KR20070061537A - 건성안 치료용 안약액 - Google Patents

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KR20070061537A
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squalane
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게이이치 마츠히사
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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

건성안 치료용 안약액으로서, 스쿠알란을 함유하는 용액, 또는 유제, 또는 2중상 안약액이다. 특히, 폴리비닐알콜과 같은 수용성 중합체를 추가로 함유하는 수중유형 유제가 제공된다. 아울러 건성안 치료용 안약의 제조를 위한 스쿠알란의 용도 및 건성안 치료 방법이 개시된다.

Description

건성안 치료용 안약액 {EYEWASH LIQUID FOR DRY EYE THERAPY}
본 발명은 유성분으로서 스쿠알란 (squalane)을 함유하는 건성안 치료용 안약에 관한 것이다.
최근 몇 년간, 콘택트 렌즈 착용자 수의 증가, 인공 냉방 환경에서의 생활 시간 증가 및 TV 수상기 및 컴퓨터 사용 증가로 인한 VDT [video (visual) display terminal: 영상 표시 단말기] 화면의 응시 기회 확대를 비롯하여 건성안 진행에 기여하는 축적 요인들로 인해, 콘택트 렌즈 착용 또는 VDT 업무 등에 관련된 건성안 발병률이 증가해 왔다.
건성안의 경우 대부분, 눈물막을 보완하는 층, 예컨대 유층, 수층 또는 점막층 중 하나에 이상이 생겨 각막/결막 장애가 야기된다. 그 중에서도 점막층의 이상은 심각한 각막 장애의 원인이 되어, 각막 상피 세포의 장애로 인한 각막 상피 장애 또는 각막 상피 진무름 뿐만 아니라 각막 궤양 (예컨대, 각막 기질 등의 궤양) 및 안감염까지 일으킬 수 있으며, 일부 경우에는 각막 이식이 필요하게 되기도 한다.
현재 가장 많이 사용되는 건성안 치료법은 뮤신의 치환체로서 점탄성 화합물, 예컨대 메틸셀룰로오스, 황산 콘드로이친 및 히알루론산을 함유하는 인공 눈물 의 국소 적용이다. 그러나 상기 화합물은 물리학적 및 생리학적으로 뮤신과 상이함에 따라, 그 치료 효능이 제한적이다. 반면 눈의 보완을 목적으로 하여 유성분만을 국소 적용하면 시력 감퇴가 야기됨에 따라 순응성이 저하될 것이다.
상기한 것 이외에 건성안 치료에 관한 선행 기술로는, 예컨대 하기 나열된 공개 특허 출원에 기재되어 있는 것을 포함한다.
특허 문헌 1은 건성안 치료용 오일을 미량 함유하는 안약으로서 오일, 예컨대 피마자유 또는 액체 파라핀이 미량 첨가된 인공 눈물 기재의 안약으로 이루어진 것을 개시하고 있다.
특허 문헌 2는 생리학적 금속 이온, 특히 알칼리 금속 이온을 함유하는 점안용 인공 눈물을 기재로 보충적인 알칼리 토금속 이온을 추가로 함유하며 삼투압이 220 내지 295 mOsm/kgH2O이고 pH가 6 내지 8이 되도록 조절된 점안용 인공 눈물, 및 상기 유형의 점안용 인공 눈물로서 분산 피마자유를 추가로 함유하는 것을 개시하고 있다.
특허 문헌 3은 (a) 메틸셀룰로오스 및 (b) 폴리에틸렌 글리콜, 시트르산 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 하나 이상의 화합물을 함유하는 열-겔화 인공 눈물, 및 황산 콘드로이친 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 함유하는 열-겔화 인공 눈물을 개시하고 있다.
특허 문헌 4는 메틸셀룰로오스 및 타우린을 함유하는 열-겔화 인공 눈물을 개시하고 있다.
특허 문헌 5는 유막으로 덮인 수성층을 포함하는 안구 표면상의 인공 눈물막을 개시하고 있다.
아울러 특허 문헌 6은 눈에 겔화 오일을, 바람직하게는 준안정 수중유형 (oil-in-water) 유제의 형태로, 100 μL 이하의 분량을 적용하는 것으로 이루어진 건성안 치료 방법을 개시하고 있다.
그러나 상기의 종래 공지된 치료 방법들로는 충분치 못함에 따라, 신규의 건성안 치료용 안약에 대한 잠재적인 필요성이 존재한다.
[특허 문헌 1] 일본 특허 출원 공개 H10-218760
[특허 문헌 2] 일본 특허 출원 공개 2000-159659
[특허 문헌 3] 일본 특허 출원 공개 2003-95924
[특허 문헌 4] 일본 특허 출원 공개 2003-267892
[특허 문헌 5] 일본 특허 출원 공개 H4-279525
[특허 문헌 6] 일본 특허 출원 공개 H7-2647
상기 배경 기술에 대응하여, 본 발명의 목적은 눈에서의 물의 증발을 억제하는 효능이 높은 건성안 치료용 안약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하고자 수행된 연구의 결과로서, 수성분과 더불어 유성분을 함유하는 안약에 있어 유성분으로 스쿠알란을 사용하면 안약의 물 증발 억제 효능이 강화된다는 사실을 밝혀냈다. 아울러 폴리비닐알콜 등과 같은 수용성 고분자 화합물로 스쿠알란을 유화시켜 제조한 유제형 안약은 더욱 큰 물 증발 억제 효능을 가진다는 사실을 추가로 밝혀냈다. 본 발명은 이러한 연구 결과를 기초로 하여 완성되었다.
그리하여 본 발명은 다음의 것들을 제공한다:
(1) 스쿠알란을 함유하는 건성안 치료용 안약.
(2) 상기 (1)에 있어서, 수용성 고분자 화합물을 추가로 함유하는 안약.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 수중유형 유제인 안약.
(4) 상기 (2) 또는 (3)에 있어서, 수용성 고분자 화합물이 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시에틸렌셀룰로오스 및 카르복시비닐중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 안약.
(5) 상기 (2) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 수용성 고분자 화합물로서 폴리비닐알콜을 함유하는 안약.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 스쿠알란의 농도가 0.01 W/V% 이상 20 W/V% 이하인 안약.
(7) 상기 (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 수용성 고분자 화합물의 농도가 0.01 W/V% 이상 20 W/V% 이하인 안약.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 그 pH가 5.5 내지 8.0이고 상대 삼투압 (안약의 삼투압:생리 식염수의 삼투압의 비율)이 0.85 내지 1.55인 안약.
(9) 수용성 고분자 화합물로 스쿠알란을 유화시키는 것을 포함하는 건성안 치료용 안약의 제조 방법.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 상기 건성안이 누액 감소, 눈물 부족, 안건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군, 눈유천포창, 안검연염, 안검 개폐 이상, 또는 지각 신경 무감각을 수반하는 건성안, 알레르기결막염을 수반하는 건성안, 바이러스결막염 이후의 건성안, 레이저 각막 절삭 가공성형술 (LASIK: 라식)을 비롯한 각막수술 이후의 건성안, 백내장 수술 이후의 건성안, 콘택트 렌즈 착용에 관한 건성안, 또는 VDT 업무에 관한 건성안인 안약.
(11) 건성안 치료용 안약의 제조를 위한 스쿠알란의 용도.
(12) 상기 (11)에 있어서, 상기 건성안이 누액 감소, 눈물 부족, 안건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군, 눈유천포창, 안검연염, 안검 개폐 이상, 또는 지각 신경 무감각을 수반하는 건성안, 알레르기결막염을 수반하는 건성안, 바이러스결막염 이후의 건성안, 레이저 각막 절삭 가공성형술 (LASIK: 라식)을 비롯한 각막수술 이후의 건성안, 백내장 수술 이후의 건성안, 콘택트 렌즈 착용에 관한 건성안, 또는 VDT 업무에 관한 건성안인 용도.
(13) 건성안 환자의 눈에 스쿠알란을 함유하는 안약을 치료적 유효 농도로 적용하는 것을 포함하는 건성안 치료 방법.
(14) 상기 (13)에 있어서, 안약이 수용성 고분자 화합물을 추가로 함유하는 치료 방법.
(15) 상기 (13) 또는 (14)에 있어서, 안약이 수중유형 유제인 치료 방법.
(16) 상기 (14) 또는 (15)에 있어서, 수용성 고분자 화합물이 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시비닐중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
(17) 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 안약이 수용성 고분자 화합물로서 폴리비닐알콜을 함유하는 치료 방법.
(18) 상기 (13) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서, 스쿠알란의 농도가 0.01 W/V% 이상 20 W/V% 이하인 치료 방법.
(19) 상기 (14) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, 수용성 고분자 화합물의 농도가 0.01 W/V% 이상 20 W/V% 이하인 치료 방법.
(20) 상기 (13) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, 안약의 pH가 5.5 내지 8.0이고 상대 삼투압 (안약의 삼투압:생리 식염수의 삼투압의 비율)이 0.85 내지 1.55인 치료 방법.
[발명의 효과]
본 발명은 스쿠알란을 함유하며 향상된 물 증발 억제 효능을 갖는 건성안 치료용 안약, 및 환자의 눈에 대한 상기 안약의 적용을 통한 물 증발 억제에 기초한 건성안 치료 방법을 제공한다.
[발명의 실시를 위한 최선의 방법]
본 발명의 안약에 사용되는 스쿠알란은 심해 어류, 특히 상어의 간유, 및 올리브유, 미강유, 맥아유, 참기름, 및 면실유와 같은 식물성 오일에서 발생하는 불포화 탄화수소인 스쿠알렌을 환원하여 수득되는 포화 탄화수소이다. 본 발명에 사용되는 스쿠알란은 천연 스쿠알렌의 환원에 의해 수득된 것일 수도 있고, 원료로서 예컨대 제라닐아세톤 및 아세틸렌 화합물을 사용하여 개시되는 합성에 의해 수득 가능한 합성 스쿠알란일 수도 있다.
본 발명의 건성안 치료용 안약에 함유된 스쿠알란의 농도는 일반적으로 0.01 W/V% 이상, 바람직하게는 0.1 W/V% 이상, 더욱 바람직하게는 0.5 W/V% 이상이고 일반적으로 20 W/V% 이하, 바람직하게는 10 W/V% 이하, 더욱 바람직하게는 5 W/V% 이하이다.
본 발명의 건성안 치료용 안약에 사용되는 수용성 고분자 화합물의 예로는 폴리비닐알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 및 카르복시비닐중합체 등이 포함된다.
본 발명의 건성안 치료용 안약에 함유된 수용성 고분자 화합물의 농도는 사용된 화합물 및 스쿠알란의 농도에 따라 달라지기는 하나, 일반적으로 0.01 W/V% 이상, 바람직하게는 0.1 W/V% 이상, 더욱 바람직하게는 0.5 W/V% 이상이고 일반적으로 20 W/V% 이하, 바람직하게는 10 W/V% 이하, 더욱 바람직하게는 5 W/V% 이하이다. 폴리비닐알콜의 경우, 그 바람직한 농도 범위는 0.1 W/V% 내지 5 W/V%이다.
본 발명의 건성안 치료용 안약은 인공 눈물에 함유될 수 있는 하나 이상의 다른 성분, 예컨대 아미노에틸술폰산, 황산콘드로이친나트륨, L-아스파르트산 칼륨, L-아스파르트산 마그네슘, L-아스파르트산 칼륨 마그네슘 (등몰 혼합물), 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 건조 탄산나트륨, 황산마그네슘, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 글루코오스, 및 메틸셀룰로오스를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 건성안 치료용 안약은 누액 감소, 눈물 부족, 안건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군, 눈유천포창, 안검연염, 안검 개폐 이상, 또는 지각 신경 무감각을 수반하는 건성안, 알레르기결막염과 관계된 건성안, 바이러스결막염 이후의 건성안, 레이저 각막 절삭 가공성형술 (LASIK: 라식)을 비롯한 각막수술 이후의 건성안, 백내장 수술 이후의 건성안, 콘택트 렌즈 착용과 관계된 건성안, 또는 VDT 업무과 관계된 건성안의 치료에 유용하다.
본 발명의 건성안 치료용 안약은 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 바람직하게는 하나 이상의 종래의 첨가물을 원하는 대로 함유한다. 상기 첨가물로는, 예컨대 완충제, 등장화제, 방부제, 가용화제, pH 조정제, 증점제, 킬레이트제 등이 사용된다.
상기 첨가물 중에서 완충제로는, 예컨대 인산염 완충액, 붕산염 완충액, 시트르산염 완충액, 타르타르산염 완충액, 아세트산염 완충액, 아미노산이 사용된다. 등장화제로는, 예컨대 소르비톨, 글루코오스, 만니톨과 같은 당, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리올, 및 염화나트륨과 같은 염 등이 사용된다. 방부제로는, 예컨대 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 글루콘산 클로르헥시딘, 메틸 p-히드록시벤조산염, 에틸 p-히드록시벤조산염과 같은 p-히드록시벤조산염, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 소르브산 또는 이의 염, 티메로살, 클로로부탄올 등이 사용된다. 가용화제로는, 예컨대 시클로덱스트린 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 고분자 화합물, 폴리소르브산염 80 (상표명: Tween 80)과 같은 계면활성제 등이 사용된다. pH 조정제로는, 예컨대 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 등이 사용된다. 증점제로는, 예컨대 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염 등이 사용된다. 킬레이트제로는, 예컨대 에데트산나트륨, 시트르산나트륨, 축합 인산나트륨 등이 사용된다.
본 발명의 건성안 치료용 안약은 수중유형 (o/w형) 유제, 미세유제 등의 형태, 또는 2개의 분리상, 예컨대 수상 및 유상으로 이루어진 형태 (본 명세서에서는 "2분리상형"이라 칭함)일 수 있다. 2분리상형의 경우, 사용 전에 안약을 흔들어야 한다. 유제 또는 미세유제 형태인 경우, 그 오일 방울의 평균 크기는 바람직하게는 5 내지 0.0001 μm, 더욱 바람직하게는 1 내지 0.001 μm, 특히 바람직하게는 1 내지 0.01 μm이다. 상기 평균 크기는 입자 크기 분석기로 측정할 수 있다.
본 발명의 건성안 치료용 안약은 그 pH가 약 5.5 내지 8, 상대 삼투압 (안약의 삼투압:생리 식염수의 삼투압의 비율)이 0.85 내지 1.55이다.
본 발명의 건성안 치료용 안약이 유제 형태로 제공되는 경우, 당업계에 공지된 유제 제조 기술이 사용된다. 예를 들어, 스쿠알란, PVA와 같은 수용성 고분자 화합물, 및 필요에 따라 상기 언급된 첨가물들 중 일부를 물에 첨가한 다음, pH 조정제를 이용하여 상기 혼합물의 pH를 5.5 내지 8로 조정한 후 교반 및 혼합하여 유제를 제조한다. 균질 유화를 수행하는 데에는 당업계에 공지된 기기, 예컨대 균질 혼합기, 균질기, 미유동기 (microfludizer), 고압 균질기 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 건성안 치료용 안약은 바람직하게는 증상에 따라 하루에 약 1 내지 8회, 회당 1 내지 수 방울이 투여된다.
본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 본 발명의 건성안 치료용 안약에는 하나 이상의 추가적인 건성안 치료 성분, 예컨대 히알루론산과 같은 점탄성 화합물 등이 원하는 대로 더 첨가될 수 있다.
본 발명은 실시예를 통하여 더욱 자세히 설명될 것이며, 본 발명의 효능은 시험예를 통하여 증명될 것이다. 그러나 이들은 단지 예시에 불과하며, 하기 실시예로써 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
[시험예 1] 오일 선택
오일 후보로는 피마자유 (Japanese Pharmacopoeia), 액체 파라핀 (Japanese Pharmacopoeia), 면실유 (Nacalai Tesque, Inc.), 올리브유 (Nacalai Tesque, Inc.), 스쿠알란 (Nacalai Tesque, Inc.)을 선택하였다. 표 1에 기재된 조성물에 따라, 오일, PVA 및 물 (0.5:1:100)을 혼합한 다음, 균질 혼합기로 교반하여 제조한 혼합물 액체를 각각 4 ml씩 페트리 접시에 분배한 후, 37 ℃ 및 50 % RH에서 보관하였다. 분취물의 중량을 5시간까지 매 시간마다 측정하여 증발된 물의 중량을 측정하였다.
[표 1] 시험한 혼합물 액체
물 [1] [2] [3] [4] [5]
물 100 100 100 100 100 100
PVA 1 1 1 1 1 1
피마자유 - 0.5 - - - -
액체 파라핀 - - 0.5 - - -
면실유 - - - 0.5 - -
올리브유 - - - - 0.5 -
스쿠알란 - - - - - 0.5
그 결과는 도 1에 제시되어 있다. 물의 증발은 스쿠알란을 함유하는 혼합물 액체 (혼합물 용액 [5], 흰색 삼각형으로 표시)에서 가장 억제된 것으로 밝혀졌다.
[시험예 2] 토끼의 각막/결막 표면에서의 물 증발 억제
1. 시험 제제
시험 제제로는, 유성분으로서 스쿠알란을 함유하며 표 2에 제형물 A로 표시된 안약, 및 그것의 기본물을 사용하였다. 사용할 제형물 A의 안약은 균질 혼합기에서의 거친 유화에 이어 1500 BAR 및 10 pass의 조건 하에 미유동기 (M-110 EH, MIZUHO INDUSTRIAL CO., LTD. 제조)에서의 원자화에 의해 제조하였다.
[표 2] 시험 제제
제형물 A 제형물 A의 기본물
스쿠알란 0.7 g -
Gosenol EG-05* 0.15 g 0.15 g
농축 글리세롤 1.0 g 1.0 g
염화나트륨 0.55 g 0.55 g
염화칼륨 0.16 g 0.16 g
탄산나트륨 0.06 g 0.06 g
인산수소나트륨 0.18 g 0.18 g
염화벤즈알코늄 0.005 g 0.005 g
염산 q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s.
pH 7.0 7.0
* 폴리비닐알콜 (The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.)
2. 사용 동물
시험에는 수컷의 9주령 일본 알비노 토끼 (KITAYAMA LABES Co., Ltd.로부터 구입)를 사용하였다. 이들에게는 고체형 Labo R Stock (Nosan Corporation)을 하루 100 g씩 먹이로 제공하였다. 이들은 시험 종료시까지 23±3 ℃, 55±10 % RH의 우리 하나당 한 마리씩, 하루 12시간 빛이 제공되고 (점등 8:00, 소등 20:00) 자동 급수 시스템에 의해 물을 자유롭게 마실 수 있는 사육실 세트 내에서 사육되었다.
3. 시험 방법
1) 동물 선택 및 군 할당
전반적인 상태나 눈에 이상 징후가 보이지 않는 16마리의 동물을 선택한 후, 4개의 군 I 내지 IV에 각 4마리씩 할당하였다.
2) 투여
시험 제제의 투여는 마이크로피펫을 사용하여 수행하였다. 한쪽 눈에는 제형물 A 안약을, 다른 한쪽에는 제형물 A의 기본물을 안구당 100 μL씩 국소적으 로 적용하였다.
3) 시험 절차
눈에의 국소 적용 수행일까지 토끼 안면의 털을 깎아 두었다. 눈에의 국소 적용 수행 당일, ketaral (염산 케타민, Sankyo Co., Ltd.) 및 seractal (염산 자일라진, Bayer Medical Ltd.) (2.4:1, 총량; 0.85 mL/kg)의 근육내 주사로써 동물들을 마취시켰다. 각 시험 제제를 적용하기 전에, 한 번에 50 μL씩 세 번, 예컨대 20분, 15분 및 10분 전에 20 % N-아세틸시스테인 용액을 점안하여 뮤신 층을 제거하였다. 이어서 상기 시험 제제 중 하나 또는 나머지 하나를 I 내지 III군의 동물들의 눈에 100 μL씩 1회 국소 적용하였다. 각막/결막 표면에서의 물 증발 정도를 측정하기 위해, 상검 및 하검에 수술용 테이프를 적용하여 눈을 뜬 채로 유지하도록 한 다음, 양 눈이 각각 가려지도록 안검 위에 챔버(*)를 설치하여 그 내부 습도를 매분 측정하였다. 습도 측정은 시험 제제 중 하나의 국소 적용 이후 즉시 (0분) 및 I군 동물은 상기 적용 이후 10분에, II군 동물은 시험 제제 적용 이후 10 내지 20분에, III군 동물은 시험 제제 적용 이후 20 내지 30분에 각각 수행하였다. 동물들의 안검은 습도 측정을 시작하기 전까지 수술용 테이프를 이용하여 닫힌 상태로 유지시켰다. 대조군으로서, IV군 동물들은 뮤신 층 제거 이후 시험 제제를 투여하지 않은 채로 수술용 테이프를 적용하여 안검을 닫힌 채로 유지시킨 다음, 뮤신 층 제거 이후 0 내지 10분에 그 위에 설치한 챔버 내의 습도를 측정하였다. IV군 동물의 안검을 닫힌 상태로 유지시켰으므로 상기 동물군에 대하여 측정한 물의 증발은 안검 피부에서의 증발을 나타내는 것이었으며, 이는 측정을 수행한 시간 틀에 관계없이 실험 수행 시간 내내 일정한 것으로 간주된다. 따라서 상기 측정 결과는 하기하는 바와 같이, I 내지 III군의 각 시간 틀 내에서 각막/결막 표면의 증발 계수를 계산하는 데 통상적으로 사용되었다. 측정 조건은 표 3에 열거되어 있다.
[표 3] 습도 측정
군 시험 제제 측정 시간 습도 측정 시의 안검
I 적용 0-10 분 열림
II 적용 10-20 분 열림
III 적용 20-30 분 열림
IV 비적용 0-10 분 닫힘
* 챔버: 챔버 (용량: 70 mL)는 50 mL 원심분리관 (폴리프로필렌관, Iwaki Glass Co., Ltd. 제조)의 바닥에 뚫린 구멍을 통해 습도 센서를 삽입한 후 상기 원심분리관 상부에 수경을 연결하여 제조하였다. 연결 부분에는 실리콘 본드를 적용하여 공기가 통하지 않도록 밀봉하였다. 습도계로는, 디지털 온습도계 (SK-110 TRH, Sato Keiryoki Mfg. Co., Ltd. 제조)를 사용하였다.
4) 증발 계수 계산
증발 계수 K는 한 문헌 (Masakazu Yamada 및 Kazuo Tsuboi, "Measurement of Tear Evaporation from Ocular Surface", Acta Soc Ophthalmol Jpn 94(11): 1061-1067, 1990)에 기재된 식에 따라, 폐쇄 공간 (챔버) 내 습도의 꾸준한 증가가 측정될 수 있는 시간인 측정 시작 이후 5분간의 습도 측정에 기초하여 계산하였다. 그리하여 각막/결막의 증발 계수 (K)는 하기 식에 의해 정의된다:
[수학식 1]
K = (열린 안검의 계수 k') - (닫힌 안검의 계수 k')
식에서, 계수 k'는 각각 열린 또는 닫힌 안검의 조건 하에 하기 식으로부터 도출된 값으로서, H0 (%)는 챔버 내 초기 습도이고, H (%)는 챔버를 설치한 이후 t초의 습도이다.
[수학식 2]
100 - H = (100 - H0) exp (-k't)
k'는 상기 측정된 습도에 기초하여, 예컨대 시간 t에 대한 로그로써 "100-H"의 좌표를 찍어 작성된 반로그 (semilogarithmic) 그래프의 기울기로부터 결정할 수 있다.
4. 시험 결과
시험 결과는 표 2에 제시되어 있다. 측정이 수행된 각 시간 틀, 즉 국소 적용 이후 0분 내지 10분 (I군), 10분 내지 20분 (II군), 및 20분 내지 30분 (III군) 내에서, 제형물 A가 국소 적용된 눈에 설치된 챔버 내의 습도 변화는 기본물이 국소 적용된 눈의 경우보다 적게 유지되었다. 이는 스쿠알란을 함유하는 안약이 투여된 눈에서 물 증발이 더 적었음을 의미하는 것이다. 한편, 시험 제제를 적용하지 않고 안검이 닫힌 채로 측정을 수행한 IV군에서의 0분 내지 10분의 습도 변화가 가장 적었다. 상기 군의 측정 습도에는 안검 피부 표면에서의 물 증발이 반영되었고, 이와 열린 채로 유지된 안검의 측정 습도 간의 차이는 각막/결막에서 증발된 물의 양에 대응한다 (I 내지 III군의 동물 4마리로부터의 평균값, IV군 동물 8마리로부터의 평균값).
I 내지 III군에 있어 시험 제제 중 하나의 국소 적용 이후 각각 0분 내지 5분, 10분 내지 15분, 및 20분 내지 25분의 챔버 내 습도 변화, 및 IV군의 챔버 내 습도 변화로부터, 제형물 A 안약이 국소 적용된 눈은 물론 기본물이 국소 적용된 눈에 대하여도 증발 계수 K를 유도하였다. 그 결과는 표 4에 제시되어 있다.
[표 4] 스쿠알란 함유 안약 (제형물 A) 또는 그 기본물의 적용 이후 증발 계수 K (x 10-4/sec)
측정 시간 적용 0-5 분 10-15 분 20-25 분
제형물 A 7.4 ±6.0 8.5 ±6.5 9.3 ±4.4
기본물 12.3 ±4.8 12.2 ±3.3 11.5 ±2.8
상기 값들은 평균±표준 편차를 의미한다 (n = 4).
표 4에 제시된 바와 같이, 제형물 A가 적용된 눈의 증발 계수 K는 기본물이 적용된 눈의 것보다 더 작았다. 또한 이러한 증발 계수 간의 비교로 보건대, 스쿠알란 함유 안약을 적용하면 각막/결막에서의 물 증발이 억제되는 것이 분명하다.
실시예 1 안약
스쿠알란 ------------------------------------ 0.7 W/V%
Gosenol EG-05 ------------------------------- 0.15
농축 글리세롤 ------------------------------- 1.0
염화나트륨 ---------------------------------- 0.55
염화칼륨 ------------------------------------ 0.16
탄산나트륨 ---------------------------------- 0.06
인산수소나트륨 ------------------------------ 0.18
염화벤즈알코늄 ------------------------------ 0.005
염산 ---------------------------------------- q.s.
정제수 -------------------------------------- q.s.
총량 100 mL (pH 7.0)
상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 유제형 안약을 제조하였다.
실시예 2 안약
스쿠알란 ------------------------------------ 1.0 W/V%
Gosenol EG-05 ------------------------------- 0.2
농축 글리세롤 ------------------------------- 1.0
염화나트륨 ---------------------------------- 0.55
염화칼륨 ------------------------------------ 0.16
탄산나트륨 ---------------------------------- 0.06
인산수소나트륨 ------------------------------ 0.18
염화벤즈알코늄 ------------------------------ 0.005
염산 ---------------------------------------- q.s.
정제수 -------------------------------------- q.s.
총량 100 mL (pH 7.0)
상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합한 후 미유동기로 소형화하여 유제형 안약을 제조하였다.
실시예 3 안약
스쿠알란 ------------------------------------ 5.0 W/V%
Gosenol EG-05 ------------------------------- 1.0
농축 글리세롤 ------------------------------- 1.0
염화나트륨 ---------------------------------- 0.55
염화칼륨 ------------------------------------ 0.16
탄산나트륨 ---------------------------------- 0.06
인산수소나트륨 ------------------------------ 0.18
염화벤즈알코늄 ------------------------------ 0.005
염산 ---------------------------------------- q.s.
정제수 -------------------------------------- q.s.
총량 100 mL (pH 7.0)
상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 유제형 안약을 제조하였다.
실시예 4 안약
스쿠알란 ------------------------------------ 0.7 W/V%
Gosenol EG-05 ------------------------------- 1.0
농축 글리세롤 ------------------------------- 1.0
염화나트륨 ---------------------------------- 0.55
염화칼륨 ------------------------------------ 0.16
탄산나트륨 ---------------------------------- 0.06
인산수소나트륨 ------------------------------ 0.18
클루콘산클로로헥시딘 ------------------------ 0.0025
염산 ---------------------------------------- q.s.
정제수 -------------------------------------- q.s.
총량 100 mL (pH 7.0)
상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 유제형 안약을 제조하였다.
실시예 5 안약
스쿠알란 ------------------------------------ 0.7 W/V%
히드록시프로필메틸셀룰로오스 ---------------- 0.1
붕산 ---------------------------------------- 1.2
염화나트륨 ---------------------------------- 0.55
염화칼륨 ------------------------------------ 0.16
탄산나트륨 ---------------------------------- 0.06
인산수소나트륨 ------------------------------ 0.18
글루콘산클로로헥시딘 ------------------------ 0.0025
염산 ---------------------------------------- q.s.
정제수 -------------------------------------- q.s.
총량 100 mL (pH 7.0)
상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 유제형 안약을 제조하였다.
실시예 6 안약
스쿠알란 ------------------------------------ 0.7 W/V%
Gosenol EG-05 ------------------------------- 0.15
농축 글리세롤 ------------------------------- 1.0
염화나트륨 ---------------------------------- 0.55
염화칼륨 ------------------------------------ 0.16
탄산나트륨 ---------------------------------- 0.06
인산수소나트륨 ------------------------------ 0.18
염화벤즈알코늄 ------------------------------ 0.005
염산 ---------------------------------------- q.s.
정제수 -------------------------------------- q.s.
총량 100 mL (pH 7.0)
상기 성분들을 사용하여, 종래의 방법으로 분리된 유상 및 수상으로 이루어진 안약을 제조하였다. 이는 사용 전에 흔들어야 한다.
유상 및 수상을 포함하는 본 발명의 건성안 치료용 안약은 누액 감소, 눈물 부족, 안건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군, 눈유천포창, 안검연염, 안검 개폐 이상, 또는 지각 신경 무감각을 수반하는 건성안, 알레르기결막염을 수반하는 건성안, 바이러스결막염 이후의 건성안, 레이저 각막 절삭 가공성형술 (LASIK: 라식)을 비롯한 각막수술 이후의 건성안, 백내장 수술 이후의 건성안, 콘택트 렌즈 착용에 관한 건성안, 또는 VDT 업무에 관한 건성안과 같이 임의의 다양한 원인에서 기인하는 건성안에 대한 예방 및 치료약으로서 유용하다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 페트리 접시에 담긴 시험예 1의 각 혼합물 액체 (각각 시료 하나)의 중량 변화를 도시한 그래프이다.
도 2는 시험예 2에서 각 군의 동물들의 눈에 설치된 챔버 내의 습도 변화를 도시한 그래프이다.

Claims (20)

  1. 스쿠알란을 함유하는 건성안 치료용 안약.
  2. 제 1 항에 있어서, 수용성 고분자 화합물을 추가로 함유하는 안약.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수중유형 유제인 안약.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 수용성 고분자 화합물이 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시비닐중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 안약.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자 화합물로서 폴리비닐알콜을 함유하는 안약.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 스쿠알란의 농도가 0.01 W/V% 이상 20 W/V% 이하인 안약.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자 화합물의 농 도가 0.01 W/V% 이상 20 W/V% 이하인 안약.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 그 pH가 5.5 내지 8.0이고 상대 삼투압 (안약의 삼투압:생리 식염수의 삼투압의 비율)이 0.85 내지 1.55인 안약.
  9. 수용성 고분자 화합물로 스쿠알란을 유화시키는 것을 포함하는 건성안 치료용 안약의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건성안이 누액 감소, 눈물 부족, 안건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군, 눈유천포창, 안검연염, 안검 개폐 이상, 또는 지각 신경 무감각을 수반하는 건성안, 알레르기결막염을 수반하는 건성안, 바이러스결막염 이후의 건성안, 레이저 각막 절삭 가공성형술 (LASIK: 라식)을 비롯한 각막수술 이후의 건성안, 백내장 수술 이후의 건성안, 콘택트 렌즈 착용에 관한 건성안, 또는 VDT 업무에 관한 건성안인 안약.
  11. 건성안 치료용 안약의 제조를 위한 스쿠알란의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 건성안이 누액 감소, 눈물 부족, 안건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군, 눈유천포창, 안검연염, 안검 개폐 이 상, 또는 지각 신경 무감각을 수반하는 건성안, 알레르기결막염을 수반하는 건성안, 바이러스결막염 이후의 건성안, 레이저 각막 절삭 가공성형술 (LASIK: 라식)을 비롯한 각막수술 이후의 건성안, 백내장 수술 이후의 건성안, 콘택트 렌즈 착용에 관한 건성안, 또는 VDT 업무에 관한 건성안인 용도.
  13. 건성안 환자의 눈에 스쿠알란을 함유하는 안약을 치료적 유효 농도로 적용하는 것을 포함하는 건성안 치료 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 안약이 수용성 고분자 화합물을 추가로 함유하는 치료 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 안약이 수중유형 유제인 치료 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 수용성 고분자 화합물이 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시비닐중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 안약이 수용성 고분자 화합물로서 폴리비닐알콜을 함유하는 치료 방법.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 스쿠알란의 농도가 0.01 W/V% 이상 20 W/V% 이하인 치료 방법.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자 화합물의 농도가 0.01 W/V% 이상 20 W/V% 이하인 치료 방법.
  20. 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 안약의 pH가 5.5 내지 8.0이고 상대 삼투압 (안약의 삼투압:생리 식염수의 삼투압의 비율)이 0.85 내지 1.55인 치료 방법.
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