JPS60123414A - エイコサポリエン酸類含有乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はエイコサポリエン酸類を含有Ｊる製剤に関する
。史に詳しくはエイコサポリコーン酸、その誘導から選
ばれたエイコザボリ」−ン酸１工１（以上、ＩＥ　Ｐ　
Ａと総称する）を含有する浦和を水相中に分散ぜしめた
Ｏ／Ｗ型乳剤に関する。

先行技術 Ｅ　Ｉ）　Ａは天然油脂中、特に魚油中に多く含まれて
いる炭素数２０個で、多数の二重結合をもつ１１１１級
不飽和脂肪酸であり、動脈硬化性疾患、＋１＋１月１１
疾患の多防、治療に有用であることが知られてい＝る。

しかしながらＥＰＡは多価不飽和脂肪酸でＪ。

るため、酸化されやすく、それにイ′１′って発ヰする
過酸化脂質４３体に有毒であることが知られている。

また、ＥＰＡは異常なる臭気を自している。ごれらにり
１］−る方策として現在ソフトカプセル化、あるいはシ
クロデキストリンによる包接化合物化等が行われ、経口
投与が行われている。しかし、これら公知の製剤におい
ても、Ｅ　Ｔ）への安定）ηは、必１１．もｉ＋Ｙｉ　
ＪＩｉ’（１−べきものではない。そごＣ本発明者等は
ｌｊ　Ｐへの安定化力演について鋭意、研究を行ったと
ころ、Ｉ’：　Ｉ）　Ａを乳剤化するごとによって、Ｉ
Ｅ　Ｉ）への安定性が保持される、二と、かかる磨削と
することに、１、って非経し１投与も可能となることを
見いだし、さらにＥ　ｌ）　Ａの乳剤組成物を吟味′・
１−るごとによっ゛（本発明を完成した。

発明の開示 本発明ｉＪ、コーイコザボリエンＩＩ頬およびその誘導
体から選はれる少なくとも一種のエイ３づポリエン酸類
を含自するＯ／Ｗ型乳剤である。

本発明において、コーイコザボリエン酸とは、炭素数２
０門で、多数の二重結合、とくに４〜６　ｆｌ＃１の二
ｒ１夫結合を有する不飽和脂肪酸であり、例えばエイ：
１男ペンクエン酸、エイコ男へキザエン酸などが挙げら
れる。エイ３づポリエン酸誘導体としては、例えばコー
スチル、アミ（′などがあげられ、エステルとしてはア
ルキルエステル（通電、炭素数１〜１０のアルキルニス り好適にし，１メチルエステル、エチルエステル等の炭
素数１〜４のアルキルエステル−（ある。なお、本発明
は、主としてＥ　Ｐ　Ａ中の−．１１（結合を安定化さ
セるものであるから、ニー（　ｍｌ　ＩＪポリ上ン酸誘
専体としては、二重結合がそのまま保合されているもの
であれは、いかなる誘導体でもよいことは、容易に理解
されよう。

乳剤はＯ／Ｗ型に調整され、■ＬＰ八を浦和分として、
乳化剤によって乳化される。

ＥＰＡは、乳剤中に１〜４０％（Ｗ／Ｖ）　、好マシ＜
は５〜２０％（Ｗ／Ｖ）含有される。

乳化剤としては、リン脂質あるいはエイ」ン界面活性剤
が好適に用いられ、その添加９はｉｉｉ＋　ｆｆの場合
０．　１　〜５％（ｗ／■）、好ましくは０．　５　−
　２。

５％（ｗ　／　ｖ　）　、ＩＩｉｎの場合０．　１　−
　］　００％Ｗ／ｖ）、好ましくは０．　５　〜５％（
ｗ　／　ｖ　）　’ｃｈ　Ｚｒ。

乳化剤はＣｌ’を独、又は二種以上併用して使用される
。なお、Ｉ−、　Ｉ）　Ａの安定性のためにｋｌ、リン
脂質の添加がより好ましい。

リン脂質としては、大豆由来リン脂質、卵黄由来リン脂
質、水素添加リン脂質、それらの特殊成分例えば、７１
；スファヂジルコリン（レシチン）、ボスファーニーノ
ルセリン等の屯独あるいは組合せ、牛乳由来リン脂質、
リゾレノチン等が好適に使用可能であるが、これらに限
定されるものではない。

非イオン界面活性剤としては、分子量５００〜１５、０
Ｆ１（ｌのポリオキシエチレン−ポリオキツブ１１ピレ
ンゾ１．１ツク共重合体（例、プルＩコニックＦ−［ｉ
　８）　、分４９１．０００−１０．＋１（１０のポリ
′アルキレングリコール、分子１１．０［］０〜２０、
（１００のポリオキシアルギレン共重合体、ｆＪ４化ヒ
マン浦ポリオキソアルキレン誘導体、ヒマソ浦ポリオキ
ソアルキレン誘導体等が好Ｊ４こ使用可能′（あるが、
これらに限定されるものではない。

また本発明製剤は、所望により抗酸化剤を配合してもよ
い。特に、抗酸化剤で、かつＥ　＋）八と同種薬９１＋
が１９１行されるビタミンＥを含有することができる。

その添加７は０．０１　〜．３０％（Ｗ／Ｖ）であり、
抗酸化剤として添加Ｊる場合には０．１〜１％（ｗ／Ｖ
）で十分である。

また、乳剤を等張化する為に、通常用いられるグリセリ
ン及びブドウ糖の等張化剤を添加するごともできる。

本発明からなる乳剤は、別の実施態様として、ＥＰＡ含
有脂肪乳剤としても調整できる。、二の場合、植物油に
ＥＰＡを溶解セしめた後、前記と同様に乳化する。ビタ
ミンＥあるいは等張化剤の添加も、もちろん可能である
。使用される植物油としては、たとえば大豆油、綿実油
、ごま油、ザフラワー／１１１、コーン浦などが用いら
れ、好適には大豆油が用いられる。植物油は精製植物油
であることが好ましく、具体的には精製大豆油を、例え
は水蒸気ａ’ＨＹＩ法（ＩＩ，　Ｊ．　Ｌｉｐｅ，　Ｊ
，　Ａｍ．ＯｉＩ　Ｃｌ＋ｅｍｉｓｌＳｏｃ．、ｊＺ−
、４２２−４２３　（＋９５０））により、さらにｔｉ
＃製して得た高純度の精製大ｑ浦（純度：Ｉ・ジグリセ
リド、ジグリセリド、およびモノグリセリドとして９９
．９％以」二含有）である。

本発明乳剤の調製は、例えば通常のホモジナイザー、例
えば加圧噴射型ホモジナイザー又は超１１波ボモジナイ
ザーを用いることにより１了われる。

具体的には、所要量のＥ　Ｉ）　Ａと乳化剤とを均質化
後、これに所要用の水及び所望により等張化剤を加えて
、均ａ化を行い粒子径を調整し、Ｏ／Ｗ型乳剤とＪる。

ビタミンＥを添加する場合には、Ｅ■〕八とヒタ＼ンＥ
混合処理した後に前記操作を行う。（１１１物浦を用い
る場合は、あらかしめ植物油に１引）△　（所望に、１
、リビタミン１尤）を溶解し、均質化した後、同様の処
理を行う。また、非経口剤として利ノ１目−る場合は、
さらにこの乳剤を高圧芸気ｌ成閑Ｃｌ塘菌″４るごとが
必要である。なお、上記一連のＩ：、、ｉ作は、’Ｉ’
　活性カス、好適には窒素ガス気流下で行・）ことが々
ｒましい。

本発明ＣごＣ提供されるＥ　ｌ）　Ａ含イ１７Ｌ化製剤
はＯ／　Ｗ　）’、’）　’Ｑ　ｌ多）す、その平均粒
子径は］　１ｚ以下の極め’Ｃｒｋ　ｔｌｌｌ　”ｔＣ
安定な乳化製剤である。

木製剤の没ｌノルートは経１」、非経１」いずれでも良
く、前述の明待する薬すＪにより選択可能である。

非経１１の場合は粒子１￥の管理、滅菌等において、通
常の静ｌ］−刑と同じ製剤管理が必要である。

本発明乳剤の投与量は、症状、年齢、剤型などによって
異なり、例えば、経口投与の場合には成人１０当たり１
〜５ｇを、静脈投与の場合には成人１　Ｆ」当たり０３
〜３ｇを、１回又は数回に分りで投与すればよい。

かくして提供された本発明製剤は、非経し１投与も可能
であり、また予防学的面から長期連用を行うための経口
投与も可能であり、しがも製剤的に非常に安定な特徴を
有するものである。

製造例】 エイコサペンクエン酸エチルエステル１０（Ｉｇ。

ビタミンＥ　２．　Ｏｇを混合し、均一溶液とした後、
精製卵黄リン脂質１２ｇを加え、窒素気流化、ホモジナ
イザーで粗乳化する（油成分）。

一方、蒸留水８９［］ｍｌにグリセリン２２．　Ｉ　、
！添加し、攪拌下向−溶液とする。この水相に攪１′１
どト、前記油成分を添加し、窒素気流下、加圧噴射型ホ
モジナイザ−（１段目１００１００ＫＢ７、合８１圧５
００Ｋｇ／ｃｍ２）で、１０回１１１１過さセ乳化さ−
Ｖる。

これにより均質化された極めて微細なエイコザペンクエ
ン酸エチルエステル舎自乳剤を得ることができた。

製造例２ ノいｌ／ｌＩ＋　５ｆ１　［＋を油成分に加える意思外
は、製造例１と同様の操作を行う事により、エーイ＝ｌ
ザペンクエン酸エチルエステル含有脂肪乳剤を（Ｈた。

製造例３ エイワッペンクエン酸エチルエステル１００ｇを２００
　＋：に変更し、ビタミン＋＝を無添加とする以外、製
造例１と同様の１榮作を行うごとにより、エイーＪ−Ｉ
Ｊペンクエン酸エチルエステル含杓乳剤ヲ１ｑた。

製造例４ 大豆油５０ｇを油成分に添加する一点を除き、製造例３
と同様の操作を行うごとにより、エイコサペンタエンを
良エチルエステル含有脂肪乳剤をＩＭた。

製造例５ １？ｔ　”Ａ卵色リン脂質１２ｇの代りにプルＩコニッ
ク１’　６Ｂ＠　ｌ　２　ｇを添加すること以外、製造
例ｊと同様の操作を行うことにより、エイコザベンクエ
ン酸エチルエステル合物乳剤を得た。

ｆＭ造例（ｊ 精製卵黄」ノン脂質１２ｇの代りにプルｌ’Ｊ　、７−
　ツクＦ−６８０１２ｇを添加すること最外、製造例３
と同様の操作を行うごとにより、：Ｉ−イ′Ｊ男ペンタ
エン酸エヂ月ぺ［ステル合物乳剤を得た。

製造例７ プル・・−・りＦ−６８■１２，５を添加する他Ｃ，１
製造例２と同様の操作をするごとによって〕−イ１慢ペ
ンクエン酸エチルエステル含有脂肪乳剤をｉｉｔた。

製造例８ エイコザペンクエン酸エチル」ニスチルの代りにエイコ
刃ペンクエン酸を等量添加する以夕目Ｊ製造例２と同様
の操作を行うことにより、エイニ！ジ′ペンクエン酸含
有脂肪乳剤をｉ↓Ｉた。

製造例９ エイコサペンクエン酸エチルエステルの代りにエイコ男
へキザエン酸を等量添加する以外は！Ａ造例２と同様の
操作を行うことにより、エイｍｌザ・＼キリ・エン酸含
有脂肪乳剤を（４た。

実験例」 １）；Ｊ記製造例に従って作成された乳剤を用いて粒子
ｉイの安定１ｊＩを測定した。測定はコールタ・カウン
ターに、１って行い、その平均粒子径をめた。

その斧、＋１果ｉｌｌ、第１表に示す通りである。

以下余白 第１表 実験例２ 前記製造例の乳剤中Ｅ　Ｉ）　Ａの含有量をガスクロマ
１−クラソイ−Ｇこよって測定し、その結果を第２表に
示した。測定は、ジエチレングリコールサタン不−１・
（１）＋７ｃ；Ｓ）カラム（２１ＴＩ　Ｘ　３龍φ）を
用い、カラ１・温度２２０　’Ｃ１検出は、フレイムア
イオニセーンヮン　ディテクターで行なった。

なお、第２表は、乳化前Ｏ月ＥＰへ含ｍを１００％とＵ
７、その（々、経時的な１シＰへの含有Ｉ％を示したも
の（ある。

第２　Ｉ’； 以」二の実験例から明らかなように、粒子径の安定性に
関しては、はじめの各構成物質のｍにより粒子ｉ：￥は
決定されるが、乳化後の粒子変化はほとんどなく安定で
あった。乳剤中のＥＰＡの残存量に関し−Ｃ番Ｊ高圧療
気滅菌操作により分解されるが、以後の安定性に関して
は非常に安定な事が示された。

以」−の結果から本発明の乳剤はＥＰＡが非常に安定で
あり、乳剤の粒子径も増加する事ｊｊｉｊ　（安定であ
る。

これにより本製剤は非経口又は経ＩＪいずれも可能なも
のであることが理解されよう。

特許出願人　株式会社　ミ１り十字 Ｊ”　牟ダ５　ネ市　ｉ１日　’Ｅ！’ｉ：（自発）１
．’Ｊｉ件の活水 昭和５１１年’１５許願第２３０　！１１８号２、発明
の名称 上ビニ１リボリエンを管灯１含イ１乳ｆ円３、補１１を
４−るｔイ １１件との関係　特許出願人 氏名（名称）　株式会社　ミ１り十字 ４、イ１理人　Ｌ：ｆ）５４１ イ１ｊす１　大阪山東区・１２野町４１″Ｉ：Ｉ５３番
地３：’−、−Ｊ−−ライフ−＋ｉ野町４０６す１ＬＬ
ｆｔ占　（０６）　２２７−１１５６（１）明細７第２
息、第５行の［誘導、ｊを１誘導体１に訂正する。

（２）同書第４頁、第７行の［調整」を（調製１にｊｌ
’　＋１する。

（３）同書第〔；頁、第４行のｒ　、ｔｌ！ＩＩ整１を
１調製］にｒｉｌｌｌする。

（４）同Ｐ（第１１頁、第２〜３行のに）−ルタ・カウ
ンター」を「マルハーン・オートサイザー１にｉ）市す
る。

（５）同書第１２頁を別紙の通りに訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｉｌｌエイ：＋リポリエン酸およびその誘導体から選ば
   れる少なくとも一■＠のコーイニ１−１Ｊポリエン（Ｑ
   Ｑ　￥ｆｔを含イｊ４イ、５ことを特徴とするＯ　／　
   Ｗ　ＱＱ乳剤。 （２）エイコサポリコーン酸１了１をＩｉＯ％　（ｗ／
   ｖ）含イ］゛４る’ｌ’ｌ’　５’＋請求の範囲第ｏｕ
   ｚｔ記載の乳剤。 （３）ビタミン巨を０．０１〜３１）　％　（Ｗ／　Ｖ
   ）含有する１１冒′１請求の範囲第＋ＩＩＩＪ４又は第
   （２）項記載のツＬ剤。 ｉ４１　Ｊｉｆｉ物浦を１〜３０％（Ｗ／Ｖ）含有゛４
   °る特許請求の範囲第ｆ＋］ＩＪｊ〜第（３）項のいず
   れかに記載の乳剤。 （５）界面／１Ｉ１１１Ｉ刑として、リン脂質を０．１
   〜５％（ｗ　／　ｖ　）含イ１する特許請求の範囲第０
   ）項〜第（４）項のい４゛れかに記載の乳剤。 （６）界面／ｌ’ｉ　１ｉｔ７Ｉ’ｌとして、非イメン
   性界面活性剤を０１〜１０％（ｗ　／　ｖ　）含イｊす
   る特許請求の範囲第＋１１１３’ｉ〜第＋５１　＋イ＞
   のいずれかに記載の乳剤。