JP6158801B2 - 代謝経路を変調させるための組成物および方法 - Google Patents
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- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Description
この出願は、以下の出願の利益を主張する:2011年7月15日に出願された米国出願第61/508,139号;2012年4月20日に出願された米国出願第61/636,597号;2012年4月20日に出願された米国出願第61/636,598号;2012年4月20日に出願された米国出願第61/636,603号;2012年4月20日に出願された米国出願第61/636,605号;2012年4月20日に出願された米国出願第61/636,608号;2012年4月20日に出願された米国出願第61/636,610号。これらの出願の全ては、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
本発明は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩(HMB)、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸(KIC)および/または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物に備えている。一部の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロールおよび相乗効果を発揮する量のHMBを含み、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも35mgと約500mgの間であり、およびHMBの前記相乗効果を発揮する量は、約(または少なくとも)0.20gと約3.0gの間である。
本明細書において言及するすべての出版物、特許および特許出願は、個々の出版物、特許または特許出願各々が参照により援用されていると具体的にかつ個々に示されている場合と同程度に参照により本明細書に援用されている。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
細胞におけるイリシンの生産を増大させる方法であって、
(a)ロイシンおよび/または1種またはそれより多いその代謝産物と、
(b)サーチュイン経路活性化因子と
を含む組成物を投与することを含み、
前記投与は、細胞におけるイリシンの生産を増大させる、方法。
(項目2)
前記組成物が、ロイシンと(i)レスベラトロールおよび(ii)桂皮酸のうちの1つまたはそれより多くとを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記組成物が、HMBと(i)レスベラトロールおよび(ii)桂皮酸のうちの1つまたはそれより多くとを含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
イリシンの前記生産が、少なくとも約2倍増大される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記サーチュイン経路活性化因子が、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、項目1に記載の方法。
(項目6)
イリシンの前記生産が、前記細胞からのイリシンの分泌増大によって証明される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記サーチュイン経路活性化因子が、ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体である、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体が、クロロゲン酸、レスベラトロール、カフェー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセアタンノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子エキス、およびこれらの任意の類似体からなる群より選択される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記組成物が、少なくとも約500mgのロイシンおよび/または少なくとも200mgの1種またはそれより多い前記代謝産物を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
相乗的に有効な量の
(a)1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはそれらの代謝産物と、
(b)サーチュイン経路活性化因子と
を含み;
非分岐アミノ酸を実質的に含まない、組成物であって、
前記組み合わせが、それを必要とする被験体に投与されたとき、被験体への成分(a)または成分(b)単独での投与と比較してより高い程度までミトコンドリア生合成を増進させ;ならびに
増進された前記ミトコンドリア生合成が、被験体の体重の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉におけるグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および/または体温の上昇によって測定されるものである、組成物。
(項目11)
食品組成物であって、
(a)1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはそれらの代謝産物と、
(b)サーチュイン経路活性化因子であって、ここで、(a)および(b)は、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および/または体温の上昇を相乗的にもたらす量で存在する、サーチュイン経路活性化因子と、
(c)食品担体と
を含む、食品組成物。
(項目12)
前記食品担体が、ジュース、コーヒー、茶、ソーダ水またはスナックバーである、項目11に記載の組成物。
(項目13)
(a)1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはそれらの代謝産物と、
(b)治療量以下の量で存在するサーチュイン経路活性化因子と
を含む組成物であって、
前記組成物は、単独で使用されるときの成分(b)と比較して少なくとも約5倍サーチュイン経路アウトプットを増大させるのに相乗的に有効である、組成物。
(項目14)
(a)ロイシンおよび/または1種またはそれより多いその代謝産物と、
(b)サーチュイン経路活性化因子と
を含む、経口消費用に処方された組成物であって、
前記組成物は、単独で使用されたときの成分(a)または(b)と比較して少なくとも約1倍サーチュイン経路アウトプットを増大させるのに相乗的に有効であり、増大された前記サーチュイン経路アウトプットが、(i)前記組成物で処置した筋管もしくは脂肪細胞からの培地を、前記筋管もしくは前記脂肪細胞の他方に投与したときの、(ii)前記組成物を筋管もしくは脂肪細胞に投与したときの、または(iii)前記組成物を被験体に投与したときの、脂肪酸酸化、ミトコンドリア生合成、グルコース取り込み、パルミチン酸塩取り込み、酸素消費、体重減少、内臓脂肪組織減少、インスリン感受性、炎症マーカーレベル、血管拡張および体温からなる群より選択される生理作用の増大によって証明されるものである、組成物。
(項目15)
前記組成物が、単独で使用されたときの成分(a)または(b)と比較して少なくとも約1倍サーチュイン経路アウトプットを増大させるのに相乗的に有効であり、増大された前記サーチュイン経路アウトプットが、(i)前記組成物で処置した筋管もしくは脂肪細胞からの培地を、前記筋管もしくは前記脂肪細胞の他方に投与したときの、または(ii)前記組成物を筋管もしくは脂肪細胞に投与したときの、脂肪酸酸化、グルコース取り込み、酸素消費、インスリン感受性からなる群より選択される生理作用の増大によって証明される、項目14に記載の組成物。
(項目16)
(a)1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはその代謝産物と、
(b)サーチュイン経路活性化因子と
を含む組成物であって;
前記組成物中の成分(a)の(b)に対するモル比が約20より大きく;かつ前記組成物を必要とする被験体に投与するとき、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のイリシン生産の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、炎症マーカーの減少、血管拡張の増大および/または体温の上昇によって測定されるようなミトコンドリア生合成を相乗的に増進させるものである、組成物。
(項目17)
経口摂取に適する単位投薬量を含む組成物であって、前記単位投薬量は:
(a)1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはその代謝産物と、
(b)ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体分子の実質的に均一な集団と
を含み;
前記単位投薬量が、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および/または体温の上昇によって測定されるようなサーチュイン経路アウトプットの増大を誘導するのに有効であるものである、組成物。
(項目18)
(a)1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはその代謝産物と、
(b)サーチュインシグナリング経路におけるPGC1αの下流のシグナリング分子とを含む、組成物。
(項目19)
前記PGC1αの下流のシグナリング分子が、イリシンまたはその類似体である、項目18に記載の組成物。
(項目20)
(a)1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはその代謝産物と、
(b)治療量以下の量の、ビグアニド、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤および麦角アルカロイドからなる群より選択される1つまたはそれより多い抗糖尿病薬と
を含む組成物であって、
被験体に投与されたとき、前記被験体におけるインスリン感受性を成分(a)または成分(b)単独での被験体への投与と比較して相乗的に増大させるものである、組成物。
(項目21)
前記1つまたはそれより多い抗糖尿病薬が、ビグアニドおよびチアゾリジンジオンからなる群より選択される、項目20に記載の組成物。
(項目22)
前記1つまたはそれより多い抗糖尿病薬が、グリピジドおよびメトホルミンを含む、項目20に記載の組成物。
(項目23)
前記抗糖尿病薬が、サーチュイン経路活性化因子である、項目20に記載の組成物。
(項目24)
1つまたはそれより多い成分が、サーチュイン経路アウトプットの増大を相乗的にもたらす量で存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目25)
前記サーチュイン経路アウトプットの増大が、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および/または体温の上昇によって測定される、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記サーチュイン経路アウトプットの増大が、ミトコンドリア生合成、脂肪酸酸化、グルコース取り込み、パルチミン酸塩取り込み、酸素消費、二酸化炭素生産、体重減少、熱産生、内臓脂肪組織減少、呼吸交換率、インスリン感受性、炎症マーカーレベルおよび血管拡張からなる群より選択される生理作用の増大によって証明される、項目24に記載の組成物。
(項目27)
前記サーチュイン経路アウトプットの増大が、SIRT1、SIRT3およびPGC1−αからなる群のうちの1つまたはそれより多くについての発現または活性レベルの増大によって証明される、項目24に記載の組成物。
(項目28)
前記サーチュイン経路アウトプットの増大が、少なくとも約1倍、少なくとも約3倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約8倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍または50倍である、項目24に記載の組成物。
(項目29)
前記1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはそれらの代謝産物が、ロイシンおよび1種またはそれより多いその代謝産物からなる群より選択される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目30)
前記1種またはそれより多いロイシン代謝産物が、ケト−イソカプロン酸(KIC)、アルファ−ヒドロキシ−イソカプロン酸、およびHMBからなる群より選択される、項目14または29に記載の組成物。
(項目31)
前記1つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および/またはそれらの代謝産物が、ロイシン、バリン、イソロイシン、4−ヒドロキシイソロイシン、ケト−イソカプロン酸(KIC)、アルファ−ヒドロキシ−イソカプロン酸、およびHMBからなる群より選択される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目32)
前記サーチュイン経路活性化因子が、SIRT1、SIRT3、AMPKおよびPGC1αのうちの1つまたはそれより多くを活性化させる、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目33)
非分岐アミノ酸を実質的に含まない、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目34)
前記サーチュイン経路活性化因子が、ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体である、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目35)
前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体分子が、脂肪酸酸化、ミトコンドリア生合成、グルコース取り込み、パルミチン酸塩取り込み、酸素消費、体重減少、内臓脂肪組織減少、インスリン感受性、炎症マーカーレベルおよび血管拡張からなる群より選択される生理作用の増大によって証明されるような、サーチュイン経路アウトプットの増大に有効な量で存在する、項目17および34のいずれに記載の組成物。
(項目36)
前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体が、クロロゲン酸、レスベラトロール、カフェー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセアタンノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子エキス、およびこれらの任意の類似体からなる群より選択される、項目17および34のいずれかに記載の組成物。
(項目37)
前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体が、レスベラトロールまたはその類似体である、項目17および34のいずれかに記載の組成物。
(項目38)
前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体が、クロロゲン酸である、項目17および34のいずれかに記載の組成物。
(項目39)
前記サーチュイン経路活性化因子が、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目40)
栄養補助食品である、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目41)
前記栄養補助食品が、飲料、固体食品または半固体食品として包装される、項目40に記載の組成物。
(項目42)
液体、固体または半固体として包装される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目43)
少なくとも約500mgのロイシンおよび/または少なくとも約200mgの1種またはそれより多いその代謝産物を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目44)
前記組成物中の成分(a)の成分(b)に対するモル比が、約20、約40、約150、約250または約500より大きい、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目45)
前記組成物を必要とする被験体に投与するとき、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のイリシン生産の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、炎症マーカーの減少、血管拡張の増大および/または体温の上昇によって測定されるようにミトコンドリア生合成を相乗的に増進させる、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目46)
ミトコンドリア生合成が、少なくとも約1倍、少なくとも約3倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約8倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍または少なくとも約50倍増大される、項目45に記載の組成物。
(項目47)
前記サーチュイン経路活性化因子が、キナ酸、フコキサンチン、ビグアニド、ロシグリタゾンまたはこれらの任意の類似体からなる群より選択される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目48)
前記ビグアニドがメトホルミンである、項目20、21および47のいずれかに記載の組成物。
(項目49)
食品組成物である、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目50)
経口剤形として処方される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目51)
被験体への非経口投与に適する液体形態である、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目52)
被験体への注射剤投与に適する液体形態である、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目53)
単位投薬量として包装される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目54)
前記単位投薬量が、錠剤、カプセルまたはゲルカプセルとして処方される、項目17および53に記載の組成物。
(項目55)
医薬活性薬剤をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目56)
抗糖尿病薬をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目57)
医薬的に許容され得る賦形剤をさらに含む医薬組成物である、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目58)
脂肪酸化の増進を必要とする被験体において脂肪酸化を増進させる方法であって、上記項目のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体における脂肪酸化が増大される、方法。
(項目59)
糖尿病を処置する方法であって、上記項目のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体のインスリン感受性が増大される、方法。
(項目60)
炎症反応の低減を必要とする被験体において炎症反応を低減させる方法であって、上記項目のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体における炎症反応が低減される、方法。
(項目61)
被験体の体温を上昇させるまたは維持する方法であって、上記項目のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体の体温が上昇される、方法。
(項目62)
血管拡張を誘導する方法であって、上記項目のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体における血管拡張が誘導される、方法。
(項目63)
上記項目のいずれかに記載の組成物を調製する方法であって、成分(a)および(b)を混合して実質的に均一な混合物を形成することおよびその組成物を単位投薬量にすることを含む、方法。
(項目64)
ビグアニドの治療効力を増強させる方法であって、上記項目のいずれかに記載の成分(a)および成分(b)を被験体に同時にまたは逐次的に投与することを含み、前記(a)および(b)の投与が、インスリン感受性を相乗的に増大させる量でのものである、方法。
(項目65)
インスリン感受性を少なくとも約1倍増大させる、上記項目のいずれかに記載の組成物。
本発明は、サーチュイン経路のアウトプットを増大させるまたは変調することができる組成物に備えている。前記サーチュイン経路としては、限定ではないが、シグナリング分子、例えば、Sirt1、Sirt3およびAMPKが挙げられる。前記経路のアウトプットを該経路の発現レベルおよび/もしくは活性ならびに/または生理作用によって判定することができる。一部の実施形態において、Sirt1経路の活性化としては、PGC1−αの刺激、ならびに/またはミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化のその後の刺激が挙げられる。一般に、サーチュイン経路活性化因子は、サーチュイン経路の1つまたはそれより多い成分を活性化するまたは増大させる化合物である。サーチュイン経路の増大または活性化は、経路成分タンパク質の活性の増大によって観察することができる。例えば、前記タンパク質は、Sirt1、PGC1−α、AMPK、Epac1、アデニリルシクラーゼ、Sirt3、または図11に図示するシグナリング経路に沿った任意の他のタンパク質およびそれらのそれぞれの会合タンパク質であり得る(Parkら、「Resveratrol Ameliorates Aging−Related Metabolic Phenotypes by Inhibiting cAMP Phosphodiesterases」、Cell 148、421−433、2012年2月3日)。サーチュイン経路アウトプットの測度として役立ち得る生理作用の非限定的な例としては、ミトコンドリア生合成、脂肪酸酸化、グルコース取り込み、パルミチン酸塩取り込み、酸素消費、二酸化炭素生産、体重減少、熱産生、内臓脂肪組織減少、呼吸交換率(respiratory exchanger ratio)、インスリン感受性、炎症マーカーレベル、血管拡張、脂肪細胞の褐変、およびイリシン生産が挙げられる。脂肪細胞の褐変の指標の例としては、限定ではないが、脂肪酸酸化増大、および1つ以上の褐色−脂肪−選択的遺伝子(例えば、Ucp1、Cidea、Prdm16、およびNdufs1)の発現が挙げられる。一部の実施形態では、サーチュイン経路アウトプットの尺度として役立ち得る1つ以上の生理作用の変化を、イリシン生産を増大させることによって、例えば、本発明の組成物を投与することによって誘導する。
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し;
Mは、O、NRまたはSを表し;
A−Bは、二価アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、ヒドロキシアミンまたはヒドラジン基を表し;および
nは、0または1である)。
化合物である:
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5およびR”は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し;
Mは、H2、O、NRまたはSを表し;
Zは、CR、O、NRまたはSを表し;
Xは、CRまたはNを表し;および
Yは、CRまたはNを表す)。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5およびR”1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し;
Mは、H2、O、NRまたはSを表し;
Zは、C(R)2、O、NRまたはSを表し;
Xは、CRまたはNを表し;および
Yは、CRまたはNを表す)。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し;
Mは、H2、O、NRまたはSを表し;
Zは、CR、O、NRまたはSを表し;および
Xは、CR”またはNを表し、この場合、
R”は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2またはカルボキシルである)。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し;
Mは、H2、O、NRまたはSを表し;
Zは、C(R)2、O、NRまたはSを表し;および
Yは、CR”またはNを表し、この場合、
R”は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2またはカルボキシルを表す)。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R’2、R’3、R’4、R’5およびR’6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し;ならびに
A−は、次のものから選択されるアニオンを表す:Cl−、Br−またはI−)。
Mは、不在またはOであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2またはカルボキシルを表し;
Raは、Hを表し、またはRaの2つの実例が結合を形成し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し;ならびに
nは、0または1である)。
R=H、アルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアラルキル;および
R’=H、ハロゲン、NO2、SR、OR,NR2、アルキル、アリールまたはカルボキシ)。
R=H、アルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアラルキル)。
R’=H、ハロゲン、NO2、SR、OR,NR2、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシ;および
R=H、アルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアラルキル)。
Lは、CR2、O、NRまたはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;および
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す)。
Lは、CR2、O、NRまたはSを表し;
Wは、CRまたはNを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;
Arは、縮合アリールまたはヘテロアリール環を表し;および
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す)。
Lは、CR2、O、NRまたはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;および
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す)。
Lは、CR2、O、NRまたはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;および
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す)。
Dは、フェニルまたはシクロヘキシル基であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、NO2、SR、OR、N(R)2、カルボキシル、アジド、エーテルを表し;または任意の2つの隣接するRまたはR’基が一緒になって縮合ベンゼンもしくはシクロヘキシル基を形成し;
Rは、H、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し;ならびに
A−Bは、エチレン、エテニレンまたはイミン基を表し;
但し、A−Bがエテニレンであるとき、Dがフェニルであり、R’3がHであること:R1、R2、R4およびR5がHであるとき、R3がOHでないこと;ならびにR1、R3およびR5がHであるとき、R2およびR4がOMeでないこと;ならびにR1、R2、R4およびR5がHであるとき、R3はOMeでないことを条件とする)。
環Aは、場合により置換されており;および
環Bは、少なくとも1つのカルボキシまたは多環式アリール基で置換されている)
またはその塩によって表される。
環Aは、場合により置換されており;
R1、R2、R3およびR4は、−H、ハロゲン、−OR5、−CN、−CO2R5、−OCOR5、−OCO2R5、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、−C(O)R5、−COR5、−SR5、−OSO3H、−S(O)nR5、−S(O)nOR5、−S(O)nNR5R6、−NR5R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)R6および−NO2からなる群より独立して選択され;
R5およびR6は、独立して、−H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換複素環式基であり;ならびに
nは、1または2である)
またはその塩によって表される。
環Aは、場合により置換されており;
R5およびR6は、独立して、−H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換複素環式基であり;
R7、R9、R10およびR11は、−H、ハロゲン、−R5、−OR5、−CN、−CO2R5、−OCOR5、−OCO2R5、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、−C(O)R5、−COR5、−SR5、−OSO3H、−S(O)nR5、−S(O)nOR5、−S(O)nNR5R6、−NR5R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)R6および−NO2からなる群より独立して選択され;
R8は、多環式アリール基であり;ならびに
nは、1または2である)
またはその塩を提供する。
X1からX4のうちの2つは、−CR*−および−N−から選択され;
X1からX4のその他の2つは、−CR*−であり;
R1は、可溶化基であり;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトリルもしくは−CF3で場合により置換されているフェニル基であり、またはR2は、Nヘテロ原子と場合により、N、OもしくはSから選択される第二のヘテロ原子とを含有する5から6員複素環であり、この場合、前記複素環は、メチルもしくはハロゲンで場合により置換されており;
R*は、各出現時、−H、低級アルキルまたはハロゲンから独立して選択され;
Rは、−Hまたは−CH3であり;
R’は、−CH3またはハロゲンであり;および
nは、0〜4の整数である)
またはその塩によって表される。
X1からX4のうちの2つは、−CR*−および−N−から選択され;
X1からX4のその他の2つは、−CR*−であり;
R*は、各出現時、−H、低級アルキルまたはハロゲンから独立して選択され;
R1は、可溶化基であり;
R2は、−CN、−F、−Clおよび−CF3から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルから選択され、およびX1からX4の各々が−CR*−であるとき、R2は、Nヘテロ原子と場合により、N、OもしくはSから選択される第二のヘテロ原子とを含有する5から6員複素環からさらに選択され、この場合、前記複素環は、メチルで場合により置換されている。
X1からX3のうちの1つは、−CH−および−N−から選択され;
X1からX3のその他の2つは、−CH−であり;
R1は、可溶化基であり;
R2は、メチル、ハロゲンもしくは−CF3で場合により置換されているフェニル基であり、またはR2は、Nヘテロ原子と場合により、N、OもしくはSから選択される第二のヘテロ原子とを含有する5から6員複素環であり、前記複素環は、メチルもしくはハロゲンで場合により置換されており;
Rは、−Hまたは−CH3であり;
R’は、−CH3またはハロゲンであり;ならびに
nは、0〜4の整数である)
またはその塩によって表される。
X1からX3のうちの1つは、−CH−および−N−から選択され;
X1からX3のその他の2つは、−CH−であり;
R1は、可溶化基であり;
R2は、フェニルおよびフルオロフェニルから選択され、ならびに、X1からX3の各々が−CH−であるとき、R2は、Nヘテロ原子と場合により、N、OもしくはSから選択される第二のヘテロ原子とを含有する5から6員複素環からさらに選択され、前記複素環は、メチルで場合により置換されている。
環Aは、
R1は、可溶性基であり;および
R#は、−Hまたは−O−CH3である)
またはその塩によって表される。
環Bは、
R1は、可溶性基である)
またはその塩によって表される。
X7、X8、X9およびX10の各々は、N、CR20またはCR1’から独立して選択され、この場合の各R20は、Hまたは可溶性基から独立して選択され;
各R1’は、Hまたは場合により置換されているC1−C3直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され、この場合、R1’が置換されているとき、R1’は、−OH、ハロゲン、
Ra〜Rdは、各々独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基であり;ならびに
−NRaRbは、一緒になって、置換または非置換非芳香族複素環式基を形成することもあり;
この場合の非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有することがあり;置換芳香族基はまた、非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置換基として有することがあり;ならびに置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、1つより多くの置換基を有することがあり;
X7、X8、X9およびX10のうちの1つは、Nであり、ならびにその他は、CR20またはCR1’から選択され;およびゼロから1つのR20は、可溶性基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、N、CR20またはCR1’から独立して選択され;ならびに
各Z14、Z15およびZ16は、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から独立して選択され、この場合、
Z10、Z11、Z12およびZ13のうちのゼロから2つは、Nであり;
Z14、Z15およびZ16のうちの少なくとも1つは、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16のうちのゼロから1つは、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16のうちのゼロから2つは、NまたはNR1’であり;
ゼロから1つのR20は、可溶性基であり;
ゼロから1つのR1’は、場合により置換されているC1−C3直鎖または分岐アルキルである)
から選択され;ならびに
R21は、
R31は、場合により置換されている単環式もしくは二環式アリール、または場合により置換されている単環式もしくは二環式ヘテロアリールから選択されるが、但し、
X7がNであり、R19が、
a)X8、X9およびX10のうちの少なくとも1つは、C−(C1−C3直鎖もしくは分岐アルキル)またはC−(可溶性基)であること;または
b)Z10、Z11、Z12およびZ13のうちの少なくとも1つはCR20であり、この場合のR20は可溶性基であること
を条件とする)
の化合物またはその塩である。
X1からX4のうちの2つは、−CR*−および−N−から選択され;
X1からX4のその他の2つは、−CR*−であり;
R*は、各出現時、−H、低級アルキルまたはハロゲンから独立して選択され;
R1は、可溶化基であり;
R2は、−CN、−F、−Clおよび−CF3から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルから選択され、およびX1からX4の各々が−CR*−であるとき、R2は、Nヘテロ原子と場合により、N、OもしくはSから選択される第二のヘテロ原子とを含有する5から6員複素環からさらに選択され、この場合、前記複素環は、メチルで場合により置換されている)
の化合物またはその塩である。
X7、X8、X9およびX10の各々は、N、CR20およびCR1’から独立して選択され、この場合の各R20は、Hまたは可溶性基から独立して選択され;
各R1’は、Hおよび場合により置換されているC1−C3直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され、この場合、R1’が置換されているとき、R1’は、−OH、ハロゲン、
kは、0、1または2であり;
Ra〜Rdは、各々独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基であり;ならびに
−NRaRbは、一緒になって、置換または非置換非芳香族複素環式基を形成することもあり;
この場合の非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有することがあり;置換芳香族基はまた、非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置換基として有することがあり;ならびに置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、1つより多くの置換基を有することがあり;
X7、X8、X9およびX10のうちの1つは、Nであり、ならびにその他は、CR20およびCR1’から選択され;およびゼロから1つのR20は、可溶性基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、CR20およびCR1’から独立して選択され;
この場合、
ゼロから1つのR20は、可溶性基であり;
ゼロから1つのR1’は、場合により置換されているC1−C3直鎖または分岐アルキルである)
から選択され;ならびに
R21は、−NR1’−C(O)−、および−C(O)−NR1’−から選択され;および
R31は、場合により置換されている単環式または二環式アリール、および場合により置換されている単環式または二環式ヘテロアリールから選択される)
の化合物またはその塩であるが、但し、
該化合物が、
R23およびR24の各々は、H、−CH3および可溶性基から独立して選択され;
R25は、Hおよび可溶性基から選択され;ならびに
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、CR20またはCR1”から独立して選択され;
この場合、
ゼロから1つのR20は、可溶性基であり;および
ゼロから1つのR1”は、場合により置換されているC1−C3直鎖または分岐アルキルであり;
各R20は、Hおよび可溶性基から独立して選択される)
であり;
R21は、−NR1’−C(O)−、および−C(O)−NR1’−から選択され;
各R1’は、Hおよび場合により置換されているC1−C3直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され、この場合、R1’および/またはR1”が置換されているとき、R1’および/またはR1”は、−OH、ハロゲン、
Ra〜Rdは、各々独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基であり;ならびに
−NRaRbは、一緒になって、置換または非置換非芳香族複素環式基を形成することもあり;
この場合の非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有することがあり;置換芳香族基はまた、非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置換基として有することがあり;ならびに置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、1つより多くの置換基を有することがあり;ならびに
R31は、場合により置換されている単環式または二環式アリール、および場合により置換されている単環式または二環式ヘテロアリールから選択されるが、但し、R31が2,4−ジメトキシフェニルでないことを条件とする)
の化合物またはその塩である。
一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、ホスホジエステラーゼ(PDE)の活性を変調させる。一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、PDE阻害剤、例えば、非特異的PDE阻害剤である。PDE阻害剤は、天然に存在することもあり、または天然に存在しない(例えば、製造される)こともあり、およびPED阻害剤を含む天然源の形態またはその抽出物の(例えば、精製された)形態で供給されることもある。非特異的PDE阻害剤の例としては、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、ペントキシフィリン(3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−1−(5オキソヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジオン)、アミノフィリン、パラキサンチンおよびこれらの塩、誘導体、代謝産物、異化産物、同化産物、前駆体および類似体が挙げられるが、それらに限定されない。PDE阻害剤の天然源の非限定的な例としては、コーヒー、茶、ガラナ、イェルバ・マテ、カカオおよびチョコレート(例えば、ダークチョコレート)が挙げられる。
本発明は、分岐鎖アミノ酸を含む組成物に備えている。分岐鎖アミノ酸は、脂肪族側鎖と分岐炭素原子を有することができ、この分岐炭素原子は、2つ以上の他の原子に結合している。それらの他の原子は、炭素原子であることがある。分岐鎖アミノ酸の例としては、ロイシン、イソロイシンおよびバリンが挙げられる。分岐鎖アミノ酸は、他の化合物、例えば4−ヒドロキシイソロイシンも含み得る。一部の実施形態において、前記組成物には1つ以上またはすべての非分岐鎖アミノ酸が実質的にないことがある。例えば、前記組成物には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファンおよび/またはチロシンがない場合がある。一部の実施形態において、前記組成物にはイソロイシンおよび/またはバリンが実質的にないことがある。
いずれの特定の理論または作用方式にも限定されないが、活性B6代謝産物(ピリドキサールリン酸)の上昇は、脂肪細胞カルシウムチャネルの調子および活性を低下させ得る。細胞内遊離Ca2+は、脂肪細胞脂肪酸シンターゼ発現および活性の主調節因子であり、この調節因子は、脂肪酸シンターゼの発現と活性の両方の抑制をもたらし、そしてまたこの抑制は、脂肪細胞における天然脂質合成の律速段階の1つである。
前記組み合わせ組成物は、1つ以上の医薬活性薬剤をさらに含むことができる。治療活性薬剤の例としては、イブプロフェン、アルドリルおよびゲムフィブロジル(gemfebrozil)、ベラパミル、マクスザイド、ジクロフェナクおよびメトロロール、マプロチリン(maproltiline)、トリアゾラムならびにミノキシジルが挙げられる。例えば、前記組み合わせ組成物は、医薬的に活性な抗糖尿病薬、体重減少剤またはカルシウム調節剤を含むことがある。米国特許第7,109,198号および米国特許出願公開第20090142336号明細書には、本明細書に記載する組み合わせ組成物への組み入れに適する様々な医薬活性薬剤または治療活性薬剤が記載されている。抗糖尿病薬の例としては、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、チアゾリジンジオン(thiazoladinediones)およびメグリチニド(例えば、レパグリニド、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)、アルファグルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、スルホニル尿素(例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド)、インクレチン、麦角アルカロイド(例えば、ブロモクリプチン)、およびDDP阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リングリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、アログリプチンおよびベルベリン)が挙げられる。前記抗糖尿病薬は、経口抗糖尿病薬である場合がある。前記抗糖尿病薬は、インスリン、アミリン類似物(例えば、プラムリンチド)およびインクレチン(inretin)ミメティック(例えば、エキセナチドおよびリラグルチド)を含む注射可能な抗糖尿病薬である場合もある。抗肥満治療薬の例としては、リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)、ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性化合物、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えば、リモナバン)、エキセナチド、プラムリンチド、およびCNS剤(例えば、トピメラート(topimerate))が挙げられる。これらの例は、単に論考を目的として提供するものであり、多種多様な薬物への本発明の広い適用可能性範囲を実証するためのものである。いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
一部の実施形態において、組成物は、一定の量のサーチュイン経路活性化因子、例えばポリフェノール(例えば、レスベラトロール)を含む。サーチュイン経路活性化因子の前記量は、治療量以下の量であることもあり、および/またはその組成物中の1つ以上の他の化合物、またはその組成物と同時にもしくは時間的に極めて近接して投与される1つ以上の他の化合物と相乗的である量であることもある。一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、低用量、中用量または高用量(これらは2用量間の関係を示す)で投与され、一般に、いずれの特定の用量範囲も規定しない。例えば、レスベラトロールの低日用量は、約0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがあり;レスベラトロールの中日用量は、約20mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがあり;およびレスベラトロールの高日用量は、約150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがある。
本明細書に記載する組成物を配合して様々な異なる剤形にすることができる。それを錠剤、咀嚼錠、キャプレト、カプセル、ソフト・ゼラチン・カプセル、ロゼンジまたは溶液として経口使用することができる。点鼻薬として使用することもでき、または溶液形態の場合には注射に使用することもできる。一部の実施形態において、前記組成物は、経口消費に適する液体組成物であることがある。経口投与に適する本発明の組成物は、液体剤形(例えば、懸濁液またはスラリー)および経口固体剤形(例えば、錠剤または混合散剤)を含む、個別剤形、例えばカプセル、カシェ剤もしくは錠剤、または各々が所定量の活性成分を粉末としてもしくは顆粒で含有する液体もしくはエアロゾルスプレー、水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。処置すべき個体または患者による経口摂取のために錠剤、ピル、糖衣丸、カプセル、エマルジョン、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液およびこれらに類するものとして経口剤形を処方することができる。かかる剤形を任意の処方方法によって調製することができる。例えば、活性成分を、1つ以上の必要成分を構成する担体と会合させることができる。経口投与に適するカプセルとしては、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール、で製造された密封ソフトカプセルはもちろん、ゼラチンで製造されたプッシュ・フィット・カプセルも挙げられる。プッシュ・フィット・カプセルは、活性成分を、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および/または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および場合により安定剤との混合物で含有することができる。場合により、経口用の本発明の組成物は、組成物を固体賦形剤と混合すること、得られた混合物を場合により粉砕すること、およびその顆粒混合物を、所望される場合には適する助剤を添加した後、加工して錠剤または糖衣丸コアを得ることによって得ることができる。適する賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールをはじめとする糖;セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン(PVP)などである。一般には、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一かつ均質に混合すること、およびその後、必要に応じてその生成物を所望の体裁に造形することによって前記組成物を調製する。例えば、錠剤は、場合により1つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、賦形剤、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および/または界面活性剤もしくは分散剤(しかしこれらに限定されない)と場合により混合された易流動性形態、例えば粉末または顆粒、の活性成分を適する機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって作製することができる。
本願は、被験体におけるサーチュイン経路アウトプット(AMPK、サーチュイン経路のシグナリング分子を含む)を増大させる方法を提供する。本明細書において用いる場合、サーチュイン経路のアウトプットを分子レベルで、または結果として生ずる生理作用によって特徴づけることができる。一部の実施形態において、本発明は、被験体における脂肪酸酸化を増大させる方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物を前記被験体に投与することを含む。本発明の様々な実施形態において、組成物は、前記被験体の細胞内の脂肪酸酸化を増大させるために十分な相乗効果を発揮する量の1つ以上の分岐アミノ酸およびポリフェノールを送達する量で、前記被験体に投与される。
本発明は、キットも提供する。このキットは、適する包装材料内の本明細書に記載する1つ以上の組成物と、資料とを含み、該資料としては、使用説明書、臨床研究の論考、副作用の一覧表およびこれらに類するものを挙げることができる。かかるキットは、情報、例えば、参考科学文献、添付書類、臨床試験結果および/またはこれらの要約ならびにそれらに類するもの(前記組成物の活性および/もしくは利点を示すもしくは確証するもの、ならびに/または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療提供者に有用な他の情報を記載するもの)含むことがある。かかる情報は、様々な研究、例えば、ヒト臨床試験に基づくin vivoモデルおよび研究に関係する実験動物を用いる研究、の結果に基づき得る。前記キットは、別の薬剤をさらに収容することがある。一部の実施形態では、本発明の化合物および前記薬剤を前記キット内の別々の容器の中の別々の組成物として提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物および前記薬剤を前記キット内の1つの容器の中の単一組成物として提供する。使用に適する包装物および追加の物品(例えば、液体調製用の計量カップ、空気への曝露を最小にするためのホイルラップ;およびこれらに類するもの)は、当該技術分野において公知であり、前記キットに含めることができる。本明細書に記載するキットを医師、看護師、薬剤師、フォーミュラリー担当職員(formulary officials)およびこれらに類する者を含む医療従事者に提供する、販売するおよび/または売り込むことができる。一部の実施形態では、キットを直接消費者に販売することもできる。
本実験は、ロイシンが部分的mTOR依存性機序により筋肉タンパク質合成を刺激することを証明するものである。本発明者らは、異化系もこのプロセスを刺激して煽り、その結果、ミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化(FAO)増大が生ずることを証明した。この効果の機序に取り組むために、本発明者らは、先ず、そのmTOR依存性を、20nMラパマイシンの存在および不在下でのFAOのロイシン刺激を評定することによって判定した;ラパマイシンは、c2c12筋管におけるFAOを阻害したが、ロイシン刺激度は保持された(約50%、p<0.03;図1)。
SIRT1の活性化に対するロイシン、KICおよびHMBの効果を無細胞系においてレスベラトロールの存在および不在下で評定した。SIRT1 Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML−AK555、ENZO Life Sciences International,Inc.米国ペンシルバニア州)を使用することにより、SIRT1活性を測定した。このアッセイでは、アセチル化リシン側鎖を含有する標準化基質の脱アセチル化度によってSIRT1活性を評定する。用いた基質は、SIRT1活性の確立された標的である、ヒトp53のアミノ酸379−382(Arg−His−Lys−Lys[Ac])を含有するペプチドである;SIRT1活性は、Lys−382の脱アセチル化度に正比例する。試料を37℃で45分間、リン酸緩衝食塩溶液中のペプチド基質(25μM)およびNAD+(500μM)と共に水平振盪機でインキュベートした。2mMニコチンアミドと、脱アセチル化リシンに結合して蛍光体を形成する展開溶液とを添加することで、反応を停止させた。37℃で10分のインキュベーション後、プレート読み取り蛍光計において360nmの励起波長および450nmの発光波長で蛍光を読み取った。レスベラトロール(100mM)がSIRT1活性化因子(陽性対照)としての役割を果たし、およびスラミンナトリウム(25mM)がSIRT1阻害剤(陰性対照)としての役割を果たした。脱アセチル化基質(0〜10μM)を使用して標準曲線を作成した。ロイシン、KICおよびHMBはすべて、用量応答様式でSIRT1活性を有意に増大させたが、バリン(分岐鎖アミノ酸対照)は、有意な効果を発揮しなかった。図5は、ロイシンおよびその代謝産物の、高ロイシン食後に認められた各化合物の生理濃度での、SIRT1活性に対する効果を実証するものである。この図に示されているように、これらの効果は、低用量(例えば、10μM)のレスベラトロールによって発揮される効果に量的に匹敵する(および該効果との有意差がない)。
脂肪細胞(3T3−L1)を集密まで成長させ、分化させ、低(5mM)または高(25mM)グルコースの存在下でロイシン(0.5mM)、HMB(5uM)、レスベラトロール(200nM)、HMB(5uM)+レスベラトロール(200nM)またはビヒクルと共に4時間インキュベートし、3H−パルチミン酸塩を使用して脂肪酸酸化を測定した。低グルコースの存在下では、組み合わせ処置(200nMレスベラトロール+5uM HMB;200nMレスベラトロール+0.5mMロイシン)のみが脂肪酸酸化のわずかな増大を刺激し(18%、p<0.05)、その一方で個々の成分は独立した効果を発揮しなかった(図7)。高グルコース培地は、脂肪酸酸化を46%低減させた(p<0.05)。使用した低用量のレスベラトロールは、高グルコース条件下で脂肪酸酸化に対して効果を発揮しなかったが、ロイシンおよびHMBは、わずかだが有意な効果を発揮した(それぞれ27%および29%、対照に対してp<0.05、図8)。対照的に、ロイシン−レスベラトロールおよびHMB−レスベラトロールの組み合わせは、各々、著しく大きい効果を発揮した(それぞれ118%および91%刺激;対照に対してならびにロイシン、HMBおよびレスベラトロールの独立した効果に対してp<0.005;図8)。これらのデータは、高血糖のモデルとなる条件下での脂肪酸化の刺激およびより多くの酸化表現型の促進におけるレスベラトロールとロイシンまたはその代謝産物、HMB、との相乗作用の証拠となる。
6週齢オスc57/BL6マウスに、脂肪をエネルギーの45%に増大させた高脂肪食(Research Diets D12451)を6週間給餌して、肥満を誘導した。この肥満誘導期間の終了時、マウスを次の7つの異なる食餌処置群に1群につき10匹でランダムに分け(全体で70匹)、6週間、これらの食餌で管理した:
●群1(「対照群」と名づけた):高脂肪食のみ(肥満誘導期間の場合と同じ(Research Diets D12451))。
●群2(「低用量レスベラトロール」と名づけた):12.5mgレスベラトロール/(kg食餌)と混合した高脂肪食。
●群3(「高用量レスベラトロール」と名づけた):225mgレスベラトロール/(kg食餌)と混合した高脂肪食。
●群4(「低用量HMB」と名づけた):2gのヒドロキシメチル酪酸カルシウム塩、ロイシンの天然に存在する代謝産物(CaHMB)と混合した高脂肪食。
●群5(「低用量レスベラトロール+低用量CaHMB」と名づけた):12.5mgのレスベラトロール/(kg食餌)および2g CaHMB/(kg食餌)と混合した高脂肪食。
●群6(「低用量レスベラトロール+高用量HMB」と名づけた):12.5mgレスベラトロール/(kg食餌)および10g CaHMB/(kg食餌)と混合した高脂肪食。
●群7(「低用量レスベラトロール+ロイシン」と名づけた):12.5mgのレスベラトロール/(kg食餌)および対照食のその正常レベル(1.21から2.42重量%)の200%に増大させたロイシンと混合した高脂肪食。
直接刺激またはAMPKによる上流シグナリングによる間接刺激のいずれかによってサーチュインシグナリングを独立してまたは相乗的に変調させる可能性についてすべての化合物を試験した。Sirt1シグナリングの重要な成果は、PGC1−αの刺激、ならびにミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化のその後の刺激である。したがって、下で説明するようにパルミチン酸塩誘導酸素消費として測定した脂肪酸酸化を、好気性ミトコンドリア代謝についてのスクリーニングの感受性第一レベルとして利用した。脂肪酸酸化についての用量応答曲線を研究した各化合物について確立し、「治療量以下の用量」をこの系において効果を発揮しない最高用量と定義した。その後、研究した大部分の化合物について典型的には200〜1000nM範囲であると判明したこの用量を用いて、ロイシン、HMB、または治療量以下の用量の他の化合物との相乗効果を評価した。これらの実験を完全分化脂肪細胞(3T3−L1)および筋管(C2C12)において行った。脂肪組織と筋肉組織間のクロストークに対するこれらの組み合わせの影響を評価するために、脂肪細胞を48時間処置し、培地(ならし培地、CM)を回収し、その後、筋管に曝露した;処置した筋管で類似の実験を行い、CMを回収し、脂肪細胞に曝露した。脂肪酸酸化の評定後、主要な組み合わせおよび適切な対照についてSirt1活性、AMPK活性、ミトコンドリア生合成およびグルコース利用(培地中、脂肪酸の不在下でのグルコース誘導細胞外酸性化として測定した)を評定した。
脂肪酸酸化:わずかに変更したがFeigeら(Feige J、Lagouge M、Canto C、Strehle A、Houten SM、Milne JC、Lambert PD、Mataki C、Elliott PJ、Auwerx J.、「Specific SIRT1 activation mimics low energy levels and protects against diet−induced metabolic disorders by enhancing fat oxidation」、Cell Metabolism 2008;8:347−358)が記載したように、24ウェルプレートにおいて37℃でSeahorse Bioscience XF24アナライザー(Seahorse Bioscience、マサチューセッツ州ビルリカ)を使用して細胞の酸素消費を測定した。細胞を1ウェルにつき40,000細胞で接種し、上で説明したように分化させ、示されている処置剤で24時間処置し、カルニチン(0.5mM)を含有する非緩衝無炭酸塩pH7.4低グルコース(2.5mM)DMEMで2回洗浄し、非CO2インキュベーターにおいて45分間、550μLの同培地と平衡させ、次いでさらなる平衡のために15分間、その計器に挿入し、その後、O2消費を測定した。3回の逐次的ベースライン測定を5分間隔で行った後、パルチミン酸塩(最終濃度200μM)を注入した。その後、O2消費の4回の逐次的5分測定を行い、続いて10分再平衡させ、そして別の3〜4回の5分測定を行った。その後、この測定パターンを4〜6時間にわたって繰り返した。各試料についてのデータをその試料についてのパルミチン酸塩注入前ベースラインに正規化し、そのベースラインからの%変化として表した。パルミチン酸塩注射前の値は、筋管については371±14pmol O2/分、および脂肪細胞については193±11pmol O2/分であった。その後、各試料についてのベースラインからのO2消費変化の曲線下面積を計算し、その後の分析に用いた。
レスベラトロール−ロイシンおよびレスベラトロール−HMB:ロイシン(0.5mM)およびHMB(5μM)は、10μMレスベラトロールの効果に類似し、Sirt1活性および脂肪酸酸化を30〜50%刺激したが、より低レベルのレスベラトロール(ここでは200nM)は、効果を発揮しなかった;ロイシン、HMBおよび低用量のレスベラトロールは、Sirt3に対して独立した効果を発揮しなかった。しかし、ロイシンまたはHMBのいずれかと200nMレスベラトロール組み合わせは、Sirt1の約90%刺激、両方のSirt3の約60%刺激および脂肪酸酸化の91%〜118%増大をもたらした(p<0.005)。
8から10週齢オス糖尿病db/dbマウス(C57BLKS/J−leprdb/leprdb)を6つの処置群(下で説明するとおり)に10匹/群でランダムに割り当て、それらの食餌で2週間飼育した:
●群1(「対照群」と名づけた):標準食(AIN 93G)のみ
●群2(「高メトホルミン」と名づけた(この場合、300mg/kg BW)):1.5gメトホルミン/(kg食餌)と混合した標準食(計算:平均餌消費=8g/日、平均BW=40g、300mg×0.04kg=12mgメトホルミン/日/8g餌=1.5mg Met/(g食餌))
●群3(「低メトホルミン」と名づけた(この場合、150mg/kg BW)):0.75gメトホルミン/(kg食餌)と混合した標準食。
●群4(「超低メトホルミン」と名づけた(この場合、50mg/kg BW)):0.25gメトホルミン/(kg食餌)と混合した標準食。
●群5(「低メトホルミン+レスベラトロールおよびCaHMB」と名づけた):0.75gメトホルミン+12.5mgのレスベラトロールおよび2g CaHMB/(kg食餌)と混合した標準食。
●群6(「超低メトホルミン+レスベラトロールおよびCaHMB」と名づけた):0.25gメトホルミン+12.5mgのレスベラトロールおよび2g CaHMB/(kg食餌)と混合した標準食。
高用量(300mg/kg bw)は、これらの高インスリン抵抗性マウスにおいて血糖に対する有意な効果を発揮しなかったが、血漿インスリンを27%低減させ(62から45uU/mLへ、p<0.02、図61)およびHOMAIR指数に関しては35%低減させた(29から18単位へ、p<0.025、図62)。しかし、体組成に対する有意な効果はなかった。低用量のメトホルミン(この場合は150mg/kg)および超低用量(50mg/kg)は、研究した一切の変数に対して有意な独立した効果を発揮しなかった。対照的に、低用量または超低用量いずれかのメトホルミンをHMBと組み合わせることにより、高用量メトホルミンで見られるものに匹敵する血漿インスリンの62uU/mLから43uU/mL(p<0.02、図61)への有意な減少が生ずる結果となり、低メトホルミン−HMBブレンド対超低メトホルミン−HMBブレンド間に有意差はなかった。この観察と一致して、HOMAIR指数は、対照食での29単位から低メトホルミン−HMBブレンドでは19におよび超低メトホルミン−HMBブレンドでは16に減少した(p<0.025、図62)。これは、高用量メトホルミンに関して認められたものに匹敵するインスリン感受性の向上を表す。これは、インスリン耐性試験の結果にも反映される;対照、低用量または超低用量のメトホルミンを用いた動物は、インスリン負荷に応答して血糖の最小変化を提示した(図63)。対照的に、標準メトホルミン用量を用いたマウスを用いたものおよびHMBと組み合わせた低または超低用量のメトホルミンを用いたものは、応答曲線の30分の線形部分にわたって血糖の約60mg/dL減少を呈示した(p<0.02;図63)。さらに、メトホルミン−HMBブレンドは、内臓脂肪蓄積を低減させた(図64)。対照食を用いたマウスは、4.5gの平均内臓脂肪量を有し、これは、HMBの不在下ではいずれの投薬量のメトホルミンによっても影響を受けなかった。低用量のメトホルミン+HMBおよび超低用量のメトホルミン+HMBは、内臓脂肪を約20%、それぞれ3.8および3.6gに減少させた(p<0.03;図64)。これらの処置は、2.78g(対照)からそれぞれ2.35gおよび2.41gに、肝質量も低減させた(両方についてp<0.05、図65)。
下で説明するようなさらなる実験のための血液および組織の採集を含めて、実施例6の場合と同様に6群のマウスを処置した。
脂肪酸酸化に対する独立した効果を有さない用量の化合物を、脂肪酸酸化に対するおよびイリシン分泌に対する相乗的コンビナトリアル効果について試験した。使用した化合物としては、レスベラトロール(200nM)、桂皮酸(1μM)、クロロゲン酸(0.5μM)、キナ酸(500nM)、カフェイン(10nM)、ロイシン(0.5mM)およびHMB(5μM)が挙げられた。実施例5において説明したように、化合物の示した組み合わせで処置したC2C12筋管を使用してならし培地を生じさせ、その後、その培地で3T3−L1脂肪細胞(adiposytes)を処置した。脂肪酸酸化を実施例5におけるように測定した。ならし培地中および実施例4に従って処置したマウスからの血漿中、両方のイリシンレベルをウエスタンブロットおよびELISAによって測定した。
in vitro:レスベラトロールとロイシン、レスベラトロールとHMB、桂皮酸とロイシン、および桂皮酸とHMBの組み合わせで処置した細胞からのならし培地は、脂肪細胞における脂肪酸酸化を増大させ、これは、それらの化合物について単独で使用したときには観察されなかった(図66)。レスベラトロールとロイシンまたはHMBいずれか、桂皮酸とHMB、およびクロロゲン酸とロイシンまたはHMBのいずれか組み合わせは、筋肉細胞におけるFNDC5タンパク質発現を有意に増大させる結果となった(図67)が、個々の成分は効果を発揮しなかった。キナ酸をロイシンと組み合わせることによっても、FUDC5発現(図71)および培地へのイリシン分泌(図72および73)が有意に増大される結果となるが、個々の化合物は効果を発揮しない。培地へのイリシン分泌の測定をウエスタンブロットによって(図68および72)およびELISAによって(図69)行った。レスベラトロールとロイシンを組み合わせることにより、6.76から22.5ng/mLへとイリシン分泌が234%増大される結果となり(p=0.008)、レスベラトロール−HMB組み合わせは、122.5%増大を惹起した(p=0.00001、図68および69)。類似して、桂皮酸−ロイシン組み合わせは、40%増大を刺激した(p=0.0005)が、桂皮酸−HMB組み合わせは、培地へのイリシン放出を有意に刺激しなかった(図68)。ロイシンまたはHMBとクロロゲン酸の組み合わせは、筋肉FNDC5タンパク質発現を増大させたが、この組み合わせは、培地へのイリシン分泌のわずかな、有意でない増大しかもたらさなかった。しかし、クロロゲン酸とカフェインとロイシンまたはHMBのいずれかとの三元組み合わせは、骨格筋細胞におけるFNDC5タンパク質発現と培地へのイリシン分泌、両方の有意な増大をもたらした(図74)。
C2C12筋管を、実施例5におけるように、分岐鎖アミノ酸もしくはその代謝産物(BCAA)、サーチュイン経路活性化因子、で処置し、これらの両方で処置し、または対照として処置しない。前記分岐鎖アミノ酸は、例えば0.5mMの、ロイシンであり得る。前記サーチュイン経路活性化因子は、例えば200nMの、レスベラトロールであり得る。実施例5において説明した実験の1つ以上に従って筋管を処置して、ならし培地を生じさせる。ならし培地を2つの試料、未処置であるものとイリシンを低減または除去するように処置されたもの、に分割する。イリシンを除去または不活性化するような処置としては、イリシンの免疫沈降、イリシン中和抗体の添加、またはサイズ排除(例えば、イリシンのサイズより小さい孔径を有する膜によって2つの細胞タイプを分離する、濾過または筋管と脂肪細胞の共培養)を挙げることができる。FNDC5(イリシン前駆体タンパク質)のmRNAおよび/またはタンパク質レベルの測定を用いて、前記組み合わせ組成物での処置によって相乗的に誘導されたFNDC5発現の増大を確認する。ならし培地の処置前または後のイリシンレベルの(例えば、実施例8において説明したようなウエスタンブロットまたはELISAによる)測定を用いて、未処置培地におけるイリシン生産増大および処置培地における低減度を確認する。その後、3T3−L1脂肪細胞(adiposytes)を処置または未処置ならし培地のいずれかで処置する。その後、ミトコンドリア生合成のアウトプット、例えば、脂肪酸酸化、グルコース利用、酸素消費、ミトコンドリア質量、または脂肪細胞褐変の1つ以上の徴候(例えば、褐変関連遺伝子、例えばUcp1、の発現;および脂肪酸酸化の増大)を測定する。遺伝子発現を実施例4におけるように測定することができる。ミトコンドリア生合成の他の測度を実施例5におけるように測定することができる。BCAA(またはBCAA代謝産物)とサーチュイン経路活性化因子の組み合わせは、イリシン発現を相乗的に増大させると、および未処置培地に(実施例5におけるように)曝露された脂肪細胞は、ミトコンドリア生合成の相乗的増大の形跡を示すことになると予想される。相乗効果をもたらすならし培地からのイリシンを除去するまたはイリシンを不活性化させるようなならし培地の処置は、そうでなければ観察されるミトコンドリア生合成を有意に低減させることになるとさらに予想される。かかる結果は、この種の組み合わせ組成物が、イリシンシグナリングによるそれらの相乗効果の少なくとも一部分を生じさせることを示すだろう。
6週齢オスc57/BL6マウスに、脂肪をエネルギーの45%に増大させた高脂肪食(Research Diets D12451)を6週間給餌して、肥満を誘導した。この肥満誘導期間の終了時、実施例4における群に従って、マウスを7つの異なる食餌処置群に1群につき10匹でランダムに分け(全体で70匹)、6週間、これらの食餌で管理した。実施例4におけるように測定値、試料および組織を収集した。収集した組織は、通常は白色脂肪組織である、皮下脂肪組織を含んだ。その皮下脂肪組織からRNAを抽出し、実施例4において説明した方法に従って遺伝子発現を評価した。遺伝子発現分析は、PGC1α(イリシンの前駆体である、FNDC5発現の公知活性化因子)およびUCP1(褐色−脂肪−選択的遺伝子、その発現の増大はイリシンによって刺激される)の発現レベルの判定を含んだ。イリシンの血漿レベルも評価した。その結果を実施例8において説明し、図70に図示する。1つ以上の他の褐色−脂肪−選択的遺伝子(例えば、Cidea、Prdml6およびNdufs1)の皮下脂肪および他の脂肪組織における発現増大をはじめとする、脂肪細胞褐変の誘導の他の指標の増大についてマウスを評価することもできる。タンパク質発現を実施例8におけるようなウエスタンブロットまたはELISAによって判定することもできる。脂肪細胞褐変は、脂肪細胞における脂肪酸酸化の増大によっても示される。
Claims (28)
- (a)少なくとも約500mgのロイシンならびに/またはケト−イソカプロン酸(KIC)、アルファ−ヒドロキシ−イソカプロン酸、およびHMBからなる群より選択される少なくとも約200mgの1種またはそれより多いその代謝産物と
(b)メトホルミンである抗糖尿病薬と
を含む組成物であって、
該組成物が、アラニン、グルタミン酸、グリシン、イソロイシン、バリンおよびプロリンの個々のアミノ酸を実質的に含まず、
(a)がロイシンの場合、(a)の(b)に対するモル比が2より大きく、
該組成物が、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、飲料、スナックバーまたは食品組成物として処方される、組成物。 - 前記抗糖尿病薬が、少なくとも約25mg〜約2000mg未満のメトホルミンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、少なくとも約50mgのメトホルミンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、少なくとも約250mgのメトホルミンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、少なくとも約50mgかつ500mg未満のメトホルミンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、少なくとも約500mgのメトホルミンを含み、前記組成物が、少なくとも50mgのレスベラトロールをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、個々の非分岐アミノ酸を実質的に含まない、請求項1に記載の組成物。
- SIRT1、SIRT3、AMPKおよびPGC1αのうちの1つまたはそれより多くを活性化させるサーチュイン経路活性化因子をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- ヒドロキシ桂皮酸、スチルベン、ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬の量が治療量以下の量である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体が、クロロゲン酸、レスベラトロール、カフェー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセアタンノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子エキス、およびこれらの任意の類似体からなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。
- ホスホジエステラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- レスベラトロールをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 単位用量として処方される、請求項1に記載の組成物。
- 糖尿病の処置を必要とする被験体における糖尿病を処置するための組成物であって、請求項1に記載の組成物を含み、該被験体におけるインスリン感受性が増大されることを特徴とする、組成物。
- 前記被験体における脂肪酸化が増大されるか、または前記被験体における炎症反応が低減されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物が、個々の非分岐アミノ酸を実質的に含まない、請求項15に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、メトホルミンおよびロシグリタゾンを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、少なくとも25mgのメトホルミンを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも約50mgのレスベラトロールを含み、前記抗糖尿病薬が、少なくとも約500mgのメトホルミンを含む、請求項15に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物が、レスベラトロールをさらに含む、請求項15に記載の組成物。
- インスリンレベルの増大を必要とする被験体におけるインスリンレベルを増大させるための組成物であって、請求項1に記載の組成物を含み、前記被験体におけるインスリンレベルが増大されることを特徴とする、組成物。
- 前記組成物が、アラニン、グルタミン酸、グリシン、およびプロリンの個々のアミノ酸を実質的に含まない、請求項22に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、少なくとも約50mg〜約500mg未満のメトホルミンを含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、少なくとも25mgのメトホルミンを含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも約50mgのレスベラトロールを含み、前記抗糖尿病薬が、少なくとも約500mgのメトホルミンを含む、請求項22に記載の組成物。
- 請求項1に記載の抗糖尿病薬が、メトホルミンおよびロシグリタゾンを含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記被験体におけるグルコース利用が増大することを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
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