MX2007002400A

MX2007002400A - Liquido para lavado de ojos para terapia de ojos secos.

Info

Publication number: MX2007002400A
Application number: MX2007002400A
Authority: MX
Inventors: Keiichi Matsuhisa
Original assignee: Senju Pharma Co
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2005-08-24
Publication date: 2007-05-04
Also published as: JPWO2006022291A1; US20070265353A1; CA2576552A1; KR20070061537A; EP1782801A4; WO2006022291A1; CN101005834A; EP1782801A1

Abstract

Un liquido para lavado de ojos, para terapia de ojos secos, que es una solucion, o emulsion, o liquido para lavado de ojos de doble fase que comprende escualeno. En particular, se proporciona una emulsion aceite en agua que comprende ademas un polimero soluble en agua, tal como alcohol polivinilico. Tambien, se describe el uso de escualeno para la produccion de gotas oftalmicas para terapia de ojos secos y el metodo de terapia de ojos secos.

Description

LÍQUIDO PARA LAVADO DE OJOS PARA TERAPIA DE OJOS SECOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos, que contiene escualeno como un componente oleoso.

TÉCNICA ANTECEDENTE En años recientes, se ha estado incrementando la incidencia de ojos secos, que está asociada con el, uso de lentes de contacto o trabajos en VDT (terminal de vídeo) y similares, debido a la acumulación de factores que contribuyen al desarrollo de ojos secos, incluyendo números cada vez mayores de portadores de lentes de contacto, pasar extensas horas en ambientes artificiales, de aire acondicionado y muchas oportunidades en donde se fija la mirada en pantallas de VDT [terminal de visualización de vídeo] como resultado del uso muy difundido de equipos de TV y computadoras. En la mayoría de los casos de ojos secos, una de las capas que constituye la película lagrimal, es decir, la capa oleosa, capa acuosa o capa mucosa, se deteriora, lo que entonces provoca trastornos corneales/conjuntivales . Entre otros, la lesión de la capa mucosa provoca varios trastornos corneales, que probablemente conducen no solamente a trastornos del epitelio corneal o erosión del epitelio corneal por el trastorno en las células epiteliales corneales, sino también a úlcera corneal (por ejemplo, úlcera del estroma corneal y similares) e infecciones oftálmicas, en algunos casos se hace necesario el implante corneal. En la actualidad, el tratamiento más popular para los ojos secos es la aplicación tópica de una lágrima artificial que contiene un compuesto viscoelástico como un sustituto para la mucina, tal como metilcelulosa, sulfato de condroitina y ácido hialurónico. No obstante, estos compuestos difieren de la mucina tanto físicamente como fisiológicamente, y su eficacia terapéutica, por lo tanto, está limitada. Por otro lado, la aplicación tópica de un solo componente oleoso a los ojos, para fines de suplemento, podría provocar visión borrosa y dar por resultado el cumplimiento inadecuado. La técnica anterior relacionada con el tratamiento de ojos secos incluye, además de lo anterior, lo que se describe, por ejemplo en las siguientes solicitudes de patentes abiertas al público. El Documento de Patente 1 describe gotas oftálmicas que contienen una ligera cantidad de aceite para el tratamiento de ojos secos, que consiste de gotas oftálmicas a base de lágrimas artificiales, a las que se les agrega una ligera cantidad de aceite, por ejemplo aceite de ricino o parafina líquida. El Documento de Patente 2 describe una lágrima artificial para uso oftálmico la cual, con base en la lágrima artificial para uso oftálmico que contiene iones metálicos fisiológicos, especialmente iones metálicos de I álcali, contiene además iones de metales alcalinotérreos suplementarios, y se ajusta para tener presión osmótica de 220-295 mOsm/kgH20 y pH de 6-8, y también una lágrima artificial para uso oftálmico de este tipo, pero que contiene además aceite de ricino disperso. El Documento de Patente 3 describe una lágrima artificial de gelatinización térmica que contiene (a) metilcelulosa y (b) al menos un compuesto que consiiste de polietilenglicol, ácido cítrico y su sal farmacéuticamente aceptable, y una lágrima artificial de gelatinización térmica que contiene además sulfato de condroitina o su sal farmacéuticamente aceptable. El Documento de Patente 4 describe una lágrima artificial de gelatinización térmica que contiene metilcelulosa y taurina. El Documento de Patente 5 describe una película de lágrima artificial sobre la superficie del globo ocular, que contiene una capa acuosa que está cubierta con una película oleosa. Además, el Documento de Patente 6 describe un método para el tratamiento de ojos secos, que consiste en la aplicación de un aceite gelatinoso a los ojos, preferentemente en la forma de emulsión tipo aceite en agua metaestable, a una dosis que no excede 100 µl. Sin embargo, ninguno de estos métodos convencionalmente conocidos para el tratamiento es satisfactorio, y por consiguiente, existen necesidades potenciales para nuevas gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos. Documento de Patente 1 Publicación de Solicitud de Patente Japonesa H10-218760 Documento de Patente 2 Publicación de Solicitud de Patente Japonesa 2000-159659 Documento de Patente 3 Publicación de Solicitud de Patente Japonesa 2003-95924 Documento de Patente 4 Publicación de Solicitud de Patente Japonesa 2003-267892 Documento de Patente 5 Publicación de Solicitud de Patente Japonesa H4-279525 Documento de Patente 6 Publicación de Solicitud de Patente Japonesa H7-2647 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Contra el antecedente anterior, el objetivo de la presente invención es proporcionar gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos, que es muy efectivo para suprimir la evaporación de agua del ojo. Los presentes inventores, como resultado de los estudios elaborados para lograr el objetivo anterior, descubrieron que, en las gotas oftálmicas que contienen un ingrediente oleoso además de ingredientes acuosos, utilizar escualeno como el ingrediente oleoso origina el mejoramiento del efecto supresor sobre la evaporación del agua de las gotas oftálmicas. Además, a través del descubrimiento adicional de que las gotas oftálmicas tipo emulsión que se preparan mediante la emulsificación de escualeno con un compuesto macromolecular soluble en agua tal como alcohol polivinílico y similar, tiene mayor efecto supresor sobre la evaporación del agua. La presente invención se completó con base en estos descubrimientos. Por ello, la presente invención proporciona lo siguiente : (1) Gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos, que comprenden escualeno. (2) Las gotas oftálmicas como se definen en (1) anterior comprenden además un compuesto macromolecular soluble en agua. (3) Las gotas oftálmicas como se definen en (1) ó (2) anteriores, que son una emulsión aceite en agua. (4) Las gotas oftálmicas como se definen en (2) ó (3), en donde el compuesto macromolecular soluble en agua se selecciona del grupo formado por alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicol, hidroxietilcelulosa y polímero de carboxivinilo. (5) Las gotas oftálmicas como se definen en cualquiera de (2) a (4) anteriores, que contienen alcohol polivinílico como el compuesto macromolecular soluble en agua. (6) Las gotas oftálmicas como se definen en cualquiera de (1) a (5) anteriores, en donde la concentración del escualeno no es menor al 0.01% P/V y no mayor del 20% P/V. (7) Las gotas oftálmicas como se definen en cualquiera de (2) a (6) anteriores, en donde la concentración del compuesto macromolecular soluble en agua no es menor del 0.01% P/V y no mayor del 20% P/V. (8) Las gotas oftálmicas como se definen en cualquiera de (1) a (7) anteriores, en donde el pH de las mismas se encuentra entre 5.5 y 8.0 y su presión osmótica relativa (la relación de su presión osmótica a la de la solución salina fisiológica) se encuentra entre 0.85 y 1.55. (9) Un método para la preparación de gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos, que comprende emulsificar escualeno con un compuesto macromolecular soluble en agua. (10) Las gotas oftálmicas como se definen en cualquiera de (1) a (9) anteriores, en donde los ojos secos son ojos secos que se acompañan de reducción del fluido lagrimal, deficiencia lagrimal, xerosis del ojo, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide del ojo, blefaritis marginal, insuficiencia en el cierre de los párpados, o entumecimiento nervioso sensitivo, ojos secos que acompañan a la conjuntivitis alérgica, ojos secos después de conjuntivitis viral, ojos secos después de cirugía de córnea incluyendo queratomileusis in si tu con láser (LASIK) ojos secos después de cirugía de catarata, ojos secos asociados con el uso de lentes de contacto, u ojos secos asociados con trabajos en VDT. (11) Uso de escualeno para la producción de gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos. (12) El uso como se define (11) anterior, en donde los ojos secos son ojos secos que acompañain a la reducción de fluido lagrimal, deficiencia lagrimal, xerosis del ojo, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide del ojo, blefaritis marginal, insuficiencia en el cierre de los párpados, o entumecimiento nervioso sensitivo, ojos secos que acompañan a la conjuntivitis alérgica, ojos secos después de conjuntivitis viral, ojos secos después de cirugía de córnea incluyendo queratomileusis in si tu con láser (LASIK) , ojos secos después de cirugía de catarata, ojos secos asociados con el uso de lentes de contacto, u ojos secos asociados con trabajos en VDT. (13) Un método para el tratamiento de ojos secos, en donde el método comprende aplicar gotas oftálmicas que comprenden escualeno a una concentración terapéuticamente eficaz, a los ojos de un paciente humano con ojos secos. (14) El método para el tratamiento como se define en (13) anterior, en donde las gotas oftálmicas comprenden además un compuesto macromolecular soluble en agua. (15) El método para el tratamiento como se define en (13) ó (14) anteriores, en donde las gotas oftálmicas son una emulsión tipo aceite en agua. (16) El método para el tratamiento como se define en (14) ó (15) anteriores, en donde el compuesto macromolecular soluble en agua se selecciona del grupo que consiste de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicol, hidroxietilcelulosa y polímero de carboxivinilo. (17) El método para el tratamiento como se • define en cualquiera de (14) a (16) anteriores, en donde las gotas oftálmicas contienen alcohol polivinílico como un compuesto macromolecular soluble en agua. (18) El método para el tratamiento como se define en cualquiera de (13) a (17) anteriores, en donde la concentración de escualeno no es menor al 0.01% P/V y no mayor del 20% P/V. (19) El método para el tratamiento como se define en cualquiera de (14) a (18) anteriores, en donde la concentración del compuesto macromolecular soluble en agua no es menor al 0.01% P/V y no mayor al 20% P/V. (20) El método para el tratamiento como se define en cualquiera de (13) a (19) anteriores, en donde el pH de las gotas oftálmicas se encuentra entre 5.5 y 8.0 y su presión osmótica relativa (la relación de su presión osmótica a la de la solución salina fisiológica) se encuentra entre 0.85 y 1.55.

EFECTO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos, que comprenden escualeno y que tienen efecto supresor mejorado sobre la evaporación del agua, y también un método para el tratamiento de ojos secos, con base en la supresión de la evaporación de agua a través de la aplicación de tales gotas oftálmicas a los ojos de pacientes.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN El escualeno, que se utiliza en las gotas oftálmicas de la presente invención, es un hidrocarburo saturado que se obtiene mediante reducción de escualeno, el cual es un hidrocarburo insaturado que se encuentra en el aceite de hígado de pescado que vive en mares profundos, especialmente tiburones, y en aceites vegetales tales como el aceite de oliva, aceite de arroz, aceite de germen de trigo, aceite de ajonjolí, y aceite de semilla de algodón. El escualeno utilizado en la presente invención puede ser cualquiera que se obtenga mediante reducción de escualeno de origen natural o escualeno sintético obtenido por síntesis iniciando por ejemplo con geranilacetona y un compuesto de acetileno como materias primas. La concentración del escualeno contenido en las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención generalmente no es menor al 0.01% P/V,; preferentemente no menor al 0.1% P/V, más preferentemente no menor al 0.5% P/V, y generalmente no mayor al 20% P/V, preferentemente no mayor al 10% P/V, y más preferentemente no mayor al 5% P/V. Los ejemplos del compuesto macromolecular soluble en agua empleado en las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención incluyen alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , metilcelulosa (MC) , polietilenglicol (PEG), hidroxietilcelulosa (HEC), y polímero de carboxivinilo y similares. Aunque depende del compuesto empleado y de la concentración del escualeno, la concentración del compuesto macromolecular soluble en agua, contenido en las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención, generalmente no es menor al 0.01% P/V, preferentemente no es menor al 0.1% P/V, más preferentemente no menor al 0.5% P/V, y generalmente no mayor al 20% P/V, preferentemente no mayor al 10% , P/V, y más preferentemente no mayor al 5% P/V. En el caso de alcohol polivinílico, su concentración preferida oscila entre 0.1% P/V y 5% P/V. Las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención también pueden contener uno o varios ingredientes diferentes, que pueden estar contenidos en lágrimas artificiales, por ejemplo, ácido a inoetilsulfónico, sulfato de condroitina sódica, L-aspartato de potasio, L-aspartato de magnesio, L-aspartato de potasio-magnesio (mezcla equimolar) , carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, fosfato ácido de sodio, fosfato diácido de potasio, carbonato de sodio desecado, sulfato de magnesio, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa, y metilcelulosa. Las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención son útiles para el tratamiento de ojos secos que acompañan a la reducción de fluido lagrimal, deficiencia lagrimal, xerosis del ojo, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide del ojo, blefaritis marginal, insuficiencia en el cierre de los párpados, o entumecimiento nervioso sensitivo, ojos secos asociados con conjuntivitis alérgica, ojos secos después de conjuntivitis viral, ojos secos después de cirugía de córnea que incluye queratomileusis in si tu con láser (LASIK) , ojos secos después de cirugía de catarata, ojos secos asociados con el uso de lentes de contacto, u ojos secos asociados con trabajos en VDT. Las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención preferentemente contienen uno o varios aditivos convencionales, como se desee, siempre y cuando no contradigan el objetivo de la presente invención. Como aditivos tales, se emplean agentes amortiguadores, isotonizantes, conservadores, agentes de solubilización, agentes de ajuste del pH, espesantes, agentes quelantes, y similares, por ejemplo. Como agentes amortiguadores, entre los aditivos anteriores, se emplean amortiguador de fosfato, amortiguador de borato, amortiguador de citrato, amortiguador de tartrato, amortiguador de acetato, aminoácidos, por ejemplo. Como isotonizantes, se emplean azúcares tales como sorbitol, glucosa, manitol, polioles tales como glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, y sales tales como cloruro de sodio, y similares, por ejemplo. Como conservadores, se utilizan cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorhexidina, p-hidroxibenzoatos tales como p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico o sus sales, timerosal, clorobutanol, y similares, por ejemplo. Como agentes solubilizantes, se utilizan ciclodextrinas y sus derivados, compuestos macromoleculares solubles en agua tales como polivinilpirrolidona, surfactantes tales como polisorbato 80 (nombre comercial: Tween 80), y similares, por ejemplo. Como agentes ajustadores del pH, se utilizan ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, y similares, por ejemplo. Como espesantes, se utilizan hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, y sus sales, y similares, por ejemplo. Como agentes quelantes, se utilizan edetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio condensado, y similares, por ejemplo. Las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención pueden estar en la forma de emulsión aceite en agua (tipo O/W) , microemulsión, y similares, o en una forma que consiste de dos fases separadas, es decir, una fase acuosa y una fase oleosa (denominada en la presente especificación como un "tipo de dos fases separadas"). En el caso de un tipo de dos fases separadas, las gotas oftálmicas se agitan antes del uso. En el caso donde se encuentre en la forma de una emulsión o una microemulsión, el tamaño promedio de sus gotitas oleosas se encuentra preferentemente entre 5 y 0.0001 µm, más preferentemente entre 1 y 0.001 µm, y particularmente de manera preferida entre 1 y 0.01 µm. El tamaño promedio se puede determinar en un analizador de tamaño de partícula . Las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos en la presente invención tienen su pH entre aproximadamente 5.5 y 8, la presión osmótica relativa entre 0.85 y 1.55 (la relación de su presión osmótica a la de la solución salina fisiológica). En el caso donde las gotas oftálmicas para tratamiento de ojos secos de la presente invención se van a proporcionar en la forma de emulsión, se emplea una técnica conocida en el ámbito para preparar emulsión. Por ejemplo, el escualeno, un compuesto macromolecular soluble en agua tal como PVA y, si se necesita, algunos de los aditivos anteriormente mencionados, se pueden agregar al agua, y la mezcla, después de haberse ajustado a pH 5.5.5-8 con un agente ajustador del pH, se agitan y se mezclan para formar una emulsión. Para lograr la emulsificación homogénea, se puede emplear un medio conocido en la técnica, tal como un homomezclador, homogeneizador, microfluidizador, homogeneizador de alta presión, y similares. Las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención se administran preferentemente aproximadamente 1 a 8 veces al día, una a unas pocas gotas a la vez, dependiendo del síntoma. Se pueden agregar uno o varios ingredientes adicionales para el tratamiento de ojos secos, como se desee, a las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención, siempre y cuando no se contradiga el objetivo de la presente invención, por ejemplo, un compuesto viscoelástico tal como ácido hialurónico, y similares.

EJEMPLOS La presente invención ahora se describirá con referencia a los ejemplos, y la eficacia de la presente invención se demostrará con referencia a los ejemplos de prueba. No obstante, éstos son sólo ejemplos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención con esos ejemplos.

Ejemplo de prueba 1 Selección de aceite Aceite de ricino (Farmacopea Japonesa), parafínica líquida (Farmacopea Japonesa), aceite de semilla de algodón (Nacalai Tesque, Inc.), aceite de olivo (Nacalai Tesque Inc.), escualeno (Nacalai Tesque Inc.), se eligieron como aceites candidatos. De acuerdo a las composiciones descritas en la Tabla 1, un aceite, PVA y agua (0.5:1:100) se mezclaron, y una alícuota de 4 ml de cada líquido de mezcla, se preparó con agitación sobre un homomezclador, se surtió en una caja de petri y se almacenó a 37°C y a 50% de HR. El peso de las alícuotas se midió cada hora hasta 5 horas, para determinar el peso del agua que se evaporó.

Tabla 1. Mezclas de Líquidos probados Los resultados se muestran en la figura 1. Se encontró que la evaporación de agua se suprimió más en el líquido de mezcla que contenía escualeno (solución de mezcla [5], indicada por los triángulos abiertos).

Ejemplo de prueba 2 Supresión de evaporación de agua de la superficie de córnea/conjuntiva de conejo. 1. Preparaciones de prueba. Como preparaciones de prueba, se utilizaron las gotas oftálmicas indicadas como la fórmula A en la tabla 2, que contienen escualeno como el ingrediente oleoso, y base de la misma. Las gotas oftálmicas de la fórmula A empleadas se habían preparado por emulsificación sencilla en un homomezclador, seguida por atomización sobre un microfluidizador (M-110 EH, fabricado por MIZUHO INDUSTRIAL CO., LTD) bajo las condiciones de 1500 BAR y, 10 pases * Alcohol polivinílico (The Nippon Synthetic Chemical Industry Co . Ltd. ) 2. Animales utilizados Se utilizaron en la prueba conejos albinos japoneses de 9 semanas de edad, machos (adquiridos de KITAYAMA LABES Co., Ltd.). Se alimentaron con alimento marca Labo R Stock tipo sólido (Nosan Corporation) , se les dio 100 gramos al día. Se mantuvo un animal en una jaula, hasta el final de la prueba a 23 ± 3°C, 55 ± 10% HR, en un criadero adaptado a 12 horas de luz (inicio a las 8:00, término 20:00), con acceso libre al agua proveniente de un sistema de suministro automático de agua. 3. Método de Prueba 1) Selección de los animales y su asignación a los grupos Se eligieron 16 animales que no mostraban signos anormales ya sea en sus condiciones generales o en los ojos, y se les asignó a uno de cuatro grupos I-IV, cuatro animales a cada uno. 2) Administración La administración de las preparaciones de prueba se dio utilizando una micropipeta. Las gotas oftálmicas de la fórmula A se aplicaron tópicamente a uno de los ojos, y la base de la fórmula A al otro, 100 µl por ojo. 3) Procedimientos de Prueba Se les rasuró la cara a los conejos en el día en que se efectuó la aplicación tópica a los ojos. Cuando se realizó la aplicación tópica a los ojos, los animales se anestesiaron con inyección intramuscular de ketaral (clorhidrato de ketaral, Sankyo Co., Ltd) y seractal (clorhidrato de xilazina, Bayer Medical Ltd.) (2.4:1, cantidad total; 0.85 ml/kg). 20% de solución de N-acetilcisteína, 50 µl a la vez, se instiló a los ojos, tres veces, es decir, 20, 15 y 10 minutos para retirar la capa de mucina antes de la aplicación de cualquiera de las preparaciones de prueba. Posteriormente, 100 µl de una o de la otra de las preparaciones de prueba, se aplicó tópicamente una vez a los ojos de los animales de los grupos I-III. Con el fin de medir el grado de evaporación de agua de la superficie de la córnea/conjuntiva, los ojos se mantuvieron abiertos con cintas quirúrgicas aplicadas a los párpados superior e inferior, y se montó una cámara (*) sobre los párpados para cubrir cada uno de los ojos con ésta, la humedad dentro de ella se midió cada minuto. Se realizó la medición de humedad inmediatamente despuéte de la aplicación tópica de una de las preparaciones de , prueba (minuto 0) y hasta 10 minutos después de la aplicación para los animales del grupo I, y de 10 a 20 minutos después de la aplicación de las preparaciones de prueba para los animales del grupo II, y de 20 a 30 minutos después de la aplicación de las preparaciones de prueba para los animales del grupo III respectivamente. Los párpados <de los animales se mantuvieron cerrados con cintas quirúrgicas hasta que se inició la medición de la humedad. Como controles, los animales del grupo IV no recibieron preparaciones de prueba después de la eliminación de la capa de mucina, y sus párpados se mantuvieron cerrados con cintas quirúrgicas aplicadas sobre éstos, y se midió la humedad dentro de las cámaras montadas sobre ellos de 0 a 10 minutos después de la eliminación de la capa de mucina. Ya que los párpados de los animales del grupo IV se mantuvieron cerrados, la evaporación del agua medida con el grupo de animales, representó la evaporación de la piel de los párpados, y se creyó que era constante a través del tiempo durante el cual se realizó el experimento, a pesar del marco de tiempo dentro del cual se efectuó la medición. Por lo tanto, este resultado de la medición se utilizó comúnmente en el cálculo del coeficiente de evaporación de la superficie de la córnea/conjuntiva, dentro de cada marco de tiempo en los grupos I-III, como se describe más adelante. Las condiciones de la medición se listan en la tabla 3.

Tabla 3. Medición de humedad IV No se aplicó 0-10 min Cerrados * Cámara: cámara A (volumen: 70 ml) se preparó mediante la inserción de un sensor de humedad a través de un orificio producido en el fondo de un tubo de centrífuga de 50 ml . (tubo de polipropileno, fabricado por Iwaki Glass Co . , Ltd), y se conectó un anteojo para natación en la parte superior del tubo de centrífuga. Se aplicó unión de silicona al sitio de conexión para mantener su hermeticidad al aire. Como un medidor de la humedad, se utilizó un medidor de termohigrómetro digital (SK-110 TRH, fabricado por Sato Keirioki Mfg. Co., Ltd.). 4) Cálculo del coeficiente de evaporación De acuerdo a una ecuación descrita en una literatura (Masakazu Yamada and Kazuo Tsuboi, "Measuremen t of Tear Evapora tion from Ocular Surfa ce", Acta Soc Ophthalmol Jpn 94(11): 1061-1067, 1990), el coeficiente de evaporación K se calculó con base en la medición de la humedad durante 5 minutos, después del inicio de la medición, durante la cual, un incremento estable en la humedad fue medible dentro del espacio cerrado (cámara). Por lo tanto, el coeficiente de evaporación (K) de la córnea/conjuntiva se define por la siguiente fórmula: [Matemática 1] K = (coeficiente k' con párpados abiertos) - (coeficiente k' con párpados cerrados) En la fórmula, los coeficientes k' son los valores derivados de las siguientes fórmulas, bajo la condición con párpados abiertos o cerrados, respectivamente, en donde H0 (%) es la humedad inicial en la cámara, y H (%) la humedad t segundos después de que se montó la cámara.

[Matemática 2] 100 - H = (100 - Ho)exp(-k't) Con base en la humedad medida, k' se puede determinar, por ejemplo, a partir de la pendiente de una gráfica semilogarítmica producida mediante trazado "100-H" en escala logarítmica con relación al tiempo t. 4. Resultados de prueba Los resultados se muestran en la tabla 2. En cada uno de los cuadros de tiempo en los que se da la medición, es decir desde el minuto 0 hasta 10 minutos (grupo 1), desde 10 minutos hasta 20 minutos (grupo II), y desde 20 minutos hasta 30 minutos (grupo III) después de la aplicación tópica, el cambio en la humedad en la cámara acoplada a los ojos que recibieron aplicación tópica de la fórmula A, se mantuvo inferior en comparación a aquél con los ojos que recibieron aplicación tópica de la base. Esto indica que la evaporación del agua fue menor en los ojos que recibieron suspensión oftálmica que contenía escualeno. Mientras tanto, en el grupo IV, en el cual se efectuó la medición sin aplicación de una preparación de prueba y con los párpados cerrados, el cambio en la humedad desde el minuto 0 hasta 10 minutos fue la más baja. La humedad medida en este grupo reflejó evaporación de agua de la superficie de la piel del párpado, y la diferencia entre ésta y la humedad medida con los párpados mantenidos abiertos, corresponde a la cantidad del agua que se evaporó de la córnea/conjuntiva (valor promedio de cuatro animales para los grupos I a III, valor promedio de 8 animales para el grupo IV) . A partir de los cambios en la humedad dentro de las cámaras en los grupos I a III, desde el minuto 0 hasta 5 minutos, desde 10 minutos hasta 15 minutos, y desde 20 minutos hasta 25 minutos, respectivamente, después de la aplicación tópica de una de las preparaciones de prueba, y los cambios en la humedad dentro de la cámara en el grupo IV, los coeficientes de evaporación K se derivaron para los ojos a los que se les aplicó tópicamente gotas oftálmicas de la fórmula A, así como para los ojos a los que se les aplicó la base tópicamente. Los ' resultados se muestran en la tabla 4.

Tabla 4 Coeficiente de evaporación K (x 10'Vseg) después de la aplicación de gotas oftálmicas que contiene escualeno (fórmula A) o su base.

Los valores representan la media ± desviación típica (n = 4) . Como se observa en la tabla 4, el coeficiente de evaporación K en los ojos a los que se les aplicó fórmula A, fue más pequeño que aquel en los ojos a los que se les aplicó base. También a partir de esta comparación en el coeficiente de evaporación, es evidente que la aplicación de gotas oftálmicas que contienen escualeno, suprime la evaporación de agua de la córnea/conjuntiva.

Ejemplo 1 gotas oftálmicas Escualeno 0.7% P/V Gosenol EG-05 0.15 Glicerol concentrado 1.0 Cloruro de sodio 0.55 Cloruro de potasio 0.16 Carbonato de sodio 0.06 Fosfato ácido de sodio 0.18 Cloruro de benzalconio 0.005 Ácido clorhídrico c.s. Agua purificada c.s. Volumen total 100 ml (pH 7.0) Los ingredientes anteriores se mezclaron de una manera común para formar gotas oftálmicas tipo emulsión.

Ejemplo 2 Gotas oftálmicas Escualeno 1.0 % P/V Gosenol EG-05 0.2 Glicerol concentrado 1.0 Cloruro de sodio 0.55 Cloruro de potasio 0.16 Carbonato de sodio 0.06 Fosfato ácido de sodio 0.18 Cloruro de benzalconio 0.005 Ácido clorhídrico c.s. Agua purificada c.s. Volumen total 100 ml (pH 7.0) Los ingredientes anteriores se mezclaron de manera común y luego se miniaturizaron en un microfluidizador para formar gotas oftálmicas tipo emulsión .

Ejemplo 3 Gotas oftálmicas Escualeno 5.0% P/V Gosenol EG-05 1.0 Glicerol concentrado 1.0 Cloruro de sodio 0.55 Cloruro de potasio 0.16 Carbonato de sodio 0.06 Fosfato ácido de sodio 0.18 Cloruro de benzalconio 0.005 Ácido clorhídrico c.s. Agua purificada c.s. Volumen total 100 ml (pH 7.0) Los ingredientes anteriores se mezclaron de manera común para formar gotas oftálmicas tipo emulsión.

Ejemplo 4 Gotas oftálmicas Escualeno 0.7% P/V Gosenol EG-05 1.0 Glicerol concentrado 1.0 Cloruro de sodio 0.55 Cloruro de potasio 0.16 Carbonato de sodio 0.06 Fosfato ácido de sodio 0.18 Gluconato de clorhexidina 0.0025 Ácido clorhídrico c.s. Agua purificada c.s. Volumen total 100 ml (pH 7.0) Los ingredientes anteriores se mezclaron de manera común para formar gotas oftálmicas tipo emulsión.

Ejemplo 5 gotas oftálmicas Escualeno 0.7% P/V Hidroxipropilmetilcelulosa 0.1 Ácido bórico 1.2 Cloruro de sodio 0.55 Cloruro de potasio 0.16 Carbonato de sodio 0.06 Fosfato ácido de sodio 0.18 Gluconato de clorhexidina 0.0025 Ácido clorhídrico c.s. Agua purificada c.s. Volumen total 100 ml. (pH 7.0) Los ingredientes anteriores se mezclaron de manera común para formar gotas oftálmicas tipo emulsión.

Ejemplo 6 Gotas oftálmicas Escualeno 0.7% P/V Gosenol EG-05 0.15 Glicerol concentrado 1.0 Cloruro de sodio 0.55 Cloruro de potasio 0.16 Carbonato de sodio 0.06 Fosfato ácido de sodio 0.18 Cloruro de benzalconio 0.005 Ácido clorhídrico '. c.s. Agua purificada c.s. Volumen total 100 ml (pH 7.0) Utilizando los ingredientes anteriores, las gotas oftálmicas que consisten de fases separadas de aceite y agua, se prepararon de manera común. Se agitan antes de usarse .

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Las gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos de la presente invención, que tienen una fase oleosa y una fase acuosa, son útiles como un fármaco profiláctico y terapéutico para ojos secos atribuibles a cualquiera de diversas causas, tales como ojos secos que acompañan a la reducción de fluido lagrimal, deficiencia lagrimal, xerosis del ojo, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide del ojo, blefaritis marginal, insuficiencia en el cierre de los párpados, o entumecimiento nervioso sensitivo, ojos secos que acompañan a la conjuntivitis alérgica, ojos secos después de conjuntivitis viral, ojos secos después de cirugía de córnea incluyendo queratomileusis con láser in si tu (LASIK) , ojos secos después de cirugía de catarata, ojos secos asociados con el uso de lentes de contacto, u ojos secos asociados con trabajos en VDT.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que ilustra el cambio en el peso de cada uno de los líquidos de la mezcla del ejemplo de prueba 1 (una muestra de cada uno) en una caja de petri. La figura 2 es una gráfica que ilustra los cambios en la humedad dentro de las cámaras montadas sobre los ojos de los animales de cada grupo en el ejemplo de prueba 2.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Gotas oftálmicas que comprenden escualeno para el tratamiento de ojos secos.

2. Gotas oftálmicas según la reivindicación 1, que comprenden además un compuesto macromolecular soluble en agua.

3. Gotas oftálmicas según la reivindicación 1 ó 2, que son una emulsión aceite en agua.

4. Gotas oftálmicas según la reivindicación 2 ó 3, en donde el compuesto macromolecular soluble en agua se selecciona entre el grupo formado por alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicol, hidroxietilcelulosa y polímero de carboxivinilo.

5. Gotas oftálmicas según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que contienen alcohol polivinílico como un compuesto macromolecular soluble en agua.

6. Gotas oftálmicas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la concentración de escualeno no es menor al 0.01% P/V y no mayor del 20% P/V.

7. Gotas oftálmicas según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde la concentración del compuesto macromolecular soluble en agua no es menor al 0.01% P/V y no mayor del 20% P/V.

8. Gotas oftálmicas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el pH de la misma se encuentra entre 5.5 y 8.0 y la presión osmótica relativa de la misma (la relación de su presión osmótica a la de la solución salina fisiológica) se encuentra entre 0.85 y 1.55.

9. Método para la preparación de gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos, que comprende emulsificar escualeno con un compuesto macromolecular soluble en agua.

10. Gotas oftálmicas según cualquiera ,de las reivindicaciones 1 a 9, en donde los ojos secos son ojos secos que acompañan la reducción de fluido lagrimal, deficiencia lagrimal, xerosis del ojo, síndrome de S ogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide del ojo, blefaritis marginal, insuficiencia en el cierre de los párpados, o entumecimiento nervioso sensitivo, resequedad del ojo que acompaña conjuntivitis alérgica, ojos secos después de conjuntivitis viral, ojos secos después de cirugía de córnea que incluye 5 queratomileusis con láser in si tu (LASIK) , ojos secos después de cirugía de catarata, ojos secos asociados con el uso de lentes de contacto, u ojos secos asociados con trabajos en VDT. 0

11. Uso de escualeno para la producción de gotas oftálmicas para el tratamiento de ojos secos.

12. 12. Uso según la reivindicación 11, en donde los ojos secos son ojos secos que acompañan la reducción de 5 fluido lagrimal, deficiencia lagrimal, xerosis del ojo, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide del ojo, blefaritis marginal, insuficiencia en el cierre de los párpados, o' entumecimiento nervioso sensitivo, resequedad del ojo que 0 acompaña conjuntivitis alérgica, ojos secos después de conjuntivitis viral, ojos secos después de cirugía de córnea que incluye queratomileusis con láser in si t u (LASIK) , ojos secos después de cirugía de catarata, ojos secos asociados con el uso de lentes de contacto, u ojos 5 secos asociados con trabajos en VDT.

13. Método para tratamiento de ojos secos, en donde el método comprende aplicar gotas oftálmicas que comprenden escualeno a una concentración terapéuticamente eficaz para los ojos de un paciente humano con ojos secos.

14. Método para el tratamiento según la reivindicación 13, en donde las gotas oftálmicas comprenden además un compuesto macromolecular soluble en agua.

15. Método para el tratamiento según la reivindicación 13 ó 14, en donde las gotas oftálmicas son una emulsión tipo aceite en agua.

16. Método para el tratamiento según la i reivindicación 14 ó 15, en donde el compuesto macromolecular soluble en agua se selecciona entre el grupp formado por alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona,, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa', polietilenglicol, hidroxietilcelulosa y polímero de carboxivinilo.

17. Método para el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde las gotas oftálmicas contiene alcohol polivinílico como un compuesto macromolecular soluble en agua.

18. Método para el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde la concentración de escualeno no es menor al 0.01% P/V y no mayor del 20% P/V.

19. Método para el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde la concentración del compuesto macromolecular soluble en agua no es menor al 0.01% P/V y no mayor del 20% P/V.

20. Método para el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde el pH de las gotas oftálmicas se encuentra entre 5.5 y 8.0 y la presión osmótica relativa de la misma (la relación de su presión osmótica a la de la solución salina fisiológica) se encuentra entre 0.85 y 1.55.