JP2022001606A - エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】眼組織への移行性を向上する、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する水性組成物の提供。【解決手段】エピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下である、水性組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物、より詳しくはエピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物（以下、「本発明の水性組成物」ともいう）に関する。
繰り返しの使用を想定した、水等の溶媒を含む水性組成物は、菌類等の繁殖を防止するため、一定以上の防腐対策が要求される。そのため、そのような組成物には通常、防腐剤が配合されている。例えば、点眼液であれば、塩化ベンザルコニウムが汎用的に使用される。塩化ベンザルコニウムは水溶性であり、化学的に安定で、他の防腐剤と比較しても防腐効力が高い。しかし、塩化ベンザルコニウムには細胞障害性があり、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、可能な限り使用しないことが望ましいとされている。
現在、日本で上市されているアレジオン（登録商標）点眼液０．０５％は、エピナスチン塩酸塩を有効成分とする点眼液であり、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを添加しない代わりに、ホウ酸が添加されている（非特許文献１）。
さらに、点眼液中のエピナスチン又はその塩の濃度を０．０７５％（ｗ／ｖ）超とすることにより、実質的に防腐剤または防腐作用を有する成分を含有することなく、十分な防腐効果が得られることも知られている（特許文献１）。
このように、近年、塩化ベンザルコニウムを使用しない点眼液の開発が行われており、水性組成物において塩化ベンザルコニウムを使用することを避ける傾向にある。
また、服薬アドヒアランスの観点から、１日当たりの投薬の回数は少ない方が望ましい。しかしながら、投薬回数を減らすと生体組織中の有効濃度を維持できずに薬効を低減させる可能性があり、薬効を発揮するためには生体組織中の有効濃度を維持する必要がある。点眼液の場合であれば、眼組織中の有効濃度を維持する方法として、有効成分の配合濃度を増大する方法、吸収促進剤を用いる方法や増粘剤を配合することにより眼組織における滞留性を向上させる方法等が知られている。
例えば、特許文献２には、β遮断薬を、アルギン酸を含有する水溶液に加えてｐＨを６〜８に調整することによって投与後の作用時間の延長効果があることが記載されている。また、特許文献３には、β遮断薬に糖アルコールを含有させることにより、薬物の眼内移行性を向上することが記載されている。
一方で、エピナスチンを含む局所的に投与可能な水溶液において、好中球及び好酸球の眼球の結膜及び鼻粘膜の組織への流入を抑制して、遅延相反応の発生を低減又は防止することが報告されており、その水溶液中には防腐剤として一定量の塩化ベンザルコニウムが添加されている（特許文献４）。
エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物において、塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム化合物の添加により、エピナスチンまたはその塩の眼組織への移行が向上し、眼組織中の有効濃度を維持するとの報告はない。
特許第６１３４８５３号公報 特表２００２−５１１４３０号公報 国際公開第２０１２／０２６６０９号パンフレット 特表２００３−５１４０２１号公報
アレジオン（登録商標）点眼液０．０５％添付文書
したがって、優れた薬効をもたらすために有効成分の組織、特に眼組織への移行性を向上させることは非常に有用であり、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する、組織、特に眼組織への移行性を向上させた水性組成物を提供することは興味深い課題である。
本発明者らは、エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物について鋭意研究を行ったところ、エピナスチン又はその塩と、特定の含有量に調整された第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物を、眼に点眼投与した場合にエピナスチンの眼組織への移行性が向上することを見出し、本発明の完成に至った。
具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）エピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下である、水性組成物。
（２）エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、（１）に記載の水性組成物。
（３）エピナスチン又はその塩の濃度が、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である、（１）又は（２）に記載の水性組成物。
（４）エピナスチン又はその塩の濃度が、０．０５％（ｗ／ｖ）以上である、（１）又は（２）に記載の水性組成物。
（５）エピナスチン又はその塩の濃度が、０．１％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（４）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（６）第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ポリドロニウムからなる群より選択される１種以上である、（１）〜（５）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（７）第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウムである、（１）〜（６）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（８）エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下である、（１）〜（７）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（９）眼科用である、（１）〜（８）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（１０）点眼剤である、（１）〜（９）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（１１）有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する水性組成物に、第四級アンモニウム化合物を配合することによって、エピナスチン又はその塩の眼組織への移行性を向上させる方法。
（１２）第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ポリドロニウムからなる群より選択される１種以上である、（１１）に記載の方法。
（１３）第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウムである、（１１）又は（１２）に記載の方法。
（１４）０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン塩酸塩と、塩化ベンザルコニウムとを含有する点眼剤であって、エピナスチン塩酸塩に対する塩化ベンザルコニウムの含有比率が、エピナスチン塩酸塩の含有量１重量部に対して、０．０００１重量部以上０．１重量部未満である、点眼剤。
なお、前記（１）から（１４）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
さらに、本発明は以下も提供する。
（１５）治療が必要な患者に、治療上の有効量の（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の水性組成物を投与することを特徴とする、アレルギー性疾患の治療方法。
（１６）アレルギー性疾患の治療に使用する、（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（１７）アレルギー性疾患を治療するための医薬を製造するための、（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の水性組成物の使用。
本発明は、エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物に、第四級アンモニウム化合物を配合することによって、エピナスチン又はその塩の眼組織への移行性を向上させて優れた薬効をもたらしうる、水性組成物を提供する。
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明において、「エピナスチン」とは、化学名（±）−３−Ａｍｉｎｏ−９，１３ｂ−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｄｉｂｅｎｚ［ｃ，ｆ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ａｚｅｐｉｎｅで表される化合物であり、また下記式：
Figure 2022001606
 で表される化合物である。
本発明の水性組成物において、含有されるエピナスチンはラセミ体であってもよく、光学異性体であってもよい。
本発明の水性組成物において、含有されるエピナスチンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
エピナスチンの塩としては、一塩酸塩（エピナスチン塩酸塩）が特に好ましい。
本発明の水性組成物において、含有されるエピナスチン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
本発明の水性組成物において、エピナスチン又はその塩の含有量は、０．０１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましく、その上限は眼科製剤として許容される濃度であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）である。エピナスチン又はその塩の含有量としては、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。例えば、その含有量は０．１％（ｗ／ｖ）である。
なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。本発明においてエピナスチンの塩が含有される場合、その値はエピナスチンの塩の含有量である。また、本発明においてエピナスチン又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値はエピナスチン又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。以下、特に断りがない限り同様とする。
本発明において、「第四級アンモニウム化合物」とは、第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンとの塩であり、第四級アンモニウム塩ともいう。
本発明の水性組成物において、含有される第四級アンモニウム化合物は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ポリドロニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンザルコニウム、臭化ベンゼトニウム、臭化メチルベンゼトニウム、セトリミド等が挙げられ、好ましくは塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ポリドロニウムであり、より好ましくは塩化ベンザルコニウムである。
本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物は、医薬品の添加剤、例えば防腐剤、界面活性剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、等としての作用も有する。そのため、第四級アンモニウム化合物は、医薬品の添加剤としても使用することができる。
また本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物は、１種または２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物の含有量は、種類によって適宜調整できるが、例えば、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）であり、０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。例えば、第四級アンモニウム化合物が塩化ベンザルコニウムである場合、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、その含有量の上限は、０．０１％（ｗ／ｖ）以下または０．０１％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。その含有量の下限は、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましい。より詳細に、その含有量は、０．０００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）または０．００３〜０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物の含有比率は、種類によって適宜調整できるが、例えば、その含有比率の上限は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下または０．１重量部未満であり、０．０５重量部以下が好ましい。その含有比率の下限は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０００１重量部以上であり、０．００１重量部以上が好ましく、０．００３重量部以上、０．００５重量部以上または０．０１重量部以上がより好ましい。より詳細には、その含有比率は、０．０００１〜０．１重量部であり、０．００１〜０．１重量部が好ましく、０．００３〜０．１重量部がより好ましく、０．００５〜０．０５重量部がさらに好ましく、０．０１〜０．０５重量部がことさら好ましい。例えば、第四級アンモニウム化合物が塩化ベンザルコニウムである場合、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、その含有比率は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下または０．１重量部未満であり、０．０５重量部以下または０．０３重量部以下が好ましい。より詳細に、その含有比率は、０．０００１〜０．１重量部であり、０．００１〜０．１重量部が好ましく、０．００３〜０．１重量部がより好ましく、０．００５〜０．０５重量部がさらに好ましく、０．０１〜０．０５重量部がことさら好ましく、０．０３〜０．０５重量部が特に好ましい。
エピナスチン又はその塩をある一定以上の濃度を含む水性組成物は、実質的に防腐剤または防腐作用を有する成分を含有することなく、十分な防腐効果が得られることができる。本発明の水性組成物において、例えば、第四級アンモニウム化合物が防腐剤として汎用される塩化ベンザルコニウムである場合、塩化ベンザルコニウムの含有量は、防腐剤としての作用を発揮する量に満たなくてもよく、本発明の効果を発揮する量を含有させてもよい。一方、本発明の効果を発揮するのであれば、塩化ベンザルコニウムの含有量は、防腐剤としての作用を発揮する量であってもよい。
本発明において、眼組織とは、例えば、結膜、角膜、涙液、房水、前房等が挙げられる。本発明の水性組成物を眼に投与する場合、眼組織へのエピナスチン又はその塩の移行量を増大（または向上ともいう）させることができる。
本発明において、「水性組成物」とは水を含有する組成物を指す。本発明の水性組成物に含まれる水の含有量は特に制限はされないが、水性組成物の総重量に対して、１０％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、３０％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、５０％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましい。特に、好ましくは７０％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは９０％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは９５％（ｗ／ｖ）以上である。
本発明において、「患者」とは、ヒトのみに限らずその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなども意味する。患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。本発明において、「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、疾患およびその症状の治療効果をもたらす量、または疾患およびその症状の進行の遅延をもたらす量などを指す。
本発明の水性組成物には、必要に応じて医薬品の添加剤を用いることができ、例えば、緩衝剤、粘稠化剤、界面活性化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。
本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、医薬品の添加剤として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができ、例えば、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、炭酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩或いは有機アミン等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。
リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム（以下、リン酸水素ナトリウムともいう）、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム（ホウ砂）、ホウ酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
クエン酸又はその塩としては、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
酢酸又はその塩としては、酢酸、酢酸ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
酒石酸又はその塩としては、酒石酸、酒石酸一ナトリウム、酒石酸二ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
ε−アミノカプロン酸又はその塩としては、ε−アミノカプロン酸、ε−アミノカプロン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸塩酸塩等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
グルタミン酸又はその塩としては、グルタミン酸、グルタミン酸一ナトリウム、グルタミン酸二ナトリウム、グルタミン酸塩酸塩等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
有機アミンとしては、トロメタモール等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
また本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合には、緩衝剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
また本発明の水性組成物に粘稠化剤を配合する場合には、粘稠化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性化剤を適宜配合することができ、例えば、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。なお、塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウムカチオンは、カチオン性界面活性化剤の性質を有しているが、これらは本発明におけるカチオン性界面活性化剤には含まれない。
アニオン性界面活性化剤としては、レシチン等のリン脂質等が挙げられる。
非イオン性界面活性化剤としては、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）等が挙げられる。
本発明の水性組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
また本発明の水性組成物に界面活性剤を配合する場合には、界面活性剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な等張化剤を適宜配合することができ、例えば、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、キシリトール等が挙げられる。
本発明の水性組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
また本発明の水性組成物に等張化剤を配合する場合には、等張化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な安定化剤を適宜配合することができ、例えば、エデト酸又はその塩、シクロデキストリン、チオ硫酸ナトリウム等が挙げられる。
エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム（以下、エデト酸ナトリウムともいう）、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
本発明の水性組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
また本発明の水性組成物に安定化剤を配合する場合には、安定化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤は、医薬品の添加剤として使用可能な防腐剤を適宜配合することができ、例えば、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、亜塩素酸ナトリウム又はクロロブタノール等が挙げられる。
本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、安全性に悪影響を及ぼさない程度の量がよく、例えば、０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
また本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合には、防腐剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができ、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
また本発明の水性組成物に抗酸化剤を配合する場合には、抗酸化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性組成物にｐＨ調節剤を配合する場合のｐＨ調節剤は、医薬品の添加剤として使用可能なｐＨ調節剤を適宜配合することができるが、例えば、酸又は塩基であり、酸としては例えば、塩酸、リン酸等、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性組成物のｐＨは、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば４．０〜８．５又は４．０〜８．０の範囲内であり、６．０〜８．０が好ましく、６．５〜７．５がより好ましい。特に好ましいｐＨは、６．７〜７．３であるが、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３もさらにより好ましい。
本発明の水性組成物の浸透圧比は、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５〜２．０であり、０．７〜１．６が好ましく、０．８〜１．４がより好ましく、０．９〜１．２がさらに好ましい。
本発明の水性組成物は、医薬として用いられることが特に好ましく、非経口（例えば、局所）投与に適している。本発明の水性組成物の非経口投与経路としては、医薬品として許容される局所投与経路、例えば、眼への局所投与（例えば、点眼投与）、点鼻（経鼻）投与、耳への局所投与（例えば、点耳投与）、吸入投与、噴霧投与、経皮投与、皮膚上投与、注射投与などが挙げられる。好ましくは、眼への局所投与である。また、本発明の水性組成物は、経口投与することもできる。
本発明の水性組成物は、眼科用製剤、耳鼻科用製剤、吸入用製剤、経皮吸収用製剤として用いることができ、その剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されるものではない。剤形としては、例えば、液剤、懸濁剤等の経口投与剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮吸収型製剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）、外用液剤（ローション剤、リニメント剤）、外用固形剤（外用散剤）、スプレー剤（ポンプスプレー剤、外用エアゾール剤）、注射剤（輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤）等の局所投与剤が挙げられる。好ましくは点眼剤、眼科用経皮吸収型製剤又は眼科用注射剤であり、より好ましくは点眼剤である。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
本発明の水性組成物は、構成成分が全て溶解または一部懸濁していてもよく、またエマルション、半固体状の形態であってもよい。本発明の水性組成物は、構成成分が全て溶解している溶液状態であることがより好ましく、水溶液であることが最も好ましい。例えば、眼科用であれば点眼剤（点眼液）が特に好ましい。
本発明の水性組成物がエマルションである場合は、水中油型エマルション（水相を連続相として、水相と分散した油性液滴から構成されるエマルション）であっても油中水型エマルション（油相を連続相として、油と分散した水性液滴から構成されるエマルション）であってもよい。
本発明の水性組成物を眼科用製剤として使用する場合は、特にアレルギー性結膜炎の治療剤として有用である。また、本発明の水性組成物は、特に断りのない限り、エピナスチン又はその塩以外の医薬品活性成分、例えば他の点眼剤に用いられる有効成分を含んでいてもよい。
本発明の水性組成物を点眼剤として眼に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はないが、１回１滴、１日１〜１０回、好ましくは１日１〜６回、より好ましくは１日２〜４回、さらに好ましくは１日２回又は１日４回、特に好ましくは１日２回に分けて点眼することができる。
本発明の水性組成物を点眼剤として使用する場合、マルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器またはＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器のいずれに収容されていてもよい。なお、容器の素材に特に制限はなく、一般に汎用される点眼剤の容器であればよいが、好ましくは樹脂製容器であり、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製、ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマー製、ポリ塩化ビニル製、アクリル製、ポリスチレン製、ポリ環状オレフィンコポリマー製等の容器を用いることができる。また、樹脂製容器の材質が、例えばポリエチレンであれば、ポリエチレンはその密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）製、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製等の容器を用いることができる。
以下に、製剤例および試験例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
製剤例１
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０９ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム ５ｍｇ
塩化ナトリウム ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
製剤例２
エピナスチン塩酸塩 ０．５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ４．５ｍｇ
塩化ナトリウム ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
製剤例３
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｍｇ
ほう酸 １ｍｇ
塩化ナトリウム ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
製剤例４
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０２ｍｇ
ほう酸 ０．２ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物 １ｍｇ
塩化ナトリウム ４．５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
製剤例５
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
塩化ポリドロニウム ０．０５ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム ３ｍｇ
塩化ナトリウム ４．５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
試験例
１．眼内動態試験
（１）被験製剤の調製
下表１の濃度になるように、エピナスチン塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物を水に溶解し、ｐＨ調節剤（希塩酸および／または水酸化ナトリウム）と水を加えて全量を１０ｍＬとし、濾過滅菌を行うことにより、実施例１の製剤（ｐＨ７．０）を調製した。
また、実施例１の製剤の調製方法と同様の方法にて、下表１の実施例２及び比較例１の製剤を調製した。
Figure 2022001606
（２）試験方法
各被験製剤５０μＬを１５分間隔で計３回、ウサギの眼にそれぞれ点眼投与し、最終点眼から０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間および４時間後の時点で屠殺処分後の眼球を摘出した。各時点においてその角膜中および房水中のエピナスチン濃度を測定し、ＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）を算出した。なお、ＡＵＣは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ｖ８．１を用いたＳｐａｒｓｅ ｓａｍｐｌｉｎｇ解析により算出した。
（３）試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。なお、表中の"Mean"は平均値、"SE"は標準誤差、"N"はサンプル数を表し、これらは汎用的な統計処理により算出されるものである。
Figure 2022001606
表２に示されるように、第四級アンモニウム化合物である塩化ベンザルコニウムを含有する実施例１及び実施例２は、塩化ベンザルコニウムを含有しない比較例１と比べて、角膜および房水中のエピナスチンの移行量が増大することが確認された。従って、本発明の水性組成物は顕著に眼組織への移行性を向上させることが示された。
本発明は、エピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下である、水性組成物を提供する。

Claims (1)

  1. 明細書に記載された発明。
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