JP6335927B2 - フェントラミンの水性点眼液およびそれらの医学的用途 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年2月1日出願の米国仮特許出願第61/759,530号明細書の利益およびそれに対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書によって援用される。
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および語句が下に定義される。
本発明の一態様は、キレート剤を含まない水性点眼液を提供する。本水性点眼液は、(a)フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩;(b)250g/モル未満の分子量を有するポリオール化合物などの、少なくとも1つのポリオール化合物;(c)少なくとも1つの緩衝剤;および(d)水を含み;ここで、点眼液はキレート剤を含有しない。本水性点眼液の利益の1つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、長期貯蔵に安定であることが意外にも見いだされたことである。さらに、本水性点眼液の別の利益は、それらが、文献に記載されているある種のフェントラミンメシレート溶液に多くの場合関連したいかなる灼熱感または刺痛感をも回避するかまたは最小限にすることである。本水性点眼液中の原料の量は、貯蔵安定性などの、特定の性能特性を達成し、患者の目への刺激を最小限にし、かつ、患者の目へのフェントラミンの浸透を高めるために選択され得る。
本水性点眼液は、フェントラミンまたはフェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。例示的な薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。したがって、ある種の実施形態においては、点眼液はフェントラミン(すなわち、遊離塩基としての)を含む。ある種の他の実施形態においては、点眼液はフェントラミン塩酸塩を含む。ある種のさらに他の実施形態においては、点眼液はフェントラミンメシレートを含む。
ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)または約0.5%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。
本水性点眼液は、1つまたは複数のポリオール化合物を含む。ポリオール化合物は、少なくとも2個のヒドロキシル基(例えば、2〜約6個のヒドロキシル基)を有する有機化合物である。ポリオール化合物は、例えば、それが水性点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび/または水性点眼液の張性を修正することができるので水性点眼液に有益である。例示的なポリオール化合物としては、例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールが挙げられる。
本水性点眼液は、ポリ(C2〜4アルキレン)グリコールポリマーを任意選択的に含んでもよい。例示的なポリ(C2〜4アルキレン)グリコールポリマーは、約5,000g/モル〜約100,000g/モル、約10,000g/モル〜約50,000g/モル、または約50,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールである。
本水性点眼液は、デキストランを任意選択的に含んでもよい。デキストランは、グルコース分子を含む商業的に入手可能な、分岐多糖である。水性点眼液中のデキストランの量は、ある種の性能特性を達成するように選択され得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約2%(w/v)デキストランを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)デキストランを含む。
本水性点眼液は、セルロース剤を任意選択的に含んでもよい。例示的なセルロース剤としては、例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。ある種の実施形態においては、セルロース剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある種の他の実施形態においては、セルロース剤は、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。水性点眼液中のセルロース剤の濃度は、所望の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約2%(w/v)セルロース剤を含む。
本水性点眼液は少なくとも1つの緩衝剤を含む。緩衝剤は、緩衝能力、すなわち、元のpHの比較的少ない変化でまたはまったく変化なしで酸または塩基(アルカリ)のいずれかを、限界内に、中和する能力を点眼液に付与する。緩衝剤は、酸、塩基、または酸と塩基との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、有機成分、無機成分、または有機成分と無機成分との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、水溶液中で少なくとも部分的に解離して、例えば、酸と共役塩基とのまたは塩基と共役酸との混合物を形成すると理解されるべきである。例えば、緩衝剤は、カルボン酸とそのカルボン酸塩との組み合わせであってもよい。別の実施形態においては、緩衝剤は、酸と塩基との組み合わせであってもよく、ここで、酸および塩基は共役ではない。例えば、酸はホウ酸であってもよく、塩基はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)であってもよい。
本水性点眼液は、点眼液のpHによって特徴づけられ得る。望ましくは、水性点眼液は、4.0〜7.5の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、4.5〜7.5の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、4.5〜6.0の範囲のpHを有する。ある種の他の実施形態においては、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有する。さらに他の実施形態においては、点眼液は、4.7〜5.1の範囲のpHを有する。
本水性点眼液は、患者の目への投与により好適な組成物を作るために追加の材料を含有してもよい。例示的な追加の材料は、下に記載され、例えば、張性調整剤、防腐剤、酸化防止剤、粘度調整剤、安定剤、角膜透過促進剤、および界面活性剤を含む。
本水性点眼液は、1つまたは複数の張性調整剤を任意選択的に含んでもよい。張性調整剤は、イオン形または非イオン形であってもよい。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、塩、炭水化物、またはポリオールであってもよい。例示的な張性調整剤としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ハロゲン化物(LiBr、LiCl、LiI、KBr、KCl、KI、NaBr、NaCl、NaI、CaCl2、およびMgCl2などの)、ホウ酸、デキストラン(例えば、デキストラン70)、シクロデキストリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、尿素、ソルビトール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本水性点眼液は、例えば、微生物汚染を減らすまたは防ぐために1つもしくは複数の防腐剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な防腐剤としては、ポリクオタニウム−1、セトリミド、塩化ザルコニウム、または塩化ベンゾキソニウムなどの第四級アンモニウム塩;チオマーサルなどのチオサリチル酸のアルキル水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのパラベン;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、またはレゾルシノールなどのアルコール;過酸化物;二酸化塩素またはPURITE;クロロヘキシジングルコネートまたはポリアミノプロピルビグアニドなどのグアニジン誘導体;およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本水性点眼液は、1つまたは複数の酸化防止剤を任意選択的に含んでもよい。本明細書に記載される水性点眼液での使用のための例示的な酸化防止剤としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤;およびパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤が挙げられる。
本水性点眼液は、1つまたは複数の粘度調整剤を任意選択的に含んでもよい。粘度調整剤は、例えば、活性薬剤の吸収を増やすまたは目における水性点眼液の保持時間を増やすために使用され得る。例示的な粘度調整剤としては、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)およびその塩(例えば、CMCナトリウム塩)、ゼラチン、セルロースグリコレート、ソルビトール、ナイアシンアミド、アルファ−シクロデキストラン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、多糖、単糖、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本水性点眼液は、フェントラミン(またはそれらの薬学的に許容される塩)の角膜透過を高めるための1つまたは複数の試剤を任意選択的に含んでもよい。角膜透過を高めるための例示的な試剤としては、ポリマー、有機酸、有機酸のエステル(例えば、8〜12個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリド)、シクロデキストリン、塩化ザルコニウム(BAK)、EDTA、カプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸、ポリオキシエチレン−20−ステアリルエーテル(PSE)、ポリエトキシル化ヒマシ油(PCO)、デオキシコール酸ナトリウム塩(DC)、塩化セチルピリジニウム(CPC)、ラウロカプラム、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、デシルメチルスルホキシド、メチルスルホン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本水性点眼液は、水性点眼液へのフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の溶解度を向上させるための1つまたは複数の可溶化剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な可溶化剤としては、例えば、脂肪酸グリセロールポリ−低級アルキレン(すなわち、C1〜C7、線状もしくは分岐)グリコールエステル、脂肪酸ポリ−低級アルキレングリコールエステル、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、ビタミンEのグリセロールエーテル、トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)、チロキサポール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン界面活性剤(例えば、Pluronic F−68、F−84およびP−103)、シクロデキストリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
本水性点眼液は、水性点眼液の貯蔵安定性などを向上させるために1つまたは複数の安定剤を任意選択的に含んでもよい。薬学文献に記載されている安定剤は、本明細書に記載される水性点眼液での使用に適していると考えられる。例示的な安定剤としては、アルコール(例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールなどのポリオール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール−非フェノールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アスコルビン酸、ビタミンE、N−アセチルカルノシン(NAC)、ソルビン酸、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ある種の実施形態においては、安定剤は、上述のポリマーの1つなどの、ポリマーである。
本水性点眼液は、1つまたは複数の界面活性剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な界面活性剤としては、ポリソルベート20(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、ポリソルベート40(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、ポリソルベート60(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、ポリソルベート80(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、グリセリルステアレート、イソプロピルステアレート、ポリオキシルステアレート、プロピレングリコールステアレート、スクロースステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレンオキシドコポリマー、Pluronic F68、Pluronic F−84、Pluronic P−103、アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、アルキルグリコシド、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、シクロデキストリン、ポリアクリル酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本水性点眼液は、1つまたは複数の鎮痛ポリマーを任意選択的に含んでもよい。大量の水を保持するそれらの能力のために、鎮痛ポリマーは、目の角膜を被覆するおよび角膜に潤いを与えるために有用である。例示的な鎮痛ポリマーとしては、セルロース誘導体、デキストラン40、デキストラン70、ゼラチン、および液体ポリオールが挙げられる。
本水性点眼液は、1つまたは複数の湿潤剤を任意選択的に含んでもよい。湿潤剤は、目の表面を湿らすために使用することができる。例示的な湿潤剤としては、ポリソルベート、ポロキサマー、チロキサポール、およびレシチンが挙げられる。
本水性点眼液は、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、アルファ−トコフェロールアセテート、チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレエート、またはパルミチン酸エステルなどの、1つもしくは複数の追加の材料を任意選択的に含んでもよい。
上に一般的に記載されている水性点眼液は、以下のより具体的な例を参考にしてより具体的にこれから記載される。以下のより具体的な例は、例示的なものであるにすぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本明細書に記載される水性点眼液は、ある一定長さの時間の貯蔵後に水性点眼液中に存在するフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の百分率などの、それらの安定性特性によってさらに特徴づけられ得る。上に説明されたように、本水性点眼液の利益の1つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、それらが長期間にわたって良好な安定性を有することである。
本発明は、本明細書に記載される水性点眼液を使用する患者の視覚を改善する方法を提供する。
本発明の一態様は、患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、患者の視機能を改善するのに有効な量の、セクションIIに記載された水性点眼液などの、本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。
本発明の一態様は、患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の瞳孔性を減少させるのに有効な量の、セクションIIに記載された水性点眼液などの、本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。
本発明の一態様は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに有効な量の、セクションIIに記載された水性点眼液などの、水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。
水性点眼液は、投与計画に従って投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、患者の就寝時に投与される。
本発明の水性点眼液中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒であることなく、特定の患者、組成物、および投与の方法について所望の治療効果を達成するのに有効である量の活性成分を得るために変えられてもよい。
本発明の別の態様は、医学的治療のためのキットを提供する。キットは、i)視機能を改善するなどの、患者の視覚の改善に関する使用説明書)と;ii)本明細書に記載される水性点眼液とを含む。キットは、患者の視覚を改善するために有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を含有する1つまたは複数の単位投与量形態を含んでもよい。
本実験の目的は、様々な温度にわたってフェントラミンメシレートを含有する水溶液の安定性を評価することであった。
フェントラミンメシレート(1.0%w/v)は、Spectrum Pharmaceuticalsから入手した。調合物の分析のためのHPLC分析法は、Newport Scientific,Incによって開発された。
この実験の結果を表1A〜1Dに提供する。略記形「N/A」は、データが全く利用できないことを示す。
本実験の目的は、3つの温度でのフェントラミンメシレート(1.0%w/v)およびマンニトール(5%w/v)を含有する水溶液の安定性を検討することであった:2〜8℃、25℃、および40℃。明確にするために、本実施例において試験される溶液は、緩衝剤を含有しなかった。
フェントラミンメシレート(1.0%w/v)は、Spectrum Pharmaceuticalsから入手した。調合物の分析のためのHPLC分析法は、Newport Scientific,Incによって開発された。
この実験の結果を表2A〜2Fにおよび図1A〜1Cに明示する。
本実験の目的は、フェントラミンメシレートの濃度が安定性をもたらすかどうかを測定するために2つの温度(25℃および40℃)での0.01%w/vもしくは2.0%w/vフェントラミンメシレートおよび5%w/vマンニトール(緩衝剤なし)を含有する水溶液の安定性を検討することであった。
フェントラミンメシレート(0.01%もしくは2.0%w/v)およびマンニトール(5%w/v)を含有する水溶液を、25℃および40℃で12ヶ月にわたって安定性について試験した。
この実験の結果を表3A〜Dにおよび図2A〜2Cに提供する。
本実験の目的は、弱緩衝剤の添加が、非緩衝化溶液で観察されたような経時的なpHのわずかな低下(上の実施例2および3を参照されたい)を防ぐかまたは少なくすることによってフェントラミンメシレート/マンニトール溶液をさらに安定させるかどうかを検討することであった。酢酸ナトリウムを3mMの濃度で弱緩衝剤として使用した。1つの試験溶液において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を溶液に添加した。溶液の安定性は、3つの温度で試験した:2〜8℃、25℃、および40℃。
HPMCありおよびなしのフェントラミンメシレート(1.0%w/v)、マンニトール(4%w/v)、および酢酸ナトリウム緩衝剤(3mM)を含有する水溶液を、次の温度で6ヶ月にわたって安定性について試験した:2〜8℃、25℃、および40℃。
この実験の結果を表4A〜4Fにおよび図3A〜3Fに示す。
マンニトール(4%w/v)、酢酸ナトリウム(3mM)および0%w/v、0.5%w/v、または1%w/vフェントラミンメシレートのどれかを含有する水性点眼液を、5℃、25℃、または40℃で9ヶ月間まで貯蔵した。溶液のpHおよび溶液中のフェントラミンメシレートの量を、実験の開始時におよび3ヶ月間隔で測定した。実験結果を下の表1および2に示す。これらの結果は、フェントラミンメシレート溶液が良好な安定性を有することを示す。
酢酸ナトリウム(3mM)、フェントラミンメシレート(1%w/v)、および(i)マンニトール(4%w/v)、(ii)マンニトール(2%w/v)、(iii)グリセロール(2%w/v)、(iv)プロピレングリコール(2%w/v)、または(v)マンニトール(1%w/v)プラスグリセロール(1%w/v)のどれかを含有する水性点眼液を、57℃で14日間低密度ポリエチレン容器中に貯蔵した。溶液は、実験の開始時に5.0のpHを有した。溶液中のフェントラミンメシレートの量を、実験の開始時および実験の開始後2日間隔で測定した。実験結果を下の表1に示す。
マンニトール(4%w/v)、酢酸ナトリウム(3mM)および0%w/v、0.5%w/v、または1%w/vフェントラミンメシレートのどれかを含有する水性点眼液を、(i)周囲相対湿度で5℃または(ii)40%相対湿度で25℃で24ヶ月まで貯蔵した。点眼液を、外観、pH、浸透圧、フェントラミンメシレート効力、フェントラミンメシレート関連物質の量、粒子状物質の量、減量、および無菌状態について分析した。実験結果を下に記載する、ここで、省略形「RH」は、相対湿度を意味する。実験結果は、フェントラミンメシレート溶液が(i)周囲相対湿度で5℃および(ii)40%相対湿度で25℃の両方で24ヶ月間の貯蔵時に良好な安定性を有することを示す。
水性点眼液の外観および水性点眼液を含有する容器の外観を、実験の開始後1、3、6、9、12、18、および24ヶ月の時点で分析した。下に注記される場合を除き、水性点眼液は、測定された各時点で透明であり、無色であることが観察された:
・ 25℃で40%相対湿度で貯蔵された0.5%w/vフェントラミンメシレート水性点眼液について、点眼液は、18ヶ月および24ヶ月の時点で透明であったがわずかに茶色であった。
・ 25℃で40%相対湿度で貯蔵された1.0%w/vフェントラミンメシレート水性点眼液について、点眼液は、12ヶ月時点で透明であったが、ファイリング操作中のボトルの首上への漏出が原因で、したがって生成物または容器破壊を示すものではない開口中にボトル中へ落下する小さい茶色薄片を含有した。
・ 25℃で40%相対湿度で貯蔵された1.0%w/vフェントラミンメシレート水性点眼液について、容器は無傷であったが、先行ファイリング操作中のボトルの首上への漏出が原因でボトル上に茶色クラスト形成が観察された。
水性点眼液の浸透圧およびpHを下の表1〜3に提供する。
水性点眼液のフェントラミンメシレート効力を下の表4および5に提供する。
高速液体クロマトグラフィーによって同定されたフェントラミンメシレート関連物質の量を下の表6および7に提供する。
高速液体クロマトグラフィーによって同定されるような、水性点眼液中の粒子状物質の量を下の表8〜10に提供する。
水性点眼液についての減量(例えば、点眼液からの水の損失による)を分析し、結果を下の表11〜13に提供する。各タイプの水性点眼液の5つのボトル(すなわち、偽薬の5つのボトル、0.5%w/vフェントラミンメシレートの5つのボトル、および1.0%w/vフェントラミンメシレートの5つのボトル)を分析した。
水性点眼液を、5℃/周囲相対湿度で貯蔵された、わずか12ヶ月の間分析された分析された1.0%w/vフェントラミンメシレート水性点眼液を除いて、5℃/周囲相対湿度でおよび25℃/40%相対湿度で最大24ヶ月間の無菌状態について分析した。試験期間中いずれの水性点眼液についても微生物の増殖は観察されなかった。
本明細書で言及された特許文書および科学論文のそれぞれの全体開示は、あらゆる目的のために参照により援用される。
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化され得る。前述の実施形態はそれ故、本明細書に記載される本発明を限定するよりもむしろ例証的であるとあらゆる点で考えられるべきである。本発明の範囲はしたがって、前述の説明によってよりもむしろ添付のクレームによって示され、クレームの均等物の意味および範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されることが意図される。
Claims (40)
- a.約0.1%(w/v)〜約4%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩;
b.約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールから選択される少なくとも1つのポリオール化合物;
c.約0.1mM〜約10mMの少なくとも1つの緩衝剤であって、アルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含むもの;および
d.水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、4.0〜7.5の範囲のpHを有し、キレート剤および酸化防止剤のさらなる成分を含有しない点眼液。 - 前記少なくとも1つのポリオール化合物がマンニトールである、請求項1に記載の点眼液。
- 前記少なくとも1つのポリオール化合物がグリセロールであるか、または
前記少なくとも1つのポリオール化合物がプロピレングリコールである、請求項1に記載の点眼液。 - (i)前記少なくとも1つのポリオール化合物がマンニトールであり、前記点眼液がグリセロールをさらに含み、
(ii)前記少なくとも1つのポリオール化合物がマンニトールであり、前記点眼液がプロピレングリコールをさらに含み、または
(iii)前記少なくとも1つのポリオール化合物がグリセロールであり、前記点眼液がプロピレングリコールをさらに含む、請求項1に記載の点眼液。 - 前記点眼液が約2%(w/v)〜約5%(w/v)の前記少なくとも1つのポリオール化合物を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約3.5%(w/v)〜約4.5%(w/v)の前記少なくとも1つのポリオール化合物を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約4%(w/v)の前記少なくとも1つのポリオール化合物を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記緩衝剤が約2mM〜約4mMの範囲の濃度で存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記緩衝剤が約3mMの濃度で存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記緩衝剤がアルカリ金属酢酸塩を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記緩衝剤が酢酸ナトリウムを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が4.5〜6.0の範囲のpHを有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が4.7〜5.1の範囲のpHを有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約1%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の点眼液。
- a.約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;
b.約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;
c.約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに
d.水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、4.5〜5.5の範囲のpHを有し、キレート剤および酸化防止剤のさらなる成分を含有しない点眼液。 - 前記点眼液が約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項19に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約1%(w/v)〜約4%(w/v)マンニトールを含む、請求項19または20に記載の点眼液。
- 前記点眼液が約4%(w/v)マンニトールを含む、請求項21に記載の点眼液。
- 前記アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムである、請求項19〜22のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が3mMの酢酸ナトリウムを含む、請求項19〜23のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記点眼液が(i)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(ii)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のポリオール化合物;(iii)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;(iv)酢酸;ならびに(v)水からなり、前記点眼液が4.5〜5.5の範囲のpHを有する、請求項19に記載の点眼液。
- a.約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;
b.約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;
c.約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および
d.水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、4.5〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤および酸化防止剤のさらなる成分を含有しない点眼液。 - a.約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;
b.約4%マンニトール;
c.約3mM酢酸ナトリウム;および
d.水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤および酸化防止剤のさらなる成分を含有しない点眼液。 - (i)前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の2%未満が25℃で12週間の貯蔵時に分解するか、または
(ii)前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の7%未満が40℃で12週間の貯蔵時に分解する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の点眼液。 - 前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の2%未満が25℃で24週間の貯蔵時に分解する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の点眼液。
- 患者の視機能を改善するための請求項1〜29のいずれか一項に記載の水性点眼液。
- 視機能の前記改善が視力の改善である、請求項30に記載の点眼液。
- 視機能の前記改善が暗順応条件下、薄明視条件下、または明所視条件下での視力の改善である、請求項30に記載の点眼液。
- 視機能の前記改善がコントラスト感度の改善である、請求項30に記載の点眼液。
- 視機能の前記改善が暗順応条件下または明所視条件下でのコントラスト感度の改善である、請求項30に記載の点眼液。
- 視機能の前記改善が薄明視条件下でのコントラスト感度の改善である、請求項30に記載の点眼液。
- 患者の瞳孔径を減少させるための請求項1〜29のいずれか一項に記載の水性点眼液。
- 下記:
薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも5%であり;
薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも10%であり;
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも0.5mmの瞳孔径の減少を体験し;
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記化合物を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約3mmの範囲の瞳孔径の減少を体験し;または
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約1.2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験すること
のうちの1つによってさらに特徴付けられる、請求項36に記載の点眼液。 - 患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるための請求項1〜29のいずれか一項に記載の水性点眼液。
- 前記患者の就寝時に投与される、請求項30〜38のいずれか一項に記載の点眼液。
- 前記水性点眼液の投与による前記患者のいかなる目の充血も、前記患者への前記水性点眼液の投与後8時間以内に治まってしまうか、または
スネレン視力表を用いて測定される前記患者の視覚の少なくとも2ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらすこと
によってさらに特徴付けられる、請求項30〜39のいずれか一項に記載の点眼液。
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