KR101778316B1 - 인공 눈물 및 치료학적 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피마자유와 기타 오일, 예를 들어, 식용유, 예를 들어, 올리브유, 참기름, 옥수수유 등의 혼합물을 포함하는, 안구 건조 증후군을 겪는 사람 또는 기타 포유류, 예를 들어, 개 또는 고양이에서 안구 건조 증후군을 치료하기에 적합한 안과 조성물, 예를 들어, 인공 눈물을 제공한다.

Description

인공 눈물 및 치료학적 용도 {ARTIFICIAL TEARS AND THERAPEUTIC USES}

관련 참조

본 출원은 2009년 6월 5일자로 출원된, 미국 가특허 출원 제61/184,339호의 이점을 주장하며, 이의 전체 개시 내용은 본 명세서에 특별히 참고로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 피마자유(castor oil)와 적어도 하나의 기타 오일, 예를 들어, 천연 오일(예를 들어, 올리브유, 참기름, 옥수수유(corn oil) 등)의 혼합물을 포함하는, 사람 또는 기타 포유류에서 안구 건조 증후군(dry eye syndrome)을 치료하기 에 적합한 인공 눈물(artificial tear)에 관한 것이다.

각결막염(keratoconjunctivitis) 또는 안구건조증(dry eye)의 전형적인 증상에는 낮 동안 더 악화될 수 있는, 건조한 느낌(feelings of dryness), 작열감(burning), 및 모래가 든 것 같은 눈의 느낌(sandy-gritty eye sensation)이 포함된다. 증상들은 또한 가려움(itchy), 따끔거림(scratchy), 찌르는 듯한 느낌(stingy) 또는 눈의 피로(tired eyes)로 설명될 수 있다. 다른 증상에는 통증, 발적(redness), 당기는 느낌(pulling sensation) 및 눈 뒤쪽의 압력(pressure behind the eye)이 포함된다. 안구 건조증으로 인한 눈 표면에 대한 손상은 불편감 및 밝은 빛에 대한 민감성을 증가시키며, 보통 양쪽 눈 모두에서 일어난다.

깜빡임(blinking)은 눈을 눈물로 덮기 때문에, 눈의 장기간 사용으로 인해 깜빡임 비율이 감소되는 행위에 의해서 증상이 악화된다. 이러한 행위에는 장기간의 독서, 컴퓨터 사용, 운전 또는 텔레비전 시청이 포함된다. 증상은 바람불거나, 먼지나거나 연기가 자욱한 장소에서, 건조한 환경, 비행기를 포함한 고도가 높은 곳에서, 습도가 낮은 날에, 그리고, 에어컨, 팬, 또는 히터가 사용되는 장소에서 증가한다. 증상은 시원하거나, 비가 오거나, 또는 안개 낀 날씨에, 그리고 습한 장소에서는 덜 심하다. 안구 건조증이 있는 사람의 대부분은 장기적 영향이 없는 가벼운 자극을 경험한다. 그러나, 이러한 상태가 치료되지 않은 채로 유지되거나 심해지는 경우, 눈의 손상을 야기할 수 있는 합병증이 생길 수 있어 시각 장애(impaired vision) 또는 아마도 시각의 손실을 야기한다.

장기간 동안의 안구 건조증은 눈의 표면에 미세한 마모를 야기할 수 있다. 앞선 경우에, 상피는 병리학적 변화, 즉, 때때로, 유도된 T 세포의 활성화로 인한 편평상피화생(squamous metaplasia) 및 배상 세포(goblet cell) 손실을 겪게 된다. 일부 심각한 경우는 각막 표면의 두꺼워짐, 각막 미란(corneal erosion), 점상 각막병증(punctate keratopathy), 상피 결함(epithelial defect), 각막 궤양(corneal ulceration), 각막 혈관신생(corneal neovascularization), 각막 흉터(corneal scarring), 각막 얇아짐(corneal thinning), 및 심지어 각막 천공(corneal perforation)을 야기한다. 3개의 눈물 층 중 어느 하나의 이상으로 부적합한 눈물막이 형성되면 건성 각막염(keratitis sicca)의 증상이 야기될 수 있다.

건성 각결막염(Keratoconjunctivitis sicca)은 보통 부적절한 눈물 생성을 야기한다. 수성 눈물층이 영향을 받으면 수성 눈물의 결핍 또는 눈물 분비저하(lacrimal hyposecretion)가 야기된다. 전체 결막 및 각막을 완전한 층으로 덮어 유지하기에 충분한 눈물을 눈물샘이 생성하지 않는다. 이는 보통 다른 점에서는 건강한 사람에서 일어난다. 연령의 증가가 눈물의 감소와 관련된다. 이는 폐경후 여성에서 나타나는 가장 흔한 유형이다. 원인에는 특발성, 선천성 무루증(alacrima), 각막건조증(xerophthalmia), 눈물샘 절제(lacrimal gland ablation), 및 감각 신경제거(sensory denervation)가 포함된다. 드문 경우로, 이는 류마티스성 관절염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 및 전신성 홍반성낭창(systemic lupus erythematosus)을 포함하는, 콜라겐 혈관 질환(collagen vascular disease)의 증상일 수 있다. 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 및 쇼그렌 증후군과 관련된 자가면역 질환이 또한 수성 눈물 결핍과 관련된 질환이다. 이소트레티노인(isotretinoin), 진정제, 이뇨제, 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants), 항고혈압제(antihypertensives), 구강 피임제, 항히스타민제, 코막힘 제거제(nasal decongestants), 베타-차단제, 페노티아진, 아트로핀, 및 통증구제 아편제(pain relieving opiate), 예를 들어, 모르핀과 같은 약물이 이러한 상태를 야기하거나 악화시킬 수 있다. 유육종증(sarcoidosis) 또는 종양, 또는 눈물샘의 방사선후 섬유증(postradiation fibrosis)에 의한 눈물샘의 침윤(infiltration)이 또한 이러한 상태를 야기할 수 있다.

건성 각결막염은 또한 눈물의 신속한 증발 또는 조기 파괴(premature destruction)를 가져오는 비정상적인 눈물 조성에 의해 야기될 수 있다. 신속한 증발에 의해 야기되는 경우를 증발성 안구 건조증(evaporative dry eye)이라고 한다. 이러한 상태에서는, 눈물샘이 충분한 양의 눈물을 생성하더라도, 눈물의 증발 속도가 너무 빠르다. 눈물로부터 물이 손실되어 너무 "짠" 눈물 또는 고장성 눈물이 야기된다. 그 결과로, 전체 결막 및 각막이 소정 행위 동안 또는 소정 환경에서 완전한 눈물막으로 덮여 유지될 수 없다.

노화가 안구 건조증의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 이는 나이가 듦에 따라 눈물 생성이 감소한다는 사실로 인한 것이다. 이는 열적 또는 화학적 화상에 의해서, 또는 아데노바이러스에 의해서 야기될 수 있다. 당뇨병이 또한 안구 건조증의 위험을 증가시킨다.

눈의 외상 또는 눈 또는 눈꺼풀의 기타 문제, 예를 들어, 튀어나온 눈(bulging eyes) 또는 눈꺼풀 처짐(drooping eyelid)이 건성 각결막염을 야기할 수 있다. 눈꺼풀의 장애는 눈물을 퍼지게 하는 데 필요한 복잡한 깜빡임 운동을 저해할 수 있다.

콘택트렌즈를 착용하는 모든 사람들의 대략 반이 안구 건조증을 갖는다. 이는 각막을 덮는 눈물막 위에서 부유하는 소프트 콘택트렌즈가 눈에서 눈물을 흡수하기 때문이다. 각막 신경이 눈물 분비를 자극하기 때문에, 각막 플랩의 생성 시에 각막 신경이 절단되는 굴절 수술 후에 안구 건조증이 또한 발생하거나 악화된다. 그러한 수술에 의해 야기되는 안구 건조증은 보통 몇 달 후에 사라진다.

안검염(blepharitis) 및 주사(rosacea)에 의해 야기되는 지질 눈물층의 이상, 및 비타민 A 결핍에 의해 야기되는 뮤신 눈물층의 이상, 트라코마(trachoma), 디프테리아성 각결막염(diphtheric keratoconjunctivitis), 점막 피부 장애(mucocutaneous disorder), 및 소정 국소 의약품이 안구 건조증 또는 건성 각결막염을 야기할 수 있다.

안구 건조증은 보통 오직 증상에 의해서만 진단될 수 있다. 테스트는 눈물의 양 및 질 둘 모두를 결정할 수 있다. 슬릿 램프 검사(slit lamp examination)를 수행하여 안구 건조증을 진단하고 눈에 대한 임의의 손상을 문서화할 수 있다. 쉬르머 테스트(Schirmer's test)로 눈을 적시는 수분의 양을 측정할 수 있다. 이러한 테스트는 상태의 위중도를 결정하는 데 유용하다.

악화 인자의 회피, 눈물 자극 및 눈물 유지를 포함하는 보충, 및 눈꺼풀 세정 및 눈 염증의 치료와 같은, 다양한 접근법이 치료를 위해서 취해질 수 있다.

가벼운 경우 및 중간 정도의 경우에는, 보충적 윤활이 치료에서 가장 중요한 부분이다. 수시간마다 인공 눈물을 적용하는 것이 일시적인 구제를 제공할 수 있다.

윤활 눈물 연고가 낮 동안 사용될 수 있으나, 이것은 적용 후 불량한 시각으로 인해 일반적으로 취침 시에 사용된다. 이것은 백색 바셀린, 광유, 및 유사한 윤활제를 함유한다. 이것은 윤활제 및 연화제(emollient)로서의 역할을 한다. 상태의 위중도에 따라, 연고는 매시간 마다 내지 단지 취침 시에 적용될 수 있다. 연고는 콘택트렌즈와 함께 사용하지 않아야만 한다. 눈물막의 고장성(hypertonicity)에 반응하여 일어나는 염증은 순한 국소 스테로이드에 의해서 또는 사이클로스포린과 같은 국소 면역억제제를 사용하여 억제될 수 있다.

피마자유-기반 안과용 에멀젼으로서의, 국소 0.05% 사이클로스포린 A가 미국에서 알러간(Allergan)에 의해 상표명 레스타시스(RESTASIS®)로 시판된다. 레스타시스®는 눈의 표면 염증을 감소시킨다. 시토킨 생성 및 T-림프구 성숙을 위해 필요한 전사 인자(transcription factor)의 억제를 통해 작용하는 것으로 여겨진다. 1200명에 대한 시험에서, 레스타시스®는 5%인 플래시보와 비교하여, 15%의 사람에서 눈물 생성을 증가시켰다. 보통, 12시간 간격으로 하루에 2회 각각의 눈에 1 방울의 레스타시스®를 점적한다.

도 1은 25 ℃ 및 37 ℃에서의 피마자유와 올리브유의 다양한 혼합물의 점도를 나타낸다. 이 도면에서, x 축은 본 발명의 오일 혼합물 중 피마자유의 퍼센트를 표시한다.

발명의 개요

본 발명은 피마자유와 기타 오일, 즉, 식용유 또는 건강 오일(healthy oil), 예를 들어, 올리브유, 참기름, 옥수수유, 대두유, 홍화유(safflower oil), 면실유, 땅콩유(peanut oil) 등의 블렌드 또는 혼합물을 포함하는 인공 눈물을 제공한다. 오일들의 그러한 블렌드는 수성 상, 예를 들어, 물에 에멀젼화되거나 분산되어, 안구 건조증을 겪는 포유류의 눈에 그의 증상의 구제를 위해 국소 적용하기에 적합한 조성물을 제공할 수 있다. 더욱이, 본 발명은 상기 조성물을 제공하는 단계, 및 상기 조성물을 환자의 안구 표면(ocular surface) 또는 눈 바로 근처에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 건성 각결막염(KCS)을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

피마자유의 퍼짐(spreading) 특성으로 인해 피마자유가 눈의 질환 및 상태를 치료하기 위한 안과용 에멀젼 제형에 사용될 수 있다. 예를 들어, 수성 표면 상에 퍼지는 이러한 능력은 피마자유가 안구 표면 상에 얇은 층을 형성할 수 있게 하며 그에 의해서 증발이 감소되고 안구 건조증의 증상을 완화시키는 데 도움이 된다. 안구 건조증 치료를 위한 안과용 포뮬러에 기타 오일('건강 오일' 또는 식용유라고도 지칭됨, 예를 들어, 올리브유)을 사용하는 데 대한 관심 수준이 높다. 그러나, 이러한 오일의 퍼짐 능력은 피마자유와 비교하여 불량한 것으로 나타났다 (식용유 또는 건강 오일은 미국 특허 출원 공개 제2008/0070834 A1호에 기재되어 있으며 이는 본 명세서에 참고로 포함된다).

한 방울의 피마자유가 물 또는 모델 눈물 용액의 표면 위에 첨가되는 경우, 피마자유는 재빠르게 퍼져서, 수성 유체의 표면 상에 얇은 층을 형성한다. 대조적으로, 기타 오일, 예를 들어, 대두유, 올리브유, 홍화유, 옥수수유, 참기름, 땅콩유 및 면실유는, 심지어 하룻밤 동안 적용된 후에조차, 물 또는 모델 눈물 용액의 어느 표면 위에서도 퍼지지 않는다.

놀랍게도 심지어 소량이라도 피마자유가 "건강 오일"에 첨가되면 이러한 오일의 퍼짐 특성을 개선한다는 것을 이제 알아내었다. 피마자유와 건강 오일의 혼합물을 사용하여 얻어지는 분산의 개선은 안구 건조증의 치료에 있어서 안구 표면 상에 위치될 때 이러한 더욱 요구되는 오일의 전달에 도움이 되는 것으로 여겨진다.

상기 오일 블렌드 또는 혼합물을 사용하는 데 있어서의 추가 이점은 기타, 덜 점성인 오일과의 조합시 피마자유 점도의 감소이다. 놀랍게도, 이러한 점도 감소는 비선형인 것으로 나타났으며, 안구 건조증의 치료에 사용하기에 유리한 개선된 퍼짐 및 더 낮은 점도를 갖는 오일 혼합물의 포뮬러의 선택을 가능하게 한다.

본 발명의 오일 혼합물은 5 중량% 이상의 피마자유, 바람직하게는 20 중량% 이상의 피마자유를 포함한다. 특히, 본 발명의 오일 혼합물은 5 내지 80 중량%의 피마자유 및 20 내지 95 중량%의, 건강 오일 또는 식용유의 군으로부터 선택되는 기타 오일, 예를 들어, 대두유, 올리브유, 홍화유, 옥수수유, 참기름, 땅콩유 및 면실유로 이루어진 군으로부터 선택되는 오일을 포함하며, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 중량%의 피마자유 및 20 내지 80 중량%의 상기 기타 오일을 포함한다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 오일 혼합물은 5 내지 50 중량%의 피마자유 및 50 내지 95 중량%의 대두유를 포함하거나, 또는 본 발명의 오일 혼합물은 20 내지 80 중량%의 피마자유 및 20 내지 80 중량%의 올리브유를 포함하며, 예를 들어, 본 발명의 오일 혼합물은 70 중량%의 피마자유 및 30 중량%의 올리브유를 포함할 수 있다.

오일 혼합물은 바람직하게는 마이크로 에멀젼을 포함하는 에멀젼, 또는 연속 수성 상 중의 상기 오일의 분산물의 형태로, 즉, 0.1 내지 50 중량%의 오일 및 99.9 내지 50 중량%의 수성 상, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량%의 오일 및 약 99.9 내지 70 중량%의 수성 상, 예를 들어, 약 0.25 중량%의 오일 및 약 99.75 중량%의 수성 상을 포함하는 에멀젼으로서, 눈으로 전달된다.

본 발명의 에멀젼은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 에멀젼은 미국 특허 제4,649,047호; 제4,839,342호 및 제5,411,952호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기에는 피마자유의 에멀젼이 개시된다. 즉, 본 발명의 에멀젼은 피마자유 대신에 상기 오일 혼합물을 사용하여 미국 특허 제4,649,047호; 제4,839,342호 및 제5,411,952호에 개시된 방법에 의해 제조된다. 이들 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다.

미국 특허 제4,649,047호; 제4,839,342호 및 제5,411,952호에 개시된 바와 같이, 상기 피마자유의 에멀젼은 사이클로스포린을 위한 비히클로서 개시된다. 유사하게, 본 발명의 오일 혼합물이 사이클로스포린을 위한 비히클로서 사용될 수 있다. 이들 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다.

또한, 미국 특허 제5,474,979호는 안구 건조증을 치료하는 데 유용한 에멀젼의 제조 방법을 개시한다. 이러한 특허의 에멀젼은 본 발명의 에멀젼을 제조하는 데 특히 적합한 계면활성제 및 분산제를 사용하여 제조된다. 이 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다.

마지막으로, 미국 특허 출원 공개 제2006/0106104 A1호는 상용성 용질 성분(compatible solute component), 예를 들어, 장성 성분(tonicity component), 예를 들어, 폴리올 및 아미노산, 및 특히 글리세린(글리세롤), 에리트리톨 및 카르니틴을 포함하는 안과용 조성물을 개시한다. 이러한 특허 출원 공개의 안과용 조성물은 고장성 상해(hypertonic insult)에 노출된 눈을 치료하는 데 유용하며, 또한, 수성 담체 성분에 분산된 피마자유의 혼합물; 및 상용성 용질 제제의 조합으로부터 선택되는 물질을 포함하는 유효량의 장성 성분을 포함하는 상기 안과용 조성물을 유효량으로 이를 필요로 하는 사람에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람의 시력을 개선하는 방법에서 유용하다. 예를 들어, 상기 상용성 용질 제제의 조합은 2가지 폴리올 성분 및 하나의 아미노산 성분을 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 폴리올 성분은 에리트리톨 및 글리세롤일 수 있으며 상기 아미노산 성분은 카르니틴일 수 있다. 조성물이 특허 출원 공개에 개시된 장성 성분을 포함하는 본 발명의 실시 형태에서, 특히, 장성 성분이 에리트리톨, 글리세롤 및 카르니틴인 경우, 본 발명의 조성물은 고장성 상해에 노출된 눈을 치료하는 데 유용하다. 유사하게, 이러한 장성 성분, 바람직하게는 글리세린, 에리트리톨 및 카르니틴을 본 발명의 에멀젼에 포함시켜, 시력을 개선하도록 국소 적용할 수 있는 안과용 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명의 조성물은 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

실시예 1

본 발명의 에멀젼 조성물을 위한 제조 절차

하기에 개시된 바와 같이, 본 발명의 에멀젼 조성물은 글리세린, 에리트리톨, 카르니틴 등과 같은 장성 성분을 사용하여 또는 장성 성분 없이 제조될 수 있다.

미리 칭량된 명세의 원재료로부터 중량 기준으로 5가지 파트로 배치(batch)를 제조하였다:

파트 1: 피마자유와 올리브유의 혼합물을 함유하는 오일 상

파트 2: 정제수, 폴리소르베이트 80, 및 글리세린을 함유하는 수성 상. 파트 2는 0.2 ㎛ PES 멤브레인을 갖는 살균 날진(Nalgene) 여과 유닛을 사용하여 살균 여과한다.

파트 3: 정제수와 페물렌(Pemulen®) TR-2를 함유하는 수성 중합체 분산물 (5x 스톡 용액, 0.5%). 파트 3은 15 psig에서 15분 동안 121 ℃에서 오토클레이빙하여 살균한다.

파트 4: 정제수와 소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 함유하는 수성 중합체 분산물 (5x 스톡 용액, 0.5%). 파트 4는 15 psig에서 15분 동안 121 ℃에서 오토클레이빙하여 살균한다.

파트 5: 정제수, 에리트리톨, 레보카르니틴, 붕산, 수산화나트륨 (pH 조절), 및 퓨라이트(purite)(보존제)를 함유하는 수성 상. 파트 5는 0.2 ㎛ PES 멤브레인을 갖는 살균 날진(Nalgene) 여과 유닛을 사용하여 살균 여과한다. 파트 5는 제형 비히클에 기초하여 변형될 수 있으며, 표 1을 참조한다.

절차: 파트 1을 파트 2에 첨가하고 혼합물을 60 ℃ 내지 70 ℃에서 약 60분 동안 14 내지 15 Krpm에서 균질화한다. 파트 1 및 파트 2는 로토스테이터(rotostator) 스타일 툴 (약 30 mm 헤드)을 갖는 폴리트론(Polytron) PT 3100 균질화기를 사용하여 혼합한다. 균질화 단계는 층류 후드(laminar flow hood )에서 행하며, 모든 후속 제조 단계도 마찬가지이다. 프리믹스를 30 ℃로 냉각하고 자석 교반 막대를 사용하여 저속에서 혼합하면서 파트 3을 첨가한다. 그 다음, 자석 교반 막대를 사용하여 느린 속도에서 유사하게 혼합하면서 파트 4를 첨가한다. 유사한 혼합 방식을 사용하여 광 보호(light protection) 하에 파트 5를 첨가한다. 앞선 이러한 시점에 광으로부터 보호된 에멀젼을 명시된 기간 (약 30분) 동안 저속에서 혼합하여 최종 벌크 에멀젼을 형성한다.

앞서 기술된 바와 같은 제조 절차에 따라, 하기를 조합한다:

파트 1 & 파트 2 : 800 g (오일/글리세린/폴리소르베이트 80)

파트 3: 400 g (0.5% (w/w) 페물렌 TR-2 - 5X 스톡)

파트 4: 400 g (2.5% (w/w) Na 카르복시메틸셀룰로오스 - 5X 스톡)

파트 5: 400 g (완충제/이온 없음/퓨라이트 - 5X 스톡)

배치 크기: 2,000 g

에멀젼의 조성

성분	0.25% 피마자유/올리브유 (70:30)
성분	% (w/w)
파트 1
피마자유/올리브유 (70:30)	0.25
파트 2
정제수	약 40
폴리소르베이트 80	0.5
글리세린	1.0
파트 3 (0.5% 스톡 용액)
정제수	약 20
페물렌 TR-2	0.1
파트 4 (2.5% 스톡 용액)
정제수	약 20
카르복시메틸셀룰로오스 소듐 (저점도)	0.5
파트 5 (5 x 스톡 용액)
정제수	약 20
붕산	0.6
에리트리톨	0.25
카르니틴	0.25
수산화나트륨, 5N	pH 7.3으로 조절
안정화된 옥시클로로 복합체 (퓨라이트)	0.01
정제수	적당량

본 발명의 안과용 조성물에 사용되는 오일의 혼합물을 하기 실시예 2에 기재된 바와 같이 평가할 수 있다.

실시예 2

안구 표면 상에 퍼지는 능력에 대한 오일 혼합물의 시험

드롭 분산(Drop Dispersion) 절차:

1. 하기 표 2에 기재된 "모델 눈물 용액"을 작은 세포 배양 접시 (25 mm x 10 mm 스타일)에 그의 바닥을 덮기에 충분한 양으로 첨가한다. 양은 약 2.5 mL이어야 한다;

2. 한 방울의 오일 혼합물 (10 내지 50 ㎕ 방울 크기)을 상기 접시에 첨가하고 방울이 눈물 용액의 표면 상에 얼마나 쉽게 분산되지는 지를 60초 이상 동안 관찰한다;

3. 눈물 용액 표면 상에 분산된 방울을 스페츌러로 혼합하고 방울이 눈물 용액 중에 얼마나 쉽게 분산되지는 지를 관찰한다; 그리고

4. 혼합된 오일과 눈물 용액을 수분/수시간 동안 관찰하여 오일이 응집하는지 살펴본다.

모델 눈물 용액의 조성

성분	농도 (% w/v)
염화나트륨	0.90
염화칼슘, 2수화물	0.015
소듐 포스페이트 다이베이직, 7수화물	0.028
라이소자임, 난백	0.19
알부민, 소	0.020
감마-글로불린, 사람	0.010
뮤신, 소 하악(bovine submaxillary)	0.020
1N HCl 및/또는 1N NaOH	pH 7.2로 조절
정제수	적당량

상기 절차를 사용하여 하기 오일 및 오일 혼합물을 시험하고 결과를 하기 표 3에 보고하였다.

모델 눈물 용액에 첨가 시 오일에 대해 관찰된 퍼짐 거동

오일 조성		1 방울을 모델 눈물 용액에 첨가 후 관찰
단일 오일	피마자유	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산되며, 하룻밤 동안 분산된 채로 유지되고, 응집되지 않음.
	대두유	심지어 하룻밤 시간이 지난 후에도 방울이 분산되지 않음.
	올리브유	심지어 하룻밤 시간이 지난 후에도 방울이 분산되지 않음.
	홍화유	심지어 하룻밤 시간이 지난 후에도 방울이 분산되지 않음.
	옥수수유	심지어 하룻밤 시간이 지난 후에도 방울이 분산되지 않음.
	참기름	심지어 하룻밤 시간이 지난 후에도 방울이 분산되지 않음.
	땅콩유	심지어 하룻밤 시간이 지난 후에도 방울이 분산되지 않음.
	면실유	심지어 하룻밤 시간이 지난 후에도 방울이 분산되지 않음.
오일 혼합물 피마자유 +대두유	5:95 비	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산됨.
	10:90 비	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산됨.
	20:80 비	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산됨.
	50:50 비	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산됨.
오일 혼합물 피마자유 +올리브유	20:80 비	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산됨.
	40:60 비	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산됨.
	60:40 비	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산됨.
	80:20 비	방울이 눈물 용액과 접촉 시 쉽게 분산됨.

표 2에 나타낸 바와 같이, 안구 표면의 모델 상에 퍼지지 않는 오일에 소량의 피마자유를 첨가하는 것이 안구 표면을 가로지르는 퍼짐을 야기한다. 특히, 5 중량% 만큼 적은 양의 피마자유를 대두유에 첨가하는 것은, 생성되는 오일 혼합물이 안구 표면을 가로질러 퍼지게 한다. 20 중량% 만큼 적은 양의 피마자유를 올리브유에 첨가하는 것은, 생성되는 오일 혼합물이 안구 표면을 가로질러 퍼지게 한다.

본 발명의 안과용 조성물을 하기 실시예 3에 기재된 바와 같은 생체내(in -vivo) 연구에서 평가하였다.

실시예 3

래빗에서의 실시예 2의 에멀젼의 1-일 눈 내약성 연구(1- Day Ocular Tolerability Study )의 개요

실시예 1에 따라 제조된, 0.25 중량%의 70/30 피마자유/올리브유 혼합물을 포함하는 에멀젼의 1-일 눈 내약성 연구를 래빗에서 수행하였다. 오일 혼합물을 장성 성분인 카르니틴, 글리세린 및 에리트리톨을 위한 비히클로서 사용하였다. 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗 (5마리 래빗/그룹)에 1 방울(각 방울은 약 40 ㎕임)의 상기 에멀젼, 또는 수성 상에 에멀젼화된 1.25 중량%의 피마자유를 포함하는, 시판 비교 점안제를, 좌측 눈(OS)에 하루에 6회 (대략 1 시간 간격)로 1일간 국소 점안하여 제공하였다. 반대편 우측 눈(OD)은 점안제 점적 없이 대조군의 역할을 하였다. 하기 파라미터를 평가하였다: 생활성(viability), 임상적 관찰, 눈의 불편감, 전반적인 눈 관찰(gross ocular observation) (자극), 및 안과적 검사 (슬릿 램프 현미경검사, 동공 반사). 본 발명의 에멀젼을 눈에 점적하는 것은 최대 30초 (70% 빈도) 또는 30 내지 60초(7% 빈도)의 지속 시간으로 최소 불편감 반응을 야기하였다. 비교 점안제는 최대 30초 (57% 빈도) 또는 30 내지 60초(13% 빈도)의 지속시간으로 최소 불편감 반응을 야기하였다. 상기 에멀젼의 점안은 전반적인 눈 관찰(자극)에 영향을 주지 않았다. 비교 점안제는 약한(+1) 또는 중간의(+2) 결막 울혈(conjunctival congestion)(충혈(hyperemia))을 각각 50% 또는 3%의 빈도로 야기하였다. 결과적으로, 본 발명의 에멀젼은 시판 비교 점안제와 비교하여 동등한 최소의, 일시적인 불편감 및 상당히 더 적은 약한 결막 충혈을 야기하였다.

오일 혼합물의 에멀젼 및 비교 에멀젼 제형의 조성

성분	0.25% 피마자유/올리브유 (70:30)	1.25% 피마자유
성분	%(w/w)	%(w/w)
피마자유	0.175	1.25
올리브유, 초정제(Super Refined ) (크로다(Croda))	0.075	--
폴리소르베이트 80, 초정제 (크로다)	0.5	--
폴리소르베이트 80	--	1.0
카르복시메틸셀룰로오스 소듐 (저점도, 7LFPH)	0.5	--
페물렌 TR-2	0.1	0.1
글리세린	1.0	1.0
퓨라이트	0.01	0.0075
붕산	0.6	0.6
에리트리톨	0.25	--
레보카르니틴	0.25	--
5N NaOH 및/또는 5N NaOH	pH 7.3까지 첨가	pH 7.3까지 첨가
정제수	적당량	적당량

본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 오일의 혼합물의 점도를 하기 실시예 4에 기재된 바와 같이 결정하였다.

실시예 4

피마자유와 기타 오일의 혼합물의 점도 측정

피마자유와 올리브유의 혼합물을 제조하고, 그의 점도를 결정하였다. 그 결과를 도 1에 보고한다. 점도의 변화는 비선형이며, 즉, 불연속적이다. 놀랍게도, 소량의 올리브유가 더 많은 양에서보다 더 큰 정도로 점도를 감소시켰다. 즉, 10 중량% 및 20 중량%의 올리브유는 피마자유의 점도를 25 ℃에서 675 cP로부터 각각 510 cP 및 390 cP로, 그리고 37 ℃ 에서 305 cP로부터 각각 230 cP 및 195 cP로 감소시켰다. 그에 비해, 60 중량% 및 40 중량%의 올리브유는 피마자유의 점도를 37 ℃에서 각각 105 cP 및 95 cP로, 그리고 25 ℃에서 각각 220 cP 및 150 cP로 감소시켰다. 따라서, 소량의 기타 오일, 예를 들어, 올리브유를 첨가함으로써, 피마자유의 점도를 상당히 감소시키면서 피마자유를 단독으로 사용할 때의 이점이 얻어진다.

본 발명의 조성물은 안구 건조증을 겪는 다양한 포유류 종, 예를 들어, 사람, 고양이, 개 등에 안구 건조증의 증상을 구제하기에 효과적인 양으로 필요 시에 또는 하루에 1회 또는 2 내지 4회 투여로 국소적으로 투여될 수 있다.

상기 설명은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 특정 방법 및 조성물을 상세히 설명하며, 고려되는 최적의 방식을 나타낸다. 상기 발명을 상기 조성물과 관련하여 설명하였으나, 하기에 기재된 오일이 본 발명의 범주에 포함될 수 있다:

아마인유(linseed oil).

유칼립투스유.

해바라기유.

박하유(peppermint oil).

로즈마리유.

캐러웨이유(caraway oil).

채종유(rapeseed oil).

메이즈유(maize oil).

면실유.

아라키스유(arachis oil).

아몬드유.

추가로, 피마자유와 건강 오일의 상기 혼합물은 유리하게는 다양한 장성 개선 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 상기된 오일 혼합물 중 하나와 장성 성분의 조합이 안구 건조증을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 상기 치료가 필요한 사람에게 수성 담체 성분에 분산된 상기 오일 혼합물; 및 상용성 용질 제제의 조합 - 상기 상용성 용질 제제의 조합은 두 가지 폴리올 성분과 하나의 아미노산 성분을 포함하며, 상기 폴리올 성분은 에리트리톨 및 글리세롤이고 상기 아미노산 성분은 카르니틴임 - 으로부터 선택된 물질을 포함하는 효과적인 양의 장성 성분을 포함하는 안과용 조성물을 효과적인 양으로 국소 투여하여 상기 사람의 시력을 개선할 수 있다.

따라서, 상기 본문이 상세할 수는 있으나, 본 발명의 전체 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려, 본 발명의 범위는 특허청구범위의 적법한 구성에 의해서만 좌우된다.

Claims (32)

1. 피마자유(castor oil)와 아마인유(linseed oil)의 혼합물을 포함하고, 여기서, 상기 혼합물은 20 내지 80중량%의 피마자유와 20 내지 80중량%의 아마인유를 포함하고, 상기 피마자유와 상기 아마인유의 상기 혼합물은 수성 상 중에서 에멀젼화되는 것인 인공 눈물로서 유용한 조성물.
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14. 제1항에 있어서, 0.1 내지 50 중량%의 오일 혼합물 및 99.9 내지 50 중량%의 수성 상을 포함하는 조성물.
15. 제14항에 있어서, 0.1 내지 30 중량%의 오일 혼합물 및 99.9 내지 70 중량%의 수성 상을 포함하는 조성물.
16. 제15항에 있어서 0.25 중량%의 오일 혼합물 및 97.5 중량%의 수성 상을 포함하는 조성물.
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23. 국소 적용을 통해 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca; KCS)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항, 제14항, 제15항 및 제16항중 어느 하나의 항에 따른 조성물.
    
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