JP2005170795A

JP2005170795A - 眼科用組成物

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Publication number: JP2005170795A
Application number: JP2003408579A
Authority: JP
Inventors: Akito Odaka; 明人小高
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2003-12-08
Filing date: 2003-12-08
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2023-12-08
Also published as: JP4453815B2

Abstract

【解決手段】（Ａ）タンパク質から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アミノアルコール類、ピペラジン類、ジアミン類スルホン化物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の有機アミン類とを含有してなることを特徴とする眼科用組成物。
【効果】本発明によれば、タンパク質から選ばれる１種又は２種以上と、トロメタモール等の特定の有機アミンとを併用することにより、涙液膜の安定性に優れた眼科用組成物を得ることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、眼科用組成物に関し、より詳しくは涙液膜の安定性向上に有用な眼科用組成物に関するものである。

近年、さまざまな生活・社会環境の変化に伴い、目に対して負担をかける機会が増えている。その代表例として、エアコンの普及による室内の乾燥や、パソコン等のＶＤＴ作業の増加等に伴って、ドライアイ患者が急増している。その数は潜在患者も含めて全国で２０００万人ともいわれ、ドライアイ患者の急増は社会問題になっている。

ドライアイは涙液の質的及び量的な異常により、角結膜に障害が起こる疾患である。その原因としては上述した生活・社会環境の変化の他、シェーグレン症候群のような自己免疫異常、乾性角結膜炎、スティーブン−ジョンソン症候群、眼瞼縁炎症や、白内障手術やアレルギー性結膜炎等の疾病由来のものがある。

ドライアイ患者は、涙液中に含まれる多くのタンパク質や各種アミノ酸、脂質類やビタミンＡのような成分の質及び量的な異常が生じている。これらの成分は、角膜上皮の増殖分化等に重要であり、ドライアイによりこれらの成分が欠乏すると、角膜上皮に障害が生じるおそれがある。このような状態では、角膜上皮に傷がついても治りにくく、細菌感染も起こしやすい。

現在、ドライアイの治療薬が各種開発されている。例えば、コンドロイチン硫酸、グルタチオン、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、成長因子等の投与あるいは涙液補充の目的で人工涙液の投与が行なわれている。また、加水分解コラーゲンペプチド、キトサン加水分解成分等の生体適合性、保水性、親水性の高い成分を含む、ドライアイによる涙液不足を補うための眼科用人工涙液（例えば、特許文献１：特開平７−２２３９６６号公報）や、人工涙液に微量の油を添加して、油分の補給を行ない、涙液の蒸発を防ぐための人工涙液が提案されている（例えば、特許文献２：特開平１０−２１８７６０号公報）。さらに、生体金属イオン及びアルカリ土類金属イオンを含み、浸透圧が２００〜２９５ＯｓｍｋｇＨ₂Ｏであって、ｐＨ６〜８の眼科用人工涙液や（例えば、特許文献３：特開２０００−１５９６５９号公報）、ドライアイ治療用の血清及びその製造方法が提案されている（例えば、特許文献４：特開２００２−２９９７７号公報）。

しかし、これらの治療法は一時的には症状を改善することができるが、効果が長続きせず、再びＶＤＴ作業等を行なえば症状が再び戻ることがあり、満足いくものではなかった。そこで、ドライアイを改善し、より効き目が持続する眼科用組成物の開発が求められていた。

特開平７−２２３９６６号公報特開平１０−２１８７６０号公報特開２０００−１５９６５９号公報特開２００２−２９９７７号公報特開平５−２２１８７５号公報特開平７−８２１４３号公報特許３０５８９２０号公報特開平６−９４３０号公報特表２００２−５３８１２４号公報特開２０００−１０４９５９号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、涙液膜の安定性を改善する眼科用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、タンパク質、例えば涙液中に含まれるムチン類、リゾチーム、ラクトフェリン、アルブミン、免疫グロブリン、増殖因子又はムチン類に、特定の有機アミンを併用した場合、タンパク質単独の場合と比べ、涙液膜の安定性が各段に改善されることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は
［１］．（Ａ）タンパク質から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アミノアルコール類、ピペラジン類、ジアミン類スルホン化物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の有機アミン類とを含有してなることを特徴とする眼科用組成物、
［２］．上記タンパク質が、ムチン類、リゾチーム、ラクトフェリン、アルブミン、免疫グロブリン又は増殖因子であることを特徴とする［１］に記載の眼科用組成物、
［３］．（Ｂ）成分の有機アミン類がトロメタモールであることを特徴とする［１］又は［２］に記載の眼科用組成物、
［４］．さらに、水溶性高分子化合物を含有することを特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載の眼科用組成物、
［５］．さらに、ε−アミノカプロン酸、Ｌ−アスパラギン酸類、コンドロイチン硫酸塩類及びヒアルロン酸塩類から選ばれる薬物を含有することを特徴とする［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物、
［６］．ドライアイ用であることを特徴とする［１］〜［５］のいずれかに記載の眼科用組成物を提供する。

本発明によれば、タンパク質から選ばれる１種又は２種以上と、トロメタモール等の特定の有機アミンとを併用することにより、涙液膜の安定性に優れた眼科用組成物を得ることができる。

以下、本発明につきさらに詳しく説明する。
本発明の（Ａ）成分は、タンパク質から選ばれる１種又は２種以上である。本発明のタンパク質の由来としては特に限定されず、遺伝子組換により得られる微生物により産生されるものも好適に用いられる。医薬品や試薬として市販されているいずれを用いてもよいが、医療用に通常使用される純度にまで精製されたものほど好適であり、医薬品として市販されているものが特に好適に用いられる。

本発明の（Ａ）成分のタンパク質としては、涙液中に含まれる成分が好ましく、ムチン類、リゾチーム、ラクトフェリン、アルブミン、免疫グロブリン又は増殖因子が好ましく、特にムチン類が好ましい。

ムチン類は、糖タンパク質の１種でありその由来は特に限定されない。例えば、ヒト、ブタ、ウシ等の哺乳動物の角結膜上皮、消化管上皮、気管上皮、乳腺上皮といった粘膜上皮から分泌されたものが挙げられ、さらに詳しくは、ブタの胃ムチン、ミルクムチンなどが好適に用いられる。また、ヒトのムチンの遺伝子としては、ＭＵＣ１，２，３，４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５Ｂ、ＭＵＣ６，７，８が挙げられる。このうち、ＭＵＣ１、２、４及び５ＡＣは角結膜上皮に存在し、ムチン類として好適である。

リゾチームとは、リゾチーム又はその塩（例えば塩化リゾチーム）を意味する。アルブミンは、ヒト由来アルブミン、例えばヒト血清アルブミンが好適であり、プレアルブミン、涙液特異的アルブミンでもよい。

免疫グロブリンとしては、ヒト由来免疫グロブリンが好ましく、また、分泌型ＩｇＡ、単量型ＩｇＡ１，ＩｇＡ２、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ等が挙げられる。

増殖因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ：ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ヘパトサイト成長因子（ＨＧＦ：ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ：ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β：ｔｒａｎｓｆｏｒｍｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ−β）、ファイブロブラスト成長因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）−１（ａｃｉｄｉｃ）、−２（ｂａｓｉｃ）等が挙げられる。

（Ａ）成分は、上記タンパク質を１種単独で２種以上適宜組み合わせて用いることができるが、リゾチーム、ラクトフェリン又はアルブミンと、ムチン類とを組み合わせて用いることが好ましい。

（Ａ）成分の配合量の下限は、組成物全量に対して０．０００１ｗ／ｖ（質量／容量）％以上が好ましく、より好ましくは０．０００５ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上である。上限は５ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは２ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは１ｗ／ｖ％以下である。配合量が少なすぎると、涙液膜の安定性を充分に改善することが困難となる場合があり、多すぎると使用感が損なわれる場合がある。

本発明で用いられる上記（Ｂ）アミノアルコール類、ピペラジン類、ジアミン類スルホン化物及びそれらの誘導体は、眼科用組成物に配合可能なものであれば、その種類は特に制限されるものではなく、例えばトロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン等のアミノアルコール類、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−スルホエチル）ピペラジン（ＨＥＰＥＳ）、１，４−ビス（２−スルホエチル）ピペラジン（ＰＩＰＥＳ）、１，４−ビス（３−スルホプロピル）ピペラジン（ＰＩＰＰＳ）、１，４−ビス（４−スルホブチル）ピペラジン（ＰＩＰＢＳ）等のスルホアルキルピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−スルホプロピル）エチレンジアミン（ＥＤＰＳ）等のスルホアルキルアルキレンジアミン等が挙げられ、これらの中でも上記アミノアルコール類、炭素数２〜４のスルホアルキルピペラジン、アルキル基及びアルキレン基の炭素数がそれぞれ２又は３のスルホアルキルアルキレンジアミン等がより好ましく、特にトロメタモールが好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

（Ｂ）成分の配合量の下限は、組成物全量に対して０．１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上であり、上限は５ｗ／ｖ％以下が好ましく、３ｗ／ｖ％以下がより好ましい。配合量が少なすぎると、涙液膜の安定性を充分に改善することが困難となる場合があり、多すぎると使用感が損なわれる場合がある。

本発明の眼科用組成物には、上述した必須成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、緩衝剤、安定化剤、清涼化剤、滞留性向上剤、溶解補助剤、防腐剤、色素、等張化剤等が挙げられる。

薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば酢酸ｄ−α−トコフェロール）、アミノ酸（Ｌ−アスパラギン酸類）、多糖類（コンドロイチン硫酸塩類、ヒアルロン酸塩類）、サルファ剤、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）を適宜配合することができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

これらの中でも、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）、アミノ酸（Ｌ−アスパラギン酸類）、多糖類（コンドロイチン硫酸塩類、ヒアルロン酸塩類）が好ましい。特に、涙液膜の安定性の点から、ε−アミノカプロン酸、Ｌ−アスパラギン酸類、コンドロイチン硫酸塩類及びヒアルロン酸塩類が好ましい。

上記薬物を配合する場合、その配合量は特に制限されるものではないが、上記（Ａ）タンパク質と安定に配合できる場合に限られる。薬物の配合量の下限は、組成物全量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００３ｗ／ｖ％以上であり、特に好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上である。上限は、１０ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは４ｗ／ｖ％以下である。

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）、グルタミン酸又はその塩（グルタミン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等又はそれらの組合せが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン、キレート剤（エデト酸ナトリウム等））等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、クロロブタノール等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。清涼化剤の配合量の下限は、組成物全量に対して０．０００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上であり、特に好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上である。上限は、１ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以下である。

薬物の眼粘膜への滞留性向上剤としては、水溶性高分子化合物を用いることが好ましい。水溶性高分子化合物は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。水溶性高分子化合物しては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。この中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。

水溶性高分子化合物の配合量の下限は、組成物全量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上である。上限は、２０ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは１０ｗ／ｖ％以下である。

溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、エタノール、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等のノニオン性界面活性剤等が挙げられる。ノニオン性界面活性剤は、刺激性が懸念されることから、好ましくは多価アルコールを用いる。

防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール誘導体、ソルビン酸及びその塩（ソルビン酸カリウム等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム及びアルキルポリアミノエチルグリシン等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。

本発明の眼科用組成物の好ましい粘度は、２０℃における円すい・平板回転粘度計による測定で、１〜２００ｍＰａ・ｓが好ましく、より好ましくは１〜５０ｍＰａ・ｓである。

本発明の眼科用組成物は、眼科的に許容されるｐＨ範囲であれば、そのｐＨが特に制限されるものではなく、通常、ｐＨ４〜９の範囲が好適であり、より好ましくはｐＨ５〜８、さらに好ましくはｐＨ５〜７．５である。

また、本発明の眼科用組成物は、その浸透圧が特に制限されるものではないが、通常、生理食塩水に対する浸透圧比を０．１〜５圧比に調整すると好適であり、０．２〜２圧比に調整すると、より好適である。なお、浸透圧を調整する場合、調整方法は、例えば点眼剤において通常行われる方法によって調整することができる。

本発明の眼科用組成物は、その剤型、形態が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤、ゲル剤、用時溶解により液状となる固形製剤等が挙げられるが、これらの中でもより好ましくは点眼剤、洗眼剤の形態である。

本発明の眼科用組成物は、眼科的に許容される範囲であれば投与量が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤として用いる場合、通常、１回量１〜３滴を１日４〜６回投与することが好ましい。

本発明の眼科用組成物は、涙液膜の安定性向上に優れていることから、ドライアイ用、特に、ドライアイ等の角結膜に損傷を有する患者用の点眼剤として好ましく使用できる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１〜３及び比較例１〜３］
表１に示す組成に従って常法に準じて実施例１〜３及び比較例１〜３の点眼剤を調製した。各点眼剤について、目の乾燥感等のドライアイ症状を訴える９名を被験者として、下記評価方法により、涙液破壊時間（ＢＵＴ）及びドライアイの改善効果を評価した。結果を表２に示す。

涙液破壊時間（ＢＵＴ）の測定
表１の実施例１〜３の点眼剤を片方の目に、比較例１〜３の点眼剤をもう一方の目に、それぞれ２〜３滴、１日６回、７日間点眼した。点眼終了後、半日間コンピューター作業した後、２％フルオレセインナトリウム（１μＬ）を結膜嚢に点入し、涙液破壊時間（ＢＵＴ）を測定した。ＢＵＴとは、瞬目してから涙液膜が最初に破壊されまでの時間のことであり、ＢＵＴが長いほど涙液膜の安定性が高いことを示している。

涙液破壊時間（ＢＵＴ）の測定結果から３名の平均値を求め、下記評価基準に基づいてドライアイの改善効果を評価した。
＜評価基準＞
◎：１５秒以上改善が著名
○：１０秒以上１５秒未満改善
△：５秒以上１０秒未満やや改善
×：５秒未満不変又は悪化

ムチン：和光純薬（株）製ムチン

表２の結果から明らかなように、有機酸としてトロメタモールを併用した実施例１〜３は、有機酸を併用しない比較例１〜３に対し、ＢＵＴが長くなり、涙液膜の安定性が向上した。

［実施例３〜１８］
表３，４に示す組成に従って、点眼剤を常法に準じて調製し実施例３〜１８の点眼剤を得て、各点眼剤を上記実施例１と同様に片眼に点眼し、もう片眼に比較例１を点眼して、それぞれのＢＵＴを測定し、ドライアイの改善効果を評価した。その結果、いずれの実施例もＢＵＴが比較例よりも長く、ドライアイの改善効果が見られるという結果が得られた。

ムチン：和光純薬（株）製ムチン

ムチン：和光純薬（株）製ムチン

Claims

（Ａ）タンパク質から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アミノアルコール類、ピペラジン類、ジアミン類スルホン化物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の有機アミン類とを含有してなることを特徴とする眼科用組成物。
上記タンパク質が、ムチン類、リゾチーム、ラクトフェリン、アルブミン、免疫グロブリン又は増殖因子であることを特徴とする請求項１に記載の眼科用組成物。
（Ｂ）成分の有機アミン類がトロメタモールであることを特徴とする請求項１又は２に記載の眼科用組成物。
さらに、水溶性高分子化合物を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
さらに、ε−アミノカプロン酸、Ｌ−アスパラギン酸類、コンドロイチン硫酸塩類及びヒアルロン酸塩類から選ばれる薬物を含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
ドライアイ用であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼科用組成物。