JP4353982B2 - 糖尿病処置用相乗作用組成物 - Google Patents
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Description
i.膵臓刺激剤:− このクラスの薬物は膵臓の刺激を助け、インスリンの分泌を増加させる。この薬物は不適切なインスリン分泌を原因とする糖尿病処理が対象である。
iii.インスリン:− I型およびII型両方の糖尿病に罹患する人々の場合に、外部からこれを補完する。
グロビンの糖化を起こす。そして、糖化ヘモグロビンは、眼、腎臓、神経および血管に長期の不可逆的損傷を惹き起こす。
広範囲の病理学的変化は、毛細管基底膜の肥厚、血管壁マトリックスの増加および細胞増殖であり、管腔狭窄、初期アテローム動脈硬化、糸球体毛細管の硬化、網膜症、神経障害および末梢血管不全などの血管性合併症に至る。また、糖尿病では糖化ヘモグロビン(HbAlc)のレベルも上昇し、タンパク質糖化の指標とされる。糖化は2〜3ヶ月前の血糖を反映する。そういう次第で、糖尿病合併症の処置に利用し得る薬物はない。
文献アーユルヴェーダ(Ayurveda)は、糖尿病の処置における多くの植物抽出物の有用性に言及している。一般に、過去50年にわたる薬理学研究は、かかる血中グルコース低下剤の適切な有効性を明らかにしていない。しかし、アーユルヴェーダ、ウナニ(Unani)、およびシッダ(Siddha)を実践するインドの医師たちは、糖尿病の処置のために100種以上ものインドの医療用植物の葉、花、果実、種子、木部、樹皮、根、またさらには全草の抽出物を使用する。
近年、糖尿病において努力は、膵島新生または膵臓再生の誘発を介してベータ細胞集団を増やすことに焦点が絞られている。このような状況において、薬草療法の役割は非常に重要である。アーユルヴェーダは根本的なレベルでこの疾患を処置することを目標とする。それ故、薬草から選択した純粋な成分の組成物の作用を、その膵臓生存度増強および新生の潜在能力について探求することは価値のあることである。
コロハ種子は脱脂粉末として使用した場合、約50%の食物繊維を含有する。グアーガム同様に、該種子に存在する繊維は胃内での移動時間を遅延しうる。腸管でのグルコース吸収速度と度合いの遅延が、血糖低下のための唯一のメカニズムであるとは思えない。ソウベイル(Sauvaire)らは、グルコース誘発インスリン放出を増加するコロハ種子に存在
するアミノ酸(4−ヒドロキシイソロイシン)を単離した。コロハ種子は血糖低下作用を有するアルカロイド、トリゴネリンを含有する。
「タンパク質混合物はII型糖尿病に応答してインスリン分泌の有意な増大に導く」(オランダのマーストリヒト大学(Maastricht University)のファン エル(Dr. Luc J.C. Van L)による非特許文献4)。II型糖尿病での炭水化物消費に対するインスリン応答は、遊離アミノ酸/タンパク質混合物を投与することにより増強される。研究者達は糖尿病患者における遊離のロイシンとタンパク質を含有する混合物のインスリン分泌促進能について試験する。彼らは炭水化物摂取のみと比較して、アミノ酸タンパク質混合物の同時摂取が、II型糖尿病の間で有意なインスリン分泌応答に導くことを見出す。これが該研究によると3倍となる。
本発明のもう一つの主目的は、糖尿病を処置するためのコロハ種子からの相乗作用組成物の製造法を開発することにある。
本発明のなおもう一つの目的は、コロハ種子から得られる相乗作用組成物を使用しての糖尿病の処置法を開発することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、トリゴネリンを使用する糖尿病の処置法を開発することにある。
本発明のなおもう一つの態様において、該可溶性繊維はガラクトマンナンである。
本発明のなおもう一つの態様において、該添加物はガラクトマンナンを含有する群を含む同じコロハから抽出されるものである。
本発明のなおもう一つの態様において、該組成物は植物コロハから得られる。
本発明のなおもう一つの態様において、該組成物は有害作用を有しない。
・ コロハの種子を薄片化する工程;
・ 薄片化種子を水性アルコールで抽出する工程;
・ 抽出物を減圧下に濃縮してアルコールを除去する工程;
・ 濃縮物をn−ヘキサンで抽出し、脂肪と脂質を除去する工程;
・ 脱脂濃縮物を希釈する工程;
・ 希釈した抽出物を濾過し、不溶物を濾去して生成物を得る工程;
・ 生成物をカラムクロマトグラフィーにより濾過して、アミノ酸とトリゴネリンを溶出する工程;および
・ アミノ酸とトリゴネリンにコロハの繊維を加え、該相乗作用組成物を得る工程;
からなる方法に関する。
本発明のなおもう一つの態様においては、該薄片は約15mmのサイズのものである。
本発明のなおもう一つの態様においては、水性アルコールが等量比のイソプロピルアルコールと水である。
本発明のなおもう一つの態様において、該アミノ酸はL−アルギニン、ロイシン、イソロイシン、および4−ヒドロキシイソロイシンを含む群より選択される。
本発明のなおもう一つの態様において、該カラムクロマトグラフィーはイオン交換クロマトグラフィーである。
本発明のなおもう一つの態様において、該繊維はガラクトマンナンである。
本発明のなおもう一つの態様においては、該方法が約50%の血糖低下作用を示す。
本発明のなおもう一つの態様においては、該方法が膵島生存度 約300%の増加を示す。
本発明のなおもう一つの態様においては、該方法が膵臓細胞の形態を維持する。
本発明のなおもう一つの態様においては、該相乗作用組成物がカリウムチャンネル仲介インスリン分泌を介して膵臓に作用する。
本発明のなおもう一つの態様において、本発明は糖尿病の処置の必要な患者(被験者)用の糖尿病の処置方法であって、医薬的に許容し得る量の、トリゴネリン、アミノ酸、およびガラクトマンナン繊維を、任意で医薬的に許容し得る添加物と共に、患者に投与する段階を含む方法に関する。
本発明のなおもう一つの態様においては、糖尿病がII型糖尿病である。
本発明のなおもう一つの態様において、該組成物は有害作用を有しない。
本発明のなおもう一つの態様においては、本発明は該相乗作用組成物を50〜2000mg/kg体重の範囲の投与量で投与することに関する。
本発明のなおもう一つの態様においては、該方法が膵島生存度について約300%の増加を示す。
本発明のなおもう一つの態様においては、該方法が膵臓細胞の形態を維持する。
本発明のなおもう一つの態様においては、該トリゴネリン、アミノ酸およびガラクトマンナン繊維を経口投与する。
本発明のなおもう一つの態様においては、トリゴネリン、アミノ酸およびガラクトマンナン繊維がカリウムチャンネル仲介インスリン分泌を介して膵臓に作用する。
1.アミノ酸群
2.揮発性芳香化合物
3.固定油
4.ガラクトマンナンなどの可溶性繊維
5.トリゴネリン
6.種々のサポニン
本特許に言及引用した初期の研究では、種子粉末と種子繊維を大量に投与し、ある種の血糖コントロールを得ていた。しかし、論証されているコントロールレベルでは、2型糖
尿病に罹患する被験者が利用し得る臨床的に有意な血糖コントロールを提供するには十分ではない。
1.アミノ酸
2.トリゴネリン
3.可溶性繊維ガラクトマンナン。
アミノ酸含量とトリゴネリン含量をTLC法により確立した後、種子のどの比率が最適であるかを検討することを決定した。
品に充分に維持された。これは当該組成物の活性にとって重要な基準であった。
適切な担体(好ましくは担体としてのコロハ繊維)と混合した後、当該製剤を非常に高い糖化ヘモグロビン値をもつ糖尿病被験体における動物およびヒトでの研究に付した。
総アミノ酸とトリゴネリンの存在について、予め被覆したシリカゲルTLCプレート上の薄層クロマトグラフィーにより、n−ブタノール:酢酸:水(比率12:8:2)を用いて種子をスクリーニングした後、トリゴネリンの存在については、254nmのUVにより初期走査した。総アミノ酸の存在については、ニンヒドリン呈色反応を用いた。
気流 : 並流
入口温度 : 165℃
出口温度 : 85℃
噴霧器回転数 : 30,000rpm
得られた粉末はUVによるDNFB(ジニトロフルオロベンゼン)とトリゴネリンを用いる誘導化法により、アミノ酸用HPLCで選抜する。
実験例1にて説明したコロハの噴霧乾燥抽出物を採る。これを添加剤と混合した後、00サイズのカプセルに充填する。該添加剤はコロハ種子から抽出した繊維である。該繊維は総アミノ酸とトリゴネリンを含有する化合物の抽出後のコロハ種子の廃棄物から抽出する。繊維の抽出手法は以下のとおりである:−
炭素で処理して着色物質を除去する。この液体をその当初の容積の1/3まで減圧濃縮する。これにアルコールを加えて繊維を沈殿させる。沈殿を濾過し、繊維残渣を得る。この繊維残渣を乾燥し、摩砕して微粉末とする。粉末化した繊維は主として種子からの複合糖をガラクトマンナンの形状で含む。
試験薬物についての用量応答の研究を体重約100〜150gの健常ウィスターラットで実施した。96匹のラットを等しく6群に分割し、試験薬物を250mg/kg、500mg/kg、1000mg/kgおよび2000mg/kgの範囲の異なる用量で与え、1群には試験薬物を与えず対照ラットとした。この実験に基づき、試験薬物500mg/kg、1g/kgおよび2g/kgの単回用量投与が血糖低下作用を生じることが判明した。作用の発現は試験薬物500mg/kg投与の4時間後、1g/kg投与の3時間後、および2g/kg投与の1時間後であった。作用持続時間は500mg/kgの場合4時間、薬物1g/kgの場合7時間、また薬物用量2g/kgの場合24時間であった。この実験は、該薬物が健常ウイスターラットの場合、1g/kgの用量で約20%の良好な血糖低下作用を有することを示した。また、試験薬物1g/kgを15日間投与すると、血糖レベルが96.33から78mgパーセント低下させることを示した。血中脂質プロフィールに顕著な変化はなかった。
この試験薬物の亜急性毒性は、体重150〜250gのオス・メス両方のスイス・ウイスターラットで実施した。4群8匹の動物それぞれについて、1群を対照とし、残りの群は投与量レベル1g/kg体重、2g/kg体重、および4g/kg体重の薬物で処置した。
・体重
・食餌消費
2.試験終末点で、それら動物を殺し、その臓器 肝臓、腎臓、肺、脾臓および胃を組織病理用と臓器重量チェック用に取り出した。
3.腎機能および肝機能試験などの試験をすべての動物について実施した。
5.上記の研究に基づくと、薬物処置動物の正味の体重増加は、対照と同様であることが観察されている。薬物処置群の食餌消費は対照群に匹敵した。
7.3段階レベルの投与すべてで、該薬物はラットで何らの腎毒性をも示さなかった。
8.肝機能試験は正常な肝機能であることを示した。
9.臓器重量は何らの変動を示さず、対照群のものに匹敵した。
マウス16匹にアロキサンを投与して糖尿病を誘発した。これらの動物に対して血液試験を実施することにより、動物が高い血糖レベルを有することを確認した。糖尿病誘発の確認後、動物を試験薬物により、2g/kg体重の用量で21〜26日間処置した。この期間はマウスの尿中糖含量から逆に決定した。尿の糖含量は毎日試験した。試験したマウスは当初陽性であった。21日目〜26日目までに、尿中の血糖は薬物での処置期間、試験結果陰性であった。処置の終末点で、動物を殺し、膵臓を摘出してさらなる研究用とした。この時点で、血糖チェックのために血液サンプルも採取した。膵臓は標準手法により大規模の膵島分離に付した;標準手法は文献「成熟マウス膵臓の組織培養“大規模膵島分離”」(Y.M. Shewade、M. Umrani、R.R. Bhonde、Transplantation Proceedinsに発表、1999年、31、p.1721-1723)に説明されている。分離した膵島はその生存度をチェック検討した。この実験に基づき、マウスの血糖レベルはアロキサン投与後3日目までに300〜320上昇することが判明した。薬物を与えなかった対照群では、15日目までに480の血糖値を示した。この群の多くのマウスは研究期間中に死亡した。一方、2g/kg体重の用量で薬物処置した動物は、血糖レベルが210mgまでの低下を示した。該手法に従い、膵島の分離と組織培養後、膵島の生存度が22%から81%に上昇することが観察された。観察結果を以下の表に示す:−
2.対照マウス(アロキサンも薬物も投与せず)では、膵島が成熟しており、大きく、ほぼ不透明である。
3.アロキサンおよび薬物群では膵島サイズがより小さい。膵島は半透明であって、修復と新生の存在することを示している。
実験例1および2に従って調製した組成物ならびにカラムクロマトグラフィーにより分離したそれらの個々の成分の作用について、体重25〜30gのGTT用正常スイス・アルビノマウス(オス)により検討した。動物は以下の方法で飼育した。
2) 薬物の投与(経口)
・ 総アミノ酸 10mg/kg
・ トリゴネリン 75mg/kg
・ 血糖低下剤(グリブリド) 10mg/kg
・ 実験例1および2由来の組成物 30mg/kg
4) 1時間目血液除去後、直ちに動物を尾部フリッキングにより殺し、膵臓を取出し、トリスバッファーでホモジネートとした。遠心分離後、このホモジネートを薄層クロマトグラフィーにより、またバイオライトアナライザーによるK+イオンについて特性化した。以下は観察結果である:
イオン・チャンネルは膜を被う水充満細孔を形成するように設計されたタンパク質分子から構成され、開放状態と閉鎖状態との間でスイッチとなり得る。イオン・チャンネルは選択的であり、門扉の性質を有する;すなわち、そのメカニズムは該チャンネルの開放状態と閉鎖状態との間の遷移を制御する。
低下したK+イオン濃度はATP依存性のIK-ATPとして再分極作用を示す(図2)。
インスリン処置中のII型糖尿病患者において、実験例1および2に由来する(試験薬物)組成物の有効性と安全性を評価するための予測的非制御パイロット研究。この型の患者はマウスでの研究において示された生存度上昇/新生ポテンシャルにより選択した。
本研究の主目的は、インスリンで処置中のII型糖尿病患者の空腹時血糖レベル(BSL)に対する試験薬物の効果を評価し、その安全性を評価することであった。第二の目的は、食後のBSL、糖化Hbに対する試験薬物の効果をチェックし、試験薬物投与後にインスリンの投与量を低下させ得るかどうかを証明することであった。
この臨床治験は予測的非制御多施設研究であった。
研究母集団:
・ 患者30名
・ II型糖尿病
・ 空腹時BSL:100〜140mg/dl
・ 少なくともこれまでの6ヶ月間インスリン投与
・ これまでの8週間安定なBSL
・ これまでの8週間安定用量のインスリン
患者は−2週および0週目で適格選別した。適格患者には試験薬物のカプセルを投与した。処置期間は24週とした。臨床的および実験室的評価は、0、+2、+4、+6、+8、+12、+16および+24週目に実施した。
・ 製品:試験薬物
・ 医薬形状:カプセル
・ 被験者は1日に6カプセルを3回に分けて服用することを要求される。各カプセル重量は700mg
試験薬物の有効性は、空腹時およびPP(食後) BSLの低下、糖化Hb、2回の連続来診間の低血糖発作の回数、基線レベルと比較した試験薬物投与後のインスリン用量に基づいて評価した。
安全性評価基準:
安全性基準は、有害反応、実験室パラメータ、生命兆候、理学的検査およびECG検査統計方法:
異なる来診時の平均血糖レベルは、対応のあるt検定を用いて基線と比較した。
1.空腹時血糖および食後血糖は、投与したインスリンが低下した後にも、安定であった。
2.糖化HbレベルをV4(来診4週)、V6およびV8に基線と比較した。統計的に有意な低下がV6とV8に観察された。
3.数回の来診時のインスリン平均必要量(1日あたり消費した単位で表記)を基線と比較した。インスリン必要量の統計的に有意な低下がすべての来診時に観察された。
4.2回の連続来診間の低血糖発作を最初の2回の来診時基線と比較した。低血糖発作回数の統計的に有意な増加がV3とその先で観察された。
深刻な有害反応はなかった。
6ヶ月間の本研究に基づき、本薬物は経口血糖低下剤に反応しない2型糖尿病患者において、非常に効果的に血中グルコースレベルを制御することができると規定される。本薬物はまた2型糖尿病患者における糖化ヘモグロビン含量の制御にも有効である。このことは長期の糖尿病合併症の管理に有効な制御手段であることを意味する。
該組成物は相乗作用的に共に作用して、個々の成分の作用に比較して、より良好に血糖を制御する性質を有する。
該組成物はカリウムチャンネル仲介インスリン分泌を介して膵臓で作用する。
該組成物は、経口血糖低下剤に反応せず、かつインスリンで安定化する2型糖尿病患者において、食後血糖を制御する。
該組成物は、経口血糖低下剤に反応せず、かつインスリンで安定化する2型糖尿病患者において、インスリン投与量を減少させることができる。
該組成物は、経口血糖低下剤に反応せず、かつインスリンで安定化する2型糖尿病患者において、糖化ヘモグロビンを制御する。
Claims (13)
- 20〜30%の範囲の濃度のトリゴネリン(Trigonelline)、20〜60%の範囲の濃度のアミノ酸、および10〜60%の範囲の濃度のガラクトマンナンを、任意で医薬的に許容し得る添加物と共に、含有してなる、植物コロハからのII型の糖尿病処置用相乗作用組成物の製造法であって、
a.コロハの種子を薄片化する工程;
b.薄片化種子を等量比のイソプロピルアルコールと水で抽出する工程;
c.抽出物を減圧下に濃縮して上記アルコールを除去する工程;
d.濃縮物をn−ヘキサンで抽出し、脂肪と脂質を除去する工程;
e.脱脂濃縮物を希釈する工程;
f.希釈した抽出物を濾過し、不溶物を濾去して生成物を得る工程;
g.生成物をイオン交換カラムクロマトグラフィーにより濾過して、L−アルギニン、ロイシン、イソロイシン、および4−ヒドロキシイソロイシンを含む群より選択されるアミノ酸とトリゴネリンを溶出する工程;および
h.上記アミノ酸とトリゴネリンに上記コロハの種子由来のガラクトマンナンを加え、相乗作用組成物を得る工程;
からなる方法。 - 上記抽出を20〜70℃の範囲の温度、好ましくは35℃で実施する請求項1記載の方法。
- 上記薄片が約15mmのサイズのものである請求項1記載の方法。
- 上記抽出を3〜24時間の範囲の期間、好ましくは12時間実施する請求項1記載の方法。
- 請求項1に記載の製造法により得られたII型の糖尿病処置用相乗作用組成物。
- 任意で医薬的に許容し得る添加物と共に、含有してなる、請求項1に記載の製造法により得られたII型の糖尿病処置用相乗作用組成物の、該糖尿病の処置の必要な患者(被験者)用の該糖尿病の処置用薬剤を製造するための使用方法
。 - 上記組成物が有害作用を有しない請求項6記載の使用方法。
- 上記相乗作用組成物を50〜2000mg/kg体重の範囲の投与量で投与する請求項6記載の使用方法。
- 上記方法が約51%の血糖低下作用を示す請求項6記載の使用方法。
- 上記方法が膵島生存度約300%の増加を示す請求項6記載の使用方法。
- 上記方法が膵臓細胞の形態を維持する請求項6記載の使用方法。
- 上記相乗作用組成物を経口投与する請求項6記載の使用方法。
- 上記相乗作用組成物がカリウムチャンネル仲介インスリン分泌を介して膵臓に作用する請求項6記載の使用方法。
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