JP2011514384A - 望ましい生物学的利用能を有する薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年3月17日に出願された米国仮特許出願第61/037,117号および2008年11月6日に出願された米国仮特許出願第61/111,920号に基づく優先権を主張する。
本発明は、組成物中の治療剤の生物学的利用能を促進する、界面活性剤濃度を含有する薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は、治療剤(例えば、トラボプロストのようなプロスタグランジン)の生物学的利用能を促進する、比較的低い界面活性剤の濃度を有する、局所用薬学的組成物(例えば、多用量眼科用組成物)に関する。
本発明は、組成物の治療剤の強化された生物学的利用能を示すために処方される薬学的組成物に関する。この組成物はまた、他の付加的または代替的な望ましい特性をも示し得る。例えば、この組成物はまた、滅菌され得、望ましい抗菌または保存効果を示し得、望ましい安定度、これらの組み合わせなどを示し得る。
したがって、本発明は、治療剤と、相対的に低い界面活性剤濃度とを組み合わせる薬学的組成物、特に眼科用組成物に関する。代表的に、この組成物は、特に局所的な応用のために用いられるとき、治療剤のより高い生物学的利用能を示す。一つの実施形態において、生物学的標的に対して応用される本発明の薬学的組成物に対して決定される、濃度/時間曲線下の面積が、生物学的標的に対して応用される対照組成物に対して決定される、同様の濃度/時間曲線下の面積に対して、少なくとも130%、より代表的には少なくとも200%、そして可能でさえあれば少なくとも250%であるような、効果的に少ない量の界面活性剤が、提供される。そのような実施形態について、対照組成物は、代表的には、上記の薬学的組成物と比較して、少なくとも2倍の量の界面活性剤を有する。
本発明は、相対的に少ない量の界面活性剤、および、組成物の治療剤の強化された生物学的利用能を有する薬学的組成物の提供に基づく。この薬学的組成物は、人体の生物学的標的(例えば、耳、鼻、のど、または目)への局所的な応用に対して適した液剤として、特に望ましい。非常に好ましい実施形態において、この薬学的組成物は、液剤として提供される、水性または他の類型の眼科用組成物である。さらに、この眼科用液剤が、一つ以上の、目または眼科の疾病(例えば、アレルギー、緑内障、ドライアイ、黄斑変性、白内障、これらの組み合わせなど)の処置に対して適した治療剤を有することが、好ましい。非常に好ましい一例として、緑内障の処置のために、トラボプロストのような治療剤が、相対的に少量の界面活性剤と、眼科用組成物中に合わせられ得る。
以下の表Bは、二つの組成物を提供し、この二つの組成物は、本発明の好ましい眼科用組成物ならびに対照組成物を含む。対照組成物は、上記に議論されるパラメータに従う好ましい組成物よりも、より高い水準の界面活性剤を有する。
ポリオキシル水素化ヒマシ油40(HCO−40)は、トラボプロストを溶解させ、そして、トラボプロストをそのミセルへと組み入れる界面活性剤である。HCO−40は、40モル〜45モルのエチレンオキシドと1モルの水素化ヒマシ油とを反応させることにより、得られ得る。したがって、HCO−40は、3000分子量カットオフフィルタを通して濾過されないような、十分に高い分子量を、代表的に有する。トラボプロストの遊離した画分の見積もり(すなわち、HCO−40のミセルの外側のトラボプロスト画分)は、上記の液剤を、3000分子量カットオフフィルタを通して濾過することにより得られ得る。
以下のプロトコルは、生物学的標的における治療剤の濃度を決定するための少なくとも一つの方法である。ニュージーランド白ウサギは各々、30μlの単一の局所眼科用用量を、各々の目に受容する。房水試料を、表Cの結果に与えられる時間点での安楽死後にすぐに集める。トラボプロスト遊離酸の濃度を、タンデム質量分析(LC−MS/MS)分析を用いて、その後決定する。房水試料からトラボプロスト遊離酸を抽出し、そして、水エタノール混合物中で再構成する。トラボプロスト遊離酸の濃度を決定するためのLC−MS−MS分析は、Perkin Elmer Sciex AP 3、電子スプレーインレットおよびターボイオンスプレーを備えた大気圧イオン化質量分析器を用いて、負イオンモードで実施する。Phenomenex ODS C18 (2) HPLC カラムを用いる。 5 mM ギ酸アンモニウム緩衝液 pH 6.3: メタノール (30:70) を移動相として用いる。
以下の表Jは、組み合わせ組成物の二つの例示的な好ましい処方物(処方物RおよびS)を与え、この二つの組成物は水性懸濁剤である。この懸濁剤は二つの治療剤、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤ブリンゾラミドおよびプロスタグランジンであるトラボプロストを含む。この組成物はまた、例示的に好ましい組成物であるHCO−40を低濃度で含む。
Claims (41)
- 薬学的組成物であって、
生物学的標的に対する局所応用に適した薬学的ビヒクル;
一定量の治療剤;および
生物学的標的に対して応用される本発明の薬学的組成物について決定される濃度/時間曲線下の面積が、該生物学的標的に対して応用される対照組成物について決定される濃度/時間曲線下の面積と比較して少なくとも130%であるように提供される、効果的に低濃度の界面活性剤を含有し、該対照組成物が、該薬学的組成物に対して、少なくとも2倍の量の界面活性剤を有する、薬学的組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、ここで:
i.前記薬学的ビヒクルが、ヒトの目に対する局所応用に適し;
ii.前記治療剤が目を処置するために適し;
iii.前記界面活性剤の量が、該組成物の約0.4重量/体積%未満であり;
iv.該界面活性剤が、エトキシ化され、および/または水素化された植物油を含み;
v.該治療剤がプロスタグランジンを含み;そして
vi.該薬学的ビヒクルが、水を含む、組成物。 - 請求項1〜2のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、全体として、または実質的には全体として、プロスタグランジンである、組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤、前記界面活性剤またはこの両方が、非イオン性である、組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、トラボプロストである、組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、全体として、または実質的には全体として、エトキシ化され、および/または水素化された植物油である、組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ヒマシ油を含むか、あるいは全体として、または実質的には全体として、ヒマシ油である、組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポリオキシル 40水素化ヒマシ油を含むか、あるいは全体として、または実質的には全体としてポリオキシル 40水素化ヒマシ油である、組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、該組成物の0.3重量%未満、0.2重量%未満、または0.15重量%未満である、組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物であって、Ph.Eur. A、 Ph. Eur. Bまたはその両方を満たす、組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、任意の塩素含有薬剤を実質的には含まない、組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、任意の塩化ベンザルコニウムを実質的には含まない、組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、該組成物の約0.01重量/体積%未満である、組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、該組成物の約0.006重量/体積%未満である、組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が非イオン性であり、および/または水溶液中に相対的に不溶性である、組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、前記界面活性剤の補助を伴って水溶液中に溶解する、組成物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤および前記治療剤が非イオン性である、組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が植物油を含む、組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物を、ヒトの目に提供する工程を包含する、方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記組成物が点眼ビンからの点眼薬として提供される、方法。
- 薬学的組成物であって、該薬学的組成物は:
生物学的標的に対する局所応用に適した薬学的ビヒクル;
第一の治療剤および第二の治療剤の組み合わせであって、ここで、該第一の治療剤が、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤である、組み合わせ;
該カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤のための湿潤剤として作用し、そして該第二の治療剤の生物学的利用能を促進するために十分低い水準である界面活性剤であって、ここで該界面活性剤は、0.4重量/体積%未満の濃度である、界面活性剤
を含有する、薬学的組成物。 - 請求項21に記載の組成物であって、該組成物は、水性懸濁剤であり、そして、前記第二の治療剤が該組成物内に少なくとも90%溶解し、そして前記第一の治療剤が該組成物内に懸濁される、組成物。
- 請求項21または22に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、該組成物中で単一であり、そして唯一の界面活性剤である、組成物。
- 請求項21、22または23に記載の組成物であって、ここで、生物学的標的に対して応用される本発明の薬学的組成物について決定される濃度/時間曲線下の面積が、該生物学的標的に対して応用される対照組成物について決定される濃度/時間曲線下の面積と比較して少なくとも130%、より代表的には少なくとも200%、そしてさらに可能なら少なくとも250%であるように、効果的に少量の界面が提供され、該対照組成物が、該薬学的組成物に対して、少なくとも2倍の量の界面活性剤を有する、組成物。
- 請求項21〜24のいずれか一項に記載の組成物であって、
i.前記薬学的ビヒクルが、ヒトの目に対する局所応用に適し;
ii.前記界面活性剤の量が、前記組成物の約0.4重量/体積%未満であり;
iii.前記界面活性剤が、エトキシ化され、および/または水素化された植物油を含み;
iv.前記第二の治療剤がプロスタグランジンであり;そして/または
v.前記薬学的ビヒクルが、水を含む、組成物。 - 請求項21〜25のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第二の治療剤が、トラボプロストである、組成物。
- 請求項21〜26のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、エトキシ化され、および/または水素化された植物油である、組成物。
- 請求項21〜27のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤がヒマシ油である、組成物。
- 請求項21〜28のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤がポリオキシル 40水素化ヒマシ油である、組成物。
- 請求項21〜29のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、該組成物の0.3重量%未満、0.2重量%未満または0.15重量%未満である、組成物。
- 請求項21〜30のいずれか一項に記載の組成物であって、Ph.Eur. A、 Ph. Eur. Bまたはその両方を満たす、組成物。
- 請求項21〜31のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、任意の塩素含有薬剤を実質的には含まない、組成物。
- 請求項21〜32のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、任意の塩化ベンザルコニウムを実質的には含まない、組成物。
- 請求項21〜33のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第二の治療剤が、該組成物の約0.01重量/体積%未満である、組成物。
- 請求項21〜34のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第二の治療剤が、該組成物の約0.006重量/体積%未満である、組成物。
- 請求項21〜35のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第二の治療剤が非イオン性であり、および/または水溶液中に相対的に不溶性である、組成物。
- 請求項21〜36のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、前記界面活性剤の補助を伴って水溶液中に溶解する、組成物。
- 請求項21〜37のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が非イオン性である、組成物。
- 請求項21〜38のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、植物油を含む、組成物。
- 請求項21〜39のいずれか一項に記載の組成物を、ヒトの目に提供する工程を包含する、方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記目に対する前記組成物の提供の前に、該組成物を第二の組成物中で混合させる、方法。
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