.

[027] Trometamina ou trometamol Tris é uma abreviação do composto orgânico conhecido como tris (hidroximetil) aminometano, com a fórmula (HOCH2)3CNH2. Tris é extremamente usada em bioquímica e biologia molecular. Em bioquímica, tris é largamente usada como um componente de soluções tampão, tais como nos tampões

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TAE e TBE, especialmente para soluções de ácidos nucléicos. É uma amina primária e como tal comporta-se similarmente nas reações associadas com aminas típicas, e.g. condensações com aldeídos.

[028] Como é conhecido na técnica, são habitualmente utilizados tampões para ajustar o pH a uma gama desejável para utilização oftálmica. Geralmente, é desejado um pH de cerca de 6-8 e, em certas composições, é desejado um pH de 7,2 a 7,4. São conhecidos muitos tampões incluindo sais de ácidos inorgânicos tais como fosfato, ácido cítrico, borato e sulfato.

[029] Em composições oftálmicas, pode ser utilizado um agente quelante para aumentar a eficácia do conservante. Agentes quelantes adequados são aqueles conhecidos na técnica e, embora não pretendam ser limitativos, os sais de edetato (EDTA) são agentes quelantes úteis.

[030] Em certas composições, a concentração de EDTA é de pelo menos 0,001%. Noutras composições, a concentração de EDTA é de pelo menos 0,01%. Noutras composições, a concentração de EDTA é de 0,15% ou menos. Noutras composições, a concentração de EDTA é de 0,1% ou menos. Noutras composições, a concentração de EDTA é de 0,05% ou menos.

[031] Como agente quelante da solução oftálmica, pode-se utilizar o edetato dissódico dihidratado. Os sais de ácido edético e edetatos são utilizados em formulações farmacêuticas, cosméticos e alimentos como agentes quelantes. Eles formam complexos solúveis em água (quelatos) com alcalinos-terrosos e íons metálicos.

[032] O ácido edético e os edetatos são utilizados principalmente como antioxidantes sinergistas, sequestro de vestígios de iões metálicos, particularmente cobre, ferro e manganês, que poderiam catalisar reações de auto-oxidação.

[033] Outro excipiente vulgarmente utilizado em composições oftálmicas é um agente que aumenta a viscosidade ou um agente espessante. Os agentes espessantes são utilizados por uma variedade de razões, variando desde melhorar a forma da formulação para administração conveniente até melhorar o contato com o olho para melhorar a biodisponibilidade. O agente que aumenta a viscosidade pode compreender um polímero contendo grupos hidrofílicos tais como monossacáridos,

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 9/39 / 28 polissacáridos, grupos óxido de etileno, grupos hidroxilo, ácidos carboxílicos ou outros grupos funcionais carregados. Embora não pretendam limitar o âmbito da invenção, alguns exemplos de agentes úteis para aumentar a viscosidade são carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, álcool polivinílico, polietilenoglicol e Hialuronato de Sódio.

[034] Em soluções oftálmicas, são frequentemente utilizados agentes de tonicidade para ajustar a composição da formulação à gama isotônica desejada. Os agentes de tonicidade são bem conhecidos na técnica e alguns exemplos incluem glicerina, manitol, sorbitol, cloreto de sódio e outros eletrólitos.

[035] Como agentes de ajuste de pH das composições oftálmicas, pode-se utilizar soluções de NaOH 1 M ou HCl M.

[036] As composições oftálmicas terão tipicamente um pH na gama de 6,8 a 7,8, de preferência 6,8 a 7,2, e mais preferencialmente entre 7,2 a 7,4. Os intervalos de pH particularmente desejados 6,6 a 8,0 e mais especificamente 6,8 a 7,8.

[037] As composições oftálmicas terão uma osmolaridade de 200 a 400 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg), mais preferencialmente 260 a 350 mOsm/kg e ainda mais preferencialmente 290 a 310 mOsm/kg.

BREVE DESCRIÇÃO [038] Bimatoprosta é um pó, que é muito solúvel em álcool etílico metílico e ligeiramente solúvel em água. Bimatoprosta 0,03% e 0,01% (0,3 mg/mL) (0,1 mg/mL) respectivamente, é uma solução oftálmica estéril incolor, isotônica, transparente, levemente viscosa, com uma osmolaridade aproximadamente 290 mOsm/kg.

[039] Solução oftálmica de Bimatoprosta 0,03% contém Ativo Bimatoprosta (0,3 mg/mL): Solução com Conservantes Inativos: Cloreto de benzalcônio 0,05 mg/mL/0,1 mg/mL; cloreto de sódio; fosfato de sódio dibásico; ácido cítrico; hidroxipropilmetilcelulose (HPMC Hipromelose), polissorbato 80; óleo de rícino hidrogenado; Polietilenoglicol 400; Edetato dissódico; perborato de sódio; Hidroximetilglicinato de sódio (N-IG) e água purificada (WFI). Pode adicionar-se

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 10/39 / 28 hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH. O pH de estabilidade durante a vida útil da solução varia de 6,8 a 7,8.

[040] Solução oftálmica de Bimatoprosta 0,01% contém Ativo Bimatoprosta (0,1 mg/mL): Solução com Conservantes Inativos: Cloreto de benzalcônio 0,05 mg/mL/0,1 mg/mL; cloreto de sódio; fosfato de sódio dibásico; ácido cítrico; hidroxipropilmetilcelulose (HPMC Hipromelose), polissorbato 80; óleo de rícino hidrogenado; Polietilenoglicol 400; Edetato dissódico; perborato de sódio; Hidroximetilglicinato de sódio (N-IG) e água purificada (WFI). Pode adicionar-se hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH. O pH de estabilidade durante a vida útil da solução varia de 6,8 a 7,8.

[041] Solução oftálmica de Bimatoprosta 0,03% contém Ativo Bimatoprosta (0,3 mg/mL): Solução sem Conservantes Inativos: cloreto de sódio; fosfato de sódio dibásico; ácido cítrico; hidroxipropilmetilcelulose (HPMC Hipromelose), polissorbato 80; óleo de rícino hidrogenado; Polietilenoglicol 400; Edetato dissódico e água purificada (WFI). Pode adicionar-se hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH. O pH de estabilidade durante a vida útil da solução varia de 6,8 a 7,8.

[042] Solução oftálmica de Bimatoprosta 0,01% contém Ativo Bimatoprosta (0,1 mg/mL): Solução sem Conservantes Inativos: cloreto de sódio; fosfato de sódio dibásico; ácido cítrico; hidroxipropilmetilcelulose (HPMC Hipromelose), polissorbato 80; óleo de rícino hidrogenado; Polietilenoglicol 400; Edetato dissódico e água purificada (WFI). Pode adicionar-se hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH. O pH de estabilidade durante a vida útil da solução varia de 6,8 a 7,8.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [043] A composições compreendendo 0,03% e 0,01% de Bimatoprosta em peso, em que a referida composição é um liquido aquoso que é formulado para administração oftálmica. São também aqui descritos métodos que são uteis no tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular relacionados com este desenvolvimento.

[044] Um líquido aquoso ligeiramente viscoso que é formulado para administração oftálmica é formulado de tal modo que pode ser administrado topicamente no olho. O

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8/28 conforto deve ser maximizado tanto quanto possível, embora, por vezes, considerações de formulações (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam necessitar de um conforto inferior ao ótimo.

ESBOÇOS FARMACOTÉCNICOS PARA BIMATOPROSTA SOLUÇÃO OFTÁLMICA 0,03%

SEM CONSERVANTES + POLÍMEROS MUCO ADESIVOS.

FÓRMULAS QUALIQUANTITATIVAS:

• FÓRMULA 1 - Formulada com agente viscosante Hipromelose (Methocel F4M) 0,5% para obter uma viscosidade entre 8 a 20 cps.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F4M)	0,5%	5,000mg	Ag.Viscozante
Cloreto de Sódio	0,83%	8,300mg	Ag.Tonicidade
Polissorbato 80	0,1%	l,000mg	Ag.Surfactante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido Clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

• FÓRMULA 2 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para

obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps.
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag.Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag.Tonicidade

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Polissorbato 80	0,1%	l,000mg	Ag.Surfactante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido Clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

• FÓRMULA 3 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps, + Polietileno-glicol 400.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag.Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag.Tonicidade
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag.Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido Clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

• FÓRMULA 4 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para

obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps, + Polietileno-glicol 400 Hidrogenado.	+ Óleo de Rícino
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade

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Óleo de Rícino Hidrogenado (Kolliphor RH 40)	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para. Injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

• FÓRMULA 5 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para

obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps, + Polietileno-glicol 400 Hidrogenado + Polissorbato 80.	+ Óleo de Rícino
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag.Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag.Tonicidade
Óleo de Rícino Hidrogenado (Kolliphor RH 40)	0,25%	2,500mg	Ag.Surfactante
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag.Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

• FÓRMULA 6 - Formulada com agente viscosante Methocel F4M para obter uma viscosidade entre 8 a 20 cps + Cloreto de Benzalcônio.

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Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F4M)	0,5%	5,000mg	Ag.Viscozante
Cloreto de Sódio	0,83%	8,300mg	Ag.Tonicidade
Cloreto de Benzalcônio (Sol 50%)	0,013%	0,130mg	Ag.Conservante
Polissorbato 80	0,1%	l,000mg	Ag. Surfactante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

• FÓRMULA 7 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps + Cloreto de Benzalcônio.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag.Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag.Tonicidade
Cloreto de Benzalcônio (Sol 50%)	0,013%	0,130mg	Ag.Conservante
Polissorbato 80	0,1%	l,000mg	Ag. Surfactante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

• FÓRMULA 8 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps + Cloreto de Benzalcônio + Polissorbato 80 + Polietilenoglicol 400.

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Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag.Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag.Tonicidade
Cloreto de Benzalcônio (Sol 50%)	0,013%	0,130mg	Ag.Conservante
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

• FÓRMULA 9 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps + Hidroxime-tilglicinato de sódio (N-IG) +

Polissorbato 80 + Polietilenoglicol 400.
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Hidroximetilglicinato de sódio (N-IG)	0,002%	0,020mg	Ag.Conservante
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 16/39

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FÓRMULA 10 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps + Perborato de sódio + Polissorbato 80 + Polietilenoglicol 400.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,03%	0,300mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Perborato de Sódio	0,028%	0,280mg	Ag.Conservante
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

FÓRMULA 11 - Formulada com agente viscosante Hipromelose (Methocel F4M) 0,5% para obter uma viscosidade entre 8 a 20 cps.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F4M)	0,5%	5,000mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,83%	8,300mg	Ag. Tonicidade
Polissorbato 80	0,1%	l,000mg	Ag. Surfactante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 17/39

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Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
FÓRMULA 12 - Formulada com agente obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps.	viscosante	Hialuronato de	Sódio 0,15% para
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Polissorbato 80	0,1%	l,000mg	Ag. Surfactante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

FÓRMULA 13 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps, + Polietileno-glicol 400.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 18/39

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FÓRMULA 14 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps, + Polietileno-glicol 400 + Óleo de Rícino Hidrogenado.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Óleo de Rícino Hidrogenado (Kolliphor RH 40)	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

FÓRMULA 15 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps, + Polietileno-glicol 400 + Óleo de Rícino

Hidrogenado + Polissorbato 80.
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Óleo de Rícino Hidrogenado (Kolliphor RH 40)	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 19/39

16/28

EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
FÓRMULA 16 - Formulada com agente viscosante	Methocel F4M	para obter uma

viscosidade entre 8 a 20 cps + Cloreto de Benzalcônio.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F4M)	0,5%	5,000mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,83%	8,300mg	Ag. Tonicidade
Cloreto de Benzalcônio (Sol 50%)	0,013%	0,130mg	Ag. Conservante
Polissorbato 80	0,1%	l,000mg	Ag. Surfactante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

FÓRMULA 17 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps + Cloreto de Benzalcônio.

Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Cloreto de Benzalcônio (Sol 50%)	0,013%	0,130mg	Ag. Conservante
Polissorbato 80	0,1%	l,000mg	Ag. Surfactante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 20/39

17/28

EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

FÓRMULA 18 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps + Cloreto de Benzalcônio + Polissorbato 80 +

Polietilenoglicol 400.
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Cloreto de Benzalcônio (Sol 50%)	0,013%	0,130mg	Ag. Conservante
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

FÓRMULA 19 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps + Hidroxime-tilglicinato de sódio (N-IG) +

Polissorbato 80 + Polietilenoglicol 400.
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 21/39

18/28

Hidroximetilglicinato de sódio (N-IG)	0,002%	0,020mg	Ag. Conservante
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

FÓRMULA 20 - Formulada com agente viscosante Hialuronato de Sódio 0,15% para obter uma viscosidade entre 5 a 15 cps + Perborato de sódio + Polissorbato 80 +

Polietilenoglicol 400.
Bimatoprosta 0,03% (0,3 mg/mL)	%	Mg por/mL	Função
Bimatoprosta	0,01%	0,100mg	P. Ativo
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	Ag. Viscozante
Cloreto de Sódio	0,81%	8,100mg	Ag. Tonicidade
Perborato de Sódio	0,028%	0,280mg	Ag. Conservante
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	Ag. Surfactante
Polietilenoglicol 400	0,4%	4,000mg	Ag.Solubilizante
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	2,680mg	Ag.Tamponante
Ácido Cítrico Mono-hidratado	0,014%	0,140mg	Ag.Tamponante
EDTA Dissódico	0,015%	0,150mg	Ag. Quelante
Água para injetável	100%	l,000mL	Veículo
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 7,2 - 7,4	q.s.p pH	q.s.p pH	Ag. p/ajuste pH

[045] As composições do presente estudo farmacotécnico são fórmulas de soluções oftálmicas aquosa de Bimatoprosta.

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 22/39

19/28 [046] Pode haver um agente aceitável para ajustamento do pH se necessário, ajustar o pH entre 6,8 a 7,8, preferencialmente com ácido clorídrico e hidróxido de sódio. As formulações foram formuladas para proporcionar uma vida útil comercialmente desejável.

[047] Salvo indicação em contrário, todas as concentrações dos ingredientes são apresentadas em unidades de % peso/volume (% p/v).

[048] O pH das composições aquosas das formulações em desenvolvimento é ajustado com um agente de ajuste de pH injetável aceitável, agentes de ajustamento são conhecidos e incluem, mas não estão limitados a ácido clorídrico (HCI) e hidróxido de sódio (NaOH). As composições das presentes formulações preferivelmente contêm NaOH ou HCI para obter um pH de 6,8 - 7,8. Os lotes pilotos experimentais foram corrigidos em vários pH nos intervalos de 6,6 - 8,0, preferencialmente entre 6,6, 6,8, 7,0, 7,2, 7,3, 7,4, 7,6, 7,8, 8,0. Os exemplos a seguir servem para ilustrar, mas não limitar, o presente desenvolvimento incrementai do pedido de patente em questão.

	FORMULAÇÕES EM PORCENTAGEM
F 1	F2	F3	F4	F4
Componentes	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)
Bimatoprosta	0,03%	0,03%	0,03%	0,03%	0,03%
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F4M)	0,5%	-	-	-	-
Hialuronato de Sódio	-	0,15%	0,15%	0,15%	0,15%
Cloreto de Sódio	0,83%	0,81%	0,81%	0,81%	0,81%
Polissorbato 80	0,1%	0,1%	0,25%	-	0,25%
Polietilenoglicol 400	-	-	0,4%	0,4%	0,4%
Óleo de Rícino Hidrogenado (Kolliphor RH 40)	-	-	-	0,25%	0,25%
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	0,268%	0,268%	0,268%	0,268%
Ácido Cítrico Mono- hidratado	0,014%	0,014%	0,014%	0,014%	0,014%

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 23/39

20/28

EDTA Dissódico	0,015%	0,015%	0,015%	0,015%	0,015%
Água para injetável	100%	100%	100%	100%	100%
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 6,8 - 7,8	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 6,8 - 7,8	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH

	FORMULAÇÕES EM PORCENTAGEM
F6	F7	F8	F9	F 10
Componentes	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)
Bimatoprosta	0,03%	0,03%	0,03%	0,03%	0,03%
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F4M)	0,5%	-	-	-	-
Hialuronato de Sódio	-	0,15%	0,15%	0,15%	0,15%
Cloreto de Sódio	0,83%	0,81%	0,81%	0,81%	0,81%
Cloreto de Benzalcônio (Sol 50%)	0,013%	0,013%	0,013%	-	-
Hidroximetilglicinato de sódio (N-IG)	-	-	-	0,002%	-
Perborato de Sódio	-	-	-	-	0,028%
Polissorbato 80	0,1%	0,1%	0,25%	-	0,25%
Polietilenoglicol 400	-	-	0,4%	0,4%	0,4%
Óleo de Rícino Hidrogenado (Kolliphor RH 40)	-	-	-	0,25%	-
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	0,268%	0,268%	0,268%	0,268%
Ácido Cítrico Mono- hidratado	0,014%	0,014%	0,014%	0,014%	0,014%
EDTA Dissódico	0,015%	0,015%	0,015%	0,015%	0,015%
Água para injetável	100%	100%	100%	100%	100%
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 6,8 - 7,8	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 24/39

21/28

Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 6,8 - 7,8	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH

	FORMULAÇÕES EM PORCENTAGEM
	F 11	F 12	F13	F 14	F 15
Componentes	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)
Bimatoprosta	0,01%	0,01%	0,01%	0,01%	0,01%
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F4M)	0,5%	-	-	-	-
Hialuronato de Sódio	-	0,15%	0,15%	0,15%	0,15%
Cloreto de Sódio	0,83%	0,81%	0,81%	0,81%	0,81%
Polissorbato 80	0,1%	0,1%	0,25%	-	0,25%
Polietilenoglicol 400	-	-	0,4%	0,4%	0,4%
Óleo de Rícino Hidrogenado (Kolliphor RH 40)	-	-	-	0,25%	0,25%
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	0,268%	0,268%	0,268%	0,268%
Ácido Cítrico Mono- hidratado	0,014%	0,014%	0,014%	0,014%	0,014%
EDTA Dissódico	0,015%	0,015%	0,015%	0,015%	0,015%
Água para injetável	100%	100%	100%	100%	100%
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 6,8 - 7,8	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 6,8 - 7,8	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH

	FORMULAÇÕES EM PORCENTAGEM
F 16	F 17	F 18	F 19	F20
Componentes	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)	%(p/v)
Bimatoprosta	0,01%	0,01%	0,01%	0,01%	0,01%
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F4M)	0,5%	-	-	-	-

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Hialuronato de Sódio	-	0,15%	0,15%	0,15%	0,15%
Cloreto de Sódio	0,83%	0,81%	0,81%	0,81%	0,81%
Cloreto de Benzalcônio (Sol 50%)	0,013%	0,013%	0,013%	-	-
Hidroximetilglicinato de sódio (N-IG)	-	-	-	0,002%	-
Perborato de Sódio	-	-	-	-	0,028%
Polissorbato 80	0,1%	0,1%	0,25%	-	0,25%
Polietilenoglicol 400	-	-	0,4%	0,4%	0,4%
Óleo de Rícino Hidrogenado (Kolliphor RH 40)	-	-	-	0,25%	-
Fosfato de Sódio Dibásico Heptahidratado	0,268%	0,268%	0,268%	0,268%	0,268%
Ácido Cítrico Mono- hidratado	0,014%	0,014%	0,014%	0,014%	0,014%
EDTA Dissódico	0,015%	0,015%	0,015%	0,015%	0,015%
Água para injetável	100%	100%	100%	100%	100%
Hidróxido de Sódio q.s.p pH ideal 6,8 - 7,8	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH
Ácido clorídrico q.s.p pH ideal 6,8 - 7,8	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH	q.s.p pH

ESTUDO DE ESTABILIDADE • Fórmula 1: (Hipromelose 0,5% sem conservante) e Fórmula 6 (Hipromelose 0,5% com conservante).

A formulação de Bimatoprosta da fórmula 1 foi testada no seu teor de Bimatoprosta e produto de degradação:

A mistura obtida foi filtrada através de um filtro Millipore utilizando uma membrana de 0,2pm. O filtrado foi distribuído em frascos de PEBD/AD de 2,5 ml num sistema de embalagem Ophthalmic Squeeze Dispenser ODS (Aptar), Ophthalmic Multidose System

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OMS (Aero Pump), e Nemera Ophthalmic (preservative-free multidose eyedroppers) Novelia Multidose. E utilizado nos testes do exemplo de estudo acelerado abaixo.

Através de membrana 0,20pm em sistema Millpore foi utilizado para filtração. O teste de análise microbiologia foi feito de acordo com a Farmacopeia Europeia. No teste de aparência, qualquer alteração na solução, tal como cor ou turvação, foi verificada visualmente. A concentração do Bimatoprosta nas soluções foi medida por HPLC e determinada por método de padrão interno com uma curva de calibração usando coluna X-terra C18 5,0m (4,6 x 150 mm); Detector: UV/VIS; Comprimento de onda: 200 nm; Fase Móvel: Solução Tampão: fosfato de potássio pH 2,8 : Acetonitrila (68:32); Diluente: fosfato de potássio pH 2,8 : Acetonitrila (75 : 25); Volume de injeção: 20 pL; Fluxo: 1,5 mL/minuto; Temperatura da coluna: 30°C; Temperatura do compartimento de amostras 25°C; Tempo aproximado de corrida 10 minutos; O tempo de retenção relativo para Bimatoprosta: 4,6 minutos.

• Fórmula 2: (Hialuronato de Sódio 0,15% sem conservante).

A formulação de Bimatoprosta da fórmula 2 foi testada no seu teor de Bimatoprosta e produto de degradação:

A mistura obtida foi filtrada através de um filtro Millipore utilizando uma membrana de 0,2pm. O filtrado foi distribuído em frascos de PEBD/AD de 2,5 ml num sistema de embalagem Ophthalmic Squeeze Dispenser ODS (Aptar), Ophthalmic Multidose System OMS (Aero Pump), e Nemera Ophthalmic (preservative-free multidose eyedroppers) Novelia Multidose. E utilizado nos testes do exemplo de estudo acelerado abaixo.

Através de membrana 0,20pm em sistema Millpore foi utilizado para filtração. O teste de análise microbiologia foi feito de acordo com a Farmacopeia Europeia. No teste de aparência, qualquer alteração na solução, tal como cor ou turvação, foi verificada visualmente. A concentração do Bimatoprosta nas soluções foi medida por HPLC e determinada por método de padrão interno com uma curva de calibração usando coluna X-terra C18 5,0m (4,6 x 150 mm); Detector: UV/VIS; Comprimento de onda: 200 nm; Fase Móvel: Solução Tampão: fosfato de potássio pH 2,8 : Acetonitrila (68:32); Diluente: fosfato de potássio pH 2,8 : Acetonitrila (75 : 25); Volume de injeção: 20 pL; Fluxo: 1,5 mL/minuto; Temperatura da coluna: 30°C; Temperatura do compartimento

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 27/39 / 28 de amostras 25°C; Tempo aproximado de corrida 10 minutos; O tempo de retenção relativo para Bimatoprosta: 4,6 minutos.

• Fórmula 5: (Hialuronato de Sódio 0,15% sem conservante).

A formulação de Bimatoprosta da fórmula 5 foi testada no seu teor de Bimatoprosta e produto de degradação:

• Fórmula 7: (Hialuronato de Sódio 0,15% com conservante).

A formulação de Bimatoprosta da fórmula 7 foi testada no seu teor de Bimatoprosta e produto de degradação:

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 28/39 / 28

• Fórmula 11: (Hipromelose 0,5% sem conservante) e Fórmula 16 com conservante.

A formulação de Bimatoprosta da fórmula 11 foi testada no seu teor de Bimatoprosta e produto de degradação:

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 29/39 / 28 • Fórmula 12: (Hialuronato de Sódio 0,15% sem conservante).

• Fórmula 17: (Hialuronato de Sódio 0,15% com conservante).

A formulação de Bimatoprosta da fórmula 17 foi testada no seu teor de Bimatoprosta e produto de degradação:

Através de membrana 0,20pm em sistema Millpore foi utilizado para filtração. O teste de análise microbiologia foi feito de acordo com a Farmacopeia Europeia. No teste de

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 30/39 / 28 aparência, qualquer alteração na solução, tal como cor ou turvação, foi verificada visualmente. A concentração do Bimatoprosta nas soluções foi medida por HPLC e determinada por método de padrão interno com uma curva de calibração usando coluna X-terra C18 5,0m (4,6 x 150 mm); Detector: UV/VIS; Comprimento de onda: 200 nm; Fase Móvel: Solução Tampão: fosfato de potássio pH 2,8 : Acetonitrila (68:32); Diluente: fosfato de potássio pH 2,8 : Acetonitrila (75 : 25); Volume de injeção: 20 pL; Fluxo: 1,5 mL/minuto; Temperatura da coluna: 30°C; Temperatura do compartimento de amostras 25°C; Tempo aproximado de corrida 10 minutos; O tempo de retenção relativo para Bimatoprosta: 4,6 minutos.

CONCLUSÃO [049] As preparações de soluções oftálmicas produzidas foram armazenadas sob condições de estudo de estabilidade acelerada de 40°C ± 2°C, e 75% ± 5% de umidade relativa, como também informada os materiais de embalagem primária para soluções sem conservante e material de embalagem primaria para soluções com conservantes. [050] Nos períodos de análises determinado durante o estudo de 6 meses (180 dias), o conteúdo de Bimatoprosta foi medido por cromatografia líquida de alta velocidade e foi utilizada uma proporção de uma concentração de Bimatoprosta após a armazenagem para uma concentração de Bimatoprosta antes do início do armazenamento como uma razão inicial de Bimatoprosta para comparação de razão restante de Bimatoprosta. As condições de medição para cromatografia líquida de alta velocidade são mostradas com procedimento analítico validado. Pasta de processos analíticos.

[051] A partir dos resultados dos ensaios de estabilidade torna-se claro que as preparações das formulações desenvolvidas mostram a desejada estabilidade tanto em relação ao conteúdo de Bimatoprosta bem como a formação de subprodutos.

[052] O produto se manteve estável em todas as especificações preestabelecidas no protocolo de estabilidade acelerada de 6 meses.

[053] Foram escolhidas as formulações F1, F2, F5 E F7 para concentração de 0,03% (0,3mg/mL) e F11, F12, F15 e F17 para concentração 0,01% (0,1mg/mL) para estudos

Petição 870170034645, de 24/05/2017, pág. 31/39 / 28 de transposição para lotes semi-industrial na planta da fábrica, e posteriores estudos de estabilidade acelerada e longa duração.

[054] As formulações contendo, Bimatoprosta e demais excipientes e água para injetáveis listados anteriormente neste relatório foram preparadas por métodos convencionais bem conhecidos na pratica de técnica farmacêutica.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OFTÁLMICA DE BIMATOPROSTA PARA TRATAMENTO DE GLAUCOMA E SEU RESPECTIVO USO, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo Bimatoprosta como princípio ativo, com uma concentração de 0,03% (p/v).
2) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo Bimatoprosta como princípio ativo, com uma concentração de 0,01% (p/v).
3) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo que contenha um ou mais polímero como ácido hialurônico ou seu sal sódico Hialuronato de sódio preferencialmente, com uma concentração de 0,01 a 0,4%, mais preferencialmente 0,1 a 0,3%, e ainda mais preferencialmente 0,15%.
4) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo que contenha um ou mais polímero como hidroxipropilmetilcelulose, Hipromelose (HPMC), com uma concentração de 0,2 a 0,8%, mais preferencialmente 0,3 a 0,6%, e ainda mais preferencialmente 0,5%.
5) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica que com a adição dos polímeros citados tenha uma viscosidade entre 10 a 60 cps mais preferencialmente 8 cps a 40 cps.
6) Composição, caracterizado por um agente tenso ativo Óleo de Rícino Hidrogenado Polioxil 40 (CREMOPHOR 40) com uma concentração entre 0,1 a 0,8%, mais preferencialmente entre 0,2 a 0,6%, ainda mais preferencialmente 0,5%.

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7) Composição, caracterizado por um agente tenso ativo Polissorbato 80 com uma concentração entre 0,1 a 1%, mais preferencialmente entre 0,2 a 0,8%, ainda mais preferencialmente 0,5%.
8) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica que com a adição dos tensos ativos citados, favoreça a solubilização do ativo e melhore a disponibilidade do Bimatoprosta, e diminua o tempo de agitação durante a solubilização do ativo.
9) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo o Bimatoprosta com concentrações de 0,03% (p/v) e 0,01% (p/v), 0,003% a 0,03% (p/v) de cloreto de benzalcônio mais preferencialmente 0,001% a 0,015% e ainda mais preferencialmente 0,01%.
10) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo o Bimatoprosta com concentrações de 0,03% (p/v) e 0,01% (p/v), 0,0001% a 0,05% (p/v) de hidroximetilglicinato de sódio (N-IG) mais preferencialmente 0,0002% a 0,003% e ainda mais preferencialmente 0,002%.
11) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo o Bimatoprosta com concentrações de 0,03% (p/v) e 0,01% (p/v), 0,001% a 0,05% (p/v) de perborato de sódio mais preferencialmente 0,01% a 0,04% e ainda mais preferencialmente 0,028%.
12) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo o Bimatoprosta com concentrações de 0,03% (p/v) e 0,01% (p/v), 0,1% a 0,5% p/v de cloreto de sódio mais preferencialmente 0,3% a 0,9% e ainda mais preferencialmente 0,83%.

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13) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica que com a adição dos isotonizantes não iônicos citados tenha uma osmolaridade entre 260 mOsm a 350 mOsm, mais preferencialmente 290 a 310 mOsm.
14) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo o Bimatoprosta com concentrações de 0,03% (p/v) e 0,01% (p/v), 0,1% a 0,8% p/v de fosfato de sódio dibasico mais preferencialmente 0,20% a 0,6% e ainda mais preferencialmente 0,268%.
15) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo o Bimatoprosta com concentrações de 0,03% (p/v) e 0,01% (p/v), 0,0001% a 0,05% p/v de ácido cítrico anidro mais preferencialmente 0,001% a 0,03% e ainda mais preferencialmente 0,014%.
16) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica que com a adição dos tamponantes citados tenha um pH entre 6,5 a 8,0, mais preferencialmente 7,2 a 7,4.
17) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo o Bimatoprosta com concentrações de 0,03% (p/v) e 0,01% (p/v), que se necessário utilize soluções de NaOH 10% ou HCl 10% para ajuste de pH entre 6,8 a 7,8 (ideal de partida 7,2 a 7,4).
18) Composição, caracterizado por uma solução oftálmica transparente compreendendo o Bimatoprosta com concentrações de 0,03% (p/v) e 0,01% (p/v), que se mantenha como uma solução estéril durante sua vida útil.
19) Composição, caracterizado por compreender cerca de 0,03% p/v e 0,01% de Bimatoprosta; cerca de 0,268% p/v de fosfato de sódio heptahidratado; cerca de 0,014% p/ v de ácido cítrico mono-hidratado; cerca de 0,83%/081% p/v de cloreto de sódio; água como veículo e tendo um pH de cerca de 7,3.

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20) Composição, caracterizado por compreender 0,03% p/v 0,01% p/v de bimatoprost; 0,268% p/v de fosfato de sódio heptahidratado; 0,014% p/v de ácido cítrico mono-hidratado; 0,81%, e 0,83% p/v de cloreto de sódio; água, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e tendo um pH de cerca de 7,3.
21) Composição, caracterizado por compreender 0,03% p/v 0,01% p/v de bimatoprost; 0,268% p/v de fosfato de sódio heptahidratado; 0,014% p/v de ácido cítrico mono-hidratado; 0,81%, e 0,83% p/v de cloreto de sódio; água, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e tendo um pH de cerca de 7,3.