JP7020756B2 - 対象の心血管イベントのリスクを低減する方法 - Google Patents
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Description
様々な実施形態において、本開示は、心血管疾患および障害を治療および予防する方法を提供する。
一実施形態において、本開示の組成物は、約1mg~約10,000mg、25~約5000mg、約50~約3000mg、約75mg~約2500mg、または約100mg~約1000mg、例えば、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、約2550mg、約2575mg、約2600mg、約2625mg、約2650mg、約2675mg、約2700mg、約2725mg、約2750mg、約2775mg、約2800mg、約2825mg、約2850mg、約2875mg、約2900mg、約2925mg、約2950mg、約2975mg、約3000mg、約3025mg、約3050mg、約3075mg、約3100mg、約3125mg、約3150mg、約3175mg、約3200mg、約3225mg、約3250mg、約3275mg、約3300mg、約3325mg、約3350mg、約3375mg、約3400mg、約3425mg、約3450mg、約3475mg、約3500mg、約3525mg、約3550mg、約3575mg、約3600mg、約3625mg、約3650mg、約3675mg、約3700mg、約3725mg、約3750mg、約3775mg、約3800mg、約3825mg、約3850mg、約3875mg、約3900mg、約3925mg、約3950mg、約3975mg、約4000mg、約4025mg、約4050mg、約4075mg、約4100mg、約4125mg、約4150mg、約4175mg、約4200mg、約4225mg、約4250mg、約4275mg、約4300mg、約4325mg、約4350mg、約4375mg、約4400mg、約4425mg、約4450mg、約4475mg、約4500mg、約4525mg、約4550mg、約4575mg、約4600mg、約4625mg、約4650mg、約4675mg、約4700mg、約4725mg、約4750mg、約4775mg、約4800mg、約4825mg、約4850mg、約4875mg、約4900mg、約4925mg、約4950mg、約4975mg、約5000mg、約5025mg、約5050mg、約5075mg、約5100mg、約5125mg、約5150mg、約5175mg、約5200mg、約5225mg、約5250mg、約5275mg、約5300mg、約5325mg、約5350mg、約5375mg、約5400mg、約5425mg、約5450mg、約5475mg、約5500mg、約5525mg、約5550mg、約5575mg、約5600mg、約5625mg、約5650mg、約5675mg、約5700mg、約5725mg、約5750mg、約5775mg、約5800mg、約5825mg、約5850mg、約5875mg、約5900mg、約5925mg、約5950mg、約5975mg、約6000mg、約6025mg、約6050mg、約6075mg、約6100mg、約6125mg、約6150mg、約6175mg、約6200mg、約6225mg、約6250mg、約6275mg、約6300mg、約6325mg、約6350mg、約6375mg、約6400mg、約6425mg、約6450mg、約6475mg、約6500mg、約6525mg、約6550mg、約6575mg、約6600mg、約6625mg、約6650mg、約6675mg、約6700mg、約6725mg、約6750mg、約6775mg、約6800mg、約6825mg、約6850mg、約6875mg、約6900mg、約6925mg、約6950mg、約6975mg、約7000mg、約7025mg、約7050mg、約7075mg、約7100mg、約7125mg、約7150mg、約7175mg、約7200mg、約7225mg、約7250mg、約7275mg、約7300mg、約7325mg、約7350mg、約7375mg、約7400mg、約7425mg、約7450mg、約7475mg、約7500mg、約7525mg、約7550mg、約7575mg、約7600mg、約7625mg、約7650mg、約7675mg、約7700mg、約7725mg、約7750mg、約7775mg、約7800mg、約7825mg、約7850mg、約7875mg、約7900mg、約7925mg、約7950mg、約7975mg、約8000mg、約8025mg、約8050mg、約8075mg、約8100mg、約8125mg、約8150mg、約8175mg、約8200mg、約8225mg、約8250mg、約8275mg、約8300mg、約8325mg、約8350mg、約8375mg、約8400mg、約8425mg、約8450mg、約8475mg、約8500mg、約8525mg、約8550mg、約8575mg、約8600mg、約8625mg、約8650mg、約8675mg、約8700mg、約8725mg、約8750mg、約8775mg、約8800mg、約8825mg、約8850mg、約8875mg、約8900mg、約8925mg、約8950mg、約8975mg、約9000mg、約9025mg、約9050mg、約9075mg、約9100mg、約9125mg、約9150mg、約9175mg、約9200mg、約9225mg、約9250mg、約9275mg、約9300mg、約9325mg、約9350mg、約9375mg、約9400mg、約9425mg、約9450mg、約9475mg、約9500mg、約9525mg、約9550mg、約9575mg、約9600mg、約9625mg、約9650mg、約9675mg、約9700mg、約9725mg、約9750mg、約9775mg、約9800mg、約9825mg、約9850mg、約9875mg、約9900mg、約9925mg、約9950mg、約9975mg、または約10,000mgのエイコサペンタエン酸の毎日用量を提供するのに十分な量で対象に投与される。
一実施形態において、本開示は、心血管関連疾患および障害の治療および/または予防のための方法を提供する。本明細書における「心血管関連疾患および障害」という用語は、心臓または血管(すなわち、動脈および静脈)の任意の疾患もしくは障害、またはそれらの任意の症状を指す。心血管関連疾患および障害の非限定的な例には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、複合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、不整脈、高血圧、心筋梗塞、および他の心血管イベントが含まれる。
(a)ベースラインもしくは対照と比較したトリグリセリドレベルの低減;
(b)ベースラインもしくは対照と比較したアポBレベルの低減;
(c)ベースラインもしくは対照と比較したHDL-Cレベルの増加;
(d)ベースラインもしくは対照と比較したLDL-Cレベルの増加なしまたは増加;
(e)ベースラインと比較したLDL-Cレベルの低減;
(f)ベースラインもしくは対照と比較した非HDL-Cレベルの低減;
(g)ベースラインもしくは対照と比較した非HDL-Cレベルの増加;
(h)ベースラインもしくは対照と比較したVLDL-Cレベルの低減;
(i)ベースラインもしくは対照と比較した総コレステロールレベルの低減;
(j)ベースラインもしくは対照と比較した高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルの低減;
(k)ベースラインもしくは対照と比較した高感度トロポニン(hsTnT)レベルの低減;
(l)ベースラインもしくは対照と比較して、心血管死、冠動脈血行再建、不安定狭心症、心筋梗塞、および/または脳卒中のリスクの低減;
(m)ベースラインもしくは対照と比較した心停止のリスクの低減;
(n)ベースラインもしくは対照と比較した突然死のリスクの低減;
(o)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、第1、第2、第3、第4、またはそれ以上の心血管イベントの低減;
(p)ベースラインもしくは対照と比較した総心血管イベントの低減;
(q)ベースラインもしくは対照と比較して、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の3点複合評価項目の低減;
(r)ベースラインもしくは対照と比較して、心血管死、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の5点複合評価項目の低減;
(s)ベースラインもしくは対照と比較した心房細動および/または心房粗動の増加;
(t)ベースラインもしくは対照と比較した心房細動および/または心房粗動の症状の増加;
(u)ベースラインもしくは対照と比較した総死亡率(すなわち、あらゆる原因による死亡)の低減;
(v)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した、総死亡率、非致死性心筋梗塞、および脳卒中の複合の低減;
(w)ベースラインもしくは対照と比較して、新たなうっ血性心不全(CHF)または入院の主な原因としての新たなCHFの低減;
(x)ベースラインもしくは対照と比較した一過性虚血性発作の低減;
(y)ベースラインもしくは対照と比較した末梢血管疾患(PVD)による切断のリスクの低減;
(z)ベースラインもしくは対照と比較した頸動脈血行再建のリスクの低減;
(aa)ベースラインもしくは対照と比較した心不整脈の低減;
(bb)ベースラインもしくは対照と比較した高血圧の低減;
(cc)ベースラインもしくは対照と比較した1型または2型糖尿病の低減;ならびに/または
(dd)ベースラインもしくは対照と比較した体重および/または体重周囲の減少のうちの1つ以上を呈する。
(a)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約55%のトリグリセリドレベルの低減;
(b)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%のアポBレベルの低減;
(c)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%のHDL-Cレベルの増加、
(d)ベースラインもしくは対照と比較して、LDL-Cレベルの増加がないか、または30%未満、20%未満、10%未満、5%未満のLDL-Cの増加、および/または
(e)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約55%のLDL-Cレベルの低減;
(f)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約1%、少なくとも約3%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、または少なくとも約50%の非HDL-Cレベルの低減;
(g)ベースラインもしくは対照と比較して、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満(実際の変化%または変化%の中央値)の非HDL-Cレベルの増加、または非HDL-Cレベルの増加なし;
(h)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%のVLDL-Cレベルの低減;
(i)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%の総コレステロールレベルの低減;および/または
(j)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%のhsCRPレベルの低減;
(k)ベースラインまたは対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%の高感度トロポニン(hsTnT)レベルの低減;
(l)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の心血管死、冠動脈血行再建、不安定狭心症、心筋梗塞、および/または脳卒中のリスクの低減;
(m)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の心停止のリスクの低減;
(n)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の心臓突然死および/または突然死のリスクの低減;
(o)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の対象が経験する第1、第2、第3、第4、またはそれ以上の心血管イベントの低減;
(p)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の総心血管イベントの低減;
(q)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の3点複合評価項目の低減;
(r)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の心血管死、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の5点複合評価項目の低減;
(s)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約1%、少なくとも約1.5%、少なくとも約2%、少なくとも約2.5%、少なくとも約3%、少なくとも約3.5%、少なくとも約4%、少なくとも約4.5%、少なくとも約5%、少なくとも約5.5%、少なくとも約6%、少なくとも約6.5%、少なくとも約7%、少なくとも約7.5%、少なくとも約8%、少なくとも約8.5%、少なくとも約9%、少なくとも約9.5%、または少なくとも約10%の心房細動および/または心房粗動の増加;
(t)ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約1%、少なくとも約1.5%、少なくとも約2%、少なくとも約2.5%、少なくとも約3%、少なくとも約3.5%、少なくとも約4%、少なくとも約4.5%、少なくとも約5%、少なくとも約5.5%、少なくとも約6%、少なくとも約6.5%、少なくとも約7%、少なくとも約7.5%、少なくとも約8%、少なくとも約8.5%、少なくとも約9%、少なくとも約9.5%、または少なくとも約10%の心房細動および/または心房粗動の症状の増加;
(u)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の総死亡率(すなわち、あらゆる原因による死亡)の低減;
(v)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の総死亡率、非致死性心筋梗塞、および脳卒中の複合の低減;
(w)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の新たなCHFもしくは入院の主な原因としての新たなCHFの低減;
(x)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の一過性虚血性発作の低減;
(y)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%のPVDによる切断のリスクの低減;
(z)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の冠動脈血行再建のリスクの低減;
(aa)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の心不整脈の低減;
(bb)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の高血圧の低減;
(cc)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の1型もしくは2型糖尿病の低減;ならびに/または
(dd)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の体重および/または体重周囲の低減のうちの1つ以上を呈する。
二次または一次予防のための治療を受けている心血管リスク因子を有する患者の間では、心血管イベントの発生率は依然として高いままである。スタチンによる適切な治療を受けている患者でさえ、かなりの残存心血管リスクが残っている。そのような患者では、疫学的およびメンデル無作為化研究で示されるように、高められたトリグリセリドレベルは、増加された虚血リスクの独立したマーカーとして機能する。無作為化試験では、徐放性ナイアシンおよびフィブラートなどのトリグリセリドを低減させる薬物療法は、スタチンを含む適切な薬物療法に加えて投与した場合、心血管イベントの発生率を低減させていない。さらに、現代の試験およびオメガ3脂肪酸製品の最近のメタ分析は、スタチン療法を受けている患者に利益を示していない。したがって、本研究の目的は、イコサペントエチル(AMR101またはVASCEPA(登録商標)と互換的に参照される)が、スタチン療法で高められたトリグリセリドレベルを有する患者の心血管イベントを低減したかどうか、およびどのように低減したかを決定することであった。
・無作為化から、CV死、非致死性MI(無症候性MIを含む)、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または侵襲的/非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症として定義される第1および全ての再発主要CVイベントの発生までの時間として定義される総CVイベント分析;
・ベースラインで真性糖尿病を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目;
・全ての女性およびアジア系、ヒスパニック系、またはラテン系の男性の胴囲が≧35インチ(88cm)、ならびに他の全ての男性については≧40インチ(102cm)と定義されている、ベースラインで代謝症候群を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目;
・ベースラインでグルコース代謝障害を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目(来院2の100~125mg/dLの空腹時血中グルコース(FBG));
・ベースラインでグルコース代謝障害を有する患者のサブセットにおける主要な副次複合評価項目(来院2の100~125mg/dLのFBG);
・CV死、非致死性MI(無症候性MIを含む)、非致死性脳卒中、≧24時間の入院を必要とする心不整脈、または心停止の複合;
・CV死、非致死性MI(無症候性MIを含む)、非選択的冠動脈血行再建(緊急または救急の分類として定義される)、または侵襲的/非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症の複合;
・CV死、非致死性MI(無症候性MIを含む)、非選択的冠動脈血行再建(緊急または救急の分類として定義される)、侵襲的/非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判断され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症、非致死性脳卒中、または血管形成術、バイパス手術、もしくは動脈瘤修復などの介入を必要とする末梢血管疾患(PVD)の複合;
・CV死、非致死性MI(無症状MIを含む)、非選択的冠血行再建(緊急または救急の分類として定義される)、侵襲的/非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症、介入を必要とするPVD、または≧24時間の入院を必要とする不整脈の複合;
・新たなうっ血性心不全(CHF);
・入院の主な原因としての新たなCHF;
・一過性虚血性発作(TIA);
・PVDによる切断;
・頸動脈血行再建;
・緊急、救急、選択的、または救済の複合として定義される全ての冠動脈血行再建;
・緊急冠動脈血行再建;
・救急冠動脈血行再建;
・選択的冠動脈血行再建;
・救済冠動脈血行再建;
・≧24時間の入院を必要とする心不整脈;
・心停止;
・虚血性脳卒中;
・出血性脳卒中;
・ベースライン前に脳卒中歴を有する患者のサブセットにおける致死性または非致死性脳卒中;
・治療/経過観察期間中に新たに診断された2型糖尿病として定義される、新規発症糖尿病;
・治療/経過観察期間中に新たに診断された収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHgとして定義される、新規発症高血圧;
・空腹時トリグリセリド(TG)、総コレステロール(TC)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)、非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)、超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL-C)、アポリポタンパク質B(アポB)、高感度C反応性タンパク質(hsCRPおよびlog[hsCRP])、高感度トロポニン(hsTnT)、およびレムナント様リポタンパクコレステロール(RLP-C;標準的な脂質パネルから推定された、RLP-C=TC-HDL-C-LDL-C[Varbo 2014])(ITT推定値に基づく):
・ベースラインバイオマーカー値と主要および主要な副次評価項目内の治療効果との関係の評価;
・各マーカーに対するAMR101の効果の評価;ならびに
・ベースライン後のバイオマーカー値(例えば、4ヶ月または1年で)を共変量として含めることにより、ベースライン後のバイオマーカー値と主要および主要な副次複合評価項目内の治療効果との関係の評価。
・空腹時TG、TC、LDL-C、HDL-C、非HDL-C、VLDL-C、アポB、hsCRP、hsTnT、およびRLP-Cにおけるベースラインからの変化およびベースラインからの変化パーセント;
・体重の変化;ならびに
・胴囲の変化。
この研究の集団は、確立されたCVDを有する≧45歳の男性もしくは女性、またはCVDの1つの追加のリスク因子と組み合わせた糖尿病を有する≧50歳の男性および女性であった。さらに、全ての患者は、高コレステロール血症(ただし、LDL-Cの治療目標で、スタチンによる治療)の治療として定義されたアテローム性脂質異常症および高トリグリセリド血症であった。患者集団に関するさらなる詳細を、以下の選択基準に列挙する。患者は、研究への参加に同意を提供する必要があり、プロトコルおよび研究処置を順守することを厭わず、かつ順守することができた。
この研究は、次の研究期間で構成された。
・来院1で研究処置に基づいて参加へ適格であった患者は、来院2(無作為化の来院)のために研究ユニットに戻り、治療/経過観察期間を開始した。この場合には、例えば、スタチンの安定した用量を服用しており、同じスタチンおよび同じ用量のスタチンを使用する予定であり、いかなる非スタチン脂質改変薬をウォッシュアウトする必要がなかった来院1の患者が含まれていた。
・来院1の研究処置に基づいて参加へ適格でなく、今後28日以内に適格となる可能性が低い患者(例えば、スタチン用量を安定させる可能性が低い、非スタチン脂質改変薬をウォッシュアウトすることができないなど。):これらの患者は、来院1の後にスクリーニングに失敗した。
・来院1の研究処置に基づいて試験への参加へ適格ではなかった患者は、今後28日以内に適格となることができた。適格になるために、患者は、治験責任医師の裁量で2回目の任意のスクリーニング来院(来院1.1)のために戻り、その時点で、以前に失敗した選択/除外基準の再評価に必要な手順を繰り返した。この場合には、例えば、来院1でスタチンを開始し、来院1でスタチン用量が変更され、および/または非スタチン脂質改変薬をウォッシュアウトする必要があった患者が含まれた。以下はこれらの患者に適用した。
・来院1でスタチンまたはスタチン用量が変化した患者は、来院1.1の脂質適格性測定の前に、少なくとも28日間安定したスタチン用量を受ける必要があった。他の併用薬(例えば、抗糖尿病療法)は、この期間中に最適化または安定化されている場合がある。
・来院1でウォッシュアウトを開始した患者は、来院1.1での脂質適格性測定の前に少なくとも28日間(胆汁酸封鎖剤の場合は7日間のみ)のウォッシュアウト期間を有した。
・来院1で、スタチンの安定した用量を服用しており、同じ用量で同じスタチンを維持する予定があり、いかなる薬剤のウォッシュアウトも必要がなかったが、来院1.1のために戻って、併用薬に関連しない他の研究処置のうちの1つ以上を繰り返すように依頼された患者。
・来院1.1で追加の研究処置に基づいて参加へ適格となった患者は、来院2(無作為化の来院)のために研究ユニットに戻り、治療/経過観察期間を開始した。
患者を登録期間中の異なる時間に無作為化したが、全てがほぼ同じ日付(すなわち、研究終了日)に研究を終了したため、経過観察期間は無作為化の日付に基づいて異なっていた。無作為化された全ての患者が治験薬を受け、研究終了日まで経過観察されることを計画した。研究中、最低でも約1612の主要評価項目イベントが必要であると予想した。8179名の患者を、約4.2年の間にわたって世界中の複数の研究施設で無作為化した。無作為化後、患者を治療し、推定最大6.5年まで経過観察した。研究終了日を、約1612の主要有効性イベントが判定された時である決定した。表2は、スクリーニングされた最初の患者から最後の患者の来院およびその後のデータベースのロックの研究マイルストーンを示す。
来院2(0日目)では、適格な研究患者を以下の治療グループに無作為に割り当てた。
・グループ1:AMR101(>96%E-EPA)毎日4g(毎日4個の1000mgカプセル)
・グループ2:プラセボ(毎日4個のカプセル)
これはイベント駆動型試験であり、研究中、最低でも1612の主要有効性評価項目イベントが必要であると予想した。有効性の主要複合評価項目を構成する推定1612のイベントを観察するために、AMR101またはプラセボのいずれかを受けるために合計約8179名の患者が研究に参加した(治療グループあたり約4089名の患者)。
0日目に、コンピュータで生成された無作為化スキーマを使用して、適格な患者を2つの研究グループのうちの1つに無作為化した。インターネット(IWR)を使用して、1:1の比率でAMR101またはプラセボのいずれかに無作為化された治療の割り当てを提供した。
これは二重盲検研究であった。研究施設の患者、治験責任医師、薬剤師、および他の補助職員、治験依頼者の担当者および被指名者、研究の管理者および組織(複数可)の担当者、ならびに研究を支持する供給業者は、無作為化コードを知らなかった(すなわち、それらは、どの研究参加者が治験薬を受け取り、どの研究参加者がプラセボ薬を受け取っていたかを知らなかった)。治験薬AMR101とプラセボカプセルは、盲検化を維持するためにサイズおよび外観が類似していた。
参加者を、CVリスク分類、エゼチミブの使用、および地理的領域(例えば、西洋、東ヨーロッパ、およびアジア太平洋諸国)によって層別化された治療グループに割り当てた。2つのCVリスク分類が存在した。
・CVリスク分類1:選択基準で定義された確立されたCVDを有する患者。糖尿病および確立されたCVDを有する患者をこの分類に含めた。これらの患者は、二次予防層、一次リスク分類、および/または二次予防コホートとして定義される。
・CVリスク分類2:糖尿病およびCVDの少なくとも1つの追加のリスク因子を有するが、確立されたCVDを有さない患者。これらの患者は、一次予防層、二次リスク分類、および/または一次予防コホートとして定義される。
選択基準。この研究の選択基準の詳細な一覧を表3~5に提供する。具体的には、表3はこの研究における患者の選択基準を概説するが、表4および5はさらに、その患者がそれぞれ一次予防リスク分類または二次予防リスク分類の一部であるかどうかに基づいて、選択基準を概説する。
この研究のスクリーニング期間には、来院1および来院1.1の2回の来院が含まれた。
・署名されたインフォームドコンセントを入手した;
・患者に患者番号を割り当てた;
・病歴、外科歴、家族歴を入手した;
・人口統計を記録した;
・身長、体重、および体格指数を入手した;
・バイタルサイン(収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、および体温)を入手した;
・12誘導心電図を入手した;
・選択/除外基準を評価した;
・これはCVリスク分類を決定するために必要な処置および(空腹時)血液試料(例えば、hsCRP、計算されたクレアチニンクリアランス)を含んだ(選択基準を参照されたい);
・化学および血液学的検査用の空腹時血液試料を入手した;
・脂質プロファイル(TG、TC、HDL-C、LDL-C、非HDL-C、VLDL-C)用の空腹時血液試料を入手した;
・妊娠の可能性がある女性に対して、尿妊娠検査を行った;
・併用薬(複数可)を記録した;
・次の来院の前に少なくとも10時間断食するよう患者に指示した。
・バイタルサイン(収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、および体温)を入手した;
・選択/除外基準を評価した;患者が来院1で適格ではないと見なした評価のみを繰り返した;
・化学および血液学的検査用の空腹時血液試料を入手した。患者が来院1で適格ではないと見なした試料のみを入手した;
・患者が来院1で適格でないと見なされた場合、脂質プロファイル(TG、TC、HDL-C、LDL-C、非HDL-C、VLDL-C)用の空腹時血液試料を入手した。これは、来院1でスタチンによる治療を開始し、それらのスタチンを変更し、それらのスタチンの毎日用量を変更し、禁止薬剤のウォッシュアウトを開始するか、または特定の薬剤で安定化期間を開始した患者を含んでいた(詳細については、選択/除外基準を参照されたい)。これらの患者は、適格性脂質値(TGおよびLDL-C)のために来院1.1で空腹時血液試料を採取され、TGおよびLDL-C選択基準を評価し、
・併用薬(複数可)を記録した。
・身体検査を行った;
・体重を入手した;
・バイタルサイン(収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、および体温)を入手した;
・胴囲(代謝症候群を診断するための要因の1つ)を測定した;
・12誘導心電図を入手した;
・選択/除外基準を評価した;
・空腹時血液試料を以下のために入手した:
・化学および血液学的検査;
・脂質プロファイル(ベースライン);
・バイオマーカーアッセイ(ベースライン);
・遺伝子検査(任意の血液試料);および
・保管した(国およびIRB/IECによって承認された研究所で、かつ国の規制に依存する)。
・妊娠の可能性がある女性に対して、尿妊娠検査を行った(無作為化には陰性でなければならない);
・治験薬を調剤し、無作為化番号を記録した;
・治験薬の服用方法を患者に指示した;
・治験薬を投与した-注:全ての空腹時血液試料の採取後、治験薬を食物とともに経口摂取した;
・有害イベントを評価および記録した;
・併用薬(複数可)を記録した;
・患者を指示した:
・全ての研究用品を患者とともに次の来院に持ち込むこと;
・次の来院の朝に治験薬を服用しないこと;および
・次の来院の前の≧10時間断食すること。
・身体検査;
・体重を入手した;
・バイタルサイン(収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、および体温)を入手した;
・空腹時血液試料を以下のために入手した:
・化学および血液学的検査;ならびに
・脂質プロファイル。
・未使用カプセル計数による治験薬のコンプライアンスを再考察し、必要に応じてコンプライアンスについて患者と話し合い、カウンセリングを行った。
・治験薬を投与した-注:全ての空腹時血液試料の採取後、治験薬は食物とともに経口摂取されるべきである;
・有効性イベントを評価および記録した;
・有害イベントを評価および記録した;
・併用薬(複数可)を記録した;
・患者を指示した:
・全ての研究用品を患者とともに次の来院に持ち込むこと;
・次の来院の朝に治験薬を服用しないこと;および
・次の来院の前の≧10時間断食すること。
・身体検査;
・体重を入手した;
・バイタルサイン(収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、および体温)を入手した;
・胴囲を測定した(来院5でのみ採取した);
・12誘導心電図を入手した;
・空腹時血液試料を以下のために入手した:
・化学および血液学的検査;
・脂質プロファイル;
・バイオマーカーアッセイ(来院5でのみ採取した);ならびに
・保管した(国、および国際審査委員会(IRB)/独立倫理委員会(IEC)によって承認された研究所で、かつ国の規制に依存する);
・未使用カプセル計数による治験薬のコンプライアンスを再考察し、必要に応じてコンプライアンスについて患者と話し合い、カウンセリングを行った;
・治験薬を投与した-注:全ての空腹時血液試料の採取後、治験薬は食物とともに経口摂取されるべきである;
・有効性イベントを評価および記録した;
・有害イベントを評価および記録した;
・併用薬(複数可)を記録した;ならびに
・患者を指示した:
・全ての研究用品を患者とともに次の来院に持ち込むこと;
・次の来院の朝に治験薬を服用しないこと;および
・次の来院の前の≧10時間断食すること。
・身体検査;
・体重を入手した;
・バイタルサイン(収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、および体温)を入手した;
・胴囲を測定した;
・12誘導心電図を入手した;
・空腹時血液試料を以下のために入手した:
・化学および血液学的検査;
・脂質プロファイル;
・バイオマーカーアッセイ;ならびに
・保管した(国およびIRB/IECによって承認された研究所で、かつ国の規制に依存する)。
・使用されていないカプセルの数によって治験薬のコンプライアンスを決定した;
・有効性イベントを評価および記録した;
・有害イベントを評価および記録した;ならびに
・併用薬(複数可)を記録した。
・CVイベントに関連する可能な有効性評価項目。患者に研究施設に戻るように求め、任意の評価項目または特定されたイベントを評価した;
・有害イベント;
・併用薬;ならびに
・現在の住所および連絡先情報。
・割り当てられた投与予定に従って、食物とともに治験薬を服用すること;
・次の来院のために研究センターに戻る時;
・次の来院に未使用の治験薬を持ち込むこと;
・次の来院の朝に治験薬を服用しないこと;および
・次の来院の前の少なくとも10時間断食すること。
臨床検査処置および評価:スクリーニングおよび安全性に関する全ての臨床検査の決定を、治験依頼者またはその被指名者の監督下で、認定臨床検査によって行った。可能かつ適切な場合はいつでも、少なくとも10時間の断食後に臨床検査処置への試料を採取した。この研究の目的のために、断食は水(およびあらゆる必須の薬剤)を除いて、口からは何も入れないとして定義した。治験責任医師は、全ての検査室試験報告書を再考察し、署名した。スクリーニングで、除外基準で指定された除外限界外の検査値を有した患者は、研究に登録されなかった(値が治験責任医師によって臨床的に重要でないと分類された場合、患者は研究に考慮されたであろう)。無作為化後、検査値がそれらの通常の範囲外であったかどうかを治験責任医師に通知した。この場合、治験責任医師は、臨床的に適切な経過観察処置を実施する必要があった。
・RBC、ヘモグロビン(Hgb)、ヘマトクリット(Hct)、白血球計数(WBC)、白血球細胞分類、および血小板計数を含む全血球計数(CBC)の血液学;ならびに
・総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)、総ビリルビン、グルコース、カルシウム、電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物)、血中尿素窒素(BUN)、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、およびHbA1cを含む生化学パネル。
・予定通りの処置で、列挙される特定の来院で、妊娠の可能性がある女性に尿妊娠検査を実施した(表1)。尿妊娠検査を、市販の検査キットを利用する研究施設、または認定臨床検査室で行った。
・保管用空腹時血液試料(10mL)。この試料を、地域の規制により許可されている国の施設、およびIRBまたはIECによって承認された施設でのみ採取した。保管する試料からの血漿を、2つの別個の等分量で凍結保存し、治験依頼者の裁量でプロトコルに記載された繰り返し分析を行うため、または心臓血管の健康に関連する他の試験を行うために使用した。
・これらに限定されないが、アポA1、アポC3、アポE、NMR脂質プロファイル(粒子サイズおよび数)、酸化LDL、Lp(a)、Lp-PLA2、血清脂肪酸濃度、およびガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)を含む、潜在的な非遺伝的バイオアッセイを行い。
病歴、外科歴、および家族歴:全ての病気およびアレルギーに関する家族歴および詳細、発症日(複数可)、現在の状態、ならびに喫煙および飲酒の使用を含む病歴を、全ての患者で収集した。
・患者は床に足を平らにし、圧力計のカフの中点が心臓の高さになるように測定アームを支えた状態で≧5分間座った;
・ゴム嚢を上腕動脈の中央にして、適切なサイズのカフを備えた水銀血圧計または自動血圧装置を使用した。
治療レジメン、投与量、および期間:適格な研究患者を、0日目に2つの治療グループのうちの1つに無作為に割り当てた。各グループの患者は、無作為化の個々の日付および表9による全体的な研究中止日に応じて、4g/日のAMR101またはプラセボのいずれかを最大6.5年間受けた。治験薬の毎日用量は、2個のカプセルを1日あたり2回服用した場合の1日あたり4個のカプセルであった(2個のカプセルを1日2回与えた)。
識別番号:各施設で各患者に固有の患者識別番号(患者番号)が設定した。患者番号を、研究全体を通じて患者を識別するために使用し、全て文書に入力した。患者が治療を受けるのに適格でなかった場合、または患者が研究を中止した場合、患者番号を別の患者に再度割り当てることはできなかった。患者番号を、無作為化の予定に従って、2つの治療グループのうちの1つに患者を割り当てるために使用した。
治療/経過観察期間中の併用薬:研究期間中に投与された任意の薬剤は、併用薬CRFに文書化した。患者はスクリーニング前の90日以内にあらゆる治験薬も服用していなかった。この研究に参加している間、患者は任意の他の治験薬試験に参加できなかった。ODIS患者の説得力のある医学的理由を除いて、以下の非治験薬関連、非スタチン、脂質改変薬、および栄養補助剤、ならびに食品は、研究中(研究の来院1から最後の来院終了後まで)禁止した。
・ナイアシン>200mg/日;
・フィブラート;
・処方オメガ3脂肪酸薬;
・オメガ3脂肪酸を含む栄養補助食品(例えば、亜麻仁、魚、オキアミ、または藻類油);
・胆汁酸封鎖剤;
・PCSK9阻害剤;
・シクロホスファミド;および
・全身レチノイド。
・有害イベントまたは有効性の欠如(LOE)のために医学的に変更する必要があると見なされない限り、同じ用量で同じスタチンを研究終了まで継続した。LOEが決定因子であった場合、エゼチミブが現在の用量に追加されたことが好ましい;
・研究中、いつでもブランド名のスタチンおよび同じスタチンのジェネリック版を切り替えることを許可した;
・スタチンをエゼチミブありまたはなしで投与した;
・FDAの推奨に基づき、シンバスタチン80mgを、12ヶ月以上この用量を服用していて、かついかなる筋肉毒性も経験していない患者にのみ使用した。(次の参考文献を参照されたい:FDA Drug Safety Communication:Ongoing safety review of high-dose Zocor(simvastatin)and increased risk of muscle injury.(http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm));ならびに
・研究の治療/経過観察期間中のスタチンの種類またはスタチン用量の変更は、説得力のある医学的理由のためにのみ行い、CRFに文書化した。スタチン療法を研究全体を通して維持することは重要であり、スタチンの使用を中止することが医学的に強いられた稀な状況では、患者は研究に残り、メディカルモニターの承認を得て治験薬を服用することができた。そのような条件下では、スタチン療法の再開を医学的に適切な時/場合に試みた。
・研究中にLDL-Cのレベルが130mg/dL(3.37mmol/L)を超えた場合(最初の測定および少なくとも1週間後の2回目の測定により確認された場合)、治験責任医師は、現在のスタチン療法の用量を増加させるか、またはLDL-Cを低下させるためにエゼチミブを追加した。治験責任医師は、各患者に最適な臨床判断を行った。
臨床試験材料:以下の臨床材料は治験依頼者から供給された。
・AMR101 1000mgカプセル
・プラセボカプセル(AMR 101 1gカプセルに適合)
調剤処置:来院2(0日目)では、無作為化の予定により決定されたそれらの治療グループに従って、患者に治験薬を割り当てた。治療グループに割り当てられると、患者は治験薬を受け取った。各来院で、患者は以前に調剤された未使用の薬剤供給を持ち込んだ。各患者に割り当てられた薬剤供給から、患者が研究施設にいる間に施設の担当者が薬剤を投与した。治験薬の予定外の交換が必要であった場合、治験責任医師または被指名者は、研究のためにIWRシステムまたは治験依頼者の被指名者(IWRシステムが使用されていない場合)に連絡した。治療期間の最後の来院中に、患者は未使用の薬剤供給を施設の担当者に持ち込み、未使用のカプセル計数によって最終的な治験薬コンプライアンスを計算した。
変動および処置の仕様:主要評価項目ならびに副次および三次評価項目の大部分は、CVDおよび死亡率に関連する臨床イベントに基づいていた。無作為化および研究終了日(含む)の間に発生する全てのイベントを記録した。最終分析には、判定されたイベントのみが含まれた。
・CV死または非致死性MI(無症候性MIを含む)の複合;
・致死性または非致死性MI(無症候性MIを含む);
・緊急または救急の分類の複合を表した非選択的冠動脈血行再建;
・CV死;
・侵襲的または非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、緊急入院を必要とする不安定狭心症;
・致死性および非致死性脳卒中;
・総死亡率、非致死性MI(無症候性MIを含む)、もしくは非致死性脳卒中の複合;ならびに/または
・総死亡率。
・無作為化から、CV死、非致死性MI(無症候性MIを含む)、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または侵襲的/非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症として定義される第1および全ての再発主要CVイベントの発生までの時間として定義される総CVイベント分析;
・ベースラインで真性糖尿病を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目;
・全ての女性およびアジア系、ヒスパニック系、またはラテン系の男性の胴囲カットポイントが≧35インチ(88cm)、ならびに他の全ての男性については≧40インチ(102cm)で具体的に設定された、ベースラインで代謝症候群を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目;
・ベースラインでグルコース代謝障害を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目(来院2の100~125mg/dLのFBG);
・ベースラインでグルコース代謝障害を有する患者のサブセットにおける主要な副次複合評価項目(来院2の100~125mg/dLのFBG);
・CV死、非致死性MI(無症候性MIを含む)、非致死性脳卒中、≧24時間の入院を必要とする心不整脈、または心停止の複合;
・CV死、非致死性MI(無症候性MIを含む)、非選択的冠動脈血行再建(緊急または救急の分類として定義される)、または侵襲的/非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症の複合;
・CV死、非致死性MI(無症候性MIを含む)、非選択的冠動脈血行再建(緊急または救急の分類として定義される)、侵襲的/非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判断され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症、非致死性脳卒中、または血管形成術、バイパス手術、もしくは動脈瘤修復などの介入を必要とするPVDの複合;
・CV死、非致死性MI(無症状MIを含む)、非選択的冠血行再建(緊急または救急の分類として定義される)、侵襲的/非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症、介入を必要とするPVD、または≧24時間の入院を必要とする不整脈の複合;
・新たなCHF;
・入院の主な原因としての新たなCHF;
・一過性虚血性発作(TIA);
・PVDによる切断;
・頸動脈血行再建;
・緊急、救急、選択的、または救済の複合として定義される全ての冠動脈血行再建;
・緊急冠動脈血行再建;
・救急冠動脈血行再建;
・選択的冠動脈血行再建;
・救済冠動脈血行再建;
・≧24時間の入院を必要とする心不整脈;
・心停止;
・虚血性脳卒中;
・出血性脳卒中;
・ベースライン前に脳卒中歴を有する患者のサブセットにおける致死性または非致死性脳卒中;
・治療/経過観察期間中に新たに診断された2型糖尿病として定義される、新規発症糖尿病;
・治療/経過観察期間中に新たに診断された収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHgとして定義される、新規発症高血圧;
・空腹時TG、TC、LDL-C、HDL-C、非HDL-C、VLDL-C、アポB、hsCRP(hsCRPおよびlog[hsCRP])、hsTnT、およびRLP-C(標準脂質から推定される)パネル、RLP-C=TC-HDL-C-LDL-C[Varbo 2014])(ITT推定値に基づく):
・ベースラインバイオマーカー値と主要および主要な副次複合評価項目内の治療効果との関係の評価;
・各マーカーに対するAMR101の効果の評価;ならびに
・ベースライン後のバイオマーカー値(例えば、4ヶ月または1年で)を共変量として含めることにより、ベースライン後のバイオマーカー値と主要および主要な副次複合評価項目内の治療効果との関係の評価。
・体重の変化;および
・胴囲の変化。
・総死亡率またはうっ血性心不全(CHF)の複合;
・CV死または新たなCHFの複合;
・心臓突然死;
・末梢動脈疾患(PAD);および
・心房細動、または心房粗動。
・治療中の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)と主要および主要な副次評価項目との関係;ならびに
・治療中の血清エイコサペンタエン酸(EPA)と主要および主要な副次評価項目との関係。
変数および処置の仕様:安全性評価には、有害イベント、臨床検査値(化学、血液学)、12誘導ECG、バイタルサイン(収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温)、体重、胴囲、および表1の研究処置による身体検査が含まれた。完全な病歴、外科歴、および家族歴を来院1で完了した。全ての検査室試験結果を、それらの臨床的重要性に関して治験責任医師により評価した。治験担当医師が臨床的に重要であると見なした身体検査または臨床検査値でのあらゆる観察を、有害イベントと見なした。
・軽度-通常は本来一過性であり、概して通常の活動に干渉しないイベント。
・中程度-通常の活動に干渉するほど不快なイベント。
・重度-仕事もしくは通常の活動をすることが不可能であるか、または仕事もしくは通常の日常活動を行うことが不可能であることを伴う、無能力化させるイベント。
・いいえ(無関係、関連しない、関係なし)-治験薬の投与から有害イベントの発生または悪化までの時間経過は、因果関係を除外し、別の原因(併用薬、療法、合併症など)が疑われる。
・はい(関連あり、おそらく関連する、おそらく関係あり)-治験薬の投与から有害イベントの発生または悪化までの時間経過は、因果関係と一致し、他の原因(併用薬、療法、合併症など)は特定され得ない。
・治験薬投与からの時系列;
・治験薬が与えられた後に発生したイベント。治験薬への曝露からイベントまでの時間の長さを、イベントの臨床的文脈で評価した;
・根本的な、付随する、併発する疾患;
・各報告を、治療中の疾患の自然史および経過、ならびに患者が経験した可能性のあるあらゆる他の疾患に照らして評価した;
・併用薬;
・患者が服用していた他の薬剤または患者が受けた治療を調べて、それらのいずれかが問題のイベントを引き起こした可能性があるかどうかを決定した;
・この分類の治験薬の既知の反応パターン;
・臨床および/または前臨床データは、特定の反応がクラスエフェクトである可能性が高いかどうかを示していた場合がある;
・身体的および/または精神的ストレスへの暴露;
・ストレスへの曝露は患者に有害な変化を誘発し、イベントについて論理的でより十分な説明を提供し得る;
・治験薬の薬理学および薬物動態学;ならびに
・治験薬の既知の薬理学的特性(吸収、分布、代謝、および排泄)を考慮した。
・死に至る;
・致命的である-「深刻な」の定義における「致命的」という用語は、イベント時に患者が死亡の危険にさらされていたイベントを指す。それがより重篤な場合には、仮に死亡を引き起こしたかもしれないイベントを指さない;
・入院または既存入院の延長を必要とする。一般に、ベースラインから悪化しなかった既存の状態(複数可)の治療のための入院は、有害イベントとは見なされず、SAEとして報告しなかった;
・障害/無能力をもたらす;
・先天性異常/先天性欠損である;および
・重要な医学的イベントである。死亡をもたらし得るか、致命的であり得るか、または入院を必要としない場合がある重要な医学的イベントは、適切な医学的判断に基づいて、患者を危険にさらし、上に列挙された結果のうちの1つを防ぐために医学的または外科的介入を必要とした可能性がある場合、SAEと見なした。そのような医学的イベントの例には、緊急治療室または自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院患者の入院をもたらさなかった血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存症の発症が含まれる。
最初の報告:インフォームドコンセントの時点から治験薬の最後の投与後28日までに発生した全てのSAEを、発生の認識から24時間以内に治験依頼者または被指名者に報告した(これは、前述の深刻な基準のうちのいずれかを満たす任意の有害イベントを指す)。治験責任医師が28日間の経過観察期間後に発生した治験薬に関連すると見なしたSAEもまた、治験依頼者または被指名者に報告した。治験責任医師は、現地の要件に従って、SAEの報告を施設内審査委員会(IRB)または独立倫理委員会(IEC)に提出する必要があった。同じ治験薬(IMP)を使用する研究に関与した全ての治験責任医師は、必要な場合、それらのローカルIRBへの以降の提出のために、あらゆる疑わしい予期せぬ深刻な有害反応(SUSAR)の報告を受け取った。治験責任医師に送られた全ての報告を盲検化した。さらに、規制当局には、特定の規制管轄区域の規制および法律の要件に従ってSAEについて通知した。
患者はいつでもどのような理由でも研究を離脱することができた。治験薬の投与もまた、治験責任医師の裁量により、いつでも中止することができた。おずれの場合も、治療を中止したが、研究には残った対象(すなわち、ODIS患者)では、有効性および安全性の経過観察を継続した。
・何らかの理由により、患者が同意を取り消した、または研究の早期中止を要求した。患者には、治験薬をこれ以上服用しないことを選択した場合でも、全体の研究期間中、研究に参加し続けることを奨励した。
・治験責任医師の裁量により、深刻または深刻ではない、臨床または検査有害イベントの発生。有害イベントまたは検査異常のために患者が中止された場合、治験依頼者または被指名者に通知した。明確な禁忌が生じない限り、試験期間中、患者には治験薬による治療レジメンを遵守することを強く奨励することを推奨した。治療のあらゆる中断は、可能な場合、短時間(例えば、<4週間)であり、有害イベントなどの臨床的に示された理由のみであった。以下を中止の理由と見なした。
・ALT>3×ULNおよびビリルビン>1.5×ULN;
・ALT>5×ULN;
・ALT>3×ULNおよび肝炎の出現もしくは悪化;
・ALT>3×ULNが>4週間持続;ならびに/または
・ALT>3×ULN、および4週間毎週監視することができない
・治験責任医師の意見では、研究を継続することにより、またはプロトコルの遵守を妨げることにより、患者をリスクにさらした任意の医学的状態または個人的状況;
・治験依頼者が研究を中止した;
・以下の場合での治験施設の閉鎖:
・別の治験施設が患者を収容できない、または
・患者は別の治験施設に行くことができなかったか、もしくは望まなかった;および/または
・TG値が非常に高い、すなわち、>1000mg/dL(11.29mmol/L)としてフラグが付けられ、7日以内に繰り返し測定(新しい空腹時血液試料)によって非常に高いことを確認した。この場合、患者は治験薬を中止することができ(ODISを維持する選択とともに)、他の脂質改変薬を(再度)開始してもよい。TG値が>2000mg/dL(22.58mmol/L)であるとフラグが付けられた場合、適切な医学的処置を治験責任医師によって可能な限り早く行った。
治験薬を時期尚早に中止した患者は入れ替えられなかった。無作為化された全ての患者を、治験薬が時期尚早に中止されたかどうかにかかわらず、研究終了日または死亡まで経過観察した。治験薬の早期中止後に発生したあらゆるイベントを、治験終了日まで記録した。患者の医学的状態を追跡するために、特に患者が研究を中止した場合、治験責任医師には、患者のプライマリケア開業医(医師またはあらゆる他の医療提供者)から情報を入手するように奨励した。治験責任医師にはまた、試験の最後にそれらの患者に再度連絡を取り、少なくともそれらのバイタルステータスならびに主要評価項目に関するそれらの状態を入手するために、可能な限り多くのことを試みるように要求し、したがって、有効性評価の経過観察の喪失を回避した。患者が経過観察を喪失した場合、CRFを最後の来院または連絡まで完了した。
無作為化された集団:無作為化された集団には、インフォームドコンセントフォームに署名し、かつ来院2(0日目)で無作為化番号が割り当てられる全ての患者が含まれた。
・スクリーニング済(合計のみ);
・再スクリーニングおよび再スクリーニングの理由(合計のみ);
・ITT全体および層別化因子別(CVリスク、エゼチミブの使用、および地理的領域);
・mITT集団;全体および層別化因子別(CVリスク、エゼチミブの使用、および地理的領域);
・PP集団;全体および層別化因子別(CVリスク、エゼチミブの使用、および地理的領域);
・安全集団;
・研究を完了した患者;
・試験を早期に終了した患者および早期終了の主な理由;
・主要評価項目イベントが確認される前に試験を早期に終了した患者;
・全体の観察期間の間(または死亡まで)に主要評価項目の全ての構成要素が確認された患者として定義される、完全な経過観察が行われた患者;ならびに
・研究完了時に、治験薬が時期尚早に中止されたが、主な理由とともに研究期間内に継続した患者(例えば、ODIS患者)。
コンプライアンス(%)=(調剤された合計のカプセル数-返却された合計のカプセル数)×100
(最終投与日-最初の投与日+1)×4個のカプセル/日
・一次分析で行われるように、イベントまでの時間分析は、ITT集団の1年目および2年目のランドマークで実施した;
・5構成要素のMACEに基づく再発性CVイベント分析(CV死、非致死性MI、非致死性脳卒中、入院を必要とする不安定狭心症、または冠動脈血行再建)では、負の二項モデル分析を使用して総CVイベントを行った;
・治験薬の永久的な中止後0日および30日までに発症する主要イベントを含む、治療中感度分析を実施した;
・一次分析で行われるような、ITT集団の主要な副次評価項目の1年目および2年目のランドマークでのイベントまでの時間分析;
・ITT集団の三次評価項目として積極的に判定された以下の臨床イベントの分析:
・総死亡率、または新しいCHFの複合;
・CV死または新たなCHFの複合;
・心臓突然死;
・末梢動脈疾患(PAD);および
・心房細動、または心房粗動。
・ITT集団の三次評価項目としての以下の分析:
・治療中のhsCRPと主要および主要な副次評価項目との関係;ならびに
・治療中の血清EPAと主要および主要な副次評価項目との関係。
治療中のhsCRPと主要および主要な副次評価項目との関係を評価するために、ベースラインおよび2年での(1)2mg/dL以上または(2)2mg/dL未満の値に従ってグループ化された患者のITT集団について行われるサブグループ分析;
・治療中の血清EPAと主要および主要な副次評価項目との関係を評価するために、AMR101患者のカプランマイヤー曲線を、プラセボ患者と比較した1年目の値に基づいて三分位値にグループ化した;
・サブグループ分析に以下を追加した:
・ベースラインHbA1c値(<6.5%、≧6.5%);
・ベースラインPAD;ならびに
・男性の場合HDL-C≦40mg/dL、および女性の場合≦50mg/dLの、ベースラインTG≧150mg/dL。
・ITT集団の非致死性心筋梗塞(MI)(臨床症状および無症候性MI分類の両方を含む);
・ITT集団の主要および主要な副次複合評価項目に対する時間加重(または曲線下面積[AUC])EPAデータの影響の評価;
・発症が無作為化後<3ヶ月の場合、選択的冠動脈血行再建を除外することによる、またITT集団の周術期MIも除外することによる、主要および主要な副次複合評価項目に対する感度分析;
・主要および主要な副次複合評価項目に対する2つの無症候性MI(SMI)感度分析-ITT集団:
・最終ECGで確認されたかどうかにかかわらず、CEC ECGレビュアーによって特定された全ての潜在的なSMIをカウントする;および
・Q波の持続を示す少なくとも1つの確認ECGを有する潜在的なSMIのみをカウントする(最終ECGに存在しない場合でも)。
・NAFLD線維症スコア(NFS)を使用した非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)分析、次を評価-ITT母集団:
・ベースラインNFS分類ごとの主要および主要な副次複合評価項目への影響;ならびに
・NFSのベースラインからの変化に対する1年後および5年後の治療効果。
・2年間でのトリグリセリド(TG)≦150mg/dLおよびhsCRP≦2mg/Lの個別および組み合わせの治療上の目標達成、ならびにITT集団の研究終了;
・追加の腎機能(eGFR)分析-ITT集団:
・ベースライン腎機能障害[eGFR]≧60および<90mL/分/1.73m2の患者の主要および主要な副次複合評価項目;ならびに
・腎機能(eGFR)のベースラインからの変化に対する1年後および5年後の治療効果。
・主要および主要な副次複合評価項目に対する感度分析;
・ITT集団の入院データの分析(入院を必要とする積極的に判定された不安定狭心症、入院を必要とするうっ血性心不全[CHF]、および入院を必要とする不整脈を統合した);
・無作為化から最初の入院までの時間;ならびに
・入院に関する再発イベント分析。
・主要および主要な副次複合評価項目;また潜在的にITT集団の他の評価項目に対する追加のサブグループ分析(米国対米国以外);
・主要および主要な副次複合評価項目;また潜在的にITT集団の他の評価項目で非常にリスクの高い心血管疾患(CVD)(再発心血管[CV]イベントまたは2つ以上の血管床のCVイベント、すなわち、多血管疾患として定義される)を有する患者の追加のサブグループ分析;
・ベースラインからのアポBの低減が特定の閾値(複数可)を超えたサブグループ(複数可)に、臨床評価項目イベントの対応する増分低減があるかどうかを評価するための、アポBの感度分析;
・周術期MI(タイプ4a)を除く心筋梗塞の感度分析;
・最新性および以前のMIの数を考慮した追加分析;
・脳卒中歴を有する患者を考慮した脳卒中の感度分析;
・心不全歴を有する患者を考慮した心不全の感度分析;
・早期選択的血行再建(例えば、無作為化後30~90日以内)を除外する冠動脈血行再建で構成される評価項目の感度分析。
・以下のコホートの中の主要(および潜在的に重要な副次)評価項目(複数可)のサブグループ分析:
・「高トリグリセリド血症の腰」を有するリスクの高い患者(CVリスクが高い肥満患者);
・ベースラインhsTNTレベルによって(および潜在的に、保管された凍結試料からのNT-proBNPによって)定義された高リスクサブグループ;ならびに
・高いTG/低いLDL-C表現型;
・アテローム血栓性リスクスコアによって定義されるリスクの高い患者。
・次への治療効果:
・末梢動脈イベント(例えば、主要な四肢の有害イベント[MALE]);および
・BPを連続変数として使用する高血圧。
・保管された凍結血清生体試料を使用して、EPA、DHA、DPA、AA(および関連比率)に対するベースラインおよび治療時の影響、ならびに脂肪酸レベルと心血管転帰との関係を含む、脂肪酸レベル(および比率)の追加分析;
・治療中の脂肪酸レベルの関係;
・ベースライン脂肪酸レベル;および
・治験薬コンプライアンス。
・保管された凍結生体試料(例えば、血清および全血)の使用した、バイオマーカーおよび遺伝子マーカー、ならびに以下を含むがこれらに限定されない転帰との関連に対する治療効果の潜在的な分析:
・LDL-P;
・RLP-C(測定値);
・LDL-TG;
・Ox-LDL;
・ガレクチン-3;
・CVDベネフィットの予測因子としてのベースラインでのLp(a);
・LpPLA2;
・HDL2、HDL3、アポA-I、アポA-II、HDL-P、アポC-III(およびアポ-B含有タンパク質中のアポC-III)、アポA-V、アポEサブタイプ(2、3、4)、IL-6、リポタンパク質リパーゼ(LPL);および
・分析には、ベースラインからの変化(およびパーセント変化)、CVリスクの予測因子としての試験による治療グループ間の治療中の比較が含まれ得る。
・以下の(有害イベント報告からの)潜在的利益のための異なる治療効果の探索的分析:
・眼科的変化(例えば、加齢性黄斑変性症の発生、糖尿病性網膜症の進行);
・認識機能障害;
・勃起不全、ならびに
・虚血性心筋症(CHFによる入院、ICD配置などで示される)。
・トリグリセリド、脂質代謝、およびCVDに関連し得る遺伝子を含む、追加の遺伝子バイオアッセイ;ならびに
・主要/主要な副次転帰尺度に対して事後的に特定される電位緩衝液の効果。
・HbA1c≧6.5%。国立グリコヘモグロビン標準化プログラム(NGSP)の認証を受け、かつ糖尿病管理および合併症試験(DCCT)アッセイに標準化された方法を使用して、試験を検査室で行った。明確な高血糖症がない場合、HbA1c≧6.5%を繰り返し試験により確認した;
・空腹時血漿グルコース(FPG)≧126mg/dL(7.0mmol/L)。断食は、少なくとも8時間カロリー摂取がないものと定義された。明確な高血糖がない場合、FPG≧126mg/dL(7.0mmol/L)を繰り返し試験により確認した。
・経口グルコース負荷試験(OGTT)中の2時間の血漿グルコース≧200mg/dL(11.1mmol/L)。世界保健機関によって説明されているように、水に溶解した無水グルコース75gを含むグルコース負荷を使用して試験を行った。明確な高血糖がない場合、経口グルコース負荷試験(OGTT)中の2時間の血漿グルコース≧200mg/dL(11.1mmol/L)を、繰り返し試験によって確認した;および/または
・高血糖もしくは高血糖発症の典型的な症状を有する患者では、無作為血漿グルコース≧200mg/dL(11.1mmol/L)を確認した。
eGFR=141×最小(Scr/k、1)α×最大(Scr/k、1)-1.209×0.993年齢×1.018[女性の場合]×1.159[黒人の場合]
式中、
Scrは、mg/dL単位の血清クレアチニンであり、
kは、女性の場合0.7、男性の場合0.9であり、
αは、女性の場合-0.329、男性の場合-0.411であり、
最小は、Scr/kの最小値または1を示し、
最大は、Scr/kの最大値または1を示す。
潜在的に臨床的に重要な(PCS)検査値の基準を、表11および表12に示す。いつでも治療中に発生するPCS高値を、ベースラインでの上限参考以下の値から、あらゆるベースライン後測定でのPCS高値への変化として定義した。いつでも治療中に発生するPCSの低い値を、ベースラインでのより低い参考上限以上の値から、あらゆるベースライン後測定でのPCS低値への変化として定義した。ベースライン後のPCS検査値を有する患者の数(%)を、治療グループごとに要約した。いつでも、つまりベースラインでまたは任意のベースライン後の来院時のPCS検査値を有する患者の一覧表が含まれた。
DILIの場合を、次の分析により調査した。
・対数目盛を用いて、治療期間中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のピーク値対総ビリルビン(TBL)のピーク値の分布のグラフを作成した。グラフでは、各患者について、ピークTBLおよびピークALTが肝臓試験の同じ日に生じたかまたは生じなかった可能性のある、ピークTBLと正常上限(ULN)の乗算を、ピークALTピークとULNの乗算に対してプロットした。グラフを4つの象限に分割し、縦線はALTの3×ULNに対応し、横線はTBLの2×ULNに対応する。右上の象限は、潜在的なHyの法則の象限と称され、潜在的なDILIの場合を含む。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)についても同様のグラフをプロットした。
・経時的な肝機能検査(ALT、AST、アルカリホスファターゼ[ALP]およびTBL)の個々の患者プロファイルを、治療期間中のALT>3×ULNのピーク値およびTBL>2×ULNのピーク値を有する全ての患者のグラフにより提供した。
・患者数(%)を以下について提供した:
・ALTまたはAST>3×ULN;
・ALTまたはAST>3×ULNおよびTBL>2×ULN;ならびに
・ALTまたはAST>3×ULNおよびTBL>2×ULN、ならびにALP<2×ULN。
これは、第3b相、多施設、多国籍、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行グループ研究であった。これは、主要評価項目としての上記の複合評価項目に関して、AMR101対プラセボの効果を比較するイベント駆動型試験でもあった。プラセボには、AMR101のイコサペントエチルの色および一貫性を模倣する鉱物油が含まれており、AMR101と同じカプセル充填量および計数で投与された。研究は、イベントの約967(60%)および1290(80%)が判定された時に、2つの計画された中間分析で合計1612の有効性評価項目イベントを得た。この研究には、確立したCVDを有する患者(CVリスク分類1)、ならびに糖尿病およびCVDの少なくとも1つの追加のリスク因子を有するが、CVDが確立されていない(CVリスク分類2)≧50歳の患者が含まれた。二次予防コホート(すなわち、CVリスク分類1)または一次予防コホート(すなわち、CVリスク分類2)を含み、一次予防コホートは登録の上限を30%とした心血管リスク層、エゼチミブの使用または不使用、および地理的領域別を用いて、無作為化を層別化した。研究設計の詳細を図1に示す。
研究の終了は、研究の経過観察期間の最後の患者の最後の来院時であった。IRBおよびIECには、国固有の規制要件に従って研究の終了について通知した。
この臨床試験における患者の評価では、以下の定義を使用した。
・非悪性、非心血管死:
・肺;
・腎臓;
・胃腸;
・肝胆道;
・膵臓;
・感染症(敗血症を含む)
・非感染性(例えば、全身性炎症反応症候群(SIRS));
・心血管出血でも脳卒中でもない出血;
・偶発的(例えば、身体的事故または薬物の過剰摂取)もしくはトラウマ;
・自殺;および/または
・処方薬の過誤(例えば、処方薬の過剰摂取、不適切な薬物の使用、または薬物間相互作用);ならびに
・脳卒中または出血ではない神経学的プロセス。
・悪性腫瘍:以下の場合、悪性腫瘍は死因としてコード化される:
・死が癌から直接生じる;または
・死が癌の結果であり得る併発症から生じる;または
・死が、癌に関連する予後不良に関連する懸念のために、他の療法を中止することから生じる;および
・死が癌の結果ではない病気から生じる。
・ST上昇:カットオフポイント:リードV2~V3において男性で≧0.2mV(<40歳の男性で>0.25mV)もしくは女性で≧0.15mVおよび/または他のリードにおいて≧0.1mVを含む2つの解剖学的に連続するリードにおけるJ点での新しいST上昇。
・ST低下およびT波は、2つの連続するリードにおいて新しい水平もしくは下降傾斜ST低下≧0.05mVおよび/または2つの隣接するリードにおいて≧0.1mVの新しいT反転を変化させる。
1.自然発症MI:
・以下のうちの少なくとも1つを伴うURLを上回る少なくとも1つの値での心臓のバイオマーカーの上昇および/または下降の検出:
・虚血と一致する臨床症状;
・急性心筋虚血のECG証拠;
・新しい病理学的Q波;
・生存可能な心筋の新たな喪失もしくは新たな局部壁運動異常のイメージング証拠;および/または
・急性MIの検死証拠
・バイオマーカーが以前の梗塞から上昇している場合、自然発症心筋梗塞は以下のうちのいずれかとして定義される:
・虚血と一致する臨床症状;
・急性心筋虚血のECG証拠;
・新しい病理学的Q波;
・生存可能な心筋の新たな喪失もしくは新たな局部壁運動異常のイメージング証拠;および/または
・急性MIの検死証拠;ならびに
・以下の両方:
・心筋梗塞が疑われる前に、心臓バイオマーカー値が減少していたという証拠(例えば、3~6時間離れた2つの試料)(注:バイオマーカーが増加している、またはピークに達していない場合、再発性MIの明確な診断は概して不可能である);および
・最初の提示時に行われた測定と3~6時間後に採取されたさらなる試料との間での、トロポニンまたはCK-MBの≧20%増加(および>URL)。
2.経皮的冠動脈インターベンション関連心筋梗塞:以下の基準のうちのいずれかによって定義される。通常のベースライン値(≦99パーセンタイルURL)を有する患者におけるURLの>5×99パーセンタイルに対する心臓バイオマーカー値の上昇、またはベースライン値が上昇し、安定もしくは下降している場合に[心臓バイオマーカー]値≧20%の上昇を伴う、PCIに関連する、かつPCIから48時間以内に発生するMI。この分類にはまた、次のうち少なくとも1つが必要である:
・心筋虚血を示唆する症状(すなわち、≧20分の長期虚血);
・ECGまたは新しいLBBBの新しい虚血性変化;
・主要な冠動脈もしくは側枝の開存性の血管造影の喪失、または持続的な遅い流れもしくは流れがないもしくは塞栓;および/または
・生存可能な心筋の新たな喪失もしくは新たな局部壁運動異常のイメージング証拠。
3.冠動脈バイパス移植関連(CABG)心筋梗塞:以下の基準によって定義される。心臓虚血の症状は必要ではなく、≧20%または≧50%を使用した分析の両方を実行できるような方法でデータを収集した。
・CABGから48時間以内のバイオマーカー上昇:
・トロポニンまたはCK-MB(好ましい)>URLの10×99パーセンタイル;および
・処置前に心臓バイオマーカーが上昇したという証拠はない;または
・以下の両方に該当する:
・心臓バイオマーカーの結果が≧50%増加;および
・心筋梗塞が疑われる前に、心臓バイオマーカー値が減少していたという証拠(例えば、3~6時間離れた2つの試料);ならびに
・以下のうちの1つに該当する:
・30日間持続する新しい病理学的Q波;
・新しい持続性非レート関連LBBB;
・血管造影的に文書化された新しい移植片または自己冠動脈閉塞心筋の喪失をもたらす手術室での他の合併症;または
・生存可能な心筋の新たな喪失のイメージング証拠。
・急性MIの検死証拠。
4.無症候性心筋梗塞:以下によって定義される:
・急性心筋梗塞の証拠なし;および
・以下基準のうちのいずれか1つ:
・新しい病理学的Q波。臨床症状または心筋梗塞の病歴がない場合は、確証的ECGが推奨される;
・非虚血性の原因がない場合に、薄くなって収縮に失敗する生存可能な心筋の喪失領域のイメージング証拠;および/または
・治癒されたもしくは治癒しているMIの検死証拠。
・種類1:プラークのびらんおよび/もしくは破裂、亀裂、または解離などの原発性冠動脈イベントによる虚血に関連する自然発症心筋梗塞;
・種類2:酸素需要の増加または供給の減少のいずれかによる虚血に続発する心筋梗塞、例えば、冠動脈攣縮、冠動脈塞栓症、貧血、不整脈、高血圧、または低血圧;
・種類3:おそらく新しいST上昇、または新しいLBBB、または血管造影および/もしくは検死による冠動脈の新鮮な血栓の証拠を伴う、心筋虚血を示唆する症状を伴うことが多いが、血液試料が採取され得る前、または血液中の心臓バイオマーカーの出現前の時点で発生する死である、心停止を含む突然の予期せぬ心臓死;
・種類4a:経皮的冠動脈インターベンション(PCI)に関連する心筋梗塞;
・種類4b:血管造影によってまたは検死で文書化されるステント血栓症に関連する心筋梗塞;
・種類4c:血管造影によってまたは検死で検出されるステント再狭窄に関連する心筋梗塞;および
・種類5:CABGに関連する心筋梗塞。
・ST上昇MI(STEMI)。STEMIの追加のカテゴリには、Q波、非Q波、または不明(ECGなしまたはECG解釈不可)が含まれる;
・非ST上昇MI(NSTEMI)。追加のカテゴリNSTEMIには、Q波、非Q波、または不明(ECGなしまたはECG解釈不可)が含まれ得る;および
・不明(ECGなしまたはECG解釈不可)。
・安静時、または徐々に減少する運動能力に関連する頻繁な発作を伴う加速パターンで発生する≧10分の持続時間の虚血性不快感(狭心症、または同等と考えられる症状);
・最近の症状から24時間以内に予定外の入院を促す;入院は、入院患者病棟への入院、または少なくとも24時間の滞在(または入院/退院の時間が利用できない場合は日付の変更)をもたらす救急部門への来院として定義される;および
・以下のうちの少なくとも1つ:
・安静時のECGにおける新たなまたは悪化しているSTまたはT波の変化(LBBBまたはLVHなどの交絡因子がない場合);
・一過性ST上昇(持続時間<20分):カットオフポイント:リードV2~V3において男性で≧0.2mV(<40歳の男性で>0.25mV)もしくは女性で≧0.15mVおよび/または他のリードにおいて≧0.1mVを含む2つの解剖学的に連続するリードにおけるJ点での新しいST上昇。
・ST低下およびT波は、2つの連続するリードにおいて新しい水平もしくは下降傾斜ST低下≧0.05mVおよび/または2つの隣接するリードにおいて≧0.1mVの新しいT反転を変化させる。
・以下によって示される誘導性心筋虚血の明確な証拠:
・ST上昇または5メッツ前の≧2mmのST低下として定義される、初期陽性運動負荷試験;または次のうちの少なくとも1つ:負荷心エコー検査(可逆性壁運動異常);心筋シンチグラフィ(可逆性血流欠損);またはMRI(薬理学的ストレス下の心筋血流障害)。
・心筋虚血症状/徴候の原因であると考えられている心外膜冠動脈の新しいまたは悪化した≧70%の病変および/または血栓の血管造影的証拠;ならびに
・推定される原因病変(複数可)に対する冠血行再建術(PCIまたはCABG)の必要性。この基準は、血行再建が、予定外の入院中に、または自宅への退院を介さずに別の施設への転院後に実施された場合に満たされる;
・陰性の心臓バイオマーカー、および急性MIの証拠なし。
・患者はHFの一次診断で入院する;
・患者の入院期間は、少なくとも24時間以上延長する(または入院および退院時間が利用できない場合は暦日での変更);
・患者は、次のうちの少なくとも1つを含む、掲示時のHFによる文書化された新しいまたは悪化している症状を呈する:呼吸困難(労作性呼吸困難、安静時の呼吸困難、起坐呼吸、発作性夜間呼吸困難)、運動耐性の低下、疲労、または悪化した末端器官血流もしくは容量過負荷の他の症状(プロトコルによって指定および説明されなければならない);
・患者は、少なくとも2つの身体検査の所見または1つの身体検査の所見および少なくとも1つの検査室基準からなる、新しいまたは悪化しているHFの客観的な証拠を有し、以下を含む:
・心不全に起因すると考えられる身体検査の所見;新しいまたは悪化している末梢性浮腫、腹部膨満または腹水(原発性肝疾患がない場合)の増加、S3ギャロップ、水分貯留に関連すると考えられる臨床的に重要もしくは急速な体重増加;または
・提示から24時間以内に得られた場合、心不全の代償不全と一致する増加したB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)/N末端プロBNP(NT-proBNP)濃度(BNP>500pg/mLまたはNT-proBNP>2,000pg/mLなど)を含む、新しいまたは悪化しているHFの検査室による証拠。慢性的に上昇したナトリウム利尿ペプチドを有する患者では、ベースライン、肺うっ血の放射線学的証拠、または臨床的に重要な左または右側の心室充満圧上昇もしくは心拍出量低下の非侵襲的または侵襲的診断証拠よりも著しい増加に注意するべきである。例えば、心エコー検査基準には、E/e’>15もしくはD優位肺静脈流入パターン、吸気時の最小の虚脱を伴う多血性下大静脈、または減少された左室流出路(LVOT)の1分間のストローク距離(時間速度積分[TVI])もしくは肺動脈楔入圧(肺動脈閉塞圧)≧18mmHgを示す右心カテーテル検査、中心静脈圧≧12mmHg、または心臓指数<2.2L/分/m2が含まれることができた。
・患者は、以下:経口利尿療法、静脈利尿薬、変力薬、または血管拡張療法の大幅な増強、または機械的もしくは外科的インターベンションのうちの少なくとも1つを含む、特にHFの治療の開始または強化を受ける。機械的循環補助(例えば、大動脈内バルーンポンプ、心室補助装置)および/または機械的流体除去(例えば、限外濾過、血液濾過、透析)を含む機械的または外科的インターベンション。
臨床定義:
臨床的に駆動される標的病変血行再建:定量的冠動脈造影(QCA)により標的病変の直径狭窄が>50%であり、かつ対象が別の自己冠動脈またはバイパス移植病変では説明することができない臨床的または機能的虚血を有する場合、血行再建は臨床的に駆動される。臨床的または機能的虚血には、以下:おそらく標的血管に関連する狭心症の病歴;おそらく標的血管に関連する安静時(心電図の変化)または運動試験中(または同等)の虚血の客観的兆候;およびあらゆる侵襲的機能診断試験の異常な結果(例えば、冠血流予備能[CFR]または冠血流予備量比[FFR])のうちのいずれかが含まれる。
・選択的:外来患者扱いで、またはその後の入院中に、心筋梗塞(MI)または死の重大なリスクなしにこの処置を行うことができる。安定した入院患者については、この処置は、便宜および予定の容易さのためにこの入院中に行われ、患者の臨床状況が退院前の処置を要求するためではない。
・救急:心筋虚血、MI、および/または死のリスクがあるという重大な懸念があるため、この処置は入院患者扱いで退院前に行うべきである。心臓カテーテル検査が要求された時に外来患者または緊急部門にいる患者は、それらの臨床症状に基づいて入院を必要とする。
・緊急:進行中の心筋虚血および/またはMIが死をもたらし得るという重大な懸念があるため、この処置を可能な限り早く行うべきである。「可能な限り早く」とは、予定されたケースを取り消しして、診療時間中に次の利用可能な部屋ですぐにこの処置を行うか、または診療時間外にこれ発生した場合、オンコールチームを活動させるほど十分重大な患者を指す。
・救済:処置が最終手段である。患者は、PCI開始時(すなわち、最初のガイドワイヤーまたは冠動脈内装置が、機械的血行再建の目的のために冠動脈またはバイパス移植に導入される時)または開始前の最後の10分間以内、または症例の診断部分の間に心原性ショックに陥り、患者はまた胸部圧迫を受けていたか、または予期しない循環補助(例えば、大動脈内バルーンポンプ、体外機械的酸素化、または心肺補助)を受けていた。
末梢血管インターベンションの定義:末梢血管インターベンションは、末梢動脈または静脈の血流を改善するか、またはそうでなければ血管導管を変更または修正するように設計されたカテーテルベースまたは切開外科的処置である。処置には、これらに限定されないが、バルーン血管形成術、ステント留置術、血栓摘出術、血栓除去、塞栓除去、アテローム切除、解離修復、動脈瘤の除外、透析導管の治療、様々な装置の留置、血管内血栓溶解または他の薬物療法、および切開外科的バイパスもしくは開腹術の修正が含まれ得る。一般に、経皮的末梢血管インターベンションを行う意図は、末梢動脈または静脈へのガイドワイヤーの挿入によって示される。標的血管(複数可)および血行再建術の種類(例えば、外科的バイパス、血栓除去、血栓内膜摘除術、経皮的血管形成術、ステント留置術、血栓塞栓除去、および血栓溶解)を特定し、記録するべきである。簡単にするために、この定義は、頭蓋外頸動脈ならびに他の非心臓動脈および静脈に適用され、頭蓋内血管およびリンパ管は除外される。
・非選択的:非選択的処置には、緊急および救急の処置が含まれる。非選択的処置は、処置が差し迫って行われるべきであるという臨床的コンセンサスがあるため、遅延なく行われる処置である。非選択的処置は、患者のある程度の不安定性、医学的状態の救急度、または致命的病変の不安定性を伴う。
・緊急:医学的状態(例えば、急性四肢虚血、急性大動脈解離)の急性の性質、および治療の一時的な遅延に関連する罹患率または死亡率の増加のために、直ちに行われる処置。
・救急:救急処置は、緊急ではないが、適時に(≦24時間)行う必要があるものである(例えば、急性四肢虚血の初期治療後に安定している患者であり、最終的な処置が今後24時間以内に行われるべきであるという臨床的コンセンサスがある)。
・選択的:選択的処置は、安定した疾患を有する患者、または計画された処置に関連する救急性および/または罹患率もしくは死亡率の増加がない患者に対して予定され、行われる処置である。
・心房不整脈-心房細動、心房粗動、心臓除細動、薬物療法を必要とするか、または1分を超えて持続する上室性頻拍;
・心室不整脈-心臓除細動および/または静脈内抗不整脈薬を必要とする心室頻拍もしくは心室細動;ならびに/または
・徐脈-高レベルのAVブロック(第3度AVブロックまたは第2度AVブロックとして定義される)、接合部もしくは心室補充調律、または重度の洞性徐脈(典型的には、心拍数<30bpm)。徐脈は、一時的または永続的なペーシングを必要としなければならない。
・全ての女性、およびアジア系、ヒスパニック系、またはラテン系の男性については、胴囲≧35インチ(88cm)、ならびに他の全ての男性については、胴囲≧40インチ(102cm);
・TGの上昇(TG≧150mg/dL);
・HDL-Cの低減(男性の場合、HDL-C<40mg/dL、女性の場合、HDL-C<50mg/dL);
・血圧の上昇(収縮期≧130mmHgおよび/もしくは拡張期≧85mmHg、または高血圧の病歴を伴う降圧療法);および
・空腹時グルコースの上昇(空腹時グルコース≧100mg/dL、またはグルコースの上昇により薬物療法を受けている)。
このイベント駆動型試験では、プラセボグループよりもAMR101グループの主要複合評価項目の15%低いリスクを検出するために、90%の検出力を提供するために約1612の判定された主要評価項目イベントが必要であると推定した。これにより、主要評価項目の数に到達するための推定試料サイズは約7990名の患者となった。主要有効性分析は、無作為化から、主要複合評価項目の任意の構成要素の第1の発生までの時間に基づいていた。主要評価項目でのAMR101の投与による相対リスク低減が有意であった場合(最終的な両側アルファレベル=0.0437;2つのプロトコルの事前指定された中間有効性分析を考慮した後にLan-DeMetsアルファ消費関数を使用して生成されたO’Brien-Fleming境界から決定される)、階層的方法で、主要な副次評価項目および他の事前指定された副次評価項目は、0.0437の同じ最終的なアルファレベルで試験された。全ての主要有効性分析は、治療対象の原則に従った。HRおよび95%CIを、共変量として治療するCox比例ハザードモデルを使用して生成し、心血管リスクカテゴリ、地理的領域別、およびエゼチミブの使用によって層別化した。2つの治療グループでのイベントのタイミングを評価するために、3つの無作為化因子によって層別化されたカプランマイヤー分析からログランクP値を報告した。
対象者の内訳:治療グループごとの対象の内訳を図2に示す。合計19,212名の患者をスクリーニングし、そのうち8,179名(43%)を無作為化した。データベースロックの時点で、バイタルステータスは99.8%で利用可能であった;152名(1.9%)の患者は最終的な研究来院を完了せず、578名(7.1%)の患者は同意を取り消した。人口統計学的およびベースラインの疾患特性:無作為化を受けた患者の中で、70.7%を二次予防に基づいて登録し(すなわち、患者は確立された心血管疾患を有した)、一次予防に29.3%を登録した(すなわち、患者は糖尿病および少なくとも1つの追加のリスク因子を有した)。平均年齢は64歳であり、28.8%が女性であり、38.5%が米国出身であった。ベースラインで、平均LDLコレステロールは75.0mg/dLであり、HDLコレステロールは40.0mg/dLであり、トリグリセリドは216.0mg/dLであった。患者のベースライン特性を以下の表16に提供する。
合計1606の判定された主要評価項目の第1のイベントが存在した。図3Aは、AMR101およびプラセボグループにおける心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の第1の発生までの時間の主要有効性評価項目のカプランマイヤーイベント曲線を示し、差込図は、拡大されたy軸のデータを示す。全ての患者が分析に含まれ、2つ以上の種類の評価項目イベントを経験している患者は、各イベントの種類でのそれらの第1の発生にカウントした。図3Aに示される主要評価項目は、4.9年の平均経過観察期間にわたって4.8%(95%CI、3.1~6.5%)の絶対リスク低減(AAR)および21(95%CI、15~33)の治療必要数(NNT)で、AMR101患者の17.2%、対してプラセボ患者の22.0%(HR、0.75;95%CI、0.68~0.83;P<0.001)で発生した。同様に、図3Bは、経時的な、主要複合評価項目の累積発生率のカプランマイヤー推定値を示す。重要なことに、図3Bは、5年間にわたる主要複合評価項目の25%の相対リスク低減を示す。
図5Aは、AMR101およびプラセボグループにおける心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の第1の発生までの時間の主要な副次有効性評価項目のカプランマイヤーイベント曲線を示し、差込図は、拡大されたy軸のデータを示す。全ての患者が分析に含まれ、2つ以上の種類の評価項目イベントを経験している患者は、各イベントの種類でのそれらの第1の発生にカウントした。図5Aに示される主要な副次有効性評価項目は、4.9年の平均経過観察期間にわたって3.6%(95%CI、2.1~5.0%)の絶対リスク低減および28(95%CI、20~47)の治療必要数で、AMR101患者の11.2%、対してプラセボ患者の14.8%(HR、0.74;95%CI、0.65~0.83;P<0.001)で発生した。同様に、図5Bは、経時的な、主要な副次複合評価項目の累積発生率のカプランマイヤー推定値を示す。重要なことに、図5Bは、5年間にわたる主要な副次複合評価項目の26%の相対リスク低減を示す。
選択事前指定されたサブグループの主要有効性転帰を、AMR101およびプラセボグループで選択事前指定されたサブグループからの心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の第1の発生までの時間の主要有効性評価項目の対応するHRおよび95%CIとともに、図6および7に示す。選択事前指定されたサブグループの主要な副次有効性転帰を、AMR101およびプラセボグループの選択事前指定されたサブグループからの心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の第1の発生までの時間の主要な副次有効性評価項目の対応するHRおよび95%CIとともに、図8および9に示す。重要なことに、図6~9は、対象のベースライントリグリセリドレベル(例えば、≧150対<150mg/dL、または≧200もしくは<200mg/dL)が、主要または主要な副次有効性評価項目に影響しなかったことを示す。
1年目までの追加のバイオマーカーへの影響を表18に示す。
この研究の結果は、以下の表20および21に示されるように、この研究の安全性集団で新しいまたは予期しない重要な悪影響が観察されなかったことを示した。これらの結論は、独立したDMCによる総括の結論および四半期ごとの安全性総括の結論と一致している。
この研究では、イベントまでの時間分析で評価された、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の主要複合評価項目のリスクは、プラセボを受けた患者間よりも、毎日2回2gのイコサペントエチルを受けた患者間で25%有意に低く、評価項目の割合で4.8百分率ポイントおよび21の治療必要数の絶対グループ間差に対応する。イベントまでの時間分析における、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の主要な副次複合評価項目のリスクもまた、プラセボを受けた患者間よりも、毎日2回2gのイコサペントエチルを受けた患者において26%有意に低く、評価項目の割合で3.6百分率ポイントおよび28の治療必要数の絶対グループ間差に対応する。他の副次評価項目の事前指定された階層的試験により、様々な致死性および非致死性虚血性イベントのリスクが、心血管死の20%より低いリスクを含めて、プラセボグループよりもAMR101グループでより低かったことが明らかになった。ベースラインで75.0mg/dLのLDLコレステロールレベルの中央値を有した患者の間で、適切なスタチン使用の背景に対して利益を観察した。
スタチン療法にもかかわらず、確立された心血管疾患または糖尿病を有する患者は、最初だけでなく、再発性虚血性イベントのリスクも高いままである。実施例1に記載される研究結果は、イコサペントエチルが、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の複合の第1の発生を低減し、25%の相対リスク低減および4.8%の絶対リスク低減であったことを示した。心血管死、非致死性心筋梗塞、および非致死性脳卒中の複合の第1の発生までの時間もまた、イコサペントエチルにより短縮され、26%の相対リスク低減および3.6%の絶対リスク低減であった。
以下の研究は、多施設のプラセボ対照臨床試験であり、その詳細は上の実施例1のREDUCE-IT設計で説明されている。図12に示されるように、患者を、イコサペントエチル4g/日(食物とともに毎日2グラムを2回)対プラセボに二重盲検法で無作為化した。無作為化を、心血管リスクコホート(すなわち、二次または一次予防)、エゼチミブの使用、および地理的領域別によって層別化した。
研究参加者には、スタチンを服用しており、かつ空腹時トリグリセリド≧150および<500mg/dL、ならびにLDLコレステロール>40および≦100mg/dLでああった、アテローム性動脈硬化症または糖尿病の病歴を有する患者が含まれた。研究参加者のうち、71%の患者はアテローム性動脈硬化症の病歴を有し、29%は糖尿病の病歴を有した。試験へ適格となるためには、患者は、確立された心血管疾患(すなわち、二次予防層)を有する≧45歳、または薬剤による治療を必要とする2型もしくは1型真性糖尿病および少なくとも1つの追加のリスク因子(すなわち、一次予防層)を有する≧50歳のいずれかである必要があった。
研究の主要転帰は、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症による入院の複合からなる総再発イベントであった。主要な副次評価項目である、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の複合について、再発イベント分析も行った。これらの複合評価項目の各々について、二次および一次予防層におけるイコサペントエチルの効果を個別に調べた。
人口統計学的およびベースライン疾患特性を、カテゴリ変数の頻度および百分率、ならびに連続変数の四分位値範囲の中央値を使用して表す。カテゴリ変数のカイ2乗検定および連続変数のウィルコクソン順位検定を使用して、治療グループ間の比較を導出した。有効性分析で使用された全ての臨床評価項目イベントを、治療割り当てに対して盲検化された独立した臨床評価項目委員会(CEC)によって判定した。主要有効性評価項目は、無作為化から複合評価項目の任意の構成要素の第1の発生までの時間であり、各患者内でのそのようなイベントの再発が可能であるため、Andersen and Gillの計数過程の公式を用いるCox比例ハザードを使用した事前指定された分析を行い、第1および全ての再発性心血管イベントをモデル化した。ハザード比(HR)および対応する95%信頼区間(CI)をこのモデルから報告する。さらに、限界モデルおよびCox比例ハザードモデルに基づく生存モデルの拡張として、死の存在下での再発イベントを分析のための変更されたWei-Lin-Weissfeld(WLW)法を補助分析として実施した。さらに、事前指定されているように、CV死以外の個別の主要イベント構成要素について、Andersen-GillおよびWei-Lin-Weissfeldの方法を使用した再発イベント分析を実施した。事前指定されていないが、追加の再発イベント分析を、CV死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の複合である主要な副次評価項目、ならびに一次および二次予防における主要評価項目および主要な副次評価項目について行い、イコサペントエチルの臨床的利益の一貫性をさらに探究した。2つの心血管リスク層(すなわち、一次および二次予防)のサブグループ分析では、開始時に発生し、研究中に検出された心血管リスクグループ割り当てのサイトレベルの差異(1.8%)を、無作為化の前に文書化された病歴データに一致するように調整した。全ての有効性分析を、治療意図の原理に従って行った。全ての試験は、多重比較の調整なしで、5%の両側の名目有意水準に基づいていた。
ベースライン特性
合計8,179名の患者を無作為化し、中央値で4.9年間追跡した。表16に示されるように、患者はイコサペントエチルグループおよびプラセボグループで良好に一致していた(実施例1を参照されたい)。この研究の調整された層別化による二次および一次予防を表26に示す。
この研究は、上の実施例1で概説されるように、REDUCE-IT試験における総イベントの分析であり、イコサペントエチル対プラセボでの、虚血性イベントの著しい低減を示した。より具体的には、この研究の結果は、主要複合有効性転帰について、総イベントにおいて32%の相対リスクの低減があったことを示す。さらに、第1のイベントは25%低減され、第2のイベントは28%低減され、第3またはそれ以上のイベントは50%低減された。5年間イコサペントエチルで治療された患者100名ごとに、約16の総主要評価項目イベントを防ぐことができた:1の心血管死、4の心筋梗塞、1の脳卒中、8の冠動脈血行再建、および不安定狭心症の2の発作。主要な副次評価項目の総イベントの調査により、主要評価項目で見られる重要な虚血性イベントの著しい低減が確証された。二次予防および一次予防の両方の層で一貫した利益があった。
上の実施例1に記載されるように、第1のイベントまでの時間分析において、イコサペントエチルは、スタチンを受けているトリグリセリドが上昇した患者の間で、心血管死を含む虚血性イベントのリスクを著しくに低減させた。しかしながら、これらの患者は、第1およびその後の虚血性イベントのリスクにあるままである。実施例2の結果は、イコサペントエチルの使用が、プラセボと比較して総虚血性イベントの低減において優れており、二次予防ならびに一次予防において一貫した利益があることを示した。この実施例で説明される研究の目的は、事前指定された分析を使用して、イコサペントエチルがREDUCE-IT試験の患者における総虚血性イベントをどの程度低減させたかを決定することであった。
以下の研究は、多施設のプラセボ対照臨床試験であり、その詳細は上の実施例1のREDUCE-IT設計で説明されている。簡単に言えば、REDUCE-IT試験では、トリグリセリド≧135および<500mg/dL(216mg/dLのベースラインの中央値)、ならびにLDLコレステロール>40および≦100mg/dL(75mg/dLのベースラインの中央値)を有し、かつアテローム性動脈硬化症(すなわち、71%の患者)または糖尿病(すなわち、29%の患者)の病歴を有する8,179名のスタチン治療を受けた患者を、1日あたり4gのイコサペントエチルまたはプラセボに無作為化した。主な転帰は、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症による入院として定義される主要複合評価項目イベントの合計と、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中として定義される主要な副次複合評価項目イベントの合計であった。この研究の文脈では、総イベントとは、任意の第1のイベントならびに任意のその後のイベントを指す。総イベントにおける差異は、両方が事前指定された、Andersen-Gill、Wei-Lin-Weisfeld(Li and Lagakos)を含む他の統計学的モデル、ならびに事後分析およびジョイント虚弱分析を使用して決定した。
合計8,179名の患者を無作為化し、中央値で4.9年間追跡した。表28に示されるように、ベースライン特性は、イコサペントエチルグループおよびプラセボグループで良好に一致してした。ベースラインで、トリグリセリドレベルの中央値は216mg/dLであり、LDL-Cレベルの中央値は75mg/dLであった。治療グループ全体、ならびにイベントなし、単一のイベント、および複数のその後のイベントを有する患者の追加のベースライン特性を、それぞれ表28および29に示す。
実施例1に記載されるREDUCE-IT臨床試験のこれらの総イベント分析では、イコサペントエチル対プラセボによる総虚血性イベントの大幅かつ著しい低減が総イベント分析で見出された。様々な統計学的方法論による3つの事前指定された分析および1つの事後分析は、実質的な相対的および絶対リスクの低減とともに、総虚血性イベントに対する一貫した効果を示した。イコサペントエチルでの主要複合評価項目の虚血性イベントの合計(すなわち、第1およびその後)において30%の相対リスクの低減があった。5年間イコサペントエチルで治療された患者1000名ごとに、約159の総主要評価項目イベントを防ぐことができた。ハードMACEの主要な副次評価項目の総イベントもまた、大幅な臨床的に意義のある低減を示し、これにより、主要評価項目で見られる重要な虚血性イベントの著しい低減がさらに確証された。
以下の実施例の目的は、トリグリセリドレベルの関数として実施例1に記載されるように、イコサペントエチルがREDUCE-IT試験の患者における虚血性イベントをどの程度低減させたかを決定することであった。
この出願は、2018年9月24日に出願された米国仮出願第62/735,670号、2018年9月24日に出願された米国仮出願第62/735,680号、2019年11月9日に出願された米国仮出願第62/758,387号、2019年3月5日に出願された米国仮出願第62/813,888号、および2019年3月14日に出願された米国仮出願第62/818,514号に対する優先権を主張する。
Claims (28)
- それを必要とする対象において、心筋梗塞のリスク、脳卒中のリスク、心血管死のリスク、不安定狭心症のリスク、冠動脈血行再建術のリスク、及び不安定狭心症による入院のリスクから選択される1つ以上のリスクを低減するための組成物であって、
前記組成物はイコサペント酸エチルを含み、
前記組成物は高強度スタチンレジメンとともに用いられ、4.0gのイコサペント酸エチルを前記対象に毎日投与するように用いられるものであり、
前記対象が、上昇したトリグリセリド、並びに(1)確立された心血管疾患又は(2)糖尿病及び少なくとも2つの追加の心血管疾患のリスク因子を有し、
前記高強度スタチンレジメンが、1日あたり約40mg~約80mgのアトルバスタチン又は1日あたり約20mg~約40mgのロスバスタチンを含む、組成物。 - 前記対象において、心血管死、非致死性心筋梗塞、又は非致死性脳卒中からなる3点複合評価項目の1つ以上の構成要素の発生のリスクが低減される、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象において、心血管死、非致死性心筋梗塞、又は非致死性脳卒中からなる前記3点複合評価項目の1つ以上の構成要素のリスクが、少なくとも約20%低減される、請求項2に記載の組成物。
- 前記対象において、心血管死、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、又は入院を必要とする不安定狭心症からなる5点複合評価項目の1つ以上の構成要素の発生のリスクが低減される、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象において、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、又は入院を必要とする不安定狭心症からなる5点複合評価項目の1つ以上の構成要素のリスクが、少なくとも約20%低減される、請求項4に記載の組成物。
- 前記対象が約65歳未満である、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、2mg/L以下の高感度反応性タンパク質(hsCRP)レベルを有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、少なくとも約200mg/dLの空腹時ベースライントリグリセリドレベル及び約35mg/dL以下の空腹時ベースライン高密度リポタンパク質-C(HDL-C)レベルを有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、約135mg/dL~約500mg/dLの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも約2年間投与されるためのものである、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 確立された心血管疾患を有し、心血管イベントを経験した対象において、第3以降の心血管イベントのリスクを低減するための組成物であって、
前記組成物がイコサペント酸エチルを含み、
前記対象において前記第3以降の心血管イベントのリスクを低減するのに有効な期間、前記対象に1日あたり約4gのイコサペント酸エチルを投与するように用いられるものであり、
前記心血管イベントが、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建及び不安定狭心症からなる群から選択され、
以前の心血管イベントが心血管死ではない、組成物。 - 第4の心血管イベントのリスクを低減するために前記対象に1日あたり約4gのイコサペント酸エチルを投与するように用いられるものである、請求項11に記載の組成物。
- 前記対象が、スタチン療法を受けている、請求項11又は12に記載の組成物。
- 前記対象が、少なくとも約135mg/dLのベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記イコサペント酸エチルが、前記組成物における全脂肪酸の少なくとも約90重量%を含む、請求項11~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記イコサペント酸エチルが、前記組成物における全脂肪酸の少なくとも約96重量%を含む、請求項11~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 約1gの前記組成物が4個のカプセルにそれぞれ存在する形態で提供される、請求項11~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記確立された心血管疾患が、文書化された冠動脈疾患、文書化された脳血管疾患、文書化された頸動脈疾患、文書化された末梢動脈疾患、又はそれらの組み合わせのいずれか1つの存在によって決定される、請求項11~17のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象において、第2以降の心血管イベントのリスクを低減するための組成物であって、
前記組成物がイコサペント酸エチルを含み、
前記対象において前記第2以降の心血管イベントのリスクを低減するのに有効な期間、前記対象に1日あたり約4gのイコサペント酸エチルを投与するように用いられるものであり、
前記対象が、糖尿病及び少なくとも1つの追加の心血管疾患のリスク因子を有し、
前記心血管イベントが、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建及び不安定狭心症からなる群から選択され、
以前の心血管イベントが心血管死ではない、組成物。 - 前記少なくとも1つの追加の心血管疾患のリスク因子が、(a)少なくとも55歳の男性もしくは少なくとも65歳の女性、(b)喫煙するか、もしくは前記組成物の投与前の3ヶ月以内に喫煙をやめている、(c)少なくとも140mmHgの収縮期血圧もしくは少なくとも90mmHgの拡張期血圧、(d)抗高血圧治療薬の服用中、(e)HDLコレステロールレベル40mg/dL以下の男性、又はHDLコレステロールレベル40mg/dL以下の女性、(f)3mg/Lを超えるhsCRPレベルを有する、(g)30mL/分~60mL/分のクレアチンクリアランス、(h)非増殖性網膜症を有する、(i)前増殖性網膜症を有する、(j)増殖性網膜症を有する、(k)黄斑症を有する、(l)進行性糖尿病性眼疾患又は光凝固の病歴を有する、(m)微量もしくは顕性アルブミン尿、及び(n)0.9未満の無症候性足関節上腕血圧比からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記対象が少なくとも2つの追加の心血管疾患のリスク因子を有する、請求項19又は20に記載の組成物。
- 第3の心血管疾患のリスクを低減するために前記対象に1日あたり約4gのイコサペント酸エチルを投与するように用いられるものである、請求項19~21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、スタチン療法を受けている、請求項19~22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、少なくとも約135mg/dLのベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項19~23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記イコサペント酸エチルが、前記組成物における全脂肪酸の少なくとも約90重量%を含む、請求項19~24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記イコサペント酸エチルが、前記組成物における全脂肪酸の少なくとも約96重量%を含む、請求項19~25のいずれか一項に記載の組成物。
- 約1gの前記組成物が4個のカプセルにそれぞれ存在する形態で提供される、請求項19~26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも2つの追加の心血管疾患のリスク因子が、(a)少なくとも55歳の男性もしくは少なくとも65歳の女性、(b)喫煙するか、もしくは前記組成物の投与前の3ヶ月以内に喫煙をやめている、(c)少なくとも140mmHgの収縮期血圧もしくは少なくとも90mmHgの拡張期血圧、(d)抗高血圧治療薬の服用中、(e)HDLコレステロールレベル40mg/dL以下の男性、又はHDLコレステロールレベル40mg/dL以下の女性、(f)3mg/Lを超えるhsCRPレベルを有する、(g)30mL/分~60mL/分のクレアチンクリアランス、(h)非増殖性網膜症を有する、(i)前増殖性網膜症を有する、(j)増殖性網膜症を有する、(k)黄斑症を有する、(l)進行性糖尿病性眼疾患又は光凝固の病歴を有する、(m)微量もしくは顕性アルブミン尿、及び(n)0.9未満の無症候性足関節上腕血圧比からなる群から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
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