KR20110039249A - 지질 이상증의 개선 또는 치료약 - Google Patents

지질 이상증의 개선 또는 치료약 Download PDF

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KR20110039249A
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히로시 이시카와
히데오 카네히로
히로사토 후지이
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모치다 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

지질 이상증의 안전하고 효과가 높은 개선 또는 치료약 및 그 사용방법이 제공된다. EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 유효성분으로서 병용하는, 지질 이상증의 개선 또는 치료약 및 그의 사용방법이 제공된다.

Description

지질 이상증의 개선 또는 치료약{AMELIORATING OR THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA}
본 발명은 지질 이상증, 특히 고 콜레스테롤 혈증, 고 트리글리세라이드 혈증, 높은 저비중(高低比重) 리포단백 콜레스테롤 혈증, 높은 비고비중(高非高比重) 리포단백 콜레스테롤 혈증 및 낮은 고비중(低高比重) 리포단백 콜레스테롤 혈증의 개선 또는 치료약 및 그 사용방법을 제공한다.
최근, 일본인의 라이프 스타일의 변화, 예를 들면 식생활의 변화, 운동부족 등에 의해, 비만, 지질 이상증, 당뇨병, 고혈압증 등으로 소견되는 메타볼릭 신드롬이 격증하고 있다. 메타볼릭 신드롬은 말초혈행 장애, 허혈성 심질환이나 뇌경색 등의 혈관합병증을 유발하고, 평생에 걸쳐서 생활의 질을 현저하게 손상시킨다. 말초혈행 장애는 어떤 원인, 예를 들면 폐색성 동맥경화증(이하, 'ASO'로 기재한다), 버거씨병, 레이노병 혹은 레이노병 증후군 등에 의해 동맥경화나 염증에 의해 혈관이 협착 또는 폐색되어 버리거나, 혹은 혈관이 강하게 수축되기 때문에, 말초 피부나 근육으로 가는 혈류가 적어져서 일어나는 장애이다. ASO는 동맥이 동맥경화 때문에 협착 또는 폐색되어서 저혈(阻血) 증상을 나타내는 질병으로, 간헐성파행, 보행통, 관절통, 근육피로, 안정피로, 무감각, 냉감 및 티아노제 등을 수반하고, 근위축, 저혈(阻血)성 궤양 및 괴사로 진전되는 경우가 있다. 경증 예로는 혈관확장약, 항응고제약, 혈소판응집 저해약 등에 의한 치료를 실시하지만, 중증 예에서는 바이패스 형성 등의 혈행 재건술이 필요하게 되고, 말단의 괴사나 안정 시 동통이 강하여 치료효과를 얻을 수 없는 경우에는 환지 절단술을 실시한다(비특허문헌 1 참조).
종래, 메타볼릭 신드롬의 하나로 알려진 「고지혈증」은 2007년, 동맥경화성 질병예방 지침(비특허문헌 2)에서, 「지질 이상증」으로 명칭이 변경되고, 또 그 진단 기준으로서, 총 콜레스테롤(이하, 'Cho'로 기재한다) 값이 삭제되고, 대신해서 높은 저비중 리포단백(이하, 'LDL'로 기재한다) Cho 혈증, 낮은 고비중 리포단백(이하, 'HDL'로 기재한다) Cho 혈증, 고중성지방(트리글리세라이드, 이하, 'TG'로 기재한다) 혈증의 3종류가 지침되었다. 동지침에는 지질 이상증 치료약으로서 주로 Cho를 저하시키는 H㎎-CoA 환원효소 저해약(이하, ‘스타틴’으로 기재한다), 담즙산을 흡착하는 음이온 교환수지(레진), LDL의 이화항진을 하는 프로부콜, 호르몬 감수성 리파아제 활성을 억제하는 니코틴산 유도체, 주로 TG를 저하시키는 피브레이트계 약 및 이코사펜타에노산(이하, ‘EPA’로 기재한다), Cho흡수를 저해하는 에제티미브　등이 보고되고 있다.
상기 니코틴산 유도체는 호르몬 감수성 리파아제의 활성화를 억제하는 것에 의해 말초　지방조직에서의 지방분해를 억제해서 유리지방산의 간장에로의 유입을 감소시킨 결과, 간장에서의 리포단백의 합성을 억제하는 것, 아포단백 AI의 이화(異化)를 억제함으로써 HDLCho 상승작용을 나타내고 있음이 보고되고 있다. 한편, 주된 부작용으로서 소양감 및 말초혈관 확장에 의한 안면홍조가 있고, 또 인슐린 저항성을 악화시킬 가능성이 있어, 당뇨병환자에게는 조심스럽게 투여할 필요가 있다는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2 참조).
토코페롤니코틴산 에스테르는 니코틴산과 토코페롤(비타민 E)을 결합시킨 니코틴산 유도체로서, 양자의 각각의 생리작용을 나타내면서, 각각을 병용하였을 경우보다 안정적으로 지속적인 지방질 대사개선, 미소 순환계 부활, 혈관강화, 혈소판 응집억제, 혈중 산소분압 상승 등 약리작용을 가지는 것이 명백하게 되어 있다(비특허문헌 3 참조). 토코페롤니코틴산 에스테르는 고혈압증에 동반하는 수반증상, 고지질혈증 및 ASO에 수반하는 말초순환 장애의 치료약으로서 일본에서 시판되고 있다(유베라N(등록상표), 에자이사).
EPA의 에틸에스테르체(이하, 'EPA-E'라고 기재한다)는 ASO에 수반하는 궤양, 동통 및 냉감의 개선 및 고지혈증의 치료약으로서 일본에서 시판되고 있다(상품명, 에파델, 모치다세이야쿠사). EPA-E는 TG를 저하시키는 작용이나 HDLCho를 올리는 작용 등, 지질 이상증에 대해서 유효하다는 것이 보고되어 있다. 또, EPA-E는 혈소판막 인지질에 흡수되어, 막구성 성분인 EPA 함유율을 높이고, 혈소판막의 아라키돈산 대사를 경합적으로 저해하는 것에 의해, 트론보키산 A2 생산을 억제하고, 혈소판 응집억제 작용을 나타낸다. 또 본제는 혈관벽에도 흡수되어, 동맥의 탄력성 유지작용 등에 의해, 동맥경화 병변의 진전을 억제한다. 이것들의 혈소판 응집억제 작용이나 동맥의 탄력성 유지작용 등이나, 본제가 동맥경화 플라크에 흡수되어, 마크로퍼지의 수나 기능에 영향을 주어서 플라크를 안정시키는 작용 등에 의해 혈류개선 작용을 나타내는 것임 명백하게 되어 있다(비특허문헌 4 참조).
단독의 지질 이상 치료약으로 각 지질 레벨이 관리 목표값에 도달하지 않을 경우에는, 단제를 증량시킬 것인지, 병용요법을 고려한다. 특히, 2차 예방에 있어서는, 단제로는 LDLCho 값이 100㎎/dL 미만에 도달할 수 없는 증례가 있으며, 이러한 경우에는 각종 약제의 효과적인 병용요법을 고려할 필요가 있다. 병용요법에 있어서는, 각 약제가 가지는 각각의 특징을 살리고, 또한 안전성이 확인되고 있는 방법을 선택한다.
일본에서 혈청지질에 대한 유효성이 공표되어 있는 병용요법으로서, (1) 스타틴과 레진, (2) 스타틴과 피브레이트, (3) 스타틴과 프로부콜, (4) 스타틴과 니코틴산 유도체, (5) 프로부콜과 니코틴산 유도체, (6) 스타틴, 프로부콜 및 레진 등이 있다. 스타틴과 니코틴산 유도체의 병용(4)은 Cho의 저하에 부가하여 HDLCho값의 상승효과를 볼 수 있다. 병용요법에서 가장 조심해야 할 것은 스타틴과 피브레이트의 병용(2)으로 드물게 횡문근융해증을 초래하는 등의 부작용 발현의 점이다(비특허문헌 2 참조).
약제 병용계로서는 ASO 및 고TG 혈증을 발병한 환자에게 염산 사포그릴레이트를 투여할 때에, EPA-E 및 토코페롤니코틴산 에스테르를 포함하는 다종의 약제를 동시 투여한 보고가 있지만, EPA-E 및 토코페롤니코틴산 에스테르의 작용에 대한 기재는 없다(비특허문헌 5 참조).
경피적 관상동맥형성술 시행 환자에게, 심바스타틴, EPA-E 및 토코페롤니코틴산 에스테르를 투여하고, 3개월 후의 혈청 총 Cho에 영향은 없지만 최소 혈관경은 유의하게 커지고, 재협착율은 유의하게 낮은 값이었던 것(비특허문헌 6 참조), 고리포단백 혈증에 의한 급성췌장염 입원환자에게 베자피브레이트, 토코페롤니코틴산 에스테르 및 EPA-E를 투여하고, 혈중 TG가 저하한 것(비특허문헌 7 참조)이 보고되고 있다.
: 미나미야마도 「의학 대사전」 19판, 미나미야마도, 2006년 3월: 2265 : 일본동맥경화학회 편 「동맥경화성 질병예방 지침 2007년 판」협화기획, 2007년 4월 25일 : 유베라N 의약품 인터뷰폼, 에자이사, 2008년 2월 : 에파델S 의약품 인터뷰폼, 모치다세이야쿠사, 2007년 3월 : Angiology Frontier, 2007년, 6: 171-175 : Japanese Circulation Journal, 2000년, 64, Suppl.: 309 , 연제0496 : 제40회 일본복부구급 의학회 총회 초록, 2004년, 532, 연제 시-233
본 발명은 지질 이상증, 특히 고Cho 혈증, 고TG 혈증, 고LDLCho 혈증, 고비(高非) HDLCho 혈증 및 저HDLCho 혈증의 개선 또는 치료 및 메타볼릭 신드롬이나 심ㆍ혈관 이벤트에로의 진행을 억제하기 위한 안전성이 높고, 유효성이 뛰어나고, 사용하기 쉬운, 지질 이상증의 개선 또는 치료약 및 그 사용방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또, 본 발명은 지질 이상증에 수반하는 말초혈행 장애, 특히 ASO, 버거씨병, 레이노병 및 레이노병 증후군의 개선 또는 치료 및 사지말초 궤양이나 회저에로의 진행을 억제하기 위한 안전성이 높고, 유효성이 뛰어나고, 사용하기 쉬운, 말초혈행 장애의 개선 또는 치료약 및 그 사용방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서, 예의 연구한 결과, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나와 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 병용하면, 각각의 단독 투여시에는 볼 수 없었던 안전성이나 각별히 현저한 효과를 찾아내고, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명에서 제공하는 지질 이상증의 개선 또는 치료약 혹은 지질 이상증에 수반하는 말초혈행 장애의 개선 또는 치료약은 유효성분으로서 EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나와 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 조합시켜서 사용하는 조합약, 조합 조성물을 포함한다. 이러한 본 발명의 형태예를 이하에 나타낸다.
(1) EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 유효성분으로 병용하는 지질 이상증의 개선 또는 치료약.
(2) 상기 (1)에서, 지질 이상증이 고Cho 혈증, 고TG 혈증, 고LDLCho 혈증, 높은 초저비중(高超低比重) 리포단백(이하, 'VLDL'이라고 기재한다) Cho 혈증, 고비(高非) HDLCho 혈증, 높은 중간비중(高中間比重) 리포단백(이하, 'IDL'로 기재한다) Cho 혈증, 고 유리지방산 혈증, 고 인지질 혈증, 고 킬로미크론 혈증, 고ApoB 혈증, 고 리보프로테인(a)(이하, 'Lp(a)'로 기재한다) 혈증, 고 렘넌트 리포단백(이하, 'RLP'라고 기재한다) Cho 혈증, 고소형 고밀도(이하, 'sd'로 기재한다) LDLCho 혈증, 저HDLCho 혈증, 낮은 초고비중(低超高比重) 리포단백(이하, 'VHDL'로 기재한다) Cho 혈증 및 지질 이상증에 수반하는 말초혈행 장애로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 개선 또는 치료약.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 EPA-E인 개선 또는 치료약.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 니코틴산, 니코틴산 아미드, 토코페롤니코틴산 에스테르, 니세리트롤, 니코몰, 및 이노시톨헥사니코틴산 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 개선 또는 치료약.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 니코틴산 혹은 토코페롤니코틴산 에스테르인 개선 또는 치료약.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 EPA-E이고, 또한, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 니코틴산 혹은 토코페롤니코틴산 에스테르인 개선 또는 치료약.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 병용한 치료효과가 병용인 경우와 동일한 용량의 EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 단독으로 사용해서 수득되는 치료효과의 합보다도 큰 개선 또는 치료약.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 배합제인 개선 또는 치료약.
(9) EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 개선 또는 치료약으로서, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 투여되는 환자의 지질 이상증의 개선 또는 치료약.
(10) 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 유효성분으로 함유하는 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 개선 또는 치료약으로서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나가 투여되는 환자의 지질 이상증의 개선 또는 치료약.
(11) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 투여되는 환자에게 투여함으로써, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 병용하는 개선 또는 치료약.
(12) 상기 (1) 내지 (8) 및 (10) 중 어느 하나에서, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 투여되는 환자에 투여함으로써, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 병용하는 개선 또는 치료약.
(13) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 별개인 제제로 이루어지는 키트인 개선 또는 치료약.
(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에서, 제 3 유효성분으로서 고지혈증 치료약, 항산화제, 혈류 개선제, 담즙산 유도체, 특정보건용 식품이나 영양기능 식품의 성분으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 추가로 병용하는 개선 또는 치료약.
(15) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 제3 유효성분으로서 폴리엔포스파티딜콜린, 대두유 불검화물(소이스테롤), 감마 오리자놀, 부티르산리보플라빈, 덱스트란황산나트륨황 18, 판테틴, 엘라스타아제, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴, 심피브레이트, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 올리스타트, 세틸리스타트, 콜레스티라민, 콜레스티미드, 에제티미브, 비타민 C, 비타민 E, N아세틸시스테인, 프로부콜, 실로스타졸, 티클로피딘염산염, 알프로스타딜, 리마프로스트, 베라프로스트나트륨, 염산이속슈프린, 바트록소빈, 디하이드로에르고톡신메실산염, 염산 톨라졸린, 사포그릴레이트 염산염, 알가트로반, 나프티드로푸릴라졸린, 헤프로니케이트, 사물탕 엑스, 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 담즙말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 엑스, 웅담, 우황, 데하이드로콜산, 비오틴, 시아노코발라민, 판토텐산, 엽산, 타이민, 비타민 K, 타이로신, 피로독신, 로이신, 이소로이신, 발린으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 추가로 병용하는 개선 또는 치료약.
(16) 상기 (15)에서, 상기 유효성분이 폴리엔포스파티딜콜린, 대두유 불검화물(소이스테롤), 감마 오리자놀, 부티르산 리보플라빈, 덱스트란황산나트륨황 18, 판테틴, 엘라스타아제, 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 담즙말, 데하이드로콜산, 비오틴, 시아노코발라민, 판토텐산, 엽산, 타이민, 비타민 K, 타이로신으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 개선 또는 치료약.
(17) 유제의 형태인 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 개선 또는 치료약.
이 형태에 있어서, 상기 유효성분이 별도의 제제인 경우에는, 적어도 한쪽이 유제의 형태이고, 한쪽만이 유제의 형태일 수도, 양쪽 모두 유제의 형태일 수 있다.
(18) 하기 (a), (b) 및 (c)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 유화제를 함유하는 상기 (17)에 기재되는 개선 또는 치료약:
(a) 레시틴 및 임의로 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜
(b) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유
(c) 자당 지방산 에스테르.
(19) 상기 (18)에서, 상기 (a)의 레시틴이 대두 레시틴, 효소분해 대두 레시틴, 수소첨가 대두 레시틴 및 난황 레시틴으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 개선 또는 치료약.
(20) 상기 (18) 또는 (19)에서, 상기 (a)의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜이, 폴리옥시에틸렌(3)폴리옥시프로필렌(17)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜 및 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 개선 또는 치료약.
(21) 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에서, 상기 (a)의 레시틴이 대두 레시틴 또는 효소분해 대두 레시틴이고, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜이 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜인 유화 조성물.
(22) 상기 (18)에서, 상기 (b)의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유가 폴리옥시에틸렌(20)경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌(40)경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌(50)경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌(60)경화 피마자유 및 폴리옥시에틸렌(100)경화 피마자유로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 개선 또는 치료약.
(23) 상기 (18) 또는 (22)에서, 상기 (b)의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유가 폴리옥시에틸렌(60)경화 피마자유인 개선 또는 치료약.
(24) 상기 (18)에서, 상기 (c)의 자당 지방산 에스테르가 자당 라우르산 에스테르, 자당 미리스틴산 에스테르, 자당 팔미트산 에스테르, 자당 올레산 에스테르 및 자당 스테아르산 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 개선 또는 치료약.
(25) 상기 (17) 내지 (24) 중 어느 하나에서, 상기 유화제의 친수성 친유성 밸런스(이하, 'HLB'로 기재한다)가 10 내지 18의 범위인 개선 또는 치료약.
(26) 상기 (17) 내지 (25) 중 어느 하나에서, 상기 유화제의 HLB이 12 내지 16의 범위인 개선 또는 치료약.
(27) 상기 (17) 내지 (26) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 함량이 0.01 내지 50질량%의 범위인 개선 또는 치료약.
(28) 상기 (17) 내지 (27) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 함량이 0.1 내지 30질량%의 범위인 개선 또는 치료약.
(29) 상기 (17) 내지 (28) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 함량이 9질량% 이하인 개선 또는 치료약.
(30) 상기 (17) 내지 (29) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 100질량부에 대한 유화제의 함량이 5 내지 100질량부인 개선 또는 치료약.
(31) 상기 (17) 내지 (30) 중 어느 하나에서, EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 100질량부에 대한 유화제의 함량이 10 내지 50질량부인 개선 또는 치료약.
(32) 상기 (17) 내지 (31) 중 어느 하나에서, 상기 유화제의 함유량이 2질량% 이하인 유화 조성물.
(33) 상기 (17) 내지 (32) 중 어느 하나에서, 상기 평균 유화방울 직경이 2μm 이하인 또는 치료약.
(34) 상기 (17) 내지 (33) 중 어느 하나에서, 개선 또는 치료약 중의 평균 유화방울 직경이 0.3㎛ 이하인 개선 또는 치료약.
(35) EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 투여하는 공정, 및 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 공정을 포함하는 지질 이상증을 개선 또는 치료하기 위한 방법.
(36) 상기 (35)에서, 상기 2개의 투여공정을 동시에 실시하는 방법.
(37) 상기 (35)에서, 상기 2개의 투여공정을 별도의 시기에 실시하는 방법.
(38) 혈청 총Cho, TG, LDLCho, HDLCho, VLDLCho, 비HDLCho, IDLCho, VHDLCho, 유리지방산, 인지질, 킬로미크론, ApoB, Lp(a), RLPCho 및 sdLDLCho로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 값을 측정 혹은 산출해서 그 값이 정상범위 내가 될 때까지, 투여를 계속하는 방법.
(39) EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 투여하는 공정, 및 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 공정을 포함하는, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체에 의한 부작용을 경감하기 위한 방법.
(40) 상기 (39)에서, 상기 2개의 투여공정을 동시에 실시하는 방법.
(41) 상기 (39)에서, 상기 2개의 투여공정을 별도의 시기에 실시하는 방법.
(42) 상기 (39)에서, 안면홍조의 발현관찰이나 혈청 크레아틴포스포키나아제(이하, 'CPK'로 기재한다), 인슐린 저항성을 측정해서 이것들의 부작용이 발현하였을 경우에, 그것들 부작용이 소실 혹은 측정값이 정상범위 내가 될 때까지 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 투여량을 감소시키는, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 휴약시키는, 및 EPA의 투여량을 증가시키는 것으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 실시하는 방법.
(43) EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 유효성분으로 병용하는, 혈중지질이 조금 높은 인간용 또는 말초혈행이 불순한 인간용 보건기능 식품.
EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 병용에 의해, 안전하고 효과가 높은 지질 이상증의 개선 또는 치료약 및 그 사용방법을 제공할 수 있다.
구체적으로는, 각각 단독으로 사용하였을 경우와 비교해서 상승적인 지질 이상증의 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다. 특히, 혈중 총Cho, TG, LDLCho, 비HDLCho 및 HDLCho 등의 혈장 중 지질 마커의 개선 혹은 말초혈행 장애에 기인하는 사지말초 피부온도 상승, 보행거리 연장이나 관절통, 근육피로, 안정피로, 무감각, 냉감, 동통 및 가려움 등의 여러 가지 증상의 개선에 있어서 상승적인 지질 이상증의 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다. 또 Lp(a) 높은 값의 지질 이상증의 환자에 있어서, Lp(a) 저하를 포함시킨 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다.
니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체는 주된 부작용인 소양감, 안면홍조 및 열감의 발현빈도가 높고, 복약 컴플리언스를 저하시키는 요인이 되고 있고, 또 인슐린 저항성 악화, 간장장애 악화, 소화성 궤양 악화나 안내압의 상승이 보고되어, 간기능 장애, 소화성 궤양, 녹내장, 당뇨병 등의 환자에게는 신중하게 투여해야 하며, 또한, 스타틴과의 병용으로 혈청 CPK 상승, 근육통이나 횡문근융해증이 나타나기 쉽다는 보고가 있다. 본 발명에 의해 각각의 약제, 특히 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 복약량을 저감시킬 수 있고, 소양감, 안면홍조 및 열감 등의 부작용을 경감시키는 것에 의해, 복약 컴플리언스를 높일 수 있다. 또한 특히 상기의 기존병력이 있는 환자나 스타틴을 투여 중인 환자에게서 혈청 CPK 상승, 근육통이나 횡문근융해증 등의 부작용을 경감시킬 수 있고, 부작용 때문에 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체투여를 할 수 없었던 환자나 중단하지 않을 수 없었던 환자에게 있어서 치료를 계속할 수 있다.
또, 배합제나 키트제로 함으로써 환자의 복약 부담을 경감시키고, 복약 컴플리언스를 더욱 높이는 것에 의해 개선 또는 치료효과를 더욱 높일 수 있다.
또, 유제로 함으로써 흡수성이 향상되므로, 식중, 식후 혹은 식 직후 이외의 시간, 예를 들면 식전, 식직전, 취침전에 투여하였을 경우, 장관에서의 흡수능이 저하된 환자(고령자, 장질환 환자, 장수술 후, 말기암 환자, 리파아제 저해제 복용시)에게 투여하였을 경우 혹은, 투여량을 감량하였을 경우도 본 발명의 효과를 발현시킬 수 있다.
일본, 미국, 유럽 등의 선진국에 있어서 보완대체 의료가 증가하고 있고, 특별 용도식품, 보건기능 식품(특정보건용 식품 및 영양기능 식품)이나 건강식품(supplement) 등이 이용되어 있다. EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 병용에 의해, 안전하고 효과가 높은, 혈중 지질(총Cho, TG, LDLCho, VLDLCho, 비HDLCho, IDLCho, 유리지방산, 인지질, 킬로미크론, ApoB 및 Lp(a), RLPCho, sdLDLCho)이 조금 높은 인간용, HDLCho 및 VHDLCho가 조금 낮은 인간용 혹은 말초혈행이 불순한 인간용 보건기능 식품을 제공할 수 있다. 메타볼릭 신드롬 혹은 그 예비군의 인간이 심ㆍ뇌혈관 이벤트나 사지말초 궤양이나 회저 등에로의 진행하는 것을 한층 더 억제할 수 있어, 생활의 질을 유지할 수 있다.
이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 유효성분으로 병용하는 지질 이상증의 개선 또는 치료약 및 그 사용방법이다. 본 발명의 개선 또는 치료약은 유효성분인 EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 조합시켜서 사용하는 조합약, 조합 조성물 및 그 사용방법이다.
본 발명에 있어서, 「지질 이상증」이란 혈중의 지질성분의 적어도 1종이 정상범위를 일탈한 병태이다. 혈중의 지질성분으로서는 총Cho, TG, LDLCho, HDLCho, VLDLCho, 비HDLCho, IDLCho, VHDLCho, 유리지방산, 인지질, 킬로미크론, ApoB, Lp(a), RLPCho, sdLDLCho 등이 예시된다. 특히, 총Cho, TG, LDLCho, 비HDLCho 및 HDLCho가 임상상 중요한 지질성분으로 예시되고, 추가로 TG가 호적예로서 들 수 있다. 또 지질 이상증에 수반하는 말초혈행 장애도 본 발명에서 사용할 수 있는 「지질 이상증」에 포함된다. 특별히 언급하지 않는 한, 본 발명에 있어서의 「지질 이상증」이라는 말은 상기 혈중의 지질성분 이상 및 지질 이상증에 수반하는 말초혈행 장애를 전부 포함하는 의미로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「말초혈행 장애」란 뭔가의 원인에 의해 말초의 혈류장애가 일어나 있는 병태이다. 원인으로서는 예를 들면 ASO, 버거씨병, 레이노병, 레이노병증후군, 간헐성파행증, 사지동맥색전증, 정맥혈전증, 사지냉감증, 혈전성 정맥염, 진동병, 타카야스병, 당뇨병성 망막증, 사십견/오십견, 냉방병(냉방에 의한 냉기나 홍조 등의 컨디션 불량), 탈모, 동창 및 동상 등이 예시되고, 그 증상으로서는 간헐성파행, 보행통, 관절통, 근육피로, 안정피로, 무감각, 냉감, 동통, 안정 시 동통, 티아노제, 발적, 동상, 어깨결림, 빈혈, 혈색불량, 소양 및 의주감 등을 수반하고, 사지말초의 근위축, 저혈성 궤양 및 괴사로 진전된다. 본 발명에서 사용할 수 있는 「말초혈행 장애」라는 말은 특별히 언급하지 않는 한, 상기 질병, 그것들의 증상 및 진전되었을 때의 증상을 전부 포함하는 의미로 사용할 수 있다.
EPA는 탄소수 20으로 분자 내에 5개의 탄소-탄소 이중결합을 갖고, 메틸기측에서 계산해서 3번째의 위치에 최초의 이중결합이 있는 ω3 다가 불포화 지방산의 전 시스5,8,11,14,17 이코사펜타에노산(all cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid)이다. 본 발명에 있어서의 「EPA」라는 말은 특별히 언급하지 않는 한, EPA 뿐만 아니라, 그 제약상 허용되는 염, 혹은 에스테르, 아미드, 인지질, 글리세라이드 등의 EPA 유도체도 포함하는 의미로 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 EPA는 합성품, 반합성품 또는 천연품의 어느 것일 수도 있고, 이것들을 함유하는 천연오일의 형태일 수도 있다. 여기에서, 천연품이란 EPA를 함유하는 천연오일로부터 공지 방법에 의해 추출된 것, 조정제된 것, 혹은 그것들을 추가로 고도로 정제한 것을 의미한다. 반합성품은 미생물 등에 의해 생산된 다가불포화지방산을 포함하고, 또 그 다가 불포화지방산 혹은 천연의 다가불포화지방산에 에스테르화, 에스테르교환 등의 화학처리를 실시한 것도 포함된다. 본 발명에서는, EPA로서 이들 중의 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.
본 발명에서는 EPA로서, 구체적으로는 EPA, 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로서 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염기, 벤질아미노염, 디에틸아민염 등의 유기염기, 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산과의 염 및 에스테르로서 에틸에스테르 등의 알킬에스테르나 모노-, 디- 및 TG 등의 에스테르가 예시된다. 바람직하게는 에틸에스테르, 즉 EPA-E이다.
EPA의 순도는 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 본제 조성물의 전체 지방산 중의 EPA의 함량으로서, 바람직하게는 25질량% 이상, 더 바람직하게는 45질량% 이상, 더욱 바람직하게는 70질량% 이상, 더더욱 바람직하게는 85질량% 이상, 특히 바람직하게는 96.5질량% 이상이다.
또, 본제 조성물은 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, α리놀렌산 등의 EPA 이외의 ω3 다가 불포화 지방산, 그것들의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함할 수도 있고, EPA-E와 DHA-E와의 조합이 바람직한 예로서 들 수 있다. 예를 들면, EPA-E와 DHA-E를 사용하는 경우, EPA의 본제 조성물의 순도가 상기라면, EPA-E/DHA-E의 조성비 및 전체 지방산 중의 EPA-E + DHA-E의 함량비는 특별히 언급하지 않지만, 바람직한 조성비로서, EPA-E/DHA-E는 0.8 이상인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 1.0 이상, 더욱 바람직하게는 1.2 이상이다. EPA-E + DHA-E는 고순도의 것, 예를 들면 전체 지방산 및 그 유도체 중의 EPA-E + DHA-E 함량비가 40질량% 이상의 것이 바람직하고, 55질량% 이상의 것이 더욱 바람직하고, 84질량% 이상의 것이 더더욱 바람직하고, 96.5질량% 이상의 것이 가장 바람직하다. 즉, 본제 조성물은 전체 지방산 중의 ω3 다가 불포화 지방산 순도가 높은 것이 바람직하고, ω3 다가 불포화지방산인 EPA + DHA 순도가 높은 것이 더욱 바람직하고, EPA의 순도가 높은 것이 더더욱 바람직하다. ω3 다가 불포화지방산 이외의 지방산 함량은 적은 것이 바람직하고, 장쇄불포화 지방산에서도 ω6 다가 불포화지방산, 특히 아라키돈산 함량은 적은 것이 요구되며, 2질량% 미만이 바람직하고, 1질량% 미만이 더욱 바람직하고, 아라키돈산을 실질적으로 포함하지 않는 형태가 특히 바람직하다.
본 발명의 개선 또는 치료약에 사용할 수 있는 EPA-E는 어유 혹은 어유의 농축물에 비교해서, 포화 지방산이나 아라키돈산 등의 심혈관 이벤트에 대해서 바람직하지 못한 불순물이 적고, 영양과다나 비타민 A 과잉섭취의 문제도 없어 작용효과를 발휘하는 것이 가능하다. 또, 에스테르체 때문에 주로 TG체인 어유 등에 비해서 산화 안정성이 높고, 통상의 산화방지제 첨가에 의해 충분하게 안정된 조성물을 얻는 것이 가능하다.
이 EPA-E는 일본에 있어서, ASO 및 고지혈증 치료약으로서 입수 가능한 고순도 EPA-E(96.5질량% 이상) 함유 연질 캡슐제(상품명 에파델: 모치다세이야쿠사)를 사용할 수 있다. 또 EPA-E와 DHA-E의 혼합물은 예를들면, 미국에서 고TG 혈증 치료약으로서 시판되고 있는 Lovaza(등록상표): 글락소스미스클라인: EPA-E 약 46.5질량%, DHA-E 약 37.5질량% 함유하는 연질 캡슐제)를 사용할 수도 있다.
EPA로서, 정제 어유도 사용할 수 있다. 또 EPA의 모노글리세라이드, 디글리세라이드, TG 유도체 또는 이것들의 조합 등도 바람직한 형태의 하나이다. 예를 들면, lncromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 및 E5015(Croda International PLC, Yorkshire, England), 및 EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, K85TG, K85EE 및 K80EE (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) 등의 여러 종류의 EPA, 그 염 및 에스테르를 함유하는 제품이 시판되고 있으므로 이것들을 입수해서 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체는 니코틴산, 니세리트롤, 니코몰, 토코페롤니코틴산 에스테르, 니코틴산아미드, 이노시톨헥사니코틴산 에스테르가 예시된다. 바람직하게는 니코틴산 혹은 토코페롤니코틴산 에스테르가 예시되고, 더욱 바람직하게는 토코페롤니코틴산 에스테르가 예시된다. 본 발명에 있어서 니코틴산 유도체는 특별히 언급하지 않는 한, 상기와 같은 니코틴산 및 그 유도체를 전부 포함하는 의미로 사용할 수 있다.
또, 니코틴산은 나이클린(등록상표)(토아에이요사), 니세리트롤은 페리시트(등록상표)(상와화학사), 니코몰은 클렉사민(등록상표)(쿄린제약사), 토코페롤니코틴산 에스테르는 유베라(등록상표)N(에자이사), 니코틴산 아미드는 니코틴산 아미드 산존네(토리이약품), 이노시톨헥사니코틴산 에스테르는 니콕사틴(등록상표)(후소약품공업사)의 각 상품명으로 일본에서 시판되고 있으므로, 이것들을 입수해서 사용할 수도 있다. 또 부작용 경감의 관점에서는, 미국에서 시판되고 있는 니코틴산의 서방제(Niaspan, Kos Pharmaceuticals)를 사용하는 것도 바람직하다. 또 고지혈증제인 로바스타틴과의 배합제로서 Advicor(등록상표)(Kos Pharmaceuticals), 심바스타틴과의 배합제로서 Simcor(등록상표)(Abbott)이 시판되고 있으므로, 중증의 지질 이상증 환자의 경우, 이것들을 입수해서 사용하는 것도 바람직하다.
상기와 같은 EPA 및 니코틴산 유도체 병용의 본 발명 약제에 있어서, 바람직한 형태는 EPA-E와 니코틴산 혹은 토코페롤니코틴산 에스테르와의 조합이고, 특히 바람직한 형태는 EPA-E와 토코페롤니코틴산 에스테르와의 조합이다.
본 발명에 있어서, 유효성분의 「병용」이란, 유효성분을 조합하여 사용하는 것으로, EPA 및 니코틴산 유도체를 함께 포함하는 배합제로서 투여하는 것, 및, EPA와 니코틴산 유도체가 각각 별개의 제제로서 동시기에 혹은 시간차를 두고 각각 투여되는 것을 포함한다. 「별개인 제제로서 동시기에 혹은 시간차를 두고 각각 투여된다」는 형태에는, (1) EPA가 투여되는 환자에게, 니코틴산 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물을 투여하는 형태, 및, (2) 니코틴산 유도체가 투여되는 환자에게, EPA를 유효성분으로 함유하는 조성물을 투여하는 형태가 포함된다. 또 「병용」이란 반드시 환자의 체내, 예를 들면 혈중에 있어서 동시에 존재하는 경우로 한정되지 않지만, 본 발명에 있어서 「병용」이란 어느 하나의 약제의 작용ㆍ효과가 환자의 체내에 발현하고 있는 상태에서 다른 약제를 투여하는 사용형태를 말한다. 본 발명의 개선 또는 치료약을 사용해서 지질 이상증의 개선 또는 치료효과를 얻을 수 있는 것과 같은 사용형태이다. 바람직하게는, 환자의 체내, 예를 들면 혈중에 있어서 동시에 존재하는 사용형태가 바람직하고, 더 바람직하게는 환자에 대해서 한쪽의 약제를 투여하고 나서 24시간 이내에 다른 쪽의 약제를 투여하는 사용형태가 바람직하다.
본 발명의 개선 또는 치료약에 있어서의 병용의 형태는, 특별하게 한정되지 않고, 유효성분이 조합될 수 있고, 조합하여 사용하는 조합약, 조합 조성물 등을 포함한다. 이러한 약제의 형태로서는, 예를 들면 (1) 유효성분을 동시 제제화해서 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 유효성분을 각각 제제화해서 수득되는 2종류의 제제를 조합하여 키트로 하고, 또는 조합시키지 않고 각각 준비하고, 동일투여경로에서의 동시투여에 사용한다. (3) 유효성분을 각각 제제화해서 수득되는 2종류의 제제를 조합하여 키트로 하고, 또는 조합시키지 않고 각각 준비하고, 동일투여경로에서 시간차를 두고 투여한다. (4) 유효성분을 각각 제제화해서 수득되는 2종류의 제제를 조합하여 키트로 하고, 또는 조합시키지 않고 각각 준비하고, 다른 투여경로(동일환자의 다른 부위로부터 투여한다)에서 동시에 투여한다. (5) 유효성분을 각각 제제화해서 수득되는 2종류의 제제를 조합하여 키트로 하고, 또는 조합시키지 않고 각각 준비하고, 다른 투여경로(동일환자의 다른 부위로부터 투여한다)에서 시간차를 두고 투여한다.
이것들의 시간차를 두고 투여하는 경우에는, 예를 들면 EPA와 니코틴산 유도체의 순서로의 투여, 또는 역순서로의 투여가 있다. 동시에 투여하는 경우, 투여경로가 동일하면 투여 직전에 양쪽 약제를 혼합할 수도 있고, 각각 투여할 수도 있다. 또 여러 목적으로 계획적으로 투여시기를 달리해서 사용할 수 있다. 구체적인 예로서는 한쪽의 약제를 투여하고, 그 효과가 발현하기 시작하는 시기 혹은 충분하게 발현하고 있는 동안에, 다른 쪽의 약제를 투여해서 작용시키는 방법이 있다. 또 한쪽의 약제, 특히 니코틴산 유도체를 1일 1회 투여로 하고, 다른 쪽의 약제, 특히 EPA를 1일 복수 회, 예를 들면 2 내지 3회 투여로 할 수도 있고, 마찬가지로 1일 1회 투여로 할 수도 있다. 양쪽 약 함께 1일 1회 투여, 게다가 1일 1회 동시투여 혹은 배합제로 하면, 환자의 복약 부담을 경감시키고, 복약 컴플리언스가 향상되어 개선ㆍ치료효과 및 부작용 경감효과도 증가하는 것이 기대되어 바람직하다. 또 예를 들면 양쪽 약제를 투여하고, 그 효과가 발현하기 시작하는 시기 혹은 충분하게 발현하고 있는 시기에, 한쪽의 약제의 투약을 중지하는 방법이 있다. 약제의 투약을 중지하는 경우에는, 단계적으로 약제의 용량을 감량할 수 있다. 또 예를 들면 한쪽의 약제의 휴약기간에 다른 쪽의 약제를 투여하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 지질 이상증의 개선 또는 치료약에는 유효성분으로서 적어도 EPA 및 니코틴산 유도체의 1종씩을 병용한 치료효과가 수득되는 형태로 사용하면, 그 사용형태는 제한되지 않는다. 예를 들면, EPA 및 니코틴산 유도체만을 사용하는 것을 특징으로 하는 것, 즉, EPA와, 니코틴산 유도체를 조합하여 이루어지는 지질 이상증의 개선 또는 치료약 이외에, 추가로 다른 유효성분을 조합시켜서 사용하는 지질 이상증의 개선 또는 치료약도 포함된다.
바람직하게는, EPA 및 니코틴산 유도체를 병용한 치료효과가, 병용의 경우와 동일한 용량의 EPA 및 니코틴산 유도체를 개별적으로 사용해서 수득되는 치료효과의 합보다도 큰 효과를 수득되는 형태가 바람직하다. 여기에서의 치료효과란 지질 이상증에 관련되는 생화학적 마커나 병태의 개선 또는 치료효과 혹은 메타볼릭 신드롬이나 심ㆍ뇌혈관 이벤트나 사지말초 궤양이나 회저 등에로의 진행 억제라면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 혈장 중 의 지질마커(총Cho, TG, LDLCho, HDLCho, VLDLCho, 비HDLCho, IDLCho, VHDLCho, 유리지방산, 인지질, 킬로미크론, ApoB, Lp(a), RLPCho, sdLDLCho 등)의 농도개선, 서모그래피 등으로 측정할 수 있는 사지말초의 피부온도상승, 보행거리의 연장, 혈청 CPK 상승 등의 검사값, 혹은 관절통, 근육피로, 안정피로, 무감각, 냉감, 동통, 안정 시 동통, 가려움, 티아노제, 발적, 동상, 어깨결림, 빈혈, 혈색불량, 소양 및 의주감 등의 여러 가지 증상의 개선이 예시된다. 그 밖의 지질 이상증이나 말초혈행 장애에 관련되는 생화학적ㆍ병리학적 혹은 병태 파라미터에 의해 개선 또는 치료효과를 모니터링할 수 있다.
본 발명의 개선 또는 치료약에 사용할 수 있는 EPA 및 니코틴산 유도체의 투여량 및 투여기간은 대상이 되는 작용을 나타내는데 충분한 양 및 기간으로 하고 있지만, 그 제형, 투여방법, 1일 투여 횟수, 증상의 정도, 체중, 연령 등에 의해 적당하게 증감시킬 수 있다.
경구 투여하는 경우에는, 예를 들면 EPA-E로서 0.1∼5g/일, 바람직하게는 0.2∼3g/일, 더 바람직하게는 0.4∼1.8g/일, 더욱 바람직하게는 0.6∼0.9g/일을 1 내지 3회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 1회 혹은 수회에 나누어서 투여할 수 있다. 또 니코틴산 유도체의 투여량에 따라서 감량하는 것도 가능하다. EPA-E의 흡수는 식사가 영향을 주기 때문에, 투여시간은 식중 또는 식후가 바람직하고, 식직후(30분 이내) 투여가 더욱 바람직하다. 흡수율을 향상시킬 목적으로, 유제화하는 것, 혹은 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 담즙말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 엑스, 웅담, 우황이나 데하이드로콜산 등의 담즙산 유도체를 병용하는 것도 바람직하다. 유제화하면, 혹은 담즙산 유도체를 병용하면 흡수율이 향상되므로, 식중, 식후 혹은 식직후 이외의 시간, 예를 들면 식전, 식직전, 취침전에 투여하였을 경우, 장관에서의 흡수능 저하된 환자(고령자, 장질환환자, 장수술후, 말기암환자, 리파아제 저해제 복용시)에 투여하였을 경우 혹은, 투여량을 감량하였을 경우도 본 발명의 효과를 발현시킬 수 있다.
상기 투여량을 경구 투여하는 경우, 투여기간은 증상의 정도 및 개선도에 따라서 적당하게 결정되고, 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 1년 이상, 바람직하게는 2년 이상, 더 바람직하게는 3.5년 이상, 더욱 바람직하게는 5년 이상이지만, 지질 이상증이나 말초혈행 장애에 관련되는 병태 혹은 생화학적 지표의 이상값 등이 계속하고 있는 동안, 지질 이상증이나 그것에 따른 말초혈행 장애의 발병 및/또는 재발의 위험도가 높은 상태가 계속되고 있는 동안에는 투여를 계속하는 것이 바람직하다. 또 예를 들면 1일 걸러서 투여하는 1주에 2∼3일 투여하는 형태나, 경우에 따라서 1일∼3개월 정도, 바람직하게는 1주∼1개월 정도의 휴약기간을 둘 수도 있다.
본 발명의 개선 또는 치료약에 사용할 수 있는 니코틴산 유도체의 투여량은 그 약제 단독으로의 용법ㆍ용량의 범위 내에서 사용되는 것이 바람직하지만, 그 종류, 제형, 투여방법, 1일의 투여 횟수는 증상의 정도, 체중, 성별, 연령 등에 의해 적당하게 증감할 수 있다. 경구 투여하는 경우에는, 예를 들면 니코틴산으로서 20∼2000㎎/일, 바람직하게는 50∼1000㎎/일, 더욱 바람직하게는 100∼500㎎/일을, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 6∼600㎎/일, 바람직하게는 60∼300㎎/일, 더욱 바람직하게는 100∼200㎎/일을, 1회 또는 2회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 또, 안면홍조의 부작용이 발현하기 쉬운 환자에게는 취침 전에 1회 투여로 할 수 있다.
토코페롤니코틴산 에스테르의 흡수는 식사가 영향을 주기 때문에, 식중, 식후 혹은 식직후 투여가 바람직하다. 흡수율을 향상시킬 목적으로, 유제화하는 것, 혹은 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 담즙말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 엑스, 웅담, 우황이나 데하이드로콜산 등의 담즙산 유도체를 병용하는 것도 바람직하다. 유제화하면,혹은 담즙산 유도체를 병용하면 흡수율이 향상하므로, 식중, 식후 혹은 식직후 이외의 시간, 예를 들면 식전, 식직전, 취침 전에 투여하였을 경우, 장관에서의 흡수능 저하된 환자(고령자, 장질환환자, 장수술후, 말기암환자, 리파아제 저해제 복용시)에 투여하였을 경우 혹은, 투여량을 감량하였을 경우도 본 발명의 효과를 발현시킬 수 있다.
의사의 지시에 따라서, 투여개시일에, 1일의 추천 용량보다도 낮은 용량(예를 들면 니코틴산의 경우 100∼400㎎)을 경구 투여하고, 그 후에 유지량으로서, 1일의 최고 투여량(예를 들면 니코틴산의 경우 2000㎎)까지 점차로 늘려서 경구 투여할 수 있다. 또 EPA의 투여량에 따라서 감량하는 것도 가능하다. 부작용 경감의 관점에서 1일 투여량을 가능한 한 감량하고, 1일 1회 투여로 하는 것이 더 바람직하고, 서방화한 제제를 사용하는 것이 더 바람직하고, 아스피린이나 라로피프란트(laropiprant) 등의 니코틴산의 안면홍조 경감제를 병용하는 것도 바람직하다.
상기 투여량을 경구 투여하는 경우, 투여기간은 증상의 정도 및 개선도에 따라서 적당하게 결정되며, 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 1년 이상, 바람직하게는 2년 이상, 더 바람직하게는 3.5년 이상, 더욱 바람직하게는 5년 이상이지만, 지질 이상증이나 그것에 따른 말초혈행 장애에 관련되는 병태 혹은 생화학적 지표의 이상값 등이 계속하고 있는 동안, 지질 이상증이나 그것에 따르는 말초혈행 장애의 발병 및/또는 재발의 위험도가 높은 상태가 계속되고 있는 동안에는 투여를 계속하는 것이 바람직하다. 또 예를 들면 1일 걸러서 투여하는 1주에 2∼3일 투여하는 형태나, 경우에 따라서 1일∼3개월 정도, 바람직하게는 1주∼1개월 정도의 휴약기간을 둘 수도 있다.
EPA 및 니코틴산 유도체의 병용에 의한 본 발명에서는 EPA 및/또는 니코틴산 유도체의 용량을 일반적으로 사용되는 통상의 용량보다 낮게 설정하는 것도 가능하다. 예를 들면 개개의 약제를 단독으로 치료효과를 얻기 위해서는 불충분한 용량을 사용하는 것도 가능하다. 이에 따라 약제, 특히 니코틴산 유도체에 의한 부작용을 경감시킬 수 있는 이점을 가진다.
EPA 및/또는 니코틴산 유도체 단독의 용량이, 치료효과를 얻기 위해서는 불충분한 용량으로서, EPA 및 니코틴산 유도체를 병용한 치료효과가 병용의 경우와 동일한 용량의 EPA 및 니코틴산 유도체를 개별적으로 사용해서 수득되는 치료효과의 합보다도 큰 효과를 얻을 수 있는 것과 같은 사용형태도 바람직하다.
또, EPA 및/또는 니코틴산 유도체 단독의 용량이, 치료효과를 얻기 위해서는 불충분한 용량으로서, EPA 및 니코틴산 유도체를 병용하였을 때의 부작용이, 병용의 경우와 동일한 용량의 EPA 및 니코틴산 유도체를 개별적으로 사용해서 발현하는 부작용의 합보다도 작은 것과 같은 사용형태도 바람직하다.
EPA 단독의 용량이 치료효과를 얻기에 불충분한 용량은, 환자의 개개의 상태, 연령, 체중이나 체형에 의해 변동하며, 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 EPA-E 및/또는 DHA-E의 경우, 1일의 투여량이 0.1g 이상 2g 미만, 바람직하게는 0.2g 이상 1.8g 이하, 더욱 바람직하게는 0.3g 이상∼0.9g 이하, 또 바람직하게는, 0.3g 이상∼0.6g 이하이다.
니코틴산 유도체 단독의 용량이 치료효과를 얻기에 불충분한 용량은, 환자의 개개의 상태, 연령, 체중이나 체형에 의해 변동하며, 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 니코틴산의 1일 투여량이 권장 용량의 1일 500㎎ 미만이고, 바람직하게는 5㎎ 이상 400㎎ 이하, 더 바람직하게는 10㎎ 이상 200㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 25㎎ 이상 100㎎ 이하, 토코페롤니코틴산 에스테르의 1일 투여량이 권장 용량의 1일 300㎎ 미만이고, 바람직하게는 3㎎ 이상 200㎎ 이하, 더 바람직하게는 6㎎ 이상 100㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 15㎎ 이상 50㎎ 이하가 예시된다.
본 발명의 효과는 니코틴산 유도체 단독으로 혈청 지질저하 작용 및 그에 따른 말초혈행 장애개선 작용을 나타내는 용량보다 적은 저용량으로 나타나는 것이 기대된다.
EPA 및 니코틴산 유도체의 투여량의 비율은 특별하게 한정되지 않지만, 바람직한 EPA와 니코틴산 유도체의 투여량의 비율은 EPA:니코틴산=0.4∼50:1, 바람직하게는 0.6∼20:1, 더욱 바람직하게는 0.8∼10:1, 가장 바람직하게는 1∼3:1, EPA:토코페롤니코틴산 에스테르=1∼100:1, 바람직하게는 2∼40:1, 더욱 바람직하게는 2.5∼20:1, 가장 바람직하게는 3∼6:1이 예시되고, 니코틴산 유도체에 의한 부작용 경감의 관점에서는 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 량을 추가로 1/2∼1/10량으로 할 수도 있다. 인간에 있어서 EPA 1800㎎에 대해서 니코틴산 500∼2000㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르 300∼600㎎의 비율로 투여되는 것이 바람직하다. 배합제로 하는 경우에도, 이 비율로 배합되는 것이 바람직하다.
EPA 및 니코틴산 유도체의 1일 투여량, 투여 횟수 혹은 투여비율은, 혈장 중 의 지질 마커(총Cho, TG, LDLCho, HDLCho, VLDLCho, 비HDLCho, IDLCho, VHDLCho, 인지질, 킬로미크론, ApoB, 유리지방산, Lp(a), RLPCho, sdLDLCho 등)의 농도, 서모그래피 등으로 측정할 수 있는 사지말초의 피부온도상승, 보행거리의 연장, 혈청CPK 상승 등의 검사값, 혹은 관절통, 근육피로, 안정피로, 무감각, 냉감, 동통, 안정 시 동통, 가려움, 티아노제, 발적, 동상, 어깨결림, 빈혈, 혈색불량, 소양 및 의주감 등의 여러 가지 증상을 확인하면서 적당하게 증감할 수 있다. 예를 들면 니코틴산 유도체를 단독으로 투여하였을 때에 혈청 TG값을 측정하고, 이 측정값을 지표로 해서, 그 후에 니코틴산 유도체의 투여량을 감소시켜서 EPA의 투여를 개시하고, 본 발명의 치료효과를 얻을 수도 있다. 본 발명의 개선 또는 치료약을 사용하였을 경우의 각종 부작용 발현은, 본 발명과 동일한 치료효과를 얻기 위해서 니코틴산 유도체 단독투여에서 필요로 하는 용량으로 발현하는 부작용, 예를 들면 안면홍조의 발현빈도를 넘지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 지질 이상증의 개선 또는 치료약은 유효성분을 화합물(정제 시에 불가피하게 포함되는 다른 성분을 포함하는 경우도 있다)을 그대로 투여하거나, 혹은 일반적으로 사용할 수 있는 적당한 담체 또는 매체, 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 향미제, 필요에 따라서 멸균물이나 식물유, 게다가, 무해성 유기용매 혹은 무해성 용해 보조제(예를들면 글리세린, 프로필렌글리콜), 유화제, 현탁화제(예를 들면 Tween 80, 아라비아검 용액), 등장화제, pH조정제, 안정화제, 무통화제, 교미제, 착향제, 보존제, 산화방지제, 완충제, 착색제, 흡수촉진제 등의 첨가제와 적당하게 선택 조합시켜서 적당한 의약용 제제로 조제할 수 있다. 첨가제로서, 예를들면 락토오스, 부분α화 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 매크로골, 토코페롤, 경화유, 자당 지방산 에스테르, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티타늄, 탈크, 디메틸폴리실록산, 이산화규소, 카나우바 왁스, 데스옥시콜산 나트륨 등을 함유할 수 있다.
특히, EPA는 고도로 불포화이기 때문에, 유용성의 산화방지제 예를들면, 부티레이트화 하이드록시톨루엔, 부틸레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산프로필, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤로부터 선택되는 적어도 1종을 산화방지제로서 유효량 함유시키는 것이 바람직하다. 수분을 포함하는 유제에 있어서는 산화되기 쉽고, 특히 유화방울 직경을 작게함으로써 산화되기 쉽게 되기 때문에, 수용성의 산화방지제 및/또는 유용성의 산화방지제를 산화방지제로서 유효량 함유시키는 것이 바람직하고, 수용성의 산화방지제와 유용성의 산화방지제의 양쪽을 함유시키는 것이 바람직하다. 수용성의 산화방지제로서는 아스코르브산 및 그 유도체, 에리소르빈산 및 그 유도체, 아질산염, 시트르산 등이 예시되고, 유용성의 산화방지제로서는 부티레이트화 하이드록시톨루엔, 부틸레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산프로필, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤 등이 예시된다. 또 유화 조성물 조제 후는 용기 내를 질소 치환해서 밀봉 보존하는 것이 바람직하다. 보존온도는 실온이 바람직하고, 냉암소가 더욱 바람직하고, 동결하면 유화 안정성이 나빠질 우려가 있기 때문에, 냉동 보존은 피하는 것이 바람직하다.
제제의 제형은 본 발명의 유효성분의 병용형태에 따라서도 다르며, 특별하게 한정되지 않지만, 경구제제로서는 예를 들면 정제, 필름 코팅정, 캡슐제, 마이크로캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 유제, 자기 유화형 제제, 경구용 액체 제제, 시럽제, 젤리제, 흡입제의 형태로, 비경구제제로서는 예를 들면 연고, 좌제, 주사제(유탁성, 현탁성, 비수성) 혹은 사용시(用時) 유탁 또는 현탁해서 사용하는 고형 주사제, 수액제제, 경피흡수제 등의 외용제로, 경구 및 정맥내 혹은 동맥내, 흡입, 직장내, 질내 혹은 외용을 묻지 않고 환자에게 투여되지만, 경구 복용할 수 있는 환자에 대해서는, 간편한 경구제제가 바람직하고, 특히 캡슐 예를 들면, 연질 캡슐이나 마이크로캡슐에 봉입하고, 혹은 정제, 필름 코팅정으로의 경구투여가 바람직하다. 또 장용제제나 서방화제제로서 경구 투여할 수 있고, 투석 환자나 연하 곤란한 환자 등에게는 젤리제로서 경구 투여하는 것도 바람직하다.
또, 자기 유화형 제제나 유제 등의 경구용 액체제제로서 경구 투여하면 흡수가 촉진되어, 복약시간의 제약 없이 투여할 수 있고, 또한 투여량을 감량시킬 수 있어서 바람직하다. 유제로 하는 경우에는, 유탁 입자의 직경은 작은 것이 바람직하고, 평균경 2㎛ 이하, 바람직하게는 1.5㎛ 이하, 더 바람직하게는 0.3㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 0.2㎛ 이하가 예시된다.
유화제로서는 의약제제에 사용되는 유화제라면 어느 쪽의 유화제도 사용할 수 있지만, 예를 들면 난황 레시틴, 대두 레시틴, 난황 인지질, 대두 인지질, 정제 라놀린, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리솔베이트에스테르, 모노글리세라이드, 디들리세라이드, 모노글리세라이드의 유기산 에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 모노스테아르산 소르비탄, 트리올레산 소르비탄, 라우릴황산나트륨, 비이온성 계면활성제 등이 예시되며, 바람직하게는 난황 레시틴, 대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜 지방산 에스테르를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 레시틴 및 임의로 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르를 들 수 있다. 또, HLB가 10 내지 18의 범위의 유화제가 바람직하고, HLB가 12 내지 16의 범위의 유화제가 더 바람직하다. 유화제는 단독으로 또는 2종 이상을 병용해서 함유시킬 수 있다.
또, 유화 보조제, 안정화제, 계면활성제, 항산화제 등을 함유시킬 수도 있다. 유화 보조제로서는 스테아르산, 올레산, 리놀산, 팔미트산, 리놀렌산, 미리스틴산 등의 탄소수 12 내지 22의 산지방산 또는 그것들의 염 등이 예시된다. 안정화제로서는 포스파티딘산, 아스코르브산, 글리세린, 세탄올, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필, 트레할로오스, 락토오스, 백당, 포도당, 말토오스 등이 예시된다. 계면활성제로서는 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리에틸렌소르비탐 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르 등이 예시된다. 항산화제로서는 부티레이트화 하이드록시톨루엔, 부틸레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산프로필, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤 등의 유용성의 항산화제 및 아스코르브산 및 그 유도체, 에리소르빈산 및 그 유도체, 아질산염, 시트르산 등의 수용성의 항산화제가 예시된다.
유제 중의 EPA 및/또는 니코틴산 유도체의 함유량은 0.1∼60질량%, 바람직하게는 1∼40질량%, 더욱 바람직하게는 3∼30질량%가 예시된다. 유화제의 함유량은 0.1∼10질량%, 바람직하게는 0.2∼5질량%, 더욱 바람직하게는 0.3∼3질량%이 예시된다.
본 발명의 유제는 예를 들면 유효성분, 유화제, 글리세린, 정제수 및 필요에 따라서 항산화제 등의 다른 첨가제를 혼합, 가열해서 용액으로 하고, 통상의 호모게나이저, 예를 들면 Menton Gaulin형 호모게나이저와 같은 가압 분사형 호모게나이저를 사용하고, 예를 들면 압력 50 내지 700kg/㎠에서 1 내지 50회 정도, 바람직하게는 2 내지 20회 정도 통과시켜서 유화하는, 고속교반기(버블리스(bubbleless) 믹서, 베류사)를 사용해 15000rpm로 유화하는, 고압유화 장치(DeBee2000, BEE 인터내셔널사)를 사용해 20000PSI로 고압유화하는, 혹은, 마이크로플루다이저, 박막선회형 고속 믹서, 고압 제트류 반전형 유화기, 초음파형 호모게나이저 등을 사용해서 균질화해서 제조할 수 있다. 이것에 앞서, 호모믹서 등을 사용해서 예비유화를 수행할 수 있다.
또, 본 발명의 보건기능 식품은 유효성분을 상기의 여러 가지의 제형으로 해서 식품에 첨가, 혼합해서 제조, 사용할 수 있다. 바람직하게는 시럽제, 젤리제, 유제, 현탁제, 연질 캡슐제나 마이크로캡슐제가 예시되고, 더욱 바람직하게는 젤리제, 유제, 마이크로캡슐제이다.
본 발명의 개선 또는 치료약은, 양쪽 약제를 각각 제제해서 수득되는 2종류의 제제를 조합시켜서 사용하는 경우에는, 각각 공지의 방법에 의해 제제화한다. 또, 본 발명의 개선 또는 치료약은 EPA와 니코틴산 유도체를 유효성분으로 하는 배합제로 할 수 있다.
배합제의 유효성분으로서, 제 3 약제를 함유하는 것도 가능하다. 제 3 약제는 특별하게 한정되지 않지만, 본 발명의 효과를 감쇠하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들면 고지혈증 치료약, 항산화제, 혈류개선제, 담즙산 유도체 등이 예시된다.
바람직한 제 3 약제로서는 고지혈증 치료약 중, 예를 들면 폴리엔포스파티딜콜린, 대두유 불검화물(소이스테롤), 감마 오리자놀, 홍화유(리놀산), 부티르산리보플라빈, 덱스트란황산나트륨황 18, 판테틴, 엘라스타아제를 들 수 있다. 또 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴과 같은 스타틴이나 심피브레이트, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트와 같은 피브레이트계 약제, 혹은 올리스타트, 세틸리스타트와 같은 지방성 분해효소 저해제, 콜레스티라민이나 콜레스티미드와 같은 레진, 에제티미브 등도 들 수 있다.
항산화제로서는 예를 들면 아스코르브산(비타민 C)이나 토코페롤(비타민 E) 등의 비타민류, N아세틸시스테인, 프로부콜 등을 들 수 있다.
혈류개선제로서는 예를 들면 실로스타졸, 티클로피딘 염산염, 알프로스타딜, 리마프로스트, 베라프로스트나트륨, 사포그릴레이트 염산염, 알가트로반, 나프티드로푸릴, 염산 이속슈프린, 바트록소빈, 디하이드로 에르고톡신 메실산염, 염산 톨라졸린, 헤프로니케이트, 사물탕 엑스 등을 들 수 있다.
담즙산 유도체로서는 예를 들면 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 담즙말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 엑스, 웅담, 우황이나 데하이드로콜산 등을 들 수 있다. 또 비오틴(비타민 B7), 시아노코발라민(비타민 B12), 판토텐산(비타민 B5), 엽산(비타민 B9), 타이민(비타민 B1), 비타민 A, 비타민 D, 비타민 K, 타이로신, 피로독신(비타민 B6), 로이신ㆍ이소로이신ㆍ발린 등의 분기쇄 아미노산류, 칼슘, 철, 아연, 구리, 마그네슘 등이 바람직한 예 로서 들 수 있다. 또 대두 단백질, 키토산, 저분자 알긴산나트륨, 차전자종피 유래의 식물섬유, 인지질 결합 대두 펩티드, 식물스테롤에스테르, 식물 스타놀에스테르, 디아실글리세롤, 글로빈 단백 분해물, 차 카테킨 등의 특정 보건용 식품이나 영양기능 식품의 성분을 들 수 있다.
배합제의 제형은 특별하게 한정되지 않고, 경구제제로서는 예를 들면 정제, 필름 코팅정, 캡슐제, 마이크로캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 유제, 자기 유화형 제제, 경구용 액체제제, 시럽제, 젤리제의 형태로, 비경구제제로서는 예를 들면 주사제, 수액제제, 경피흡수제 등의 외용제로 환자에 투여된다. 예를 들면 서방화한 제제, 혹은, 2제를 시간차로 방출하는 제제 등도 포함한다.
본 발명의 배합제는 유효성분에 부가하여, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제를 포함할 수 있다. 적당하게, 공지의 산화방지제, 코팅제, 겔화제, 교미제, 착향제, 보존제, 유화제, pH조정제, 완충제, 착색제 등을 함유시킬 수 있다. 배합제의 바람직한 제형 및 부형제의 형태는 상기의 병용시의 형태와 동일하다.
본 발명의 배합제는 통상의 방법에 따라서 제제화하는 것이 가능하다. EPA 분말은 예를 들면, (A) EPA-E, (B) 식물섬유, (C) 전분 가수분해물 및/또는 저당화 환원전분 분해물, 및 (D) 수용성 산화방지제를 함유하는 수중유형 유화액을, 고진공 상태에서 건조시키고, 분쇄 처리하는(일본 공개특허공보 H10-99046호) 등 공지의 방법에 의해 수득된다. EPA-E 의 분체와, 니코틴산 혹은 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 분체를 사용하여, 통상의 방법에 따라서 과립제, 세립제, 산제, 정제, 필름 코팅정, 츄어블정, 서방정, 구강내 붕해정(OD정) 등을 얻을 수 있다.
츄어블정이라면, 예를 들면 EPA-E를 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 용액 중에 유화하고, 수득된 유화액을 락토오스 등의 첨가제에 분무해서 분립체를 얻고(일본 공개특허공보 H08-157362호 참조), 니코틴산 유도체의 분체와 혼합해서 타정하는 것 등 공지의 방법에 의해 얻을 수 있다.
서방정이라면, 예를 들면 (1) EPA-E 및 니코틴산 유도체 중 어느 하나를 내층에, 다른하나를 외층에 형성한다, (2) 각 성분을 함유하는 원반상의 매트릭스를 2층으로 중첩시킨다, (3) 1성분을 함유하는 입상캡슐을 다른 성분을 함유하는 매트릭스 중에 매몰시킨다, (4) 양제를 미리 혼합한 후에 뭔가의 서방을 위한 연구가 실시된다, 등을 들 수 있다. 각 유효성분은 방출속도가 조정되어 있는 것이 바람직하고, 양제 동시에 방출될 수도 있고, 각각 시간차를 두고 방출될 수도 있다.
구강내 붕해정이라면, 예를 들면 일본 공개특허공보 H08-333243호에 기재된 기술등, 구강용 필름제제이라면, 예를 들면 일본 공개특허공보 2005-21124호에 기재된 기술 등, 공지의 방법에 준해서 제조할 수 있다. 단순하게는 EPA에 용해하지 않는 니코틴산 유도체에서, 예를 들면 연질 캡슐제, 액제 등으로 하는 경우에는 실시예에 기재된 연구가 필요하다. 본 발명의 배합제는 이렇게 EPA와 니코틴산 유도체를 1제로 배합하기 위한 연구를 하고 있는 제제를 포함한다.
본 발명의 배합제는 유효성분의 약리작용을 발현할 수 있도록, 방출, 흡수되는 것이 바람직하다. 본 발명의 배합제는 유효성분의 방출성이 우수한, 유효성분의 흡수성이 우수한, 유효성분의 분산성이 우수한, 배합제의 보존 안정성이 우수한, 환자의 복용 편리성, 혹은 컴플리언스가 우수한 제제의 적어도 어느 하나 이상의 효과를 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 개선 또는 치료약은 동물 특히 포유 동물의 지질 이상증의 개선 또는 치료, 재발 예방 혹은 메타볼릭 신드롬이나 심ㆍ뇌혈관 이벤트나 사지말초 궤양이나 회저 등에로의 진행 억제에 유효하다. 포유 동물이란, 예를 들면 인간이나 소, 말, 돼지 등의 가축동물이나 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등의 가정용 동물 등을 들 수 있다. 바람직하게는 인간이다. 특히, 메타볼릭 신드롬 환자 등, 혈중지질이 증가하고 있는, 인슐린 저항성을 발현하고 있는, 혹은 혈압이 상승하고 있는 지질 이상증 환자에게 있어서 상승적인 지질 이상증의 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다. 또 니코틴산 유도체에 의한 소양감, 안면홍조 및 열감의 부작용이나 인슐린 저항성 악화, 간장장애 악화, 소화성궤양 악화, 안내압의 상승, 혈청 CPK 상승, 근육통이나 횡문근융해증 등의 부작용이 걱정되고, 간기능 장애, 소화성 궤양, 녹내장, 당뇨병을 발병하고 있는 환자 및 스타틴을 병용하고 있는 환자에게 있어서, 부작용을 경감시킬 수 있고, 또 이것들의 부작용 때문에 니코틴산 유도체 투여를 할 수 없었던 환자나 중단하지 않을 수 없었던 환자에게 있어서 치료를 계속할 수 있다.
또, 배합제나 키트제로 함으로써 환자의 복약의 부담을 경감시키고, 복약 컴플리언스를 높이는 것에 의해, 개선 또는 치료효과를 더욱 높일 수 있다.
실시예
다음에 본 발명을 실시예에서 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
( 실험예 1) Cho식(食) 집토끼에 있어서의 유효성
지질 이상증을 초래하는 것이 알려져 있는 Cho식(이하, 'HCD식'으로 기재한다) 부하 집토끼를 사용해서 EPA-E 및/또는 토코페롤니코틴산 에스테르의 혈장지질, 이개(耳介) 피부온도, 혈소판응집에 대한 약리작용을 확인한다.
체중 2.7∼3.3kg의 일본백색 웅성 집토끼(후나바시농장)을 통상식(F-1, 후나바시농장) 혹은 HCD식(1% Cho첨가 RC-4, Oriental효모)을 1일 100g, 12주간 자유 섭취시켜서 12시간 명암주기, 23℃에서 사육한다. 정상군(통상식 부하), 대조군(HCD식 부하), EPA-E군(HCD식 부하 + EPA-E 투여), 토코페롤니코틴산 에스테르군(HCD식 부하 + 토코페롤니코틴산 에스테르 투여) 및 병용군(HCD식 부하 + EPA-E 투여 + 토코페롤니코틴산 에스테르 투여)의 5군(각군 10마리)을 설정한다. 사육기간 동안, EPA-E군에는 EPA-E를 1000㎎/kg, 토코페롤니코틴산 에스테르군에는 토코페롤니코틴산 에스테르를 300㎎/kg 및 병용군에는 EPA-E 1000㎎/kg 및 토코페롤니코틴산 에스테르 30㎎/kg을 5% 아라비아검 수용액에 현탁해서 1일 1회 경구 투여한다. 정상군 및 대조군에는 5% 아라비아검 수용액을 1일 1회 경구 투여한다. 투여개시 시 및 12주간 사육 후, 이개(耳介) 피부온도를 서모그래피로 측정하고, 채혈해서 혈장 중 의 생화학검사를 실시한다. 또 12주간 사육 후에 혈소판 콜라겐 응집능을 흡광도법으로 측정한다.
대조군은 정상군에 비해서, 12주간 사육 후에 혈장 중 의 총Cho, TG농도가 유의하게 상승하여 지질 이상증을 나타낸다. 또 이개피부온도가 저하하고, 혈소판 콜라겐 응집능이 항진한다.
EPA-E군 및 토코페롤니코틴산 에스테르군은 대조군에 비해서, 혈장 중 의 총Cho, TG농도의 상승이 억제된다. 또 이개피부온도의 저하 및 혈소판 콜라겐 응집능의 항진도 억제된다.
상기 측정값의 억제효과에 있어서, 병용군은 EPA-E군 및 토코페롤니코틴산 에스테르군 개개에서 수득되는 치료효과의 합보다도 현저하게 큰 효과가 인정된다. 따라서 본 발명의 개선 또는 치료약은 지질 이상증 및 그것에 따른 말초혈행 장애의 개선 또는 치료 등에 유용하다.
( 실험예 2) 고TG 혈증 랫트에 있어서의 유효성
6주령의 웅성 Zucker Diabetic Fatty 랫트(일본 찰스ㆍ리버주식회사)를 당뇨병 유발성 사료(Purina5008(조단백질 23.5%, 조지방 6.5%))을 자유 섭취시켜서 12시간 명암주기, 23℃에서 사육한다. 대조군, EPA-E군(EPA-E투여), 토코페롤니코틴산 에스테르군(토코페롤니코틴산 에스테르 투여) 및 병용군(EPA-E 투여 + 토코페롤니코틴산 에스테르 투여)의 4군(각군 10마리)을 설정한다. 사육기간 동안, EPA-E군에는 EPA-E를 300㎎/kg, 토코페롤니코틴산 에스테르군에는 토코페롤니코틴산 에스테르를 100㎎/kg 및 병용군에는 EPA-E 300㎎/kg 및 토코페롤니코틴산 에스테르 100㎎/kg을 1일 1회 경구 투여한다. 약제는, 제제예 8에 준해서 유제를 제작해서 사용한다. 대조군에는 제제예 8에 준한 유제기제를 1일 1회 경구 투여한다. 투여개시 시 및 4주간 사육 후에 채혈해서 혈장 중 의 생화학검사를 실시한다.
대조군은 4주간 사육 후에 혈장 중 의 TG 및 유리지방산 농도가 유의하게 상승한다.
EPA-E군 및 토코페롤니코틴산 에스테르군은 대조군에 비해서, 혈장 중 의 TG 및 유리지방산 농도의 상승이 억제된다. 상기 측정값의 억제효과에 있어서, 병용군은 EPA-E군 및 토코페롤니코틴산 에스테르군 개개에서 수득되는 치료효과의 합보다도 현저하게 큰 효과가 인정된다. 따라서 본 발명의 개선 또는 치료약은 지질 이상증의 개선 또는 치료 등에 유용하다.
( 실험예 3) 라우르산 유발 말초동맥폐색 고TG 혈증 랫트에 있어서의 유효성
4주령의 웅성 Wistar계 랫트(일본에스엘씨사)를 고스크롤식(AIN-76A, PURINA MILLS)을 4주간 자유 섭취시켜서 12시간 명암주기, 23℃에서 사육한다. 겉보기 수술군, 대조군, EPA-E군(EPA-E투여), 토코페롤니코틴산 에스테르군(토코페롤니코틴산 에스테르 투여) 및 병용군(EPA-E 투여 + 토코페롤니코틴산 에스테르 투여)의 5군(각군 10마리)을 설정한다. 사육기간 동안, EPA-E군에는 EPA-E를 300㎎/kg, 토코페롤니코틴산 에스테르군에는 토코페롤니코틴산 에스테르를 100㎎/kg 및 병용군에는 EPA-E 300㎎/kg 및 토코페롤니코틴산 에스테르 100㎎/kg을 5% 아라비아검 수용액에 현탁해서 1일 1회 경구 투여한다. 겉보기 수술 군 및 대조군에는 5% 아라비아검 수용액을 1일 1회 경구 투여한다. 사육개시 2주간 후에 랫트를 펜토바르비탈나트륨 60㎎/kg을 복강 주사하여 마취후, 우대퇴동맥을 노출해서 라우르산나트륨 수용액(10㎎/㎖, pH9.5)을 0.1㎖ 주입하고, 천자부위를 알론알파(등록상표)(도아합성화학사)로 지혈하고 절개부를 봉합한다. 겉보기 수술군에만 라우르산나트륨 수용액 대신에 생리식염수 0.1㎖을 주입한다. 주사 국부에서 말초측에 해당하는 양팔다리의 병변진행도를 습성회저 및 건성회저에 대해서 스코어화하고, 수술 2주간 후까지 매일 육안으로 판정한다. 병변 진행도의 스코어는 하기의 기준에 따른다.
스코어 0: 변화 없음,
스코어 1: 병소는 손발톱에만 국한,
스코어 2: 병소는 손가락에만 국한,
스코어 3: 병소는 족척으로 파급,
스코어 4: 병소는 하지로 파급.
수술 2주간 후, 겉보기 수술군은 스코어 0 이지만, 대조군에서는 명확한 하지괴사나 탈락 병변이 인정된다.
EPA-E군 및 토코페롤니코틴산 에스테르군은 대조군에 비해서, 스코어의 개선이 인정되고, 병용군은 EPA-E군 및 토코페롤니코틴산 에스테르군 개개에서 수득되는 개선효과의 합보다도 현저에 큰 효과가 인정된다. 따라서 본 발명의 개선 또는 치료약은 지질 이상증에 따른 말초혈행 장애의 개선 또는 치료 등에 유용하다.
( 실험예 4)
지질 이상증으로 진단된 환자를 3군(각군 15명)으로 나누고, EPA-E군에는 에파델S(등록상표)900(EPA-E 900㎎ 함유)을 1일 2회 합계 1800㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르군에는 유베라N(등록상표) 소프트캅셀 200㎎(토코페롤니코틴산 에스테르 200㎎ 함유)을 1일 1 내지 3회, 병용군에는 에파델S(등록상표) 900을 1일 2회 합계 1800㎎ 및 유베라N(등록상표) 소프트캅셀 200㎎을 1일 1 내지 3회 복용시킨다. 유베라N(등록상표) 소프트캅셀 200㎎은 1일에 1회 1캡슐 투여로 개시하고, 투여개시 후 2주째 이후는 1일 2회 합계 2캡슐 복용까지, 추가로 투여개시 후 4주째 이후는 1일 3회 합계 3캡슐 복용까지, 환자의 상황에 따라서 투여량을 적당하게 증감시킨다. 투여개시 시 및 6개월 후에 혈장지질 등의 혈액 생화학검사, 신체지방율 및 내장지방 레벨(체중체 조직계 HBF-361(오므론사)), 복부둘레 및 하지 피부온도(서모그래피)의 측정을 실시한다.
어느 쪽의 군에서도 혈장 중 Cho 및 TG농도는 치료 전과 비교해서 저하되고, 혈장 중 HDLCho는 치료 전과 비교해 상승한다. 또, 신체지방율, 내장지방 레벨 및 복부둘레는 감소하고, 하지피부온도는 상승한다. 각각의 지표는 병용군에 있어서 상승적으로 개선된다. 또 병용군에서는 토코페롤니코틴산 에스테르군에 비해서 유베라N(등록상표) 소프트캅셀 200㎎의 투여량 증가가 적고, 안면홍조 등의 부작용 발현이 억제된다. 따라서 본 발명의 개선 또는 치료약은 지질 이상증 및 그것에 따른 말초혈행 장애의 개선 또는 치료에 유용하고, 또한 토코페롤니코틴산 에스테르에 의한 안면홍조 등의 부작용 경감에 유용하다.
( 실험예 5) 담즙산 유도체의 EPA-E 및 토코페롤니코틴산 에스테르 흡수에로의 영향
6주령의 웅성 Wistar계 랫트(일본에스엘씨사)를 통상식(F-1, 후나바시농장)을 자유 섭취시켜서 12시간 명암주기, 23℃에서 사육한다. 대조군, EPA-E + 토코페롤니코틴산 에스테르군(EPA-E 투여 + 토코페롤니코틴산 에스테르 투여), 우루소데옥시콜산 병용군(EPA-E 투여 + 토코페롤니코틴산 에스테르 투여 + 우루소데옥시콜산 투여)의 3군(각군 3마리)을 설정한다. 1일 절식후, EPA-E + 토코페롤니코틴산 에스테르군에는 EPA-E를 300㎎/kg 및 토코페롤니코틴산 에스테르를 100㎎/kg을,및 우루소데옥시콜산 병용군에는 EPA-E 300㎎/kg, 토코페롤니코틴산 에스테르 100㎎/kg 및 우루소데옥시콜산 10㎎/kg을 5% 아라비아검 수용액에 현탁해서 경구 투여한다. 대조군에는 5% 아라비아검 수용액을 경구 투여한다. 약물 투여 전 및 투여 3시간 후에 경정맥에서 채혈하고, 혈장 중의 EPA 및 토코페롤의 농도를 가스크로마토그래피로 측정한다.
대조군에서는 투여 전후에서 혈장 중 의 EPA 및 토코페롤의 농도변화는 없다. EPA-E + 토코페롤니코틴산 에스테르군에서는 혈장 중 의 EPA 및 토코페롤의 농도는 상승한다. 우루소데옥시콜산 병용군에서는, EPA-E + 토코페롤니코틴산 에스테르군에 비해서 혈장 중 의 EPA 및 토코페롤의 농도는 몇배 이상 상승한다. 따라서 담즙산 유도체를 병용하는 것에 의해 본 발명의 개선 또는 치료약의 흡수가 촉진되고, 또한 본 발명의 효과가 향상하는 것이 기대된다.
( 실험예 6) 고 자당식 햄스터에 있어서의 유효성
고 자당식 사육 햄스터를 사용해서 EPA-E 및/또는 토코페롤니코틴산 에스테르의 혈장지질에 대한 약리작용을 확인하였다.
6주령의 웅성 Syrian 햄스터(일본에스엘주식회사)를 12시간 명암주기, 23℃에서 사육하고, 어분 제외 F-1사료(후나바시농장)을 2주간 자유 섭취시킨 후, 고 자당식(D11511, 리서치 다이어트사(Research Diet Inc))를 2주간 자유 섭취시켰다. 대조군, EPA-E300군, EPA-E1000군, 토코페롤니코틴산 에스테르 1000군(이하, 'TN1000군'으로 기재한다), 저용량 병용군 및 고용량 병용군의 6군(각군 6마리)을 설정하였다.
고 자당식 사육기간 동안, EPA-E300군에는 EPA-E(모치다세이야쿠사)을 300㎎/kg, EPA-E1000군에는 EPA-E를 1000㎎/kg, TN1000군에는 토코페롤니코틴산 에스테르(와코쥰야쿠공업주식회사)를 1000㎎/kg 및 저용량 병용군에는 EPA-E 300㎎/kg 및 토코페롤니코틴산 에스테르 1000㎎/kg 및 고용량 병용군에는 EPA-E 1000㎎/kg 및 토코페롤니코틴산 에스테르 1000㎎/kg을 5% 아라비아검 수용액에 현탁해서 1일 1회 경구 투여하였다.대조군에는 5% 아라비아검 수용액을 1일 1회 경구 투여하였다.
투여개시 전날 및 14일째에 채혈하고, 원심분리에 의해 혈장을 분리하였다. 생화학분석 장치(A0400, 올림퍼스주식회사) 및 시판의 측정 시약(와코쥰야쿠공업주식회사)을 사용하여, 혈장 중 의 TG, 총Cho 및 HDLCho의 농도를 각각 측정하였다. 또 비HDLCho 농도(총Cho-HDLCho)를 산출하였다. 투여개시 전일의 혈장 중 각 지질농도는 전체 군 사이에서 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.
약제투여 14일째에 있어서의 각 군 혈장 중 의 TG, 총Cho 및 비HDLCho 농도의 대조군으로부터의 증감율을 다음 식에 의해 산출하고, 표 1에 나타냈다. 증감율(%) = (각군의 지질농도- 대조군의 지질농도)×100/대조군의 지질농도. 또 병용군에 있어서는, EPA-E 단독투여군 및 토코페롤니코틴산 에스테르 단독 투여군의 증감율의 합산값을 병용군의 증감율의 이론값으로 하고, 표 1에 나타냈다. 측정값의 증감율이 음이고, 또한 이론값보다 낮은 값을 나타냈을 경우를, 병용에 의한 지질저하의 상승효과가 있다고 판단하였다.
Figure pct00001
EPA-E 투여에 의한 지질 저하작용은 인정되지 않았다. TN1000군 투여에서는 TG 및 비HDLCho 저하작용이 인정되었다. 병용군에서는 모든 혈장지질이 감소하고 있고, 또한 병용의 이론값보다 측정값이 낮은 값을 나타냈다.
고 자당식 사육 햄스터에 있어서, EPA-E 단독 투여에서는 혈장 지질 저하효과를 얻기 위해서는 불충분한 용량이었는데도 불구하고, 병용군에서는 TN1000군에서 수득된 혈장지질 저하작용보다도 현저하게 큰 작용이 수득되어, 1일 1회 투여로 병용에 의한 상승 효과가 인정되었다. 따라서 본 발명의 개선 또는 치료약은 지질 이상증 및 그것에 따른 말초혈행 장애의 개선 또는 치료 등에 대하여 상승적으로 효과를 나타내는 것, 특히 병용하는 것에 의해 EPA-E 및/또는 토코페롤니코틴산 에스테르의 용량을 낮게 할 수 있고, 또 1일 1회 투여로 상승적으로 효과를 나타내는 것이 기대되어 유용하다.
( 실험예 7) 비글견에 있어서의 약물 동태
EPA-E 및 토코페롤니코틴산 에스테르를 웅성 비글견(약 18개월령, 키타야마라베스사)각군 4예로 절식 조건하에서 경구 투여하고, EPA 및 토코페롤니코틴산 에스테르의 혈중농도의 추이를 평가하였다. 또, 각 피험동물은 투여의 18시간 이상 전부터 절식으로 하고, 각 동물에는 EPA-E로서 600㎎ 및 토코페롤니코틴산 에스테르로서 200㎎이 되는 량의 조성물을 투여하였다. 유제 투여군에는 제제예 8에 준해서 제작한 유제를, 대조군에는 EPA-E1% 및 토코페롤니코틴산 에스테르 0.33%을 5% 아라비아검 물에 현탁한 조성물을 투여하였다. 투여전, 투여 후 1, 2, 3, 4, 8 및 24시간에 채혈을 실시하고, 혈장을 분취해서 처리를 실시한 후, 혈장 중 의 EPA농도 및 토코페롤니코틴산 에스테르 농도를 각각 LC/MS/MS 및 LC/MS에 의해 측정하였다.
각 혈중 농도에서 혈중농도 최대값(Cmax), 0시간에서 2시간까지의 혈중농도 곡선하면적(AUC0 -2) 및 0시간에서 24시간까지의 혈중농도 곡선하면적(AUC0-24)을 산출하였다. 또, 각 파라미터의 산출 시에는 각 혈중농도에서 투여전의 혈중농도를 감소시킨 보정을 하고 있다.
유제 투여군에서는 EPA 및 토코페롤니코틴산 에스테르 함께, 흡수속도의 파라미터인 Cmax 및 AUC0 -2, 흡수량의 파라미터인 AUC0 -24의 어느 것이나 대조군보다도 높아졌다. EPA에 대해서, 유제 투여군의 투여 직후의 혈중농도 상승의 파라미터가 되는 AUC0 -2는 대조군의 약 6배, 마찬가지로 AUC0 -24은 대조군의 약 2배이었다. 한편, 토코페롤니코틴산 에스테르에 대해서, 유제 투여군의 AUC0 -2는 대조군의 약 17배, 마찬가지로 AUC0 -24은 대조군의 약 5배이었다. 절식하 유제투여에 의한 EPA 및 토코페롤니코틴산 에스테르의 흡수성은 EPA-E 원액 혹은 토코페롤니코틴산 에스테르 제제인 유베라N을 급이하 투여하였을 경우와 거의 동등했다(약리와 치료, 1980년, 2: 410-414 참조). 또, 절식 하 유제투여에 의한 토코페롤니코틴산 에스테르의 최대혈중농도 도달시간(Tmax)은 유베라N을 급이하 투여하였을 경우와 비교해서 반 정도 미만으로 흡수속도가 빨랐다.
즉, EPA-E 및 토코페롤니코틴산 에스테르를 유제로 투여하였을 경우, 대조군에 비해서 경구 투여후 신속하게 흡수되고, 또한 흡수량도 많은 것이 확인되었다. 따라서 본 발명의 EPA-E 및 토코페롤니코틴산 에스테르 유제는 식전이나 취침전 등의 공복 시에 복용한 경우에도 혈중 EPA농도 및 토코페롤니코틴산 에스테르 농도가 신속하게, 또한 보다 상승하고, 그 약리작용을 신속하게, 또한 더 효과적으로 발휘하는 것이 기대되어 유용하다.
통상의 방법에 따라서, EPA-E 및 니코틴산 유도체의 배합제를 제조한다.
( 제제예 1) 연질 캡슐제
Figure pct00002
상기 표 2의 조성의 농글리세린, 니코틴산 및 정제수를 첨가해서 교반하고, 수산화 나트륨을 사용해서 pH를 7부근으로 조정한다. 이 액에 젤라틴 및 D-소르비톨을 첨가하고, 60℃로 가온ㆍ교반해서 용해시킨다. 이 용해액을 감압 탈포한 후, 정제수로 점도를 조정해서 연질 캡슐 제피용액을 얻는다. 이 연질 캡슐 제피용액과, EPA-E를 사용하여, 1캡슐당 EPA-E로서 300㎎, 니코틴산으로서 100㎎ 함유하는 연질 캡슐을 얻는다.
동일한 방법으로, 니코틴산으로 바꾸어서 니세리트롤 125㎎, 니코몰 50㎎ 혹은 이노실톨 헥사니코티네이트 100㎎을 사용하여, 연질 캡슐을 얻는다.
( 제제예 2) 연질 캡슐제
Figure pct00003
상기 표 3의 B의 조성의 농글리세린에 물을 첨가하고, 추가로, 젤라틴 및 D-소르비톨을 첨가하고 60℃로 가온ㆍ교반해서 용해시킨다. 이 용해액을 감압 탈포한 후, 정제수로 점도를 조정해서 연질 캡슐 제피용액을 얻는다. 상기 A의 조성의 EPA-E 및 토코페롤니코틴산 에스테르를 40℃로 가온ㆍ혼합해서 연질 캡슐 내용액을 얻는다. 이것들의 연질 캡슐 제피용액 및 연질 캡슐 내용액을 사용하여, 1캡슐당 EPA-E로서 300㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 100㎎을 함유하는 연질 캡슐을 얻는다.
동일한 방법으로, 상기 A의 조성에 추가로 우루소데옥시콜산 5㎎ 혹은 α-토코페롤 1㎎을 혼합한 연질 캡슐을 얻는다.
( 제제예 3) 액제
Figure pct00004
상기 표 4의 B의 조성의 각 성분에 정제수를 첨가해서 용해하고, 수산화나트륨으로 pH를 7부근으로 조정한다. 이 액에 A의 각 성분을 첨가하고, 감압 하, 고속으로 교반해서 수득되는 유화액을, 알루미늄 적층 필름제 스틱 포장에 1.5g씩 분주하고, 포장 내부를 질소 치환해서 밀봉하고, 1포당 EPA-E로서 300㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 100㎎을 함유하는 액제를 얻는다.
동일한 방법으로, 상기 A의 조성에 추가로 우루소데옥시콜산 5㎎을 혼합한 액제를 얻는다.
( 제제예 4) 젤리제
Figure pct00005
상기 표 5의 B의 조성의 각 성분에 정제수를 첨가해서 용해하고, 수산화나트륨으로 pH를 7 부근으로 조정한다. 이 액에 조성 A의 각 성분을 첨가하고, 감압 하, 고속으로 교반해서 유화액을 얻는다. 이 유화액을 85℃로 가온하고, 조성 C의 각 성분을 혼합 교반해서 균일 분산된 액을 첨가하고, 균일하게 니딩한다. 이 조제액을, 알루미늄 적층 필름제 스틱 포장에 4.5g씩 분주하고, 포장 내부를 질소 치환해서 밀봉한 후, 냉각 고화하고, 1포당 EPA-E로서 900㎎, 니코틴산으로서 250㎎을 함유하는 젤리제를 얻는다.
동일한 방법으로, 니코틴산으로 바꾸고, 토코페롤니코틴산 에스테르 200㎎, 니세리트롤 400㎎, 니코몰 200㎎ 혹은 이노실톨 헥사니코티네이트 400㎎을 사용하여 젤리제를 얻는다.
( 제제예 5) 분포(分包) 배합제
EPA-E로서 20㎎ 혹은 토코페롤니코틴산 에스테르 20㎎을 함유하는 직경 약 4mm의 젤라틴 피막을 가지는 심리스(seamless) 소프트캅셀을 제조한다. EPA-E 함유 심리스 소프트캅셀 45캡슐과 토코페롤니코틴산 에스테르 15캡슐을, 알루미늄 적층 필름제 스틱 포장에 넣고, 포장 내부를 질소 치환해서 밀봉하고, 1포당 EPA-E로서 900㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 300㎎을 함유하는 분포 배합제를 얻는다.
Niaspan(등록상표) 500㎎정(1정 중에 니코틴산으로서 500㎎ 함유) 1정과 EPA-E 함유 심리스 소프트캅셀 90캡슐을, 알루미늄 적층 필름제 스틱 포장에 넣고, 포장 내부를 질소 치환해서 밀봉하고, 1포당 EPA-E로서 1800㎎, 니코틴산으로서 500㎎을 함유하는 분포 배합제를 얻는다.
( 제제예 6) 유제
EPA-E 9g, 토코페롤니코틴산 에스테르 1g에 인지질 3.6g, 올레산 나트륨 0.15g 및 포스파티딘산 0.15g을 첨가해서 40 내지 75℃에서 가열 용해시킨다. 이것에 정제수 200㎖을 첨가하고, 이어서 글리세린 7.5g을 첨가하고, 20 내지 40℃의 정제수로 전량을 300㎖로 하고, 호모믹서를 사용해서 예비 유화한다. 이것을 Menton Gaulin형 호모게나이저를 사용하여, 1단째 120㎏/㎠, 합계압 500㎏/㎠의 가압 하에서 10회 통과시켜서 유화한다. 이것으로, 평균 입자경 0.2㎛ 이하의 보존 안정성이 우수한 유화액을 얻는다. 이 유화액을 30㎖씩 앰플에 분주하고, 1앰플당 EPA-E로서 900㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 100㎎을 함유하는 유제를 얻는다.
( 제제예 7) 유제
ω3 지방산(Lovaza(등록상표)(K85EE): ω3 지방산 약 90%, EPA-E+DHA-E 약 84% 함유, EPA-E:DHA-E=약 1.2:1) 100g, 토코페롤니코틴산 에스테르 5g, 농글리세린 25g, 난황 인지질 12g을 칭량하고, 주사용 증류수를 첨가해서 1ℓ로 하고, 호모믹서로 분산시킨다. 이것을 Menton Gaulin형 호모게나이저를 사용하여, 1단째 100㎏/㎠, 2단째 50㎏/㎠의 가압 하에서 통과시켜서 유화한다. 이것으로, 평균 입자경 1㎛ 이하의 보존 안정성이 우수한 유화액을 얻는다. 이 유화액을 40㎖씩 유리병에 분주하고, 1병당 EPA-E+DHA-E로서 약 3.36g, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 200㎎을 함유하는 유제를 얻는다.
( 제제예 8) 유제
대두 레시틴 2.4g에 농글리세린 80.0g과 정제수 80.0g을 첨가해서 혼합하고, 이것에 토코페롤니코틴산 에스테르 5.3g을 EPA-E 16.0g에 용해시킨 용액을 소량씩 교반하면서 첨가하였다(조제액 A). 별도로, 정제수 1233.1g에 에리소르빈산 나트륨 20.8g, 트레할로오스 160.0g, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 2.4g을 용해하였다(조제액 B). 다음에, 조제액 A에 조제액 B를 조금씩 교반하면서 첨가하였다. 이것을 고속교반기(버블리스(bubbleless)믹서, 베류사)를 사용해 15000rpm으로 유화하여 유화물을 얻었다.다음에, 이 유화물을 고압 유화장치(DeBee2000, BEE인터내셔널사)을 사용하여 20000PSI로 고압유화하여 유화 조성물을 얻었다. 조제한 유화 조성물은 용기 내를 질소치환하고, 평가를 실시할 때까지 밀봉해서 실온에서 보관하였다. 표 6에 유화 조성물의 처방(질량%)을 나타낸다.
Figure pct00006
입도분포측정 장치(Nanotorac, 닉키소사)에 의해, 분산매로서 물을 사용하고, 유화 조성물 중의 평균 유화방울 직경(체적평균경)을 측정하였다. 조제 직후의 평균 유화방울 직경은 0.20㎛이었다. 표 7에 유화 조성물 중의 평균 유화방울 직경의 경시변화를 나타낸다. 냉장고(2-10℃), 25℃ 및 40℃ 4주간 보존 후도 평균 유화방울 직경의 변화는 인정되지 않고, 보존 안정성이 우수하였다.
Figure pct00007
이 유화 조성물을 100㎖씩 유리병에 분주하고, 1병당 EPA-E로서 1000㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 330㎎을 함유하는 유제를 얻었다.
( 제제예 9) 유제
폴리옥시에틸렌(60)경화 피마자유 4.8g, 에리소르빈산 나트륨 20.8g, 농글리세린 80.0g, 트레할로오스 160.0g, 정제수 1313.1g을 정량하고, 용해한다. 이것에, 토코페롤니코틴산 에스테르 5.3g을 용해한 Lovaza(등록상표)(K85EE) 16.0g을 첨가한다. 이하, 제제예 8에 기재된 방법과 동일한 방법으로 유화하고, 평균 입자경 0.3㎛ 이하의 보존 안정성이 우수한 유화액을 얻는다. 이 유화액을 50㎖씩 유리병에 분주하고, 1병당 EPA-E+DHA-E로서 약 420㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 165㎎을 함유하는 유제를 얻는다. 표 8에 유화 조성물의 처방(질량%)을 나타낸다.
Figure pct00008
( 제제예 10)
자당 지방산 에스테르(서프홉 SE PHARMA J-1816, 미츠비시화학푸드사) 3.84g, 자당 지방산 에스테르(소프홉 SE PHARMA J-1805, 미츠비시화학푸드사) 0.96g, 에리소르빈산 나트륨 20.8g, 농글리세린 80.0g, 트레할로오스 160.0g, 정제수 1313.1g을 정량하고, 70℃로 가온하여 용해한다. 이것에, 토코페롤니코틴산 에스테르 5.3g을 EPA-E 16.0g에 용해시킨 용액을 소량씩 교반하면서 첨가한다. 이하, 제제예 8에 기재된 방법과 동일하게 유화하고, 평균 입자경 0.3㎛ 이하의 보존 안정성이 우수한 유화 조성물을 얻는다. 조제한 조성물은 용기 내를 질소치환하고, 평가를 실시할 때까지 밀봉해서 실온에서 보관한다. 표 9에 유화 조성물의 처방(질량%)을 나타낸다. 이 유화 조성물을 60㎖씩 앰플에 분주하고, 1앰플당 EPA-E로서 600㎎, 토코페롤니코틴산 에스테르로서 약 200㎎을 함유하는 유제를 얻는다.
Figure pct00009
(산업상 이용 가능성)
본 발명의 EPA, 및, 니코틴산 유도체를 유효성분으로 병용하는, 지질 이상증의 개선 또는 치료약은 각각 단독으로 사용하였을 경우와 비교해서 상승적인 지질 이상증 및 그것에 수반하는 말초혈행 장애의 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다. 특히, 고Cho 혈증, 고TG 혈증, 고LDLCho 혈증 및 저HDLCho 혈증의 환자, 동맥경화가 진전되고 있는 환자나, ASO, 버거씨병, 레이노병, 레이노병증후군의 환자에게 있어서 상승적인 지질 이상증 및 그것에 수반하는 말초혈행 장애의 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다. 동맥경화가 진전되지 않고 있는, 혹은 ASO, 버거씨병, 레이노병, 레이노병증후군을 병발하지 않는 지질 이상증환자에 있어서도, 소량의 니코틴산 유도체와의 병용에 의해, 현저한 병태개선이 기대된다. 또 Lp(a) 높은 값의 지질 이상증 환자에 있어서, Lp(a) 저하를 포함시킨 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다.
또, 본 발명에 의해 각 유효성분을 단독으로 사용하는 경우의 투여량을 감소시키는 것이 가능한데, 특히 니코틴산 유도체에서 발현빈도가 높은 부작용인 안면홍조나 횡문근융해증 등의 중대한 부작용이 걱정되는 스타틴 투여 환자에 있어서, 부작용을 경감시킬 수 있고, 또 이것들의 부작용 때문에 니코틴산 유도체 투여를 할 수 없었던 환자나 중단하지 않을수 없었던 환자에게 있어서 치료를 계속할 수 있다.
또한 배합제나 키트제와 함으로써 환자의 복약의 부담을 경감하고, 복약 컴플리언스를 높이는 것으로 더욱 개선 또는 치료효과를 높일 수 있다.
또, 유제로 함으로써 흡수성이 향상되므로, 식중, 식후 혹은 식직후 이외의 시간, 예를 들면 식전, 식직전, 취침전에 투여하였을 경우, 장관에서의 흡수능 저하된 환자(고령자, 장질환환자, 장수술후, 말기암환자, 리파아제 저해제 복용시)에 투여하였을 경우 혹은, 투여량을 감량하였을 경우도 본 발명의 효과를 발현시킬 수 있다.

Claims (5)

  1. 이코사펜타에노산, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나와 토코페롤니코틴산 에스테르를 유효성분으로서 병용하는 지질 이상증의 개선 또는 치료약.
  2. 제 1 항에 있어서, 지질 이상증이 고 콜레스테롤 혈증, 고 트리글리세라이드 혈증, 높은 저비중(高低比重) 리포단백 콜레스테롤 혈증, 높은 비고비중(高非高比重) 리포단백 콜레스테롤 혈증 및 낮은 고비중(抵高比重) 리포단백 콜레스테롤 혈증으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 개선 또는 치료약.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 이코사펜타에노산, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 이코사펜타에노산 에틸에스테르인 개선 또는 치료약.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 이코사펜타에노산, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 토코페롤니코틴산 에스테르의 배합제인 개선 또는 치료약.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 유제의 형태인 개선 또는 치료약.
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