BR112021001092A2

BR112021001092A2 - composições e métodos para tratar os olhos

Info

Publication number: BR112021001092A2
Application number: BR112021001092-0A
Authority: BR
Inventors: Wen-Hwa Ting Li; Khalid Mahmood; Ramine Parsa; Manpreet Randhawa; Mingqi Bai; Kenneth T. Holeva
Original assignee: Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc.
Priority date: 2018-07-27
Filing date: 2019-07-24
Publication date: 2021-04-20
Also published as: CN112888450A; KR20210038635A; CA3107726A1; JP7374987B2; CN115671090A; WO2020021480A3; EP3829614A2; AU2019311848A1; WO2020021480A2; JP2021533096A; ZA202101342B

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR OS OLHOS. A presente invenção refere-se a composições que compreendem um ou mais extratos e/ou compostos que têm atividade e propriedades similares ao retinol e a métodos de uso das composições para tratar os olhos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPO- SIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR OS OLHOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a composições que compre- endem um ou mais extratos e/ou compostos que têm atividade e propri- edades similares ao retinol e a métodos de uso das composições para tratar os olhos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] "A xeroftalmia é uma doença multifatorial da superfície ocu- lar, caracterizada por uma perda da homeostase do filme lacrimal e acompanhada por sintomas oculares, na qual a instabilidade e a hipe- rosmolaridade do filme lacrimal, a inflamação e os danos na superfície ocular, e as anomalias neurossensoriais desempenham papéis etioló- gicos." Craig, J.P. et al. TFOS DEWS II definition and classification re- port. Ocul Surf. 2017; 15: 276-283. A xeroftalmia pode resultar da for- mação anormal ou inadequada de lágrimas, e da deficiência na secre- ção de mucina (isto é, ceratoconjuntivite seca). Os sintomas do olho seco podem ser manifestados como resultado de vários distúrbios sub- jacentes, como distúrbios autoimunes que danificam as glândulas la- crimais (ou seja, a produção de lágrima), como artrite reumatoide, sín- drome de Sjögren, lupus eritematoso sistêmico e esclerose sistêmica e sarcoidose. A xeroftalmia pode também ser induzida após cirurgia ocular, como cirurgia Lasik®. Estima-se que o olho seco afete mais de 13 milhões de indivíduos nos Estados Unidos.

[0003] Independentemente da patologia subjacente, a xeroftalmia comumente envolve a rápida decomposição do filme lacrimal pré-ocular, resultando na desidratação da superfície externa exposta. A formação normal de lágrimas é necessária para manter úmidas a córnea e a con- juntiva, e isto por sua vez ajuda a evitar a ulceração de ambas, bem como a manter a transparência da córnea. Além disso, as lágrimas faci- litam o movimento da pálpebra sobre a superfície ocular (por exemplo, ao piscar) e a remoção de substâncias estranhas do olho. As lágrimas normalmente contêm também lisozima, que é útil na prevenção de in- fecções nos olhos. A xeroftalmia pode estar associada a desde um des- conforto suave até dor intensa no olho. Quando ocorre durante períodos de tempo prolongados, pode causar visão turva, sensação de aspereza e/ou queimação, e prurido. Se a condição for deixada persistir sem tra- tamento, pode adicionalmente levar à formação de úlceras corneais e/ou cicatrizes.

[0004] Os sintomas de xeroftalmia incluem dor ou cansaço nos olhos, aumento das piscadas e olhos avermelhados. Adicionalmente, bactérias podem entrar através de um arranhão e causar infecção e, se o arranhão for suficientemente fundo, pode até mesmo afetar a visão da pessoa. Além da fadiga ocular, as causas da xeroftalmia incluem síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, queimaduras e lesões aos olhos, e efeitos colaterais de fármacos hipotensivos, tranquilizantes, colí- rios para tratamento de glaucoma e outros fármacos similares.

[0005] O filme lacrimal é a defesa natural do corpo contra a xerof- talmia. O filme lacrimal contém mucinas oculares, e é essencial para manter a homeostase da superfície ocular molhada. As mucinas são produzidas, entre outros locais, por células epiteliais corneais no olho. As mucinas são glicoproteínas expressas por tecidos epiteliais de su- perfícies mucosas. Elas protegem os tecidos ao funcionarem como an- tioxidantes e proporcionarem lubrificação. Os genes para mucina asso- ciados ao filme lacrimal incluem MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC7 e MUC16.

[0006] A mucina também é útil como um antimicrobiano para a ci- catrização de feridas em geral, e é essencial para a manutenção geral da saúde ocular.

[0007] Existe, portanto, uma necessidade por uma composição far- macêutica oftálmica que promova e/ou melhore a produção e/ou libe- ração de mucina da e/ou na córnea.

[0008] Os presentes inventores descobriram compostos e/ou extra- tos com propriedades e/ou benefícios similares ao retinol que podem induzir, promover e/ou melhorar a produção/liberação/administração/ex- creção da mucina de e/ou na córnea.

[0009] Consequentemente, um aspecto da presente invenção se re- fere às composições que compreendem uma quantidade segura e efi- caz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para induzir, promover e/ou melhorar a produção/liberação/administração/excreção de mucina de e/ou na cór- nea.

[0010] Outro aspecto da presente invenção se refere às composi- ções que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos que têm propriedades e/ou benefícios similares ao retinol, e/ou benefícios para induzir, promover e/ou otimizar a produ- ção/liberação/administração/excreção de mucina na córnea, em que es- sas composições podem ser administradas a pacientes com uma con- centração de MUC5AC nas lágrimas menor que 6 (ou de cerca de 6), opcionalmente 8 (ou cerca de 8) nanogramas por miligrama de proteínas, de modo que a concentração de MUC5AC nas lágrimas é aumentada para (ou é feita para ser) igual a ou maior que 8 (ou cerca de 8) nanogra- mas até 15 (ou cerca de 15) nanogramas, opcionalmente de 9 (ou cerca de 9) até 12 (ou cerca de 12) nanogramas, por miligrama de proteínas.

[0011] Em certas modalidades, a concentração de MU5AC acima descrita nas lágrimas (ou seja, igual a ou maior que 8 (ou cerca de 8) nanogramas a 15 (ou cerca de 15) nanogramas, opcionalmente de 9 (ou cerca de 9) nanogramas a 12 (ou cerca de 12) nanogramas, por mili-

grama de proteínas), resultando dos compostos e/ou extratos com pro- priedades e/ou benefícios similares ao retinol que induzem, promovem e/ou otimizam a produção/liberação/administração/excreção da mucina e/ou na córnea é mantida por um período de até, pelo menos, cerca de 2 horas, opcionalmente cerca de 4 horas, opcionalmente cerca de 6 horas, opcionalmente cerca de 8 horas, opcionalmente cerca de 10 horas, opci- onalmente cerca de 12 horas ou opcionalmente de cerca de 12 a cerca de 24 horas.

[0012] As concentrações de MUC5AC em lágrimas, detalhadas acima, são determinadas com o uso do método Uchino (descrito abaixo nas definições).

[0013] Outro aspecto da presente invenção se refere às composi- ções que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios si- milares ao retinol que induzem, promovem e/ou melhoram a produ- ção/liberação/administração/excreção de mucina de e/ou na córnea, para tratar a xeroftalmia.

[0014] Outro aspecto da presente invenção se refere aos métodos para prevenção e/ou tratamento (por exemplo, redução) dos sintomas oculares associados com o olho seco e/ou resultantes do baixo nível de produção/liberação/administração/excreção, ou da diminuição da mu- cina a partir de e/ou dentro da córnea por meio da administração de composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos com propriedades e/ou benefícios si- milares ao retinol e/ou que induzem, promovem, melhoram a produ- ção/liberação/administração/excreção de mucina de e/ou na córnea.

[0015] Outro aspecto adicional da presente invenção se refere aos métodos para promover a cura ou aumentar a taxa de cicatrização de ferimentos em e/ou no olho (por exemplo, não associados ao olho seco, trauma ocular, feridas cirúrgicas pós-operatórias ou não específicas) de um paciente por meio da administração de composições que compre- endem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou o benefícios similares ao retinol que induzem, promovem e/ou otimizam a produção/liberação/administra- ção/excreção da mucina de e/ou na córnea (ou seja, que aumentam a produção/liberação/administração/excreção da mucina de e/ou na cór- nea), em certas modalidades, além do nível de concentração de mucina produzido por tal paciente sem a administração (ou na ausência) das composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos que têm propriedades e/ou benefícios similares ao retinol que induzem, promovem e/ou melhoram a produ- ção/liberação/administração/excreção de mucina de e/ou na córnea).

[0016] Outro aspecto da presente invenção se refere aos métodos para aprimorar as propriedades antimicrobianas nas lágrimas (ou no filme lacrimal do olho) de um paciente por meio da administração de composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefí- cios similares ao retinol que induzem, promovem e/ou otimizam a pro- dução/liberação/administração/excreção da mucina de e/ou na córnea (ou seja, que aumentam a produção/liberação/administração/excreção da mucina de e/ou na córnea, em certas modalidades, além do nível de concentração de mucina produzido por tal paciente sem a adminis- tração (ou na ausência) das composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos que têm propriedades e/ou benefícios similares ao retinol que induzem, promovem e/ou melhoram a produção/liberação/administração/excre- ção de mucina de e/ou na córnea).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0017] A presente invenção se refere a métodos para produzir/libe- rar/fornecer/excretar mucina da e/ou na córnea (opcionalmente, em um paciente que esteja precisando de tal produção/liberação/fornecimento/ex- creção de mucina) que compreende a etapa de administrar uma composi- ção, compreendendo: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insatu- rada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcional- mente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcio- nalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0018] A presente invenção se refere a métodos para manter a concentração de MU5AC nas lágrimas dentro da faixa de igual a ou maior que 8 nanogramas a 15 nanogramas por miligrama de proteína, compreendendo a etapa de administrar uma composição que compre- ende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insatu- rada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcional-

mente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcio- nalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0019] A presente invenção se refere a métodos para tratar um paci- ente que tenha uma diminuição ou um baixo nível de produção/libera- ção/fornecimento/excreção de mucina da e/ou na córnea, compreendendo a etapa de administrar topicamente, ao olho do paciente, uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2);

uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insatu- rada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcional- mente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcio- nalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0020] A presente invenção se refere aos métodos para prevenir ou tratar os sintomas associados ao olho seco, que compreendem a etapa de administrar topicamente a um paciente (opcionalmente, em um paciente que necessita de tal prevenção ou redução nos sintomas de olho seco) uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono;

R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insatu- rada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcional- mente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcio- nalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; ii) um ou mais demulcentes ou agentes suavizantes; e iii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0021] A presente invenção se refere aos métodos para promover a cura ou aumentar a taxa de cura de ferimentos em e/ou no olho de um paciente (opcionalmente, em um paciente que precisa de tal cura de feri- mentos oculares) compreendendo a etapa de administração de composi- ções (isto é, que aumentam a produção/liberação/administração/excreção de mucina de e/ou na córnea, em certas modalidades, além do nível de concentração de mucina produzida por tal paciente sem administração (ou com ausência) das composições compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol, compreendendo: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0022] A presente invenção se refere a métodos para melhorar as pro- priedades antimicrobianas nas lágrimas (ou no filme lacrimal dos olhos) de um paciente (opcionalmente, em um paciente que esteja precisando des- sas propriedades antimicrobianas), compreendendo a etapa de adminis- trar composições (isto é, que aumentam a produção/liberação/forneci- mento/excreção de mucina da e/ou na córnea, em certas modalidades, além do nível de concentração de mucina produzido por tal paciente sem a (ou na ausência da) administração das composições compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol) compreendendo: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0023] A figura 1 mostra gráficos de barras mostrando que o extrato de limão aspen induziu a expressão gênica de MUC1, MUC4 e MUC16 nas células epiteliais da córnea.

[0024] Figura. 2 representa gráficos de barras mostrando que o ex- trato de limão aspen induziu a secreção de mucina-1 nas células epi- teliais da córnea.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0025] Acredita-se que o versado na técnica possa, com base na descrição aqui contida, usar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir podem ser interpretadas como meramente ilustrativas, e não como limitadoras, de qualquer ma- neira, do restante da descrição.

[0026] As composições da presente invenção podem compreender os, consistir nos, ou consistir essencialmente nos elementos, etapas e limitações da invenção aqui descritos, bem como de quaisquer dentre os ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos.

[0027] Como usado aqui, o termo "compreendendo" (e suas variações gramaticais) é usado no sentido inclusivo de "tendo" ou "incluindo" e não no sentido exclusivo de "consistindo apenas em". Como usados aqui, os termos "um", "uma", "o" e "a" são compreendidos como abrangendo tanto o plural como o singular.

[0028] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado comumente entendido pelo versado na técnica à qual pertence a invenção. Além disso, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências aqui men- cionadas estão incorporadas a título de referência em sua totalidade, até o ponto em que não sejam inconsistentes com o presente relatório descri- tivo. Como usado aqui, todas as porcentagens são em peso do total da composição, exceto onde especificado em contrário.

[0029] Para uso na presente invenção, os termos "córnea" ou "da córnea" são, incluem e/ou se referem à parte frontal transparente do olho que cobre a íris, pupila e a câmara anterior, em que as camadas da parte frontal transparente incluem a camada epitelial da córnea (com- preendendo células epiteliais da córnea), a camada de Bowman (tam- bém conhecida como a membrana limitante anterior), o estroma da cór- nea (também conhecido como substantia propria), a membrana de Des- cemet (também chamada de membrana limitante posterior) e o endoté- lio da córnea (simples escamoso ou monocamada baixa cuboide, de aproximadamente 5 µm de espessura, de células ricas em mitocôndria).

[0030] Como usado aqui, a frase "baixo nível de produção/libera- ção/administração/excreção, ou diminuição, de mucina de e/ou na cór- nea" significa uma concentração de MUC5AC que é menor que a con- centração de MUC5AC nas lágrimas de uma pessoa normal (ou seja, não doente) ou, em certas modalidades, menor que 6, e opcionalmente menor que 8 nanogramas por miligrama de proteínas, conforme deter- minado usando o método descrito em Uchino Y, Uchino M, Yokoi N, et al. Alteration of Tear Mucin 5AC in Office Workers Using Visual Display Terminals: The Osaka Study. JAMA Ophthalmol. n2014;132(8):985–

992. Esse método (o método Uchino) é reproduzido abaixo: ● Concentração de MUC5AC em lágrimas A concentração da mucina secretada MUC5AC nas amostras lacrimais foi quantificada por imunoensaio ligado a enzima (E90756Hu; USCN Life Science). (Consulte Maker AV, Katabi N, Go- nen M, et al. Pancreatic cyst fluid and serum mucin levels predict dysplasia in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Ann Surg Oncol. 2011; 18(1): 199-206.) Todas as amostras foram ana- lisadas de acordo com as orientações do fabricante. A absorbância foi medida a 450 nm, e as soluções padrão no kit eram MUC5AC recom- binante humana. Um kit de reagente para ensaio de proteína (kit de ensaio de proteína BCA; Pierce) foi usado para determinar a concen- tração de proteína nas amostras lacrimais. A concentração de MUC5AC foi normalizada para o teor de proteínas da lágrima e ex- pressa como proteína MUC5AC (em nanogramas) por total de proteí- nas da lágrima (em miligramas).

[0031] Como usado aqui, uma composição que é "essencialmente isenta" de um ingrediente significa a composição que possui cerca de 2%, em peso, ou menos daquele ingrediente, com base no peso total da composição. De preferência, uma composição que é essencialmente isenta de um ingrediente tem cerca de 1% ou menos, com mais prefe- rência cerca de 0,5% ou menos, com mais preferência cerca de 0,1% ou menos, com mais preferência cerca de 0,05 ou menos, com mais preferência cerca de 0,01% ou menos em peso com base no peso total da composição do ingrediente. Em certas modalidades mais preferidas, uma composição que é essencialmente isenta de um ingrediente é isenta do ingrediente, isto é, não contém nada daquele ingrediente na composição.

[0032] Como usado aqui, "oftalmologicamente aceitável" significa que os ingredientes que o termo descreve são adequados ao uso em contato com os tecidos (por exemplo, os tecidos moles dos olhos ou os tecidos cutâneos periorbitais) sem toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irri- tação ou resposta alérgica indevidas, e similares. Como será reconhecido pelos versados na técnica, sais oftalmologicamente aceitáveis são sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos.

[0033] Como usado aqui, o termo "quantidade segura e eficaz" sig- nifica uma quantidade do extrato, composto ou composição descrito que é suficiente para induzir, promover e/ou melhorar a produção/libera- ção/fornecimento/excreção de mucina de e/ou em uma ou mais cama- das da córnea, porém baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais graves. A quantidade segura e eficaz do composto, extrato ou composi- ção variará de acordo com, por exemplo, a idade, saúde e exposição ambiental do usuário final, a duração e a natureza do tratamento, o ex- trato específico, ingrediente ou composição usados, o veículo particular utilizado, e fatores similares.

[0034] O termo "propriedades e/ou benefícios similares a retinol" sig- nifica as propriedades e/ou benefícios induzidos pelo retinol.

[0035] Em certas modalidades, a presente invenção, conforme aqui descrita, pode ser praticada na ausência de qualquer composto ou elemento (ou grupo de compostos ou elementos) que não esteja especificamente descrito neste documento.

[0036] De modo geral, as regras de nomenclatura da IUPAC são utilizadas na presente invenção e de acordo com as seguintes defini- ções de termos.

[0037] O termo "alquila C1-8", usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado alifático de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono. Por exemplo, "C1-8alquila" inclui especificamente os radicais me- tila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, 1-butila, 1-pen- tila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3- hexila, 1-heptila, 2-heptila, 3- heptila, 1-octila, 2-octila, 3-octila e similares. O dito termo também pode se referir ao radical alquildiila correspondente. Os radicais alquila e alquildiila podem ser fixados a uma molécula central por meio de um átomo de car- bono terminal ou por meio de um átomo de carbono dentro da cadeia. De modo similar, qualquer número de substituintes variáveis pode ser fixado a um radical alquila ou alquildiila quando permitido pelas valências dispo- níveis.

[0038] O termo "C1-4alquila", usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um radical de hidrocarboneto monova-

lente saturado alifático de cadeia linear ou ramificada ou grupo de liga- ção alquildiila tendo um número especificado de átomos de carbono, em que o radical é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono e o grupo de ligação alquildiila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de cada um dos dois átomos de carbono na cadeia. O termo "C1-4alquila" se refere a um radical tendo de 1 a 4 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada. Por exemplo, "C1-4alquila" inclui especificamente os radicais metila, etila, 1- propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, 1-butila e similares. Os radicais alquila e alquildiila podem ser fixados a uma molécula central por meio de um átomo de carbono terminal ou por meio de um átomo de carbono dentro da cadeia. De modo similar, qualquer número de substituintes variáveis pode ser fixado a um radical alquila ou alquildiila quando permitido pelas valências disponíveis.

[0039] O termo "C2-4alquenila" se refere a um radical alquenila tendo de 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, ele inclui especificamente os radicais etenila, propenila, alila (2-propenila), butenila e similares. Como descrito acima, um radical alquenila pode ser fixado de modo similar a uma molécula central e adicionalmente substituído onde indicado.

[0040] O termo "halo", dessa forma ou em combinação com outros termos significa átomo de halogênio, como flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0041] O termo "substituído(a)(s)" se refere a uma molécula central na qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com aquela quantidade de substituintes permitida pelas valências disponí- veis. A substituição não está limitada à molécula central, mas também pode ocorrer em um radical substituinte, por meio do qual o radical se torna um grupo de ligação.

[0042] O termo "independentemente selecionado(a)(s)" se refere a dois ou mais substituintes que podem ser selecionados a partir de um grupo substituinte variável, em que os substituintes selecionados po- dem ser iguais ou diferentes.

[0043] O termo "dependentemente selecionado(a)(s)" se refere a um ou mais substituintes variáveis que são especificados em uma combinação indicada para substituição em uma molécula central (por exemplo, variá- veis que se referem a grupos de substituintes que aparecem em uma lista de compostos na forma de tabela).

[0044] Os sais aceitáveis de bases inorgânicas incluem, por exemplo, sais de sódio ou potássio, e similares. Os sais aceitáveis de bases orgâni- cas incluem, por exemplo, sais formados com aminas primárias, secundá- rias ou terciárias, e similares. Compostos/extratos que exibem bioatividade e/ou propriedades similares ao retinol

[0045] A presente invenção compreende compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco, selecionados a partir de ou selecionados do grupo consistindo em um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extra- tos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno. Extrato(s) botânico(s) de planta(s) Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella

[0046] Em certas modalidades, os compostos/extratos que exibem propriedades e/ou benefícios similares ao retinol são, ou compreendem, extratos, ou fontes de extratos, das plantas Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella. Os extratos de Acronychia, Licaria, Calendula ou Trigo- nella, ou as fontes de tais extratos, são obtidos a partir de plantas dos gê- neros Acronychia, Licaria, Calendula ou Trigonella.

[0047] As plantas do gênero Acronychia, a partir das quais extratos úteis na presente invenção são obtidos, incluem, por exemplo, Acronychia aberrans, Acronychia acidula (também chamada na presente invenção como limão aspen), Acronychia acronychioides, Acronychia acuminate, Acronychia baeuerlenii, Acronychia chooreechillum, Acronychia crassipetala, Acronychia eungellensis, Acronychia imperfo- rate, Acronychia laevis, Acronychia laurifolia, Acronychia littoralis, Acronychia oblongifolia, Acronychia octandra, Acronychia parviflora, Acronychia pauciflora, Acronychia pedunculata, Acronychia pubescens, Acronychia species (Batavia Downs), Acronychia suberosa, Acronychia vestita, Acronychia wilcoxiana, e combinações de dois ou mais dos mes- mos. Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido a partir de Acronychia acidula.

[0048] Plantas do gênero Licaria, a partir do qual extratos úteis na presente invenção são obtidos, incluem, por exemplo, Licaria verni- cosa, Licaria brittoniana, Licaria canella, Licaria cubensis, Licaria velu- tina and Licaria triandra, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Existem cerca de 40 espécies do gênero Licaria relatadas, as quais são endêmicas das Américas Central e do Sul. Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido a partir de Licaria verni- cosa.

[0049] Existem cerca de 15 a 20 espécies do gênero Calendula relatadas e encontradas no sudoeste asiático, na Europa Ocidental, Macaronésia e no Mediterrâneo. As plantas do gênero Calendula, da qual os extratos úteis na presente invenção são obtidos, incluem, por exemplo, Calendulaarvensis (erva-vaqueira); Calendula maderensis (vacoa); e Calendula officinalis (calêndula-hortense) e combinações de duas ou mais das mesmas. Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido de Calendula officinalis.

[0050] As plantas do gênero Trigonella incluem 36 espécies conheci- das.As plantas do gênero Trigonella, a partir das quais extratos úteis na presente invenção são obtidos, incluem, por exemplo, Trigonella foenum- graecum, Trigonella balansae, Trigonella corniculata, Trigonella maritima, Trigonella spicata, Trigonella caerulea, Trigonella occulta, Trigonella polycerata, Trigonella Calliceras, Trigonella Cretica e combinações de duas ou mais das mesmas. Trigonella foenum-graecum, ou feno-grego, é o membro mais conhecido do gênero Trigonella. Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido a partir de Trigonella foenum- graecum.

[0051] Em certas modalidades, o extrato usado na presente invenção é uma mistura de extratos obtidos a partir de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella.

[0052] Extratos de Licaria vernicosa úteis na presente invenção po- dem ser obtidos junto ao Baruch S. Blumerg Institute, Doylestown, PA (anteriormente conhecido como IVHR). Em certas modalidades, um ex- trato é derivado da parte lenhosa da planta (E2) e o segundo extrato é derivado das raízes da planta (E3). Dentro da nomenclatura da coleção IHVR, os dois extratos são identificados como IHVR_40256_G10 = X- 005348-001E002 e como IHVR_40256_E10 = X-005346-001M002, respectivamente. As partes lenhosas e as raízes de Licaria vernicosa (Mez) Kosterm. podem ser coletadas da Guiana. 504,3 g de material vegetal lenhoso, triturado e seco podem ser extraídos com excesso de metanol, que pode ser seco sob vácuo para produzir 10,54 g de extrato de metanol (E2) bruto como X-005348-001E002. 403,8 g de material de raiz seco e triturado podem ser extraídos com excesso de metanol, e pode ser seco sob vácuo para produzir 18,11 g de extrato de metanol (E3) bruto como X-005346-001M002.

[0053] Em certas modalidades, os extratos de Acronychia e/ou Li- caria úteis na presente invenção incluem compostos que têm a fórmula II: (II), sendo que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20 e cicloalquila C3-C8 ou arila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hi- droxila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, — O-cicloalquila C3-C8 ou arila, tiol, —S-alquila C1-C6, —S-alquenila C2-C6, —S-alquinila C2-C6, —S-cicloalquila C3-C8 ou arila, —NR4-alquila C1-C6, —NR4-alquenila C2-C6, —NR4-alquinila C2-C6 e —NR4-cicloalquila C3- C8 ou arila;

R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4 ou um equiva- lente isostérico de um grupo carbóxi, em que R4 é alquila C1-C6, alque- nila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila; e Y é —(CH2—CH2)—, —(CH═CH)— ou —(C═C)—. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0054] Em certas modalidades, os extratos de Acronychia e/ou Li- caria úteis na presente invenção incluem compostos que têm a fórmula II: (II), em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 5-C16, alquenila C5-C16 e alquinila C5-C16, com mais preferência alquenila C 5- C16 incluindo, por exemplo, farnesila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hi- droxila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, — O-cicloalquila C3-C8, mais preferencialmente hidrogênio, hidroxila, — O-alquila C1-C6, e com mais preferência ainda hidrogênio ou —O-al- quila C1-C3; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4, em que R4 é alquila C1-C6, ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi; e Y é —(CH2—CH2)— ou —(CH═CH)—; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0055] Em certas modalidades, pelo menos um dos compostos da Fórmula II está presente no extrato de Acronychia e/ou Licaria em uma concentração igual a ou maior que 1% (ou cerca de 1%) a cerca de 20%, ou opcionalmente de cerca de 7% (ou cerca de 7%) a cerca de 10% (ou cerca de 10%), em peso do extrato de Acronychia e/ou Licaria.

[0056] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula II úteis na presente invenção estão sob a forma de um ácido ou éster alquílico selecionado dentre (ou selecionado do grupo que consiste em) ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico, ácido 3-(4-farnesiloxi-3-hidroxifenil)- propiônico, ácido 3-(4-farnesiloxi-3-metoxifenil)-propiônico, ésteres al- quílicos dos mesmos e combinações de dois ou mais dos mesmos.

[0057] Em certas modalidades, a composição de Fórmula II útil na presente invenção é o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

[0058] Em certas modalidades, a composição de Fórmula II útil na presente invenção é o ácido 3-(4-farnesiloxi-3-hidroxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

[0059] Em certas modalidades, o composto de Fórmula II útil na pre- sente invenção é o ácido 3-(4-farnesiloxi-3-metoxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

[0060] Compostos e extratos derivados de espécies de Acronychia são descritos no documento US 9.220.928, cuja patente está aqui in- corporada a título de referência, por referência, em sua totalidade.

[0061] Em certas modalidades, o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiô- nico e/ou seu éster etílico está presente no extrato de Acronychia e/ou Licaria em uma concentração igual a ou maior que 1% (ou cerca de 1%) a cerca de 20%, ou opcionalmente de cerca de 7% (ou cerca de 7%) a cerca de 10% (ou cerca de 10%), em peso do extrato de Acronychia e/ou Licaria.

[0062] Qualquer um dentre uma variedade de extratos de Acronychia e/ou Licaria pode ser usado para as modalidades em que o método compreende aplicar tal extrato. O extrato pode ser obtido a partir de qualquer parte da planta, como do fruto, semente, casca, fo- lha, flor, raízes e madeira.

[0063] Em certas modalidades, o extrato é obtido a partir do fruto da planta. Extratos adequados do fruto, semente, casca, folhas, flor, raiz e madeira de Acronychia ou Licaria podem ser obtidos usando métodos convencionais incluindo, mas não se limitando a, extração direta de ma- terial de biomassa por trituração, maceração, prensagem, espremedura, amassamento, centrifugação e/ou processos como percolação a frio, agi- tação/destilação, extração auxiliada por micro-ondas, extração por gás comprimido CO2 supercrítico/subcrítico com ou sem modificadores pola- res, extração com solvente pressurizado, extração acelerada por sol- vente, extração com água quente pressurizada ou normal, extração em água quente pressurizada auxiliada por tensoativo, extração em óleo, ex- tração em membrana, extração por Soxhlet, destilação/extração dedo de ouro e/ou processos apresentados, por exemplo, nas patentes US n°s 7442391, 7473435 e 7537791 concedidas à Integrated Botanical Techno- logies, LLC, aqui incorporadas a título de referência, e similares, ou por outros métodos como extração por solvente, e similares. Qualquer um de uma variedade de solventes incluindo solventes polares, solventes não polares ou combinações de dois ou mais dos mesmos pode ser usado nos métodos que compreendem extração em solvente.

[0064] Os solventes polares adequados incluem solventes inorgâ- nicos polares como água e similares, solventes orgânicos polares como álcoois e ácidos orgânicos correspondentes, por exemplo álcoois C1-C8, que incluem metanol, etanol, propanol, butanol e similares, e ácidos orgânicos, que incluem ácido acético, ácido fórmico, ácido pro- panoico e similares, polióis e glicóis, que incluem polióis/glicóis C 1-C8 e similares, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Os solventes adequados não-polares incluem solventes orgânicos não-polares como alcanos, incluindo alcanos C 1-C8, cicloalcanos, incluindo alcanos C1-C8, éteres de alquila, incluindo éteres de alquila C 1-C8, éteres de petróleo, cetonas, incluindo cetonas C 1-C8, cloreto de metileno, acetato de etila, xileno, tolueno, clorofórmio, óleo vegetal, óleo mineral e simi- lares. Em outra modalidade, a extração pode ser obtida pelos solven- tes não-polares descritos acima ou extração em fluido supercrítico com ou sem um modificador polar, como álcoois C1-C8, água, polióis/glicóis C1-C8 ou ácidos orgânicos C1-C8.

[0065] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Acronychia acidula. Em outra modalidade, o extrato da invenção com- preende uma combinação de extratos polares e não-polares do fruto de Acronychia acidula. Em outra modalidade, o extrato da invenção com- preende extratos alcoólicos ou glicólicos do fruto de Acronychia acidula.

[0066] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Licaria vernicosa. Em outra modalidade, o extrato da invenção com- preende uma combinação de extratos polares e não-polares de ma- deira de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende extratos alcoólicos de madeira de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa.

[0067] Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende um extrato polar preparado pela extração de frutos de Acronychia aci- dula, madeira de Licaria vernicosa ou raiz de Licaria vernicosa usando um solvente polar que compreende água, álcoois C 1-C8, polióis C1-C8, glicóis C1-C8 e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em certas modalidades, o extrato é extraído usando um ou mais dentre álcoois C1-C4, polióis C1-C4 e/ou glicóis C1-C4. Em certas modalidades, o ex- trato é preparado com o uso de um solvente que compreende metanol, etanol ou uma combinação dos mesmos, com ou sem a presença de água. Em outra modalidade, o extrato é um extrato polar extraído a partir do fruto de Acronychia acidula usando uma combinação de álcool e água. Em ainda outra modalidade, o extrato é um extrato polar extra- ído a partir de madeira triturada de Licaria vernicosa, ou de raiz tritu- rada de Licaria vernicosa usando metanol.

[0068] Em ainda outra modalidade, o extrato compreende um extrato não-polar preparado pela extração do fruto de Acronychia acidula, da ma-

deira de Licaria vernicosa ou da raiz de Licaria vernicosa usando um sol- vente não-polar que compreende um ou mais alcanos C1-C8, cicloalcanos C1-C8, éteres de alquila C1-C8, ésteres de alquila C1-C8 e/ou clorofórmio, com mais preferência um ou mais alcanos C1-C8, ésteres de alquila C1-C8 e/ou clorofórmio. Em ainda outra modalidade, o extrato não-polar é extra- ído do fruto de Acronychia acidula, da madeira de Licaria vernicosa ou da raiz de Licaria vernicosa usando hexanos, acetato de etila, clorofórmio ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em ainda outra modalidade, o ex- trato não-polar é extraído do fruto de Acronychia acidula usando acetato de etila.

[0069] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Calendula officinalis. Em outra modalidade, o extrato da invenção com- preende uma combinação de extratos polares e não-polares de pétalas de Calendula officinalis. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende um extrato não-polar de pétalas de Calendula officinalis.

[0070] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Trigonella foenum-graecum. Em outra modalidade, o extrato da inven- ção compreende uma combinação de extratos polares e não-polares de folhas de Trigonella foenum-graecum. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende um extrato não-polar de folhas de Trigonella foenum-graecum.

[0071] Em ainda outra modalidade, o extrato de Calendula e/ou Tri- gonella é um extrato não-polar preparado usando um solvente não-polar que compreende um ou mais alcanos alcanos C1-C8, cicloalcanos C1- C8, éteres de alquila C1-C8, ésteres de alquila C1-C8 e/ou clorofórmio, com mais preferência um ou mais alcanos C1-C8, ésteres de alquila C1- C8 e/ou clorofórmio.

[0072] Em ainda outra modalidade, o extrato de Calendula e/ou Tri- gonella é um extrato não-polar preparado usando hexanos, acetato de etila, clorofórmio ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em ainda outra modalidade, o extrato é um extrato não-polar preparado usando acetato de etila.

[0073] Em uma modalidade, os extratos botânicos podem ser obtidos por meio de extração de culturas celulares de várias plantas, incluindo culturas celulares dos gêneros Acronychia, Licaria, Calendula ou Trigo- nella. As culturas celulares que são extraídas para obter extratos botâni- cos para uso na invenção podem ser de qualquer forma, incluindo cultu- ras de suspensão de células e similares.

[0074] Os extratos de Calendula officinalis e de Trigonella foenum- graecum podem ser obtidos junto à Caithness Biotechnologies Ltd, Reino Unido (http://www.caithnessbiotechnologies.com/). Esses extra- tos são parte da biblioteca de produtos naturais The Phytotitre Natural Product Library, disponível para todos para compra. Alternativamente, os extratos podem ser obtidos com o uso de um método de preparação descrito por Caithness Biotechnologies Ltd., como não-polar e prepa- rado com uma mistura de metanol e cloreto de metileno. Para obter uma descrição detalhada, consulte a página web http://caithnessbio- technologies.com/contact.html. Em uma típica extração, uma bio- massa de pó seco previamente pesada é suspensa e agitada em uma mistura de metanol/cloreto de metileno (1:1) de um dia para o outro em temperatura ambiente. A suspensão é, em seguida, filtrada, e o filtrado é seco sob pressão reduzida até produzir um resíduo isento de solven- tes.

[0075] Em certas modalidades, o extrato de Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella está presente nas composições da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10%, opcionalmente, de cerca de 0,001% a cerca de 5% ou, opcionalmente, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, em peso, da composição. Extrato(s) bacteriano(s) do gênero Actinomyces que apresentam pro- priedades e/ou benefícios similares ao retinol

[0076] Em certas modalidades, os compostos/extratos que exibem propriedades e/ou benefícios similares ao retinol são, ou compreen- dem, extrato(s) bacteriano(s) do gênero Actinomyces. As bactérias do gênero Actinomyces incluem muitas espécies totalmente caracteriza- das, bem como algumas das quais não são bem caracterizadas, como por exemplo, uma espécie coletada dos EUA e identificada como a es- pécie A5640. Uma amostra dessa bactéria é coletada, cultivada em cultura e transformada em um extrato. O extrato é uma parte da cole- ção de produtos naturais atualmente sob o controle do Instituto Baruch S. Blumerg, Doylestown, PA (anteriormente conhecido como o Institute of Hepatitis Virus Research Labs (IHVR)). De acordo com a nomencla- tura da coleção IHVR, o extrato é identificado como IHVR_39565_F7.

[0077] Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido a partir de espécies de Actinomyces com capacidade para pro- duzir uma composição química similar conforme é produzido pela extra- ção de A5640. Em outra modalidade, as bactérias são coletadas nos EUA e a cepa é idêntica à espécie anteriormente designada como A5640.

[0078] Em certas modalidades, o extrato de Actinomyces está pre- sente na composição da presente invenção em uma quantidade de 0,001% a 10%, opcionalmente, de cerca de 0,001% a 5% ou, opcional- mente, de 0,01% a 1% em peso da composição. Composto(s) de Fórmula (I) que apresentam bioatividade e/ou proprieda- des similares ao retinol.

[0079] Em certas modalidades, os compostos/extratos que exibem propriedades e/ou benefícios similares ao retinol são, ou compreen- dem, os compostos da Fórmula (I).

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3-dieno.

[0080] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) in- cluem os sais correspondentes desses íons metálicos como, mas não se limitando a, Li+, Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.

[0081] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula I são: (1) ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-3-metilocta-2,4,6-trienoico ou

(2) ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)vinil)benzoico e, em cada caso, seus derivados que exibem atividade similar ao retinoide. Estes compostos são mencionados nos Exemplos 6 e 7 abaixo como Composto 1 e Composto 2, respectivamente.

[0082] A presente invenção diz respeito aos compostos de Fórmula I, como ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-in- den-5-il)-3-metilocta-2,4,6-trienoico e ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexame- til-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)vinil)benzoico, e seus derivados que exi- bem atividade similar ao retinoide, e misturas dos mesmos.

[0083] Misturas de quaisquer dos compostos/extratos/fontes de extrato acima que exibem propriedades e/ou benefícios similares ao retinol também podem ser usadas.

[0084] Compostos e extratos de Fórmula I são descritos na Publica- ção de patente US n° 2019/0091122, cuja patente está aqui incorporada a título de referência, por referência, em sua totalidade.

[0085] Em certas modalidades, o(s) composto(s) de Fórmula I está(ão) presente(s) na composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,0001% a cerca de 20%, opcionalmente, de cerca de 0,001% a cerca de 10%, opcionalmente, de cerca de 0,01% a cerca de 5%, ou opcionalmente, de cerca de 0,2 cerca de 2%, em peso, da composição. Em ainda outra modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula I está(ão) presente(s) na composição da presente inven- ção em uma quantidade de cerca de 0,0001 a cerca de 1%, opcional- mente de cerca de 0,001 a cerca de 1%, ou, opcionalmente, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, em peso, da composição.

[0086] Composições Os presentes inventores descobriram que com-

postos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios similares ao reti- nol podem promover e/ou otimizar a liberação/excreção de mucina a partir de células epiteliais da córnea. Intensificador de permeação

[0087] Em certas modalidades, as composições da presente invenção compreendem opcionalmente um intensificador de permeação.

[0088] Intensificadores de permeação adequados incluem (seleciona- dos de ou selecionados a partir do grupo que consiste em), isoladamente ou em combinação, tensoativos, como saponinas, polioxietileno, éteres de polioxietileno de ácidos graxos, como éter 4-, 9-, 10- e 23-laurílico de poli- oxietileno, éter 10- e 20-cetílico de polioxietileno, éter 10-e 20-estearílico de polioxietileno, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, mo- nolaurato de polioxietileno, polioxietileno sorbitanos, como monolaurato de polioxietileno sorbitano, decametônio, brometo de decametônio e brometo de dodeciltrimetilamônio; quelantes como poliácidos naturais (por exem- plo, ácido cítrico), sais de fosfato (por exemplo, pirofosfato dissódico), fos- fonatos, bisfosfonatos (por exemplo, ácido etridrônico), ácidos aminocar- boxílicos (por exemplo, ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) e EDTA dissódico) e etilenodiamina-ácido N, N’-dissuccínico (EDDS)); sais biliares e ácidos, como ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, colato de só- dio, glicocolato de sódio, glicocolato, desoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, glicodesoxicolato de sódio, taurodesoxicolato de sódio, ácido que- nodesoxicólico e ácido ursodesoxicólico; derivados de ácido fusídico, ácido glicirrízico e glicirrizida de amônio, com EDTA de saponina, ácido fusídico, éter 9-laurílico de polioxietileno, éter 20-estearílico de polioxieti- leno, glicocolato ou misturas do qualquer um dos supracitados.

[0089] A concentração de intensificador de permeação administrada precisa ser a quantidade mínima necessária para aumentar suficiente-

mente a absorção do composto e/ou extrato através da membrana mu- cosa ou de outras membranas de barreira do olho.

De modo geral, con- centrações na faixa de 0,01% (ou cerca de 0,01%), opcionalmente de 0,05% (ou cerca de 0,05%), opcionalmente de 0,1% (ou cerca de 0,1%), opcionalmente de 0,15% (ou cerca de 0,15%), opcionalmente de 0,2% (ou cerca de 0,2%), opcionalmente de 0,25% (ou cerca de 0,25%) a 2% (ou cerca de 2%), opcionalmente até 2,5% (ou cerca de 2,5%), opcionalmente, a 3% (ou cerca de 3%), opcionalmente até 3,5%, (ou cerca de 3,5%), op- cionalmente até 4% (ou cerca de 4%), opcionalmente até 4,5% (ou cerca de 4,5%), opcionalmente até 5% (ou cerca de 5%), opcionalmente até 5,5% (ou cerca de 5,5%), opcionalmente até 6% (ou cerca de 6%), opcio- nalmente até 6,5% (ou cerca de 6,5%), opcionalmente até 7% (ou cerca de 7%), opcionalmente até 7,5% (ou cerca de 7,5%), opcionalmente até 8% (ou cerca de 8%), opcionalmente até 8,5% (ou cerca de 8,5%), opcio- nalmente até 9% (ou cerca de 9%), opcionalmente até 9,5% (ou cerca de 9,5%), opcionalmente até 10% (ou cerca de 10%), opcionalmente até 10,5% (ou cerca de 10,5%), opcionalmente até 11% (ou cerca de 11%), opcionalmente até 11,5% (ou cerca de 11,5%), opcionalmente até 12% (ou cerca de 12%), opcionalmente até 12,5% (ou cerca de 12,5%), opcional- mente até 13% (ou cerca de 13%), opcionalmente até 13,5% (ou cerca de 13,5%), opcionalmente até 14% (ou cerca de 14%), opcionalmente até 14,5% (ou cerca de 14,5%), opcionalmente até 15% (ou cerca de 15%), opcionalmente até 15,5% (ou cerca de 15,5%), opcionalmente até 16% (ou cerca de 16%), opcionalmente até 16,5% (ou cerca de 16,5%), opcional- mente até 17% (ou cerca de 17%), opcionalmente até 17,5% (ou cerca de 17,5%), opcionalmente até 18% (ou cerca de 18%), opcionalmente até 18,5% (ou cerca de 18,5%), opcionalmente até 19% (ou cerca de 19%), opcionalmente até 19,5% (ou cerca de 19,5%), opcionalmente até 20% (ou cerca de 20%) do total da composição (p/v), são úteis nas composições da presente invenção.

Veículo oftalmologicamente aceitável

[0090] As composições da presente invenção compreendem tam- bém uma emulsão aquosa de óleo em água ou um veículo à base de emulsão de água em óleo. O veículo é oftalmologicamente aceitável. Veículos de óleo em água e de água em óleo úteis podem ser encon- trados na publicação de patente US 20030165545A1 e nas patentes US n° 9480645, US n° 8828412 e US n° 8496976, estando cada um dos documentos de patente aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.

[0091] O veículo oftalmologicamente aceitável (ou as composições da presente invenção) podem opcionalmente compreender um ou mais excipientes adicionais e/ou um ou mais ingredientes ativos adicionais. Exemplos desses componentes opcionais são descritos abaixo.

[0092] Os excipientes comumente usados em composições oftál- micas incluem, mas não se limitam a, demulcentes, agentes de tonici- dade, conservantes, agentes quelantes, agentes tamponantes (dife- rentes e além dos ácidos orgânicos da presente invenção) e tensoati- vos. Outros excipientes compreendem agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes acentuadores de conforto, polímeros, emolien- tes, agentes de ajuste de pH (diferentes e além dos ácidos orgânicos da presente invenção), e/ou lubrificantes. Qualquer um dentre uma va- riedade de excipientes pode ser usado nas composições da presente invenção incluindo água, misturas de água e solventes miscíveis em água, como óleos vegetais ou óleos minerais compreendendo de 0,5% a 5% de polímeros solúveis em água não tóxicos, produtos naturais, como ágar e acácia, derivados de amido, como acetato de amido e hidroxipropilamido, e também outros produtos sintéticos, como poli(ál- cool vinílico), polivinilpirrolidona, poli(éter metilvinílico), poli(óxido de etileno) e, de preferência, poli(ácido acrílico) reticulado e misturas dos mesmos.

[0093] Os demulcentes ou agentes suavizantes usados com mo- dalidades da presente invenção incluem, mas não se limitam a, deri- vados de celulose (como hidroxietilcelulose, metilcelulose, hiprome- lose ou misturas dos mesmos), ácido hialurônico, extrato de semente de tamarindo, glicerina, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), poli(glicol etilênico), glicol propilênico e poli(ácido acrílico), e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, um ou mais dentre ácido hialu- rônico, propilenoglicol, extrato de semente de tamarindo, glicerina e/ou poli(glicol etilênico) 400 são os demulcentes ou agentes suavizantes. Em certas modalidades, o demulcente ou agente suavizante é seleci- onado dentre ácido hialurônico, extrato de semente de tamarindo ou misturas dos mesmos.

[0094] As composições da presente invenção são oftalmicamente adequadas para aplicação aos olhos de um indivíduo. O termo "aquoso" tipicamente denota uma formulação aquosa em que o excipiente é > que cerca de 50%, com mais preferência > que cerca de 75% e particular- mente > que cerca de 90% em peso de água. Em certas modalidades, as composições da presente invenção são essencialmente isentas de com- postos que irritam os olhos. Em certas modalidades, as composições da presente invenção são essencialmente isentas de ácidos graxos livres e alcoóis C1 a C4. Em certas modalidades, as composições da presente in- venção compreendem menos que 40% (ou cerca de 40%), opcionalmente menos que 35% (ou cerca de 35%), opcionalmente menos que 30% (ou cerca de 30%), opcionalmente menos que 25% (ou cerca de 25%), opcio- nalmente menos que 20% (ou cerca de 20%), opcionalmente menos que 15% (ou cerca de 15%), opcionalmente menos que 10% (ou cerca de 10%) ou, opcionalmente, menos que 5% (ou cerca de 5%), em peso, do total da composição, de um excipiente ou solvente orgânico não alcoólico. Estas gotas podem ser fornecidas a partir de uma ampola de dose única que pode ser, de preferência, estéril, tornando, desse modo, os componentes bacteriostáticos da formulação desnecessários. Alternativamente, as go- tas podem ser distribuídas a partir de um frasco de múltiplas doses que pode, de preferência, compreender um dispositivo que extrai qualquer con- servante da composição conforme ela é liberada, sendo tais dispositivos conhecidos na técnica.

[0095] Em certas modalidades, as composições da presente inven- ção são isotônicas, ou ligeiramente hipotônicas para combater qual- quer hipertonicidade das lágrimas causada por evaporação e/ou do- ença. Isso pode exigir um agente de tonicidade para trazer a osmolali- dade da formulação para um nível de ou próximo a 210 a 320 milios- mols por quilograma (mOsm/kg). As composições da presente inven- ção têm, em geral, uma osmolalidade na faixa de 220 a 320 mOsm/kg ou, opcionalmente, têm uma osmolalidade na faixa de 235 a 300 mOsm/kg. As composições oftálmicas serão, em geral, formuladas como soluções aquosas estéreis.

[0096] A osmolalidade das composições da presente invenção pode ser ajustada com agentes de tonicidade até um valor que seja compatível com o uso pretendido das composições. Por exemplo, a osmolalidade da composição pode ser ajustada para se aproximar da pressão osmótica do fluido lacrimal normal, a qual é equivalente a cerca de 0,9% p/v de cloreto de sódio em água. Exemplos de agentes de ajuste de tonicidade adequa- dos incluem, mas não se limitam a, cloreto de sódio, potássio, cálcio e magnésio; dextrose; glicerina; propilenoglicol; manitol; sorbitol e similares, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, uma combinação de cloreto de sódio e cloreto de potássio é usada para ajustar a tonicidade da com- posição.

[0097] As composições da presente invenção podem também ser usadas para administrar compostos farmaceuticamente ativos. Tais com- postos incluem, mas não se limitam a, produtos terapêuticos para glau-

coma, analgésicos, medicações anti-inflamatórias e anti-alérgicas, e anti- microbianos. Exemplos mais específicos de compostos farmaceutica- mente ativos incluem betaxolol, timolol, pilocarpina, inibidores da anidrase carbônica e prostaglandinas; antagonistas dopaminérgicos; agentes anti- hipertensivos pós-operatórios, como para-amino clonidina (apraclonidina); anti-infectivos como ciprofloxacina, moxifloxacina, tobramicina; anti-infla- matórios não esteroidais e esteroidais, como naproxeno, diclofenaco, ne- pafenaco, suprofeno, cetorolaco, tetra-hidrocortisol e dexametasona; pro- dutos terapêuticos para olhos secos como inibidores de PDE4; e medica- ções antialérgicas como inibidores H1/H4, inibidores H4, olopatadina e misturas dos mesmos.

[0098] É também contemplado que as concentrações dos ingredi- entes compreendendo as formulações da presente invenção podem va- riar. O versado na técnica na técnica entenderia que as concentrações podem variar dependendo da adição, substituição e/ou subtração de componentes em uma dada formulação.

[0099] Em certas modalidades, as composições da presente inven- ção podem ter um pH que é compatível com o uso pretendido, e está frequentemente na faixa de 4 (ou cerca de 4) até 10 (ou cerca de 10), opcionalmente entre 6 (ou cerca de 6) e 8 (ou cerca de 8), opcional- mente entre 6,5 (ou cerca de 6,5) e 7,5 (ou cerca de 7,5), ou opcional- mente entre 6,8 (ou cerca de 6,8) até 7,2 (ou cerca de 7,2).

[0100] Em certas modalidades, pode-se usar vários tampões con- vencionais, como fosfato, borato, citrato, acetato, histidina, tris, bis tris e similares, bem como misturas dos mesmos. Os tampões de borato in- cluem ácido bórico e seus sais, como borato de sódio ou potássio. Tam- bém podem ser usados o tetraborato de potássio ou o metaborato de potássio, que produzem ácido bórico ou um sal de ácido bórico em so- lução. Os sais hidratados, como borato de sódio deca-hidratado, tam- bém podem ser usados. Os tampões de fosfato incluem ácido fosfórico e seus sais; por exemplo, M 2HPO4 e MH2PO4, sendo que M é um metal alcalino como sódio e potássio. Também podem ser usados sais hidra- tados. Em uma modalidade da presente invenção, Na2HPO4.7H 2O e NaH2PO2.H2O são usados como tampões. O termo fosfato inclui tam- bém compostos que produzem ácido fosfórico ou um sal de ácido fosfó- rico em solução. Adicionalmente, podem também ser usados contraíons orgânicos para os tampões acima. A concentração de tampão geral- mente varia de cerca de 0,01 a 2,5% p/v e, com mais preferência, varia de cerca de 0,05 a cerca de 0,5% p/v.

[0101] Em certas modalidades, a viscosidade das composições da presente invenção situa-se na faixa de cerca de 1 cerca de 500 cps, op- cionalmente de cerca de 10 cerca de 200 cps ou, opcionalmente, de cerca de 10 cerca de 100 cps, quando medida com o uso de um reômetro AR 2000 da TA Instrument. O reômetro AR 2000 da TA Instrument deve ser usado com o método de teste de fluxo AR2000 do software TA Rhe- ological Advantage, com uma geometria de placa de aço de 40 mm; as faixas de viscosidade devem ser obtidas mediante a medição de fluxo em estado estacionário, controlando a taxa de cisalhamento de 0 s-1 a 200 s-1.

[0102] Em certas modalidades, as composições da presente inven- ção são úteis como, e sob a forma de, solução de colírio, solução para lavagem dos olhos, solução lubrificante e/ou umidificadora para lentes de contato, aspersão, névoa ou qualquer outra maneira de administrar uma composição aos olhos.

[0103] As composições da presente invenção podem também ser úteis como, e sob a forma de, soluções de embalagem para lentes de contato. Em certas modalidades, como soluções de embalagem, as composições da presente invenção podem ser vedadas em uma em- balagem blister e, também, adequada para ser submetida a esteriliza- ção.

[0104] Exemplos de embalagens tipo blister e técnicas de esterili- zação são descritos nas seguintes referências que estão aqui incorpo- radas a título de referência em suas totalidades, Patentes US n°s D435.966; 4.691.820; 5.467.868; 5.704.468; 5.823.327; 6.050.398,

5.696.686. 6.018.931; 5.577.367; e 5.488.815. Esta porção do pro- cesso de fabricação apresenta um outro método para tratar dispositi- vos oftálmicos com agente antialérgico, a saber, adicionar agentes an- tialérgicos a uma solução antes de vedar a embalagem e, subsequen- temente, esterilizar a embalagem. Esse é o método preferencial de tra- tamento para dispositivos oftálmicos com agentes anti-alérgicos.

[0105] A esterilização pode ocorrer em diferentes temperaturas e períodos de tempo. As condições de esterilização preferenciais ficam na faixa de cerca de 100 °C durante cerca de 8 horas até cerca de 150°C durante cerca de 0,5 minuto. As condições de esterilização mais preferenciais ficam na faixa de cerca de 115°C a durante cerca de 2,5 horas até cerca de 130°C durante cerca de 5,0 minutos. As condições de esterilização de máxima preferência são de cerca de 124°C durante cerca de 18 minutos.

[0106] Quando usadas como soluções de embalagem, as composi- ções da presente invenção podem ser soluções à base de água. As típicas soluções de embalagem incluem, mas não se limitam a, soluções salinas, outras soluções tamponadas e água desionizada. Em certas modalidades, a solução de embalagem é uma solução aquosa de água desionizada ou solução salina, contendo sais que incluem, sem limitação, cloreto de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogeno- fosfato de sódio ou os correspondentes sais de potássio dos mesmos. Es- ses ingredientes são geralmente combinados para formar soluções tam- ponadas que incluem um ácido e sua base conjugada, de modo que a adição de ácidos e bases cause apenas uma alteração relativamente pe- quena no pH. Em certas modalidades, o pH da solução de embalagem é conforme descrito acima. As soluções tamponadas podem incluir, adicio- nalmente, ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES), hidróxido de sódio, 2,2-bis(hidroximetil)-2,2’,2"-nitrilotrietanol, ácido n-tris(hidroximetil)metil-2- aminoetanossulfônico, ácido cítrico, citrato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, ácido acético, acetato de sódio, ácido etilenodiamino tetra-acético e similares, bem como combinações dos mesmos. De prefe- rência, a solução é uma solução salina tamponada com borato ou com fosfato, ou água desionizada. A solução particularmente preferencial con- tém de cerca de 500 ppm a cerca de 18.500 ppm de borato de sódio, sendo mais particularmente preferencial cerca de 1.000 ppm de borato de sódio.

[0107] Se quaisquer ingredientes incorporados às soluções de emba- lagem estiverem sujeitos à degradação oxidativa, podem ser adicionados agentes que estabilizam as soluções de embalagem contendo tais ingre- dientes. Esses "agentes de estabilização oxidativa" incluem, mas não se limitam a, quelantes como EDTA, Dequest, Desferal, sílica, derivados de quitina como quitosano, celulose e seus derivados, e N,N,N’,N’,N", N"- hexa(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, e certos ligandos macrocícli- cos como éteres de coroa, ligandos contendo nós e catenandos. Consulte David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, páginas 1538- 1542 e Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, páginas 1027-1034. Os agentes de estabilização oxidativa podem incluir outros compostos que inibem oxidações, como aqueles seleciona- dos do grupo que consiste em 2,2',2",6,6',6"-hexa-(1,1-dimetiletil)4,4',4"- [(2,4,6-trimetil-1,3,5-benzenotriil)-trismetileno]-trifenol (Irganox 1330), 1,3,5tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)4-hidroxibenzil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazino- 2,4,6-triona, pentaeritritil tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]- propionato], octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato, tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito, 2,2'-di(octadeciloxi)-5,5'-espi- robi(1,3,2-dioxafosforinano), dissulfeto de dioctadecila, didodecil-3,3'-tiodi- propionato, dioctadecil-3,3'-tiodipropionato, butil-hidroxitolueno, etileno bis[3,3-di[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato] e misturas dos mesmos. Os agentes de estabilização oxidativa preferenciais são ácido dietilenotria- minapentaacético ("DTPA"), ou sais de DTPA, como CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA e Ca2DTPA. Consulte o pedido US de Patente n° 60/783.557, depositado em 17 de março de 2006, intitulado "Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions" e seu de- pósito não provisório correspondente, que estão aqui incorporados a título de referência em suas totalidades. Em certas modalidades, a concentra- ção de agentes de estabilização oxidativa na solução é de cerca de 2,5 µmols/litro a cerca de 5000 µmols/litro, opcionalmente, de cerca de 20 µmols/litro a cerca de 1000 µmols/litro, opcionalmente de cerca de 100 µmols/litro a cerca de 1000 µmols/litro ou, opcionalmente, de cerca de 100 µmols/litro a cerca de 500 µmols/litro.

[0108] Em modalidades específicas, as composições da presente invenção são formuladas para administração em qualquer frequência de administração, inclusive uma vez por semana, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia, oito vezes ao dia, a cada hora, ou com uma frequência maior. Tal frequência de dosagem é também mantida por um período de tempo que varia dependendo das necessidades terapêuticas do usuário. A duração de um regime terapêutico específico pode variar desde uma única dosagem até um regime que se estende durante me- ses ou anos. O versado na técnica estaria familiarizado com a deter- minação de um regime terapêutico para uma indicação específica.

[0109] A composição e os produtos contendo tais composições da presente invenção podem ser preparados com o uso de metodologia que é bem conhecida pelo versado na técnica. Exemplos

[0110] Quaisquer composições da presente invenção, conforme descrito nos exemplos a seguir, ilustram modalidades específicas de composições da presente invenção, mas não se destinam a limitar a mesma. Outras modificações podem ser feitas pelo versado na técnica, sem que se afaste do espírito e do escopo desta invenção.

[0111] Os seguintes métodos de teste foram utilizados nos Exem- plos: Exemplo 1

[0112] As composições de extrato de limão aspen apresentaram um aumento de expressões gênicas de MUC1, MUC4 e MUC16 em tecidos epicorneais 3D de seres humanos, quando tratados no meio.

[0113] Tecidos humanos EpiCorneal 3D foram adquiridos junto à Mat- Tek Company (Ashland, MA, EUA). Ao receber os tecidos epicorneais 3D humanos, eles foram incubados em meio de ensaio MatTek de um dia para o outro, de acordo com as instruções do fabricante. Os tecidos epicorneais 3D humanos foram divididos em três grupos de tratamento, com pelo me- nos três tecidos por grupo. Extrato de limão aspen foi adicionado, respec- tivamente, no meio de cultura contendo os tecidos epicorneais humanos de dois dos grupos de tratamento para produzir concentrações de meio de 0,001% ou 0,01% (p/v), respectivamente. Os tecidos epicorneais foram deixados incubar por dois dias em todos os quatro grupos de tratamento. O extrato de limão aspen usado foi extraído e fornecido pela Southern Cross Botanicals (Knockrow Nsw, Austrália. Após dois dias de incubação, as expressões de genes de mucina 1 (MUC1), mucina 4 (MUC4) e mucina 16 (MUC16) foram analisadas. Após dois dias de incubação, os tecidos epicorneais 3D humanos foram cortados em metades, e metade dos teci- dos foram lisados em 350 µL de tampão de lise, consistindo em 100 partes de tampão RLT (mini kit RNeasy, Qiagen, Valencia, CA), para uma parte de 2-mercaptoetanol. O RNA foi extraído das soluções utilizando o Mini Kit RNeasy (Qiagen, Valencia, CA, EUA) de acordo com as instruções do fa- bricante e o RNA foi eluído em 25 µL de água livre de RNase.

[0114] A Transcrição Reversa (RT) foi realizada utilizando o Kit de Transcrição Reversa de Alta Capacidade Applied Biosystems (ThermoFis- her Scientific, Bridgewater, NJ, EUA). Os ensaios de expressão gênica vendidos sob o nome comercial TAQMAN para o polipeptídeo A da mucina 1 (MUC1), mucina 4 (MUC4) e mucina 16 (MUC16) polimerase (RNA) II e a mistura mestre foram adquiridos junto à ThermoFisher Scientific (Bridge- water, NJ, EUA). A análise de qPCR foi realizada com o uso da mistura mestre TaqMan® (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA), e exe- cutada em um sistema de PCR em tempo real vendido sob o nome comer- cial QUANTSTUDIO 7 Flex System (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA). As expressões dos genes MUC1, MUC4 e MUC16 foram nor- malizadas contra a expressão do gene constitutivo POLR2A humano. As alterações em potência de dez foram calculadas em comparação com o controle não tratado (UT) e testes t de Student t de duas amostras bicau- dais (Microsoft Office Excel 2007; Microsoft, Redmond, WA, EUA) foram realizados. Os resultados são mostrados na Figura 1. Exemplo 2

[0115] As composições de extrato de limão aspen mostraram um aumento da secreção de mucina 1 nos tecidos epicorneais 3D huma- nos, quando tratados no meio.

[0116] Tecidos humanos EpiCorneal 3D foram adquiridos junto à MatTek Company (Ashland, MA, EUA). Ao receber os tecidos epicorneais 3D humanos, eles foram incubados em meio de ensaio MatTek de um dia para o outro, de acordo com as instruções do fabricante. Os tecidos epicorneais 3D humanos foram divididos em três grupos de tratamento, com pelo menos três tecidos por grupo. Extrato de limão aspen foi adici- onado, respectivamente, no meio de cultura contendo os tecidos epicor- neais humanos de dois dos grupos de tratamento para produzir concen- trações de meio de 0,001% ou 0,01% (p/v), respectivamente. Os tecidos epicorneais foram deixados incubar por dois dias em todos os quatro gru- pos de tratamento. Após os dois dias, os meios de cultura foram coleta- dos para medir a secreção de mucina 1 usando o kit de ensaio imunos- sorvente ligado à enzima (ELISA) mucina 1 humana (EHMUC1, Thermo- Fisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA) de acordo com o protocolo do fabricante. Para avaliar a atividade, a alteração colorimétrica foi medida usando um leitor de microplaca (SpectraMax M2E, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA). Este ensaio utiliza a técnica de imunoensaio ligado a enzima padrão, pelo que existe uma correlação linear entre a concen- tração de mucina 1 na amostra e a mudança colorimétrica. Foi gerada uma curva padrão, com a concentração de mucina-1 no eixo geométrico x e a absorbância no eixo geométrico y, a fim de indicar a concentração de mucina-1 correspondente. Os resultados são mostrados na Figura 2. Exemplo 3

[0117] As soluções podem ser preparadas contendo um ou mais com- postos e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol da presente invenção conforme mostrado nos Exemplos 3-7.

[0118] A Tabela 1 ilustra os componentes de tais formulações (con- forme ilustrado nas formulações 3A-3D), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 1 3A 3B 3C 3D Útil para aliviar a irrita- Útil para aliviar a irrita- Útil para aliviar a irrita- Útil para aliviar a irrita- ção causada por olhos ção causada por olhos ção causada por olhos ção causada por olhos secos secos secos pelo uso de lente secos pelo uso de de contato lente de contato INGREDIENTE % em peso quantidade % em quantidade % em peso quantidade % em quantidade por batelada peso por batelada por batelada peso por bate- (g) (g) (g) lada (g) Hialuronato de só- 0,20 2,0 0,30 3,0 0,15 1,5 0,15 1,5 dio Extrato de limão 0,10 1,0 0,01 0,10 0,10 1,0 0,01 0,10 aspen

Polissorbato 80 1,0 10,0 0,2 2,0 1,0 10,0 0,2 2,0 Polissorbato 20 5,0 50,0 1,0 10,0 2,0 20,0 1,0 10,0 Poli(glicol etilênico) 0,25 2,5 0,25 2,5 0 0 0 0 400 Ácido bórico 0,60 6,0 0,60 6,0 0,60 6,0 0,60 6,0 Borato de sódio 0,05 0,50 0,05 0,50 0,05 0,50 0,05 0,50 Cloreto de sódio* Cloreto de potás- 0,10 1,0 0,10 1,0 0,10 1,0 0,10 1,0 sio Cloreto de cálcio 0,006 0,06 0,006 0,06 0,006 0,06 0,006 0,06 di-hidratado Cloreto de magné- 0,006 0,06 0,006 0,06 0,006 0,06 0,006 0,06 sio Citrato de sódio di- 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 hidratado Poliquatérnio 42 0,0015 0,015 0,0015 0,015 0,0015 0,015 0,0015 0,015 (33% aquoso) Citrato de sódio di- 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 hidratado Solução de hidró- xido de sódio 1N** Solução de ácido clorídrico 1N** Água purificada*** total 100,00% 1000,00 g 100,00% 1000,00 g 100,00% 1000,00 g 100,00% 1000,00 g * pode ser ajustado para tonicidade de 280-290 mOsm/kg ** pode ser ajustado para pH 7,2 *** opcionalmente, q.s para 100% p/p

[0119] Para os Exemplos 3A-3D: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0120] Para os Exemplos 3A-3D: O extrato de limão aspen (extrato de fruto de Acronychia acidula Abacross™) pode ser fornecido pela SOUTHERN CROSS BOTANICALS (KNOCKROW NSW, AUSTRÁLIA).

[0121] Para os Exemplos 3A-3D: O polissorbato 20 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0122] Para os Exemplos 3A-3D: O polissorbato 80 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0123] Para os Exemplos 5A-5B: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0124] Para os Exemplos 3A-3D: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0125] Para os Exemplos 3A-3D: O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0126] Para os Exemplos 3A-3D: O cloreto de sódio pode ser forne- cido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0127] Para os Exemplos 3A-3D: O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0128] Para os Exemplos 3A-3D: O cloreto de cálcio di-hidratado pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0129] Para os Exemplos 3A-3D: O cloreto de magnésio pode ser fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0130] Para os Exemplos 3A-3D: O poliquatérnio-42 (33% aquoso) pode ser fornecido por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA, EUA).

[0131] Para os Exemplos 3A-3D: O clorito de sódio di-hidratado pode ser fornecido por Oxychem (WICHITA, KS, EUA)

[0132] Para os Exemplos 3A-3D: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0133] Para os Exemplos 3A-3D: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA). A solução 3A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 50 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima é adicionado 1,0 g de extrato de limão aspen. A solução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dissolvido.

4. A solução é filtrada através de um filtro de 0,45 micron e retornada a um béquer de 1.500 ml.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 2,0 gramas de hialuro- nato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adi- cionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar-se o próximo: 2,5 gramas de poli(glicol etilênico) 400, 6,0 gramas de ácido bórico, 0,05 grama de borato de sódio, 1,0 grama de cloreto de potássio, 0,06 grama de cloreto de cálcio di-hidratado, 0,06 grama de cloreto de magnésio e 0,0015 grama de poliquatérnio-42 (aquoso).

7. Continuando a misturar, adiciona-se 0,14 grama de clo- rito de sódio di-hidratado e mistura-se até dissolver.

8. A tonicidade da fórmula é determinada e ajustada para 280 mOsm/kg com cloreto de sódio.

9. O pH da Fórmula é ajustado para pH 7,2 com o uso de hidróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

10. A solução é levada a um peso de 1.000,0 gramas com o uso de água purificada USP, e misturada durante 10 minutos até ficar com- pletamente uniforme.

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 3B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 2 g de polissorbato 80 e 10 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completa- mente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima é adicionado 0,1 g de extrato de limão aspen. A solução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dissolvido.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 3,0 gramas de hialuro- nato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adi- cionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar-se o próximo: 2,5 gramas de polietilenoglicol 400, 6,0 gramas de ácido bórico, 0,05 grama de borato de sódio, 1,0 grama de cloreto de potássio, 0,06 grama de cloreto de cálcio di-hidratado, 0,06 grama de cloreto de magné- sio e 0,0015 grama de poliquatérnio-42 (aquoso).

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 3C pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 20 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente misturados e dissolvidos.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 1,5 gramas de hialuro- nato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicio- nar-se o próximo: 6,0 gramas de ácido bórico, 0,05 grama de borato de sódio, 1,0 grama de cloreto de potássio, 0,06 grama de cloreto de cálcio di-hidratado, 0,06 grama de cloreto de magnésio e 0,0015 grama de po- liquatérnio-42 (aquoso).

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 3D pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 2 g de polissorbato 10 e 50 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completa- mente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima adiciona-se 0,1 g de extrato de limão aspen. A so- lução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dissolvido.

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. Exemplo 4

[0134] A Tabela 2 ilustra os componentes das formulações da pre- sente invenção (conforme ilustrado nas formulações 4A-4D), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 2 4A 4B 4C 4D Útil para aliviar a irri- Útil para aliviar a irri- Útil para aliviar a irri- Útil para aliviar a irri- tação causada por tação causada por tação causada por tação causada por olhos secos olhos secos pelo uso olhos secos pelo uso olhos secos de lente de contato de lente de contato INGREDIENTE % em quantidade % em quantidade % em quantidade % em quantidade peso por batelada peso por batelada peso por batelada peso por batelada

(g) (g) (g) (g) Hialuronato de 0 0 0 0 0,120 1,20 0,120 1,20 sódio Polissacarídeo 0 0 0 0 0,200 2,00 0,200 2,00 de semente de tamarindo Extrato de limão 0,10 1,0 0,10 1,0 0,01 0,10 0,01 0,10 aspen Polissorbato 80 1,0 10,0 1,0 10,0 0,2 2,0 0,2 2,0 Polissorbato 20 5,0 50,0 5,0 50,0 1,0 10,0 1,0 10,0 Poli(glicol etilê- 0 0 0 0 0,25 2,5 0,25 2,5 nico) 400 Glicerina 0,25 2,5 0,25 2,5 0,25 2,5 0,25 2,5 Hipromelose E3 0,198 1,98 0,198 1,98 0,198 1,98 0,198 1,98 2910 Ácido bórico 0,40 4,0 0,40 4,0 0,40 4,0 0,40 4,0 Borato de sódio 0,022 0,22 0,022 0,22 0,022 0,22 0,022 0,22 Fosfato dissódico 0,027 0,27 0,027 0,27 0,027 0,27 0,027 0,27 Citrato de sódio 0,40 4,0 0,40 4,0 0,40 4,0 0,40 4,0 di-hidratado Cloreto de sódio* Cloreto de potás- 0,10 1,0 0,10 1,0 0,10 1,0 0,10 1,0 sio Solução aquosa 0,057 0,57 0,057 0,57 0,057 0,57 0,057 0,57 a 50% de lactato de sódio Cloreto de mag- 0,013 0,13 0,013 0,13 0,013 0,13 0,013 0,13 nésio Glicose 0,0036 0,036 0,0036 0,036 0,0036 0,036 0,0036 0,036 Glicina 0,00002 0,0002 0,00002 0,0002 0,00002 0,0002 0,00002 0,0002 Ácido ascórbico 0,00001 0,0001 0,00001 0,0001 0,00001 0,0001 0,00001 0,0001 Edetato dissó- 0,01 0,1 0,05 0,5 0,01 0,1 0,05 0,5 dico Poliquatérnio 42 0,0030 0,030 0,0015 0,015 0,0030 0,030 0,0015 0,015 (33% aquoso) Citrato de sódio 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 di-hidratado Solução de hidró- xido de sódio 1N** Solução de ácido clorídrico 1N**

Água purifi- cada*** total 100,00 % 1000,00 100,00 % 1000,00 g 100,00 % 1000,00 g 100,00 % 1000,00 g G * pode ser ajustado para tonicidade de 280-290 mOsm/kg ** pode ser ajustado para pH 7,2 *** opcionalmente, q.s para 100% p/p

[0135] Para os Exemplos 4C-4D: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0136] Para os Exemplos 4C-4D: O polissacarídeo de semente de ta- marindo pode ser fornecido pela INDENA (MILÃO, ITÁLIA).

[0137] Para os Exemplos 4A–4D: O extrato de limão aspen (extrato de fruto de Acronychia acidula Abacross™) pode ser fornecido pela SOUTHERN CROSS BOTANICALS (KNOCKROW NSW, AUSTRÁLIA).

[0138] Para os Exemplos 4A-4D: O polissorbato 20 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0139] Para os Exemplos 4A-4D: O polissorbato 80 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0140] Para os Exemplos 6C-6D: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0141] Para os Exemplos 4A-4D: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0142] Para os Exemplos 4A-4D: O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0143] Para os Exemplos 4A-4D: O cloreto de sódio pode ser forne- cido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0144] Para os Exemplos 4A-4D: O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0145] Para os Exemplos 4A-4D: A hipromelose E3 2910 pode ser fornecida por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, EUA).

[0146] Para os Exemplos 4A-4D: A glicerina pode ser fornecida por

Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0147] Para os Exemplos 4A-4D: O fosfato dissódico pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0148] Para os Exemplos 4A-4D: O citrato de sódio pode ser for- necido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0149] Para os Exemplos 4A-4D: O lactato de sódio pode ser forne- cido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0150] Para os Exemplos 4A-4D: A glicose pode ser fornecida por Ro- quette Freres (LASTREM, FRANÇA).

[0151] Para os Exemplos 4A-4D: A glicina pode ser fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0152] Para os Exemplos 4A-4D: O ácido ascórbico pode ser for- necido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO).

[0153] Para os Exemplos 4A-4D: O poliquatérnio 42 pode ser forne- cido como poliquatérnio 42 (33% aquoso) por DSM BIOMEDICAL (BER- KELEY, CA).

[0154] Para os Exemplos 4A-4D: O edetato dissódico pode ser forne- cido por Merck NV/SA (OVERIJSE, BÉLGICA).

[0155] Para os Exemplos 4A-4D: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0156] Para os Exemplos 4A-4D: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0157] Para os Exemplos 6A-6D: O clorito de sódio di-hidratado pode ser fornecido por Oxychem (WICHITA, KS, EUA) A solução 4A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

5. Ao supracitado adiciona-se 1,98 g de Hipromelose E3 Pre- mium. A solução é misturada até que a Hipromelose E3 Premium esteja dissolvida.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar- se o próximo: 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di-hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de mag- nésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,10 grama de edetato dissódico, 0,030 grama de poliquatérnio-42 (33% aquoso) e 0,14 grama de clorito de sódio.

7. A tonicidade da solução é determinada e ajustada para 280 mOsm com cloreto de sódio.

8. O pH da solução é medido e ajustado para 7,2 com hidró- xido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

9. A solução é levada a um volume de 1.000,00 gramas com o uso de água purificada, e misturada durante 10 minutos.

10. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 4B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar- se o próximo: 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di-hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de mag- nésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,05 grama de edetato dissódico, 0,015 grama de poliquatérnio-42 (33% aquoso) e 0,14 grama de clorito de sódio.

10. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 4C pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 1,2 gramas de hialuro- nato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

6. Ao acima, é adicionado 2,0 gramas de polissacarídeo de semente de tamarindo. A solução é misturada para dissolver completa- mente o polissacarídeo de semente de tamarindo.

7. Ao supracitado adiciona-se 1,98 g de Hipromelose E3 Pre- mium. A solução é misturada até que a Hipromelose E3 Premium esteja dissolvida.

8. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicio- nar-se o próximo: 2,50 gramas de polietilenoglicol 400, 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di- hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de magnésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,10 grama de edetato dissódico, 0,030 grama de poliquatérnio-42 (33% aquoso) e 0,14 grama de clorito de sódio.

9. A tonicidade da solução é determinada e ajustada para 280 mOsm com cloreto de sódio.

10. O pH da solução é medido e ajustado para 7,2 com hi- dróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

11. A solução é levada a um volume de 1.000,00 gramas com o uso de água purificada, e misturada durante 10 minutos.

12. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 4D pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

8. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicio- nar-se o próximo: 2,50 gramas de polietilenoglicol 400, 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di- hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de magnésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,10 grama de edetato dissódico, 0,015 grama de poliquatérnio-42

(33% aquoso) e 0,14 grama de clorito de sódio.

12. A solução é filtrada usando um filtro hidrofílico de 0,22 mícron. Exemplo 5

[0158] A Tabela 3 ilustra os componentes das formulações da pre- sente invenção (conforme ilustrado nas formulações 5A e 5B), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 3 5A 5B Útil para aliviar a irritação cau- Útil para aliviar a irritação cau- sada por olhos secos sada por olhos secos INGREDIENTE % em peso quantidade % em peso quantidade por batelada por batelada (g) (g) Hialuronato de sódio 0,20 2,0 0,10 1,0 Polissacarídeo de se- 0 0 0,20 2,0 mente de tamarindo Extrato de limão as- 0,01 0,1 0,10 1,0 pen Polissorbato 80 0,2 2,0 1,0 10,0 Polissorbato 20 1,0 10,0 5,0 50,0 Poli(glicol etilênico) 0,25 2,5 0,25 2,5 400 Ácido bórico 0,60 6,0 0,60 6,0 Borato de sódio 0,06 0,60 0,06 0,60 Cloreto de sódio* Óleo de rícino super 0,625 6,25 0,625 6,25 refinado Lumuluse GRH-40 0,50 5,0 0,50 5,0 Linolenato de etila 0,10 1,0 0 0 Palmitato de retinila 0,05 0,5 0 0 Poliquatérnio-42 0,0045 0,045 0,0045 0,045 (33% aquoso) Solução de hidróxido de sódio 1N** Solução de ácido clo- rídrico 1N** Água purificada*** Total 100,00 % 1000,00 g 100,00 % 1000,00 g * pode ser ajustado para tonicidade de 280-290 mOsm/kg ** pode ser ajustado para pH 7,2 *** opcionalmente, q.s para 100% p/p

[0159] Para os Exemplos 5A-5B: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0160] Para os Exemplos 5A-5B: O extrato de limão aspen (extrato de fruto de Acronychia acidula Abacross™) pode ser fornecido pela SOUTHERN CROSS BOTANICALS (KNOCKROW NSW, AUSTRÁLIA).

[0161] Para os Exemplos 5A-5B: O polissorbato 20 pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0162] Para os Exemplos 5A-5B: O polissorbato 80 pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0163] Para os Exemplos 5A-5B: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0164] Para os Exemplos 5A-5B: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0165] Para os Exemplos 5A-5B: O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0166] Para os Exemplos 5A-5B: O cloreto de sódio pode ser forne- cido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0167] Para os Exemplos 5A-5B: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0168] Para os Exemplos 5A-5B: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0169] Para os Exemplos 5A-5B: O Lumuluse GRH-40 pode ser for- necido pela VANTAGE (GURNEE, IL, EUA).

[0170] Para os Exemplos 5A-5B: O óleo de rícino super refinado pode ser fornecido pela CRODA (EDISON, NJ, EUA).

[0171] Para os Exemplos 5A-5B: O linolenato de etila pode ser forne- cido pela SIGMA ALDRICH (ST. LOUIS, MO, EUA).

[0172] Para os Exemplos 5A-5B: O palmitato de retinila pode ser fornecido pela SIGMA ALDRICH (ST. LOUIS, MO, EUA).

[0173] Para os Exemplos 5A-5B: O poliquatérnio-42 (33% aquoso) pode ser fornecido por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA, EUA).

[0174] Para o Exemplo 5B: O polissacarídeo de semente de tama- rindo pode ser fornecido pela INDENA (MILÃO, ITÁLIA). A Solução 5A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 50 mL adicionou-se 5,0 gramas de Lu- muluse GRH-40

2. Sob misturação, 6,25 gramas de óleo de rícino super refi- nado são adicionados.

3. Em seguida, adiciona-se 1 grama de linolenato de etila e 0,5 grama de palmitato de retinila para misturar até ficar uniforme.

4. Em um béquer separado de 1500 mL, adicionou-se 500 gra- mas de água purificada.

5. Ao supracitado adiciona-se 2 g de polissorbato 80 e 10 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completa- mente dissolvidos.

6. Ao acima é adicionado 0,1 grama de extrato de limão as- pen. A solução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dis- solvido.

7. A solução é filtrada através de um filtro de 0,45 micron e retornada a um béquer de 1.500 ml.

8. À solução da etapa 7 é adicionado 2,0 grama de hialuro- nato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

9. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicio- nar-se o próximo: 2,5 gramas de polietilenoglicol 400, 6,0 gramas de ácido bórico, 0,06 grama de borato de sódio e gramas de poliquatérnio- 42 (33% aquoso).

10. Os conteúdos da Etapa 3 são adicionados e misturados até que se obtenha uniformidade com o uso de um homogeneizador.

11. A tonicidade da fórmula é determinada e ajustada para 280 mOsm/kg com cloreto de sódio.

12. O pH da Fórmula é ajustado para pH 7,2 com o uso de hidróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

13. A solução é avolumada para 1000,0 gramas usando água purificada USP e misturada durante 10 minutos até ficar comple- tamente uniforme.

14. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A Solução 5B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 50 mL adicionou-se 5,0 gramas de Lu- muluse GRH-40

3. A solução uniforme é reservada para uso futuro.

5. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 50 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente dissolvidos.

6. Ao acima é adicionado 1,0 grama de extrato de limão as- pen. A solução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dis- solvido.

8. À solução da etapa 7 é adicionado 1,0 grama de hialuro- nato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

9. Em seguida, 2,0 gramas de polissacarídeo de semente de tamarindo são adicionados. A solução é misturada para dissolver completamente o polissacarídeo de semente de tamarindo.

10. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicio- nar-se o próximo: 2,5 gramas de polietilenoglicol 400, 6,0 gramas de ácido bórico, 0,06 grama de borato de sódio e 0,045 gramas de poli- quatérnio-42 (33% aquoso).

11. Os conteúdos da Etapa 3 são adicionados e misturados até que se obtenha uniformidade com o uso de um homogeneizador.

12. A tonicidade da fórmula é determinada e ajustada para 280 mOsm/kg com cloreto de sódio.

13. O pH da Fórmula é ajustado para pH 7,2 com o uso de hidróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

14. A solução é avolumada para 1000,0 gramas usando água purificada USP e misturada durante 10 minutos até ficar comple- tamente uniforme.

15. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. Exemplo 6

[0175] A Tabela 4 ilustra os componentes das formulações da pre- sente invenção (conforme ilustrado nas formulações 6A e 6B), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 4 6A 6B Útil para aliviar a irritação cau- Útil para aliviar a irritação sada por olhos secos causada por olhos secos pelo uso de lente de contato INGREDIENTE % em peso quantidade por % em peso quantidade por batelada (g) batelada (g) Hialuronato de sódio 0,30 3,0 0,15 1,5 Extrato de Actino- 5,0 50,0 0 0 myces Composto 1 **** 0 0 5,0 50,0 Polissorbato 80 1,0 10,0 1,0 10,0 Polissorbato 20 10,0 100,0 7,5. 75,0. Poli(glicol etilênico) 0,25 2,5 0 0 400 Ácido bórico 0,60 6,0 0,60 6,0 Borato de sódio 0,05 0,50 0,05 0,50 Cloreto de sódio* Cloreto de potássio 0,10 1,0 0,10 1,0 Cloreto de cálcio di-hi- 0,006 0,06 0,006 0,06 dratado Cloreto de magnésio 0,006 0,06 0,006 0,06 Citrato de sódio di-hi- 0,014 0,14 0,014 0,14 dratado Poliquatérnio 42 (33% 0,0015 0,015 0,0015 0,015 aquoso) Citrato de sódio di-hi- 0,014 0,14 0,014 0,14 dratado Solução de hidróxido de sódio 1N**

Solução de ácido clo- rídrico 1N** Água purificada*** Total 100,00 % 1000,00 g 100,00 % 1000,00 g * ajustar para a tonicidade de 280 a 290 mOsm/kg ** ajustar para pH 7,2 *** q.s. até 100% p/p **** ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il)-3-metilocta-2,4,6-trienoico

[0176] Para os Exemplos 6A e 6B: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0177] Para o Exemplo 6A: O extrato A5640 da espécie de Actino- mycetes (extrato da coleção de bactérias IHVR identificado de acordo com a nomenclatura IHVR como IHVR_39565_F7), pode ser fornecido pelo Instituto Baruch S. Blumberg, Doylestown, PA, EUA.

[0178] Para o Exemplo 6B: O composto 1 pode ser fornecido pela Sigma Aldrich.

[0179] Para os Exemplos 6A e 6B: O polissorbato 20 pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0180] Para os Exemplos 6A e 6B: O polissorbato 80 pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0181] Para o Exemplo 8A: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser forne- cido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0182] Para os Exemplos 6A e 6B: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0183] Para os Exemplos 6A e 6B: O borato de sódio pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0184] Para os Exemplos 6A e 6B: O cloreto de sódio pode ser forne- cido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0185] Para os Exemplos 6A e 6B: O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0186] Para os Exemplos 6A e 6B: O cloreto de cálcio di-hidratado pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0187] Para os Exemplos 6A e 6B: O cloreto de magnésio pode ser fornecido pela KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0188] Para os Exemplos 6A e 6B: O poliquatérnio-42 (33% aquoso) pode ser fornecido por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA, EUA).

[0189] Para os Exemplos 6A e 6B: O clorito de sódio di-hidratado pode ser fornecido por Oxychem (WICHITA, KS, EUA)

[0190] Para os Exemplos 6A e 6B: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0191] Para os Exemplos 6A e 6B: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA). A Solução 6A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 100 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima é adicionado 50,0 g de extrato de Actinomyces. A solução é misturada até o extrato de Actinomyces ser dissolvido.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adi- cionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar-se o próximo: 2,5 gramas de polietilenoglicol 400, 6,0 gramas de ácido bórico,

0,05 grama de borato de sódio, 1,0 grama de cloreto de potássio, 0,06 grama de cloreto de cálcio di-hidratado, 0,06 grama de cloreto de magné- sio e 0,0015 grama de poliquatérnio-42 (aquoso).

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A Solução 6B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 75 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima são adicionados 50,0 g de Composto I. A solução é misturada até o Composto I ser dissolvido.

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. Exemplo 7

[0192] A Tabela 5 ilustra os componentes das formulações da pre- sente invenção (conforme ilustrado nas formulações 7A e 7B), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 5 7A 7B Útil para aliviar a irritação Útil para aliviar a irritação causada por olhos secos causada por olhos secos pelo uso de lente de contato INGREDIENTE % em peso quantidade por % em quantidade por batelada (g) peso batelada (g) Hialuronato de sódio 0,120 1,20 0,120 1,20 Polissacarídeo de se- 0,200 2,00 0,200 2,00 mente de tamarindo Extrato de Actino- 5,0 50,0 0 0 myces Composto 2 **** 0 0 0,5 5,0 Polissorbato 80 1,0 10,0 1,0 10,0 Polissorbato 20 10,0 100,0 3,0 30,0 Poli(glicol etilênico) 0,25 2,5 0,25 2,5 400

Glicerina 0,25 2,5 0,25 2,5 Hipromelose E3 2910 0,198 1,98 0,198 1,98 Ácido bórico 0,40 4,0 0,40 4,0 Borato de sódio 0,022 0,22 0,022 0,22 Fosfato dissódico 0,027 0,27 0,027 0,27 Citrato de sódio di-hi- 0,40 4,0 0,40 4,0 dratado Cloreto de sódio* Cloreto de potássio 0,10 1,0 0,10 1,0 Solução aquosa a 0,057 0,57 0,057 0,57 50% de lactato de só- dio Cloreto de magnésio 0,013 0,13 0,013 0,13 Glicose 0,0036 0,036 0,0036 0,036 Glicina 0,00002 0,0002 0,00002 0,0002 Ácido ascórbico 0,00001 0,0001 0,00001 0,0001 Edetato dissódico 0,01 0,1 0,05 0,5 Poliquatérnio 42 (33% 0,0030 0,030 0,0015 0,015 aquoso) Citrato de sódio di-hi- 0,014 0,14 0,014 0,14 dratado Solução de hidróxido de sódio 1N** Solução de ácido clorí- drico 1N** Água purificada*** Total 100,00 % 1000,00 g 100,00 % 1000,00 G * ajustar para a tonicidade de 280 a 290 mOsm/kg ** ajustar para pH 7,2 *** q.s. até 100,00% do volume **** ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)vi- nil)benzoico

[0193] Para os Exemplos 7A e 7B: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0194] Para os Exemplos 7A e 7B: O polissacarídeo de semente de tamarindo pode ser fornecido pela INDENA (MILÃO, ITÁLIA).

[0195] Para o Exemplo 7A: O extrato A5640 da espécie de Actino- mycetes (extrato da coleção de bactérias IHVR identificado de acordo com a nomenclatura IHVR como IHVR_39565_F7), pode ser fornecido pelo Instituto Baruch S. Blumberg, Doylestown, PA, EUA.

[0196] Para o Exemplo 7B: O composto 2 pode ser fornecido pela Sigma Aldrich.

[0197] Para os Exemplos 7A e 7B: O polissorbato 20 pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0198] Para os Exemplos 7A e 7B: O polissorbato 80 pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0199] Para os Exemplos 7A e 7B: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0200] Para os Exemplos 7A e 7B: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0201] Para os Exemplos 7A e 7B: O borato de sódio pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0202] Para os Exemplos 7A e 7B: O cloreto de sódio pode ser forne- cido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0203] Para os Exemplos 7A e 7B: O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0204] Para os Exemplos 7A e 7B: A hipromelose E3 2910 pode ser fornecida por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, EUA).

[0205] Para os Exemplos 7A e 7B: A glicerina pode ser fornecida por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0206] Para os Exemplos 7A e 7B: O fosfato dissódico pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0207] Para os Exemplos 7A e 7B: O citrato de sódio pode ser forne- cido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0208] Para os Exemplos 7A e 7B: O lactato de sódio pode ser forne- cido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0209] Para os Exemplos 7A e 7B: A glicose pode ser fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA).

[0210] Para os Exemplos 7A e 7B: A glicina pode ser fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0211] Para os Exemplos 7A e 7B: O ácido ascórbico pode ser forne- cido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO).

[0212] Para os Exemplos 7A e 7B: O poliquatérnio 42 pode ser for- necido como poliquatérnio 42 (33% aquoso) por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA).

[0213] Para Exemplos 7A-7B: O edetato dissódico pode ser forne- cido por Merck NV/SA (OVERIJSE, BÉLGICA).

[0214] Para os Exemplos 7A e 7B: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0215] Para os Exemplos 7A e 7B: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0216] Para os Exemplos 7A e 7B: O clorito de sódio di-hidratado pode ser fornecido por Oxychem (WICHITA, KS, EUA) A Solução 7A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

3. Ao acima é adicionado 50 g de extrato de Actinomyces. A solução é misturada até o extrato de Actinomyces ser dissolvido.

12. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A Solução 7B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 30 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima são adicionados 5,0 g de Composto I. A solução é misturada até o Composto I ser dissolvido.

8. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicio- nar-se o próximo: 2,50 gramas de polietilenoglicol 400, 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di- hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de magnésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,10 grama de edetato dissódico, 0,015 grama de poliquatérnio-42 (33% aquoso) e 0,14 grama de clorito de sódio.

12. A solução é filtrada usando um filtro hidrofílico de 0,22 mícron. Modalidades da presente invenção

1. Método para produzir/liberar/fornecer/excretar mucina da e/ou na córnea (opcionalmente, em um paciente que esteja precisando de tal produção/liberação/fornecimento/excreção de mucina) que com- preende a etapa de administrar uma composição, que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2);

uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insatu- rada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcional- mente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcio- nalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

2. Método de acordo com a modalidade 1 (ou qualquer uma das modalidades acima), em que o composto e/ou extrato que tem pro- priedades e/ou benefícios similares ao retinol é um extrato, ou fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia e/ou Licaria.

3. Método de acordo com as modalidades 1 e/ou 2 (ou qual- quer uma das modalidades a seguir), em que o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol é um extrato botânico, ou uma fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia.

4. Método de acordo com qualquer uma das, ou de uma com- binação das modalidades 1 a 3 (ou qualquer uma das modalidades a se- guir), em que o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, ser selecionado a partir do grupo que con- siste em: Acronychia aberrans, Acronychia acidula, Acronychia acronychioides, Acronychia acuminate, Acronychia baeuerlenii, Acronychia chooreechillum, Acronychia crassipétalo, Acronychia eungel- lensis, Acronychia imperforate, Acronychia laevis, Acronychia laurifolia, Acronychia littoralis, Acronychia oblongifolia, Acronychia octandra, Acronychia parviflora, Acronychia pauciflora, Acronychia pedunculata, Acronychia pubescens, Acronychia species (Batavia Downs), Acronychia suberosa, Acronychia vestita, Acronychia wilcoxiana, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

5. Método de acordo com qualquer uma, ou uma combinação,

das modalidades 1 a 4 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, é Acronychia acidula.

6. Método de acordo com qualquer uma, ou com uma com- binação das modalidades 1 a 5 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o extrato botânico de Acronychia e/ou Licaria compre- ende de cerca de 1% a cerca de 20%, em peso do extrato, do composto de Fórmula II (II). em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 1- C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20 e cicloalquila C3-C8 ou arila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3- C8 ou arila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2- C6, —O-cicloalquila C3-C8 ou arila, tiol, —S-alquila C1-C6, —S-alquenila C2-C6, —S-alquinila C2-C6, —S-cicloalquila C3-C8 ou arila, —NR4-al- quila C1-C6, —NR4-alquenila C2-C6, —NR4-alquinila C2-C6 e —NR4-ci- cloalquila C3-C8 ou arila; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4 ou um equiva- lente isostérico de um grupo carbóxi, em que R4 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila; e Y é —(CH2—CH2)—, —(CH═CH)— ou —(C═C)—.

7. Método de acordo com qualquer uma, ou com uma com- binação das modalidades 1 a 6 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o extrato botânico de Acronychia e/ou Licaria compre- ende de cerca de 1% a cerca de 20%, em peso do extrato, do composto de Fórmula II

(II). em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 5- C16, alquenila C5-C16 e alquinila C5-C16, com mais preferência alquenila C5-C16 incluindo, por exemplo, farnesila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, —O-cicloalquila C3-C8, mais preferencialmente hidrogênio, hidroxila, — O-alquila C1-C6, e com mais preferência ainda hidrogênio ou —O-al- quila C1-C3; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4, em que R4 é alquila C1-C6, ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi; e Y é —(CH2—CH2)— ou —(CH═CH)—.

8. Método de acordo com qualquer uma, ou com uma combi- nação das modalidades 1 a 7 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), no qual o composto de fórmula (II) está sob a forma de um ácido ou éster de alquila selecionado dentre ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico, ácido 3-(4-farnesilóxi-3-hidroxifenil)-propiônico, ácido 3-(4-farnesilóxi-3-metoxi- fenil)-propiônico, ésteres de alquila dos mesmos e combinações de dois ou mais dos mesmos.

9. Método de acordo com qualquer uma de, ou uma combi- nação das modalidades 1 a 8 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o composto de Fórmula II útil na presente invenção é o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

10. Método de acordo com qualquer uma de, ou uma combi- nação das modalidades 1 a 9 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o composto e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios simila- res ao retinol é um extrato botânico, ou uma fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria.

11. Método de acordo com qualquer uma de, ou uma com- binação das modalidades 1 a 10 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria, é selecionado do grupo consistindo em Licaria vernicosa, Licaria brittoniana, Licaria canella, Licaria cubensis, Licaria velutina e Licaria triandra, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

12. Método de acordo com qualquer uma, ou uma combina- ção, das modalidades 1 a 11 (ou qualquer uma das modalidades a se- guir), em que o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria, é Licaria vernicosa.

13. Método de acordo com qualquer uma de, ou uma combi- nação das modalidades 1 a 12 (ou qualquer uma das modalidades a se- guir), em que o composto e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios similares ao retinol é um extrato bacteriano, ou uma fonte de extratos bac- terianos, do gênero Actinomyces.

14. Método de acordo com qualquer uma de, ou uma combi- nação das modalidades 1 a 13 (ou qualquer uma das modalidades a se- guir), em que o composto e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios similares ao retinol é um extrato bacteriano, ou uma fonte de extratos bac- terianos, da espécie de Actinomyces A5640.

15. Método de acordo com qualquer uma de, ou uma combi- nação das modalidades 1 a 14 (ou qualquer uma das modalidades a se- guir), em que o composto e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios similares ao retinol compreende o composto de Fórmula (I): (I)

em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono.

16. Método de acordo com qualquer uma, ou uma combina- ção das modalidades 1 a 15 (ou qualquer uma das modalidades a se- guir), em que o composto da Fórmula I é selecionado dentre ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-3-meti- locta-2,4,6-trienoico e ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)vinil)benzoico e seus derivados que exibem atividade si- milar ao retinoide e misturas dos mesmos.

17. Método para manter a concentração de MU5AC em lá- grimas dentro da faixa de igual a ou maior que 8 nanogramas a 15 na- nogramas por miligrama de proteína, que compreende a etapa de admi- nistrar uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou du- pla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou rami- ficada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

18. Método para tratar um paciente que tenha uma diminui- ção ou um baixo nível de produção/liberação/fornecimento/excreção de mucina da e/ou na córnea, que compreende a etapa de administrar topicamente, ao olho do paciente, uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

19. Método para prevenir ou tratar os sintomas associados à xeroftalmia, que compreende a etapa de administrar topicamente (opcionalmente, em um paciente que esteja precisando de tal preven- ção ou tratamento) uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero

Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) um ou mais demulcentes ou agentes suavizantes; e iii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

20. Método para promover a cura ou aumentar a taxa de cura de ferimentos dentro e/ou sobre o olho (opcionalmente, de um paciente que necessita de tal cura promovida ou taxa de cura aumen- tada) compreendendo a etapa de administração de composições, que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

21. Método para o aprimoramento das propriedades antimi- crobianas em lágrimas (opcionalmente, de um paciente precisando de tal propriedade de melhora nas lágrimas), compreendendo a etapa de administração de composições, que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3-

dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para produzir/liberar/fornecer/excretar mucina da e/ou na córnea, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol ser um extrato, ou fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia e/ou Licaria.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios simi- lares ao retinol ser um extrato botânico, ou uma fonte de extratos bo- tânicos, de plantas do gênero Acronychia.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, do gênero Acronychia, ser selecionado a partir do grupo que consiste em: Acronychia aberrans, Acronychia acidula, Acronychia acronychioides, Acronychia acuminate, Acronychia baeuerlenii, Acronychia chooree- chillum, Acronychia crassipétalo, Acronychia eungellensis, Acronychia imperforate, Acronychia laevis, Acronychia laurifolia, Acronychia littora- lis, Acronychia oblongifolia, Acronychia octandra, Acronychia parviflora, Acronychia pauciflora, Acronychia pedunculata, Acronychia pubescens, Acronychia species (Batavia Downs), Acronychia suberosa, Acronychia vestita, Acronychia wilcoxiana, e combinações de dois ou mais dos mes- mos.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia ser de Acronychia acidula.

6. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o extrato botânico de Acronychia e/ou Licaria compreender de cerca de 1% a cerca de 20%, em peso do extrato, do composto de fórmula II

(II). em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20 e cicloalquila C3-C8 ou arila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hi- droxila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, — O-cicloalquila C3-C8 ou arila, tiol, —S-alquila C1-C6, —S-alquenila C2-C6, —S-alquinila C2-C6, —S-cicloalquila C3-C8 ou arila, —NR4-alquila C1-C6, —NR4-alquenila C2-C6, —NR4-alquinila C2-C6 e —NR4-cicloalquila C3- C8 ou arila; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4 ou um equiva- lente isostérico de um grupo carbóxi, em que R4 é alquila C1-C6, alque- nila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila; e Y é —(CH2—CH2)—, —(CH═CH)— ou —(C═C)—.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o extrato botânico de Acronychia e/ou Licaria compreender de cerca de 1% a cerca de 20%, em peso do extrato, do composto de Fórmula II (II). em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 5-C16, alquenila C5-C16 e alquinila C5-C16, com mais preferência alquenila C5- C16 incluindo, por exemplo, farnesila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hi- droxila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, — O-cicloalquila C3-C8, mais preferencialmente hidrogênio, hidroxila, —

O-alquila C1-C6, e com mais preferência ainda hidrogênio ou —O-al- quila C1-C3; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4, em que R4 é alquila C1-C6, ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi; e Y é —(CH2—CH2)— ou —(CH═CH)—.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto de fórmula (II) estar sob a forma de um ácido ou éster de alquila selecionado dentre ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico, ácido 3-(4-farnesilóxi-3-hidroxifenil)-propiônico, ácido 3-(4-farnesilóxi- 3-metoxifenil)-propiônico, ésteres de alquila dos mesmos e combina- ções de dois ou mais dos mesmos.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o composto de Fórmula II útil na presente invenção ser ácido 3-(4- farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

10. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios simi- lares ao retinol ser um extrato botânico, ou uma fonte de extratos bo- tânicos, de plantas do gênero Licaria.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado por o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plan- tas do gênero Licaria ser selecionado do grupo consistindo em Licaria vernicosa, Licaria brittoniana, Licaria canella, Licaria cubensis, Licaria velutina e Licaria triandra, e combinações de dois ou mais dos mes- mos.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria ser Licaria vernicosa.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios simi- lares ao retinol ser um extrato bacteriano, ou uma fonte de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol ser um extrato bacteriano, ou uma fonte de extratos bacterianos, da espécie de Actinomyces A5640.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios simi- lares ao retinol compreender o composto de Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado por o composto da Fórmula I ser selecionado dentre ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-3-meti- locta-2,4,6-trienoico e ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)vinil)benzoico e seus derivados que exibem atividade si- milar ao retinoide e misturas dos mesmos.

17. Método para manter a concentração de MU5AC em lá- grimas dentro da faixa de igual a ou maior que 8 nanogramas a 15 nanogramas por miligrama de proteína, caracterizado por compreen- der a etapa de administrar uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

18. Método para tratar um paciente que tenha uma diminui- ção ou um baixo nível de produção/liberação/fornecimento/excreção de mucina da e/ou na córnea, caracterizado por compreender a etapa de administrar topicamente, ao olho do paciente, uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno;

ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

19. Método para prevenir ou tratar os sintomas associados à xeroftalmia, caracterizado por compreender a etapa de administrar topi- camente em um paciente uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; de preferência metila (-CH3) ou porção de metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) um ou mais demulcentes ou agentes suavizantes; e iii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

20. Método para promover a cicatrização ou aumentar a ve- locidade de cicatrização de feridas dentro do e/ou no olho de um paci- ente, caracterizado por compreender a etapa de administrar composi- ções compreendendo: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2);

a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

21. Método para melhorar as propriedades antimicrobianas nas lágrimas de um paciente, caracterizado por compreender as eta- pas de administrar composições compreendendo: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou ex- trato tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi-

cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de car- bono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ra- mificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.