KR20080079646A - 아토르바스타틴 제제 - Google Patents

아토르바스타틴 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080079646A
KR20080079646A KR1020087013341A KR20087013341A KR20080079646A KR 20080079646 A KR20080079646 A KR 20080079646A KR 1020087013341 A KR1020087013341 A KR 1020087013341A KR 20087013341 A KR20087013341 A KR 20087013341A KR 20080079646 A KR20080079646 A KR 20080079646A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
atorvastatin
calcium
formulation
pharmaceutical formulation
less
Prior art date
Application number
KR1020087013341A
Other languages
English (en)
Inventor
다프나 들루갓취
즈비카 도아니
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20080079646A publication Critical patent/KR20080079646A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은, 아토르바스타틴의 생체이용률에 미치는 음식물의 영향을 감소시키는 아토르바스타틴 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은, 본 발명의 조성물을 투여함으로써 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

아토르바스타틴 제제{ATORVASTATIN FORMULATION}
관련 출원
본 출원은, 2005년 11월 21일 출원되었으며 출원 번호 대기 중인 미국 가출원(대리인 사건 번호 1662/98401)을 우선권으로 주장하며, 그의 내용을 본원에 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 아토르바스타틴의 생체이용률에 미치는 음식물의 영향을 감소시키는 아토르바스타틴 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법, 및 본 발명의 조성물을 투여하여 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법을 포함한다.
아토르바스타틴은 화학명이 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산이며, 이의 락톤 형태를 하기 화학식 (I)에, 그리고 이의 칼슘염을 화학식 (II)에 도시한다:
Figure 112008039500560-PCT00001
아토르바스타틴은 스타틴이라 불리는 약물 부류의 일원이다. 스타틴 약물은 현재, 치료 대상의 혈류 중 저밀도 지단백질(low density lipoprotein; LDL) 입자 농도를 감소시키는 데 이용할 수 있는, 치료상 가장 효과적인 약물임이 분명하다.
스타틴 약물의 작용 기전은 다소 상세히 밝혀졌다. 스타틴은 추정상, 환원 효소인 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소("HMG-CoA 환원 효소")를 경쟁적으로 억제함으로써 간에서 콜레스테롤 및 다른 스테롤의 합성을 방해한다. HMG-CoA 환원 효소는, 보고에 의하면 HMG에서 메발로네이트로의 전환을 촉진시키며, 이 전환은 콜레스테롤의 생합성 중 속도 결정 단계이다.
아토르바스타틴은 추정상 미국 특허 제4,681,893호에 개시되었다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘염 삼수화물은 Pfizer, Inc가 LIPITOR®라는 상표명으로 시판한다.
일반적으로, 임의의 특정 치료제의 흡수 및 생체이용률은 경구 투여시 다수 요인의 영향을 받을 수 있음이 알려져 있다. 이러한 요인으로, 위장(gastrointestinal; GI)관 내의 음식물의 존재 여부를 들 수 있는데, 일반적으로는, 약물의 위내 체류 시간이 단식 상태에서보다 음식물의 존재시 통상 현저하게 더 길기 때문이다. 약물의 생체이용률이 GI관 내의 음식물의 존재로 인해 특정 시점을 지나서도 영향을 받는 경우, 이 약물은 "음식물 영향(food effect)"을 보인다고 한다.
음식물 영향은 중요한데, 약물이 불리한 음식물 영향을 보일 경우, 약물 투여 직전에 음식물을 섭취한 환자에게 상기 약물을 투여하는 것과 관련된 유해성이 있기 때문이다. 유해성은, 혈류로의 흡수가, 환자가 약물 투여의 원인이 되는 병태를 치료하기에 불충분한 흡수를 감수하는 시점에 불리한 영향을 줄 수 있다는 가능성에 기인한다.
아토르바스타틴은 단독으로 복용하는 경우에 비해 음식물과 함께 섭취하는 경우에 흡수가 매우 낮은 것으로 보고되어 있다. 따라서, 아토르바스타틴 제제의 개발시에 주요한 과제 중 하나는, 아토르바스타틴의 생체이용률에 미치는 음식물의 영향이다. 예를 들어, 아토르바스타틴의 생체이용률은, 아토르바스타틴이 음식물과 함께 복용되었을 경우 70% 정도까지 확실히 감소할 수 있다.
따라서, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 효과적으로 감소시키는, 아토르바스타틴 제제 및 이의 제조 방법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 아토르바스타틴의 투여와 관련된 음식물 영향을 효과적으로 감소시키는 아토르바스타틴 제제를 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 유효량의 아토르바스타틴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형을 포괄하며, 여기서 상기 제형은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 45% 미만의 음식물 영향을 보이고, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴, 및 미분화 아토르바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 유효량의 아토르바스타틴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형을 포괄하며, 여기서 상기 제형은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 45% 미만의 음식물 영향을 보이고, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 및 미분화 아토르바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 포함한다. 바람직하게는, 미분화 아토르바스타틴은 입도가 약 20 마이크론 이하, 더 바람직하게는 약 10 마이크론 이하이다.
바람직하게는, 제형은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 30% 미만, 더 바람직하게는 약 20% 미만의 음식물 영향을 보인다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은, 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시 약 20 ng/㎖ 이상의 Cmax - fed를 제공한다. 바람직하게는, Cmax - fed는 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시 약 30 ng/㎖ 이상, 더 바람직하게는 약 40 ng/㎖ 이상이다.
바람직하게는, 제형은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형, 미분화 헤미-칼슘 V형, 또는 미분화 헤미-칼슘 VIII형 중 하나 이상을 포함한다. 또한 바람직하게는, 제형은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 에탄올레이트(3% 이하의 에탄올을 함유), 아토르바스타틴 헤미-칼슘 이판올레이트(6% 이하의 이소프로판올을 함유), 또는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물 중 하나 이상을 함유한다.
다른 바람직한 구체예에서, 제형은 평균 입도가 약 20 마이크론 이하, 더 바람직하게는 약 10 마이크론 이하인 아토르바스타틴을 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 부형제는 비타민 E, 히드록시프로필셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린, 인산칼슘, 락토스, 콜로이드성 이산화실리콘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 크로스카멜로스, 탄산나트륨, 폴리플라스돈, 규산마그네슘알루미늄, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 코팅으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원이다.
다른 바람직한 구체예에서, 부형제는 만니톨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 비타민 E, 트리스히드록시메틸아미노에탄, 무수 제2인산칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 코팅으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원이다.
추가의 구체예에서, 부형제는 산화칼슘, 산화마그네슘, 칼슘 마그네슘 탄산염; 나트륨, 칼륨 또는 암모늄의 탄산염 또는 중탄산염; 피로포스페이트 또는 인산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 카르복실산 또는 지방산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 아스파르트산 또는 글루탐산의 칼슘 마그네슘 아세테이트, 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 리신 또는 아르기닌의 탄산염; 리신, 아르기닌, 시스틴 또는 히스티딘의 중탄산염; 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 아스파라긴 또는 글루타민의 유리 염기 형태; 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 카르복실산 염; 시스틴, 페놀, 바이오페놀(biophenol) 또는 플라보노이드, 비타민 P, 티로신, 이소플라본, 아민 작용기를 보유하는 중합체, 염 형태에 산 작용기를 보유하는 중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 프탈레이트의 염 형태; 및 등전점이 4.5 초과인 펩티드 또는 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원이다.
바람직하게는 제형은 경구용 제형이고, 더 바람직하게는 정제의 형태이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제형을 제조하는 방법을 포함한다.
한 구체예에서 본 발명은, 아토르바스타틴과 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계 및 이 혼합물을 제형으로 제형화하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형의 제조 방법을 포괄하며, 여기서 상기 제형은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 45% 미만의 음식물 영향을 보이고, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴 및 미분화 아토르바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 포함한다.
한 구체예에서 본 발명은, 아토르바스타틴과 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계 및 이 혼합물을 제형으로 제형화하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형의 제조 방법을 포괄하며, 여기서 상기 제형은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 45% 미만의 음식물 영향을 보이고, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 및 미분화 아토르바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 포함한다.
바람직하게는, 부형제는 비타민 E, 히드록시프로필셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린, 인산칼슘, 락토스, 콜로이드성 이산화실리콘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 크로스카멜로스, 탄산나트륨, 폴리플라스돈, 규산마그네슘알루미늄, 스테아릴푸마르산나트륨 및 코팅으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원이다.
또한 바람직하게는, 부형제는 만니톨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 비타민 E, 트리스히드록시메틸아미노에탄, 무수 제2인산칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 코팅으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원이다.
또한, 부형제는 바람직하게는 산화칼슘, 산화마그네슘, 칼슘 마그네슘 탄산염; 나트륨, 칼륨 또는 암모늄의 탄산염 또는 중탄산염; 피로포스페이트 또는 인산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 카르복실산 또는 지방산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 아스파르트산 또는 글루탐산의 칼슘 마그네슘 아세테이트, 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 리신 또는 아르기닌의 탄산염; 리신, 아르기닌, 시스틴 또는 히스티딘의 중탄산염; 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 아스파라긴 또는 글루타민의 유리 염기 형태; 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 카르복실산 염; 시스틴, 페놀, 바이오페놀 또는 플라보노이드, 비타민 P, 티로신, 이소플라본, 아민 작용기를 보유하는 중합체, 염 형태에 산 작용기를 보유하는 중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 프탈레이트의 염 형태; 및 등전점이 4.5 초과인 펩티드 또는 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원이다.
바람직한 구체예에서, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형의 제조 방법은, 아토르바스타틴과 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계; 이 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및 이 과립을 제형으로 제형화하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형의 제조 방법은, 아토르바스타틴과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계; 비타민 E 및 히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 용액을 제조하는 단계; 상기 혼합물을 상기 용액으로 과립화하여 과립을 얻는 단계; 크로스포비돈 또는 콜로이드성 이산화실리콘 중 하나 이상과 상기 과립을 배합하는 단계; 및 스테아르산마그네슘 또는 탈크 중 하나 이상을 첨가하여 제형을 형성하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린 칼륨, 무수 제2인산칼슘 및 락토스 일수화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원을, 과립화 전에 아토르바스타틴과의 혼합물에 첨가한다.
더 바람직한 구체예에서, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형의 제조 방법은, 아토르바스타틴 헤미-칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린 칼륨, 무수 제2인산칼슘 및 락토스 일수화물의 혼합물을 제조하는 단계; 비타민 E 및 히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 용액을 제조하는 단계; 이 용액을 상기 혼합물과 함께 과립화하여 과립을 얻는 단계; 크로스포비돈 및 콜로이드성 이산화실리콘과 상기 과립을 혼합하는 단계; 스테아르산마그네슘 및 탈크를 첨가하여 과립 혼합물을 형성하는 단계; 이 과립 혼합물을 정제로 압착하는 단계; 및 이 정제를 코팅하여 제형을 형성하는 단계를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은 경구용 제형, 바람직하게는 정제 형태, 더 바람직하게는 코팅된 정제 형태로 제형화된다.
본 발명의 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 제형을 지단백질의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법을 포함한다.
상세한 설명
본 발명은, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형, 이의 제조 방법 및 이를 사용한 치료 방법을 포함한다.
한 구체예에서 본 발명은, 유효량의 아토르바스타틴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형을 포괄하며, 여기서 상기 제형은 하기에 정의된 바와 같이 약 45% 미만의 음식물 영향을 보인다. 바람직하게는, 음식물 영향은 약 30% 미만, 더 바람직하게는 약 20% 미만이다.
본원에 사용된 바와 같이, "음식물 영향"은 투여 대상에서 약물의 혈장 중 최고 농도(Cmax)가 GI관 내의 음식물의 존재로 인해 특정 시점이 지나서도 영향을 받는 경우에 일어난다.
음식물 영향은, 예를 들어 문헌[Toothaker et al., ANN. REV. PHARMACOL. TOXICOL., vol. 20, 173-199, 1980] 또는 문헌[Welling et al., J. PHARM. SCI. vol. 68 (2), pp. 150-155, (1979)]에 기술된 바와 같이 검출 및 정량화할 수 있다. 음식물 영향은, 예를 들어 가로좌표(X축)에는 시간을, 세로좌표(Y축)에는 아토르바스타틴의 혈청 농도(예컨대 ㎍/㎖로 표시함)를 플롯하는 곡선하면적(area under a curve; AUC)을 측정함으로써, 기술한 바와 같이 검출 및 정량화할 수 있다. 일반적으로, AUC의 값은 환자 시험 모집단 내의 모든 대상으로부터 취한 다수의 값을 나타내며, 따라서 전체 시험 모집단에 대해 평균한 값을 의미한다. 섭식한 대상의 모집단의 곡선하면적(AUCfed)을 측정하고, 이를 단식한 대상의 동일한 모집단의 곡선하면적(AUCfast)과 비교함으로써, 소정의 약물이 불리한 음식물 영향을 보이는지 아닌지 확인할 수 있다. 예를 들어, 음식물 영향은 하기와 같이 측정될 수 있다:
음식물 영향 = AUCfast / AUCfed × 100.
또한, 음식물 영향은 대상의 모집단의 아토르바스타틴 최고 혈장 농도(Cmax)를 사정하여 측정할 수 있다. 단식한 대상의 모집단의 아토르바스타틴 최고 혈장 농도(Cmax - fast)를 측정하고, 이를 섭식한 대상의 모집단의 아토르바스타틴 최고 혈장 농도(Cmax - fed)와 비교함으로써, 소정의 약물이 불리한 음식물 영향을 보이는지 확인할 수 있다.
본 발명에 따르면, 음식물 영향은 하기와 같이 측정한다:
음식물 영향 = ( Cmax - fast - Cmax - fed ) / Cmax - fast × 100.
본원에 사용되는 바와 같이, 음식물 영향은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 45% 미만인 경우, "감소된" 것으로 간주한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시 약 20 ng/㎖ 이상의 Cmax - fed를 제공한다. 바람직하게는, Cmax - fed는 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시 약 30 ng/㎖ 이상, 더 바람직하게는 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시 약 40 ng/㎖ 이상이다. 당업자는 Cmax 값이 투여량에 따라 달라짐을 이해할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "섭식한 대상의 모집단"은, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration; FDA)이 권고하는 표준 고지방 조반을 20분 내에 섭취한 다음, 실질적으로 직후에 시험 제형을 복용(즉, 삼킴)한 각각의 대상들로 이루어진 것이다. 표준 고지방 조반은, 예를 들어 한 숟갈의 버터에 튀긴 계란 2개, 베이컨 2조각, 6온스의 해쉬 브라운 감자(hash brown potato), 버터 2 티스푼을 사용한 토스트 2조각과 젤리 2패트(pat) 및 8온스의 전유로 구성된다. 이 표준 고지방 조반은 모노그래프["Nutritive Value of Foods," U.S. Department of Agriculture Home and Garden Bulletin No. 72]를 이용하여 계산시 대략 964 칼로리를 함유하며, 이 중 54%는 지방(58 gm)으로서 공급되고 12%는 단백질로서 공급된다. 또한, 추가의 음식물이 상기 20분 기한 내에 소비될 수 있으며, 대상은 여전히 "섭식한 대상"으로 간주된다. 정의의 목적 및 AUCfast의 측정을 위한 "단식한 대상"은, 제형의 복용에 앞서 10시간 이상, 일반적으로 하룻밤 동안 음식물을 섭취하지 않은 대상이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아토르바스타틴"은 아토르바스타틴, 임의의 무수물, 수화물, 용매화물, 염 및 이의 등가물, 및 임의의 결정형 또는 무정형을 포함한다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 바람직하다. 아토르바스타틴의 수화물, 이판올레이트(6% 이하의 이소프로판올을 함유) 및 에탄올레이트(3% 이하의 에탄올을 함유) 형태도 바람직하다.
본 발명의 제형에서 사용되는 아토르바스타틴은, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형, 또는 평균 입도가 약 50 ㎛ 이하인 아토르바스타틴 중 하나 이상을 포함한다. 또한, 본 발명의 제형에서 사용되는 아토르바스타틴은 미분화 아토르바스타틴을 포함할 수 있다.
결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형은, 본원에 참고로 전부 인용된 국제 공보 WO 01/36384호에 개시되어 있다. 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형은, 역시 본원에 참고로 전부 인용된 국제 공보 WO 02/43732호에 개시되어 있다.
바람직하게는, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형을 포함하는 본 발명의 제형은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형을 아토르바스타틴의 약 50 중량% 이상의 양으로 함유한다. 아토르바스타틴은 미분화된 형태 또는 미분화되지 않은 형태일 수 있다.
또 바람직하게는, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형을 포함하는 본 발명의 제형은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형을 아토르바스타틴의 약 50 중량% 이상의 양으로 함유한다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형은 바람직하게는 미분화된 형태이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은, 가장 긴 축을 가로질러 측정할 경우에 평균 입도가 약 50 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 20 ㎛ 이하, 더 바람직하게는 약 10 ㎛ 이하인 아토르바스타틴을 함유한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "평균 입도"는 샘플 중의 입자 중 50% 이상이 명시한 크기를 갖는다는 것을 의미한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은 미분화 아토르바스타틴을 함유한다. 일반적으로, 미분화된 형태의 아토르바스타틴은 약학적 이점이 뛰어나다. 용어 "미분화 아토르바스타틴"은, 입자 중 약 90% 이상이, 가장 긴 축을 가로질러 측정할 경우 입도가 약 50 마이크론 이하인 입도 분포를 갖는 아토르바스타틴을 가리킨다. 바람직하게는, 미분화 아토르바스타틴은 입도가 약 20 마이크론 이하, 더 바람직하게는 약 10 마이크론 이하이다.
미분화는, 힘을 입자에 가함으로써 입자가 분해되는 것을 포함하는 기계적 공정일 수 있다. 이러한 힘은 고속으로 입자의 충돌에 의해 가해질 수 있다. 미분화는, 미분화된 입자를 생성하기 위해, 예를 들어 분쇄, 에어 제트 미분화기(air-jet micronizer), 볼 밀, 또는 핀 밀로 실시될 수 있다.
입도는, 당업계에 통상적으로 알려진 임의의 방법으로 측정한다. 하기의 방법이, 예를 들어 사용될 수 있다: 체, 침강, 전기 저항법(코울터 카운터), 현미경 사용법, 또는 저각 레이저 광산란(Low Angle Laser Light Scattering; LALLS). 본 발명에 바람직한 방법은 약학 공업에서 가장 통상적으로 사용되는 방법, 예컨대 레이저 회절 또는 체 분석이다.
본 발명의 제형은 당업계에 알려진 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 부형제는 비타민 E, 히드록시프로필셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린 칼륨을 포함하는 폴라크릴린, 인산칼슘, 예컨대 무수 제2인산칼슘, 일수화물을 포함하는 락토스, 콜로이드성 이산화실리콘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 크로스카멜로스, 탄산나트륨, 폴리플라스돈, 규산마그네슘알루미늄, 스테아릴푸마르산나트륨, 또는 코팅 예컨대 Opadry 중 하나 이상이다.
다른 바람직한 구체예에서, 부형제는 만니톨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 비타민 E, 트리스히드록시메틸아미노에탄, 무수 제2인산칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 또는 코팅 예컨대 Opadry 중 하나 이상이다.
추가의 구체예에서, 부형제는 산화칼슘, 산화마그네슘, 칼슘 마그네슘 탄산염; 나트륨, 칼륨 또는 암모늄의 탄산염 또는 중탄산염; 피로포스페이트 또는 인산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 카르복실산 또는 지방산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 아스파르트산 또는 글루탐산의 칼슘 마그네슘 아세테이트, 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 리신 또는 아르기닌의 탄산염; 리신, 아르기닌, 시스틴 또는 히스티딘의 중탄산염; 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 아스파라긴 또는 글루타민의 유리 염기 형태; 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 카르복실산 염; 시스틴, 페놀, 바이오페놀 또는 플라보노이드, 비타민 P, 티로신, 이소플라본, 아민 작용기를 보유하는 중합체, 염 형태에 산 작용기를 보유하는 중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 프탈레이트의 염 형태; 및 등전점이 4.5 초과인 펩티드 또는 단백질 중 하나 이상이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 약학 제형을 제조하는 방법을 포함한다.
한 구체예에서 본 발명은, 아토르바스타틴과 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 제형으로 제형화함으로써 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형의 제조 방법을 포함하며, 여기서 상기 제형은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 45% 미만의 음식물 영향을 보인다.
아토르바스타틴은, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 아토르바스타틴, 또는 미분화 아토르바스타틴 중 하나 이상을 포함한다. 다른 구체예에서, 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 또는 미분화 아토르바스타틴 중 하나 이상을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학 제형을 제조하는 방법은, 아토르바스타틴과, 비타민 E, 히드록시프로필셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린 칼륨을 포함하는 폴라크릴린, 인산칼슘, 예컨대 무수 제2인산칼슘, 일수화물을 포함하는 락토스, 콜로이드성 이산화실리콘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 크로스카멜로스, 탄산나트륨, 폴리플라스돈, 규산마그네슘알루미늄, 스테아릴푸마르산나트륨 중 하나 이상의 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 혼합물을 제형으로 제형화하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 제형을 제조하는 방법은, 아토르바스타틴과, 만니톨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 비타민 E, 트리스히드록시메틸아미노에탄, 무수 제2인산칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨 중 하나 이상의 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 혼합물을 제형으로 제형화하는 단계를 포함한다.
당업자는 다른 부형제, 예컨대 본원에 예시된 것들이 또한 아토르바스타틴과의 혼합물에 첨가될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 제형은 약학적 제제에 통상적인 가공 기법에 따라 제조할 수 있으며, 이 기법에서 성분은 적합하게 가공되고 제형으로 제형화되는데, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 정제로 압착된다.
바람직한 구체예에서, 방법은 제형을 경구용 제형, 예컨대 정제로 제형화하는 단계를 포함한다. 더 바람직하게는, 제형은 정제로 제형화되고, 코팅, 예컨대 Opadry으로 코팅된다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학 제형을 제조하는 방법은, 아토르바스타틴과 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계; 상기 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및 상기 과립을 제형으로 제형화하는 단계를 포함한다.
용어 "과립화"는 과립이 생성되는 공정을 가리킨다. 과립화는 당업계에 알려진 임의의 방법으로 실시할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 약학 제형을 제조하는 방법은, 아토르바스타틴과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계; 비타민 E 및 히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 용액을 제조하는 단계; 이 용액을 혼합물과 함께 과립화하여 과립을 얻는 단계; 크로스포비돈 또는 콜로이드성 이산화실리콘 중 하나 이상과 상기 과립을 배합하는 단계; 및 스테아르산마그네슘 또는 탈크 중 하나 이상을 첨가하여 제형을 형성하는 단계를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린, 인산칼슘 또는 락토스 중 하나 이상이, 과립화 전에 아토르바스타틴과의 혼합물에 첨가된다. 바람직하게는, 모든 성분이 과립화 전에 상기 혼합물에 첨가되며, 더 바람직하게는 아토르바스타틴 칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린, 인산칼슘, 및 락토스의 순서대로 첨가된다.
더 바람직한 구체예에서 본 발명은, 아토르바스타틴과, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린 칼륨, 무수 제2인산칼슘 및 락토스 일수화물 중 하나 이상의 혼합물을 제조하는 단계; 비타민 E 및 히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 용액을 제조하는 단계; 이 용액을 상기 혼합물과 함께 과립화하여 과립을 얻는 단계; 크로스포비돈 및 콜로이드성 이산화실리콘과 상기 과립을 혼합하는 단계; 스테아르산마그네슘 및 탈크를 첨가하여 과립 혼합물을 형성하는 단계; 이 과립 혼합물을 정제로 압착하는 단계; 및 이 정제를 코팅하여 제형을 형성하는 단계에 의한, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 제형을 지단백질의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하여, 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "유효량"은, 질환 또는 다른 바람직하지 않은 의학적 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여할 경우, 그 질환 또는 병태에 대해 유익한 효과를 보이기에 충분한, 아토르바스타틴의 양을 의미한다. "유효량"은 질환 또는 병태와 이의 중증도 및 치료받을 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 아토르바스타틴의 유효량을 결정하는 것은 보통의 당업자에 달려있으며, 일상 실험 이상의 것을 요구하지 않는다.
바람직한 구체예에서, 아토르바스타틴은 약 5%∼약 20%, 더 바람직하게는 약 5%∼약 10%의 양으로 존재하며, 더 바람직하게는 약 8%의 양으로 존재한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 단위 제형은 일반적으로 0.5∼100 mg의 아토르바스타틴을 함유한다. 더 통상적으로는, 아토르바스타틴은 단위 제형 중에 2.5 mg∼80 mg의 양으로 존재한다.
본 발명이 주시하는 제형은 희석제, 예컨대 분말 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유래 물질, 미정질 셀룰로스, 초미세 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 염 및 다른 치환과 비치환 셀룰로스; 전분; 호화 전분; 탄산칼슘 및 이인산칼슘과 같은 무기 희석제 및 약학 공업에 알려진 다른 희석제를 포함할 수 있다. 또 다른 적합한 희석제는 왁스, 당 및 당알콜, 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 또한 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴을 포함한다.
본 발명이 주시하는 추가의 부형제는 결합제, 예컨대 아카시아 검, 호화 전분, 알긴산나트륨, 글루코스, 및 습식 과립화와 건식 과립화 및 직접 압착 타정 공정에서 사용되는 다른 결합제를 포함한다. 부형제는 붕괴제, 예컨대 나트륨 전분 글리콜산염, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 등을 더 포함할 수 있다. 또한, 부형제는 타정 윤활제, 예컨대 마그네슘 및 칼슘 스테아르산염 및 스테아릴푸마르산나트륨; 향미제; 감미료; 보존제; 제약 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안구 투여를 포함할 수 있다. 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로가 치료할 병태의 특징 및 중증도에 좌우될 것이긴 하나, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 제형은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 업계에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 사셰, 트로키 및 로젠지, 또한 액상의 현탁물 및 엘릭시르를 포함한다.
캡슐 제형은 젤라틴 또는 다른 통상적인 캡슐화 재료로 제조될 수 있다. 정제 및 분말은 코팅될 수 있다. 정제 및 분말은 장용성 코팅으로 코팅될 수 있다. 장용성 코팅 분말형은 프탈산 셀룰로스 아세트산염, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 스티렌 및 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 및 유사한 물질을 포함하는 코팅을 가질 수 있으며, 필요할 경우, 적합한 가소제 및/또는 증량제와 함께 사용될 수 있다. 코팅된 정제는, 정제 표면에 코팅을 갖거나 장용성 코팅을 갖는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
본 발명을 특정의 바람직한 구체예에 관련하여 설명하였으며, 다른 구체예는 본 명세서의 고찰을 통해 당업자에게 명백해질 것이다. 조성물의 제조 및 본 발명을 이용하는 방법을 상세히 기술하는 하기의 실시예들을 참고로 하여 본 발명을 더 정의한다. 재료와 방법 모두에 대한 다수의 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 실시될 수 있음이 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예 9에서의 아토르바스타틴 제제의 제조
과립화 용액 - 비타민 E(TPGS) 및 히드록시프로필셀룰로스를 95% 에탄올에 용해시켰다.
I부 - 다음의 물질들을, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 아토르바스타틴 헤미-칼슘, 메글루민 중탄산나트륨, 무수 제2인산칼슘, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 폴라크릴린 칼륨 및 미정질 셀룰로스의 순서로 Diosna 고전단 혼합기에 옮겼다. 상기 물질을 3분간 혼합하고, 건조 감량이 2.2%에 도달할 때까지 Glatt GPCG-15 유동상 건조기에서 건식 과립화하였다. 생성된 과립은 중속으로 설정한, 0.8 mm 스크린을 구비한 진동 과립화기(Frewitt)를 통해 크기로 분류하고, 건식 배합기에 전달하였다.
II 부 - 크로스포비돈을 과립과 함께 10분간 혼합하였다.
III 부 - 탈크 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 5분간 혼합한 다음, 재료를 963 mg 정제로 압착하였다.
상기 정제를 정제수 중 Opadry YS 1R 7003 H 화이트의 현탁물로 코팅하여 하기의 조건 하에서 코팅된 정제를 형성하였다: 입구 공기 온도 55∼65℃, 배출구 공 기 온도 38∼44℃, 분무율 15∼25 g/분, 2500 정제의 뱃치 크기를 위함.
실시예 1∼8, 10 및 11은 유사하게 제조할 수 있다.
아토르바스타틴 제제 생체이용률 결과
하기의 표는 실시예 1∼11에서 제조된 아토르바스타틴 제제의 조성물과 생체이용률을 도시한다.
Figure 112008039500560-PCT00002
실시예 1∼8에서의 제제는 미분화되지 않은 API-등급 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형을 함유한다. 실시예 9에서의 제제는 에어 제트 밀(air jet mill)에 의해 미분화된 API-등급 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형을 함유한다. 미분화 아토르바스타틴 생성물은, 입도가 10 마이크론 미만인 입자가 90%이고, 6 마이크론 미만인 입자가 50%이다.
실시예 10에서의 제제는 미분화된 API-등급 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형을 함유한다. 실시예 11에서의 제제는 미분화되지 않은 API-등급 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형을 함유한다.
표 1에 도시된 바와 같이, 섭식한 상태에서 아토르바스타틴을 투여하는 것과 관련된 음식물 영향은, 실시예 9, 10 및 11에 예시된 본 발명의 제형을 사용하면 감소한다.
대상은 80 mg의 투여량으로 10시간(하룻밤) 동안 단식한다. 본 발명의 제형을 섭취한, 섭식한 상태인 지원자 12∼18명의 평균 AUC는, Lipitor® 제제를 섭취한, 섭식한 상태인 지원자들의 평균 AUC보다 컸다.
아토르바스타틴 제제 용해 결과
하기의 표는, 50 RPM으로 Paddle법(USP II형)을 사용하고 용해 매질로서 물(900 ㎖, 37℃)을 사용하여 얻은, 실시예 1∼11의 용해 데이터를 포함한다:
Figure 112008039500560-PCT00003

Claims (49)

  1. (a) 유효량의 아토르바스타틴; 및
    (b) 약학적으로 허용 가능한 부형제
    를 함유하며, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형으로서,
    상기 제형은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 45% 미만의 음식물 영향을 보이고, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴, 및 미분화 아토르바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 포함하는 것인 약학 제형.
  2. 제1항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 및 미분화 아토르바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 포함하는 것인 약학 제형.
  3. 제1항에 있어서, 약 30% 미만의 음식물 영향을 보이는 것인 약학 제형.
  4. 제1항에 있어서, 약 20% 미만의 음식물 영향을 보이는 것인 약학 제형.
  5. 제1항에 있어서, 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시, 약 20 ng/㎖ 이상의 Cmax - fed를 보이는 것인 약학 제형.
  6. 제1항에 있어서, 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시, 약 30 ng/㎖ 이상의 Cmax-fed를 보이는 것인 약학 제형.
  7. 제1항에 있어서, 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시, 약 40 ng/㎖ 이상의 Cmax-fed를 보이는 것인 약학 제형.
  8. 제1항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형을 함유하는 것인 약학 제형.
  9. 제1항에 있어서, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 및 미분화 헤미-칼슘 V형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 함유하는 것인 약학 제형.
  10. 제1항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형을 함유하는 것인 약학 제형.
  11. 제1항에 있어서, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴 헤미- 칼슘 VIII형 및 미분화 헤미-칼슘 VIII형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 함유하는 것인 약학 제형.
  12. 제1항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 에탄올레이트, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 이판올레이트 및 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 함유하는 것인 약학 제형.
  13. 제1항에 있어서, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴을 함유하는 것인 약학 제형.
  14. 제1항에 있어서, 평균 입도가 약 20 마이크론 이하인 아토르바스타틴을 함유하는 것인 약학 제형.
  15. 제1항에 있어서, 평균 입도가 약 10 마이크론 이하인 아토르바스타틴을 함유하는 것인 약학 제형.
  16. 제2항에 있어서, 입도가 약 50 마이크론 이하인 미분화 아토르바스타틴을 함유하는 것인 약학 제형.
  17. 제2항에 있어서, 입도가 약 20 마이크론 이하인 미분화 아토르바스타틴을 함 유하는 것인 약학 제형.
  18. 제2항에 있어서, 입도가 약 10 마이크론 이하인 미분화 아토르바스타틴을 함유하는 것인 약학 제형.
  19. 제2항에 있어서, 입도가 약 50 마이크론 이하인 미분화 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형을 함유하는 것인 약학 제형.
  20. 제2항에 있어서, 입도가 약 50 마이크론 이하인 미분화 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형을 함유하는 것인 약학 제형.
  21. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 비타민 E, 히드록시프로필셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린, 인산칼슘, 락토스, 콜로이드성 이산화실리콘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 크로스카멜로스, 탄산나트륨, 폴리플라스돈, 규산마그네슘알루미늄, 스테아릴푸마르산나트륨 및 코팅으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 약학 제형.
  22. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 만니톨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 비타민 E, 트리스히드록시메틸아미노에탄, 무수 제2인산칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 코팅으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 약학 제형.
  23. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 산화칼슘, 산화마그네슘, 칼슘 마그네슘 탄산염; 나트륨, 칼륨 또는 암모늄의 탄산염 또는 중탄산염; 피로포스페이트 또는 인산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 카르복실산 또는 지방산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 아스파르트산 또는 글루탐산의 칼슘 마그네슘 아세테이트, 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 리신 또는 아르기닌의 탄산염; 리신, 아르기닌, 시스틴 또는 히스티딘의 중탄산염; 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 아스파라긴 또는 글루타민의 유리 염기 형태; 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 카르복실산 염; 시스틴, 페놀, 바이오페놀(biophenol) 또는 플라보노이드, 비타민 P, 티로신, 이소플라본, 아민 작용기를 보유하는 중합체, 염 형태에 산 작용기를 보유하는 중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 프탈레이트의 염 형태; 및 등전점이 4.5 초과인 펩티드 또는 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 약학 제형.
  24. 제1항에 있어서, 경구용 제형인 약학 제형.
  25. 제1항에 있어서, 정제의 형태인 약학 제형.
  26. (a) 아토르바스타틴과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 혼합물을 제형으로 제형화하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴의 투여시 접하게 되는 음식물 영향을 감소시키는 약학 제형의 제조 방법으로서,
    상기 제형은 Cmax 값으로 나타낼 때 약 45% 미만의 음식물 영향을 보이고, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형, 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴, 및 미분화 아토르바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 포함하는 것인 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 및 미분화 아토르바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아토르바스타틴을 포함하는 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 제형은 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시, 약 20 ng/㎖ 이상의 Cmax - fed를 보이는 것인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 제형은 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시, 약 30 ng/㎖ 이상의 Cmax - fed를 보이는 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 제형은 약 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여시, 약 40 ng/㎖ 이상의 Cmax - fed를 보이는 것인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형을 포함하는 것인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형을 포함하는 것인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 평균 입도가 약 50 마이크론 이하인 아토르바스타틴을 포함하는 것인 방법.
  34. 제26항에 있어서, 상기 부형제는 비타민 E, 히드록시프로필셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린, 인산칼슘, 락토스, 콜로이드성 이산화실리콘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 크로스카멜로스, 탄산나트륨, 폴리플라스돈, 규산마그네슘알루미늄, 스테아릴푸마르산나트륨 및 코팅으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 상기 부형제는 만니톨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 비타민 E, 트리스히드록시메틸아미노에탄, 무수 제2인산칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 코팅으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
  36. 제26항에 있어서, 상기 부형제는 산화칼슘, 산화마그네슘, 칼슘 마그네슘 탄산염; 나트륨, 칼륨 또는 암모늄의 탄산염 또는 중탄산염; 피로포스페이트 또는 인산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 카르복실산 또는 지방산의 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 아스파르트산 또는 글루탐산의 칼슘 마그네슘 아세테이트, 암모늄 또는 알칼리 금속 염; 리신 또는 아르기닌의 탄산염; 리신, 아르기닌, 시스틴 또는 히스티딘의 중탄산염; 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 아스파라긴 또는 글루타민의 유리 염기 형태; 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 카르복실산 염; 시스틴, 페놀, 바이오페놀 또는 플라보노이드, 비타민 P, 티로신, 이소플라본, 아민 작용기를 보유하는 중합체, 염 형태에 산 작용기를 보유하는 중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 프탈레이트의 염 형태; 및 등전점이 4.5 초과인 펩티드 또는 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
  37. 제26항에 있어서,
    (a) 아토르바스타틴과 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 과립을 제형으로 제형화하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  38. 제26항에 있어서,
    (a) 아토르바스타틴과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 비타민 E 및 히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 혼합물을 상기 용액으로 과립화하여 과립을 얻는 단계;
    (d) 크로스포비돈 또는 콜로이드성 이산화실리콘 중 하나 이상을 상기 과립과 배합하는 단계; 및
    (e) 스테아르산마그네슘 또는 탈크 중 하나 이상을 첨가하여 제형을 형성하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물에 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린 칼륨, 무수 제2인산칼슘 및 락토스 일수화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 일원을 첨가하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  40. 제26항에 있어서, 상기 혼합물을 경구용 제형으로 제형화하는 것인 방법.
  41. 제26항에 있어서, 상기 혼합물을 정제로 압착하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 정제를 코팅하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  43. 제26항에 있어서,
    (a) 아토르바스타틴 헤미-칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 메글루민, 폴라크릴린 칼륨, 무수 제2인산칼슘 및 락토스 일수화물의 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 비타민 E 및 히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 혼합물을 상기 용액으로 과립화하여 과립을 얻는 단계;
    (d) 크로스포비돈 및 콜로이드성 이산화실리콘과 상기 과립을 혼합하는 단계;
    (e) 스테아르산마그네슘 및 탈크를 첨가하는 단계;
    (f) 생성된 혼합물을 정제로 압착하는 단계; 및
    (g) 상기 정제를 코팅하여 제형을 형성하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  44. 제26항의 방법에 따라 제조한 제형.
  45. 제27항의 방법에 따라 제조한 제형.
  46. 제26항의 방법에 따라 제조한 제형을, 저밀도 지단백질의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법.
  47. 제27항의 방법에 따라 제조한 제형을, 저밀도 지단백질의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법.
  48. 제26항의 제형을, 저밀도 지단백질의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법.
  49. 제27항의 제형을, 저밀도 지단백질의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법.
KR1020087013341A 2005-11-21 2005-11-23 아토르바스타틴 제제 KR20080079646A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73882805P 2005-11-21 2005-11-21
US60/738,828 2005-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080079646A true KR20080079646A (ko) 2008-09-01

Family

ID=36753965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087013341A KR20080079646A (ko) 2005-11-21 2005-11-23 아토르바스타틴 제제

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20070116758A1 (ko)
JP (1) JP2009516681A (ko)
KR (1) KR20080079646A (ko)
BR (1) BRPI0520669A2 (ko)
CA (1) CA2628666A1 (ko)
IL (1) IL191287A0 (ko)
RU (1) RU2395280C2 (ko)
WO (1) WO2007058664A1 (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009066299A2 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Rappaport Family Institute For Research Use of haptoglobin genotyping in diagnosis and treatment of cardiovascular disease
EP2334295B1 (en) 2008-09-02 2017-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
KR101357438B1 (ko) 2009-04-29 2014-02-06 아마린 코포레이션 피엘씨 Ｅｐａ 및 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법
KR101343249B1 (ko) 2009-04-29 2013-12-19 아마린 파마, 인크. 안정한 제약 조성물 및 그의 사용 방법
ES2661217T3 (es) 2009-06-15 2018-03-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Composiciones y métodos para reducir los triglicéridos sin aumentar los niveles de LDL-C en un sujeto en terapia simultánea con estatinas
BR112012006692B8 (pt) 2009-09-23 2021-05-25 Amarin Corp Plc composição farmacêutica compreendendo um derivado de hidróxi de atorvastatina e um óleo compreendendo etil eicosapentaenoato ou etil docosahexaenoato
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US9044394B2 (en) * 2010-10-18 2015-06-02 PruGen IP Holdings, Inc. Bioavailability enhancement delivery composition
US20120095098A1 (en) * 2010-10-18 2012-04-19 Bhiku Patel Bioavailability Enhancement Delivery System
WO2012074930A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Amarin Pharma, Inc. Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2726456A1 (en) * 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
JP5065519B1 (ja) * 2011-11-16 2012-11-07 小林化工株式会社 結晶性アトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造方法
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
CN104582698A (zh) 2012-06-29 2015-04-29 阿玛林制药爱尔兰有限公司 在接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140249200A1 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2017212409A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Ftf Pharma Private Limited A novel pharmaceutical composition of a lipid lowering compound
US10966951B2 (en) 2017-05-19 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
BR112021005580A2 (pt) 2018-09-24 2021-06-29 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited usos de éster etílico de ácido eicosapentaenoico (e-epa) para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um indivíduo
WO2022129003A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Multiparticulate solid oral dosage form comprising statin and vitamin e
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
EP1274401B2 (en) * 2000-04-10 2014-08-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
US6806290B2 (en) * 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
AU2001262945B2 (en) * 2000-09-20 2006-02-02 Skyepharma Canada Inc. Spray drying process and compositions of fenofibrate
CA2426632C (en) * 2000-11-03 2008-08-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Atorvastatin hemi-calcium form vii
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
PL367943A1 (en) * 2001-06-29 2005-03-07 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US8987322B2 (en) * 2003-11-04 2015-03-24 Circ Pharma Research And Development Limited Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2395280C2 (ru) 2010-07-27
BRPI0520669A2 (pt) 2009-06-02
CA2628666A1 (en) 2007-05-24
US20070116758A1 (en) 2007-05-24
WO2007058664A1 (en) 2007-05-24
US20090311322A1 (en) 2009-12-17
IL191287A0 (en) 2008-12-29
JP2009516681A (ja) 2009-04-23
RU2008118974A (ru) 2009-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080079646A (ko) 아토르바스타틴 제제
CA2606510C (en) Pharmaceutical preparation for oral administration comprising an imide compound
EP1519715B1 (en) Nanoparticulate fibrate formulations
EP1578415B1 (en) Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
CA2751313C (en) Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
JP2007518760A (ja) 直接圧縮製剤および方法
US20190076366A1 (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
JP2015500853A (ja) 即時放出マルチユニットペレットシステム
JP2015515498A (ja) 新規製剤
US20090054481A1 (en) Saquinavir Mesylate Oral Dosage Form
EP1923057A1 (en) Atorvastatin pharmaceutical formulation
EP1808162A1 (en) Atorvastatin pharmaceutical formulation
JP2009542693A (ja) 薬物動態が制御された組成物
US20080167325A1 (en) Valacyclovir compositions
JP2014530828A (ja) 有機化合物におけるまたは有機化合物に関連する改善
CN110051636B (zh) 辛伐他汀分散片的制备方法
WO2008091957A2 (en) Pharmaceutical compositions containing famotidine and ibuprofen and having improved content uniformity
EP0724886A1 (en) Base for sustained-release preparation, sustained-release preparation, and process for producing the preparation
US9180110B2 (en) Pharmaceutical compositions of fenofibrate
WO2023172958A1 (en) Stable formulations of talabostat

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application