CN109820825A - 一种用于治疗眼部疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗眼部神经血管疾病的微粒药物组合物，其中至少包括一种不饱和脂肪酸或者不饱和脂肪酸的酯，至少一种微粒形成稳定剂，任选的一种或多种表面活性剂，以及一种或一种以上能接受的其他药用辅料。该组合物能够改善不饱和脂肪酸或者不饱和脂肪酸酯的溶解性，实现向眼后部的传递。

Description

一种用于治疗眼部疾病的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于眼部神经血管疾病的药物组合物。

背景技术

眼部神经血管疾病是威胁儿童和成年人视力健康的重要疾病。目前的治疗措施主要有激光治疗和抗血管内生长因子治疗，这些治疗价格高昂，且均有一定的局限性和毒副作用。迄今为止眼部神经血管疾病仍是临床上的棘手问题，亟待开发其他治疗手段。

多不饱和脂肪酸，比如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸，具有抗炎、控制血脂水平、免疫调节、预防血栓等作用，对于细胞信号传递、新陈代谢、生物膜的结构以及能量储存十分重要。需要特别指出的是，多不饱和脂肪酸及其代谢产物具有良好的改善神经血管性眼病的作用。研究表明，口服二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸具有改善神经血管性眼病的作用，但需服用时间较长，且口服多不饱和脂肪酸后具有首过效应，其代谢产物对于神经血管性眼病具有潜在的毒副作用。目前，多不饱和脂防酸如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸，还没有开发出用于治疗眼部神经血管疾病的局部药物制剂，原因包括：其一，这些多不饱和脂肪酸本身的难溶性，制备成局部制剂时需要加入大量的表面活性剂，而过量表面活性剂导致的毒性或者不良作用，是临床给药难以接受的。第二，治疗眼部神经血管疾病，需要药物更多的进入眼底和眼内，而不像干眼症等的眼表治疗，药物只需达到眼表面即可。实验发现，很多表面活性剂和药物的组合物，难以进入眼底。

基于上述难题，本发明采用所涉及的药物组合物，首先解决了不饱和脂肪酸难溶性问题，即表面活性剂可以用很低的用量溶解较多的药物，达到治疗浓度。同时，本发明所涉及的药物组合的微粒给药系统能有效解决难溶性不饱和脂肪酸难于穿过泪膜的技术问题，可使药物更有效地实现向眼底传递，达到普通滴眼剂或者眼部注射剂无法达到的治疗效果。通过眼部给药，避免了口服后多不饱和脂肪酸代谢产物的毒副作用，使用方便，顺应性好。我国乃至世界逐步进入老龄化社会，同时随着糖尿病发病率的升高，神经血管性眼病的发病率以及致盲率已成为不容小觑的社会问题。本发明具有良好的实用性，有利于改善神经血管性眼病患者用药的耐受性和有效性，有利于减轻患者经济负担以及社会负担。

不饱和脂肪酸的酯在泪液或者眼组织中酯酶的作用下可转变成不饱和脂肪酸的形式。而不饱和脂肪酸的酯对于不饱和脂肪酸而言，化学性质更为稳定，且更为易得，相对于不饱和脂肪酸更有优势。本发明将不饱和脂肪酸的酯，如二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯、二十碳五烯酸异丙酯、二十二碳六烯酸异丙酯等，以及两种和两种以上上述酯的混合物制备成环糊精微粒；或者将上述不饱和脂肪酸的酯以及两种和两种以上上述不饱和脂肪酸的酯制成胶束溶液或者微乳。并将制备上述微粒给药系统应用于眼底疾病的治疗，有良好的成药性和实用性。

发明内容

本发明包括提供一种用于眼部疾病治疗的药物组合物。

本发明还包括提供上述组合物的用途。

具体的，本发明包括一种用于治疗眼部神经血管疾病的药物组合物，其中至少包括一种不饱和脂肪酸或者不饱和脂肪酸的酯，至少一种微粒形成稳定剂，任选的一种或多种表面活性剂，以及药学可接受的其他辅料，不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十二碳五烯酸（DPA）以及两种或两种以上的组合。具体地，不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十二碳五烯酸（DPA）以及两种或两种以上的组合。

具体地，二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸的含量为0.01%~100%，优选地，其含量为0.1%~10%，更优选地，其含量为2%。

本发明所述不饱和脂肪酸的酯为不饱和脂肪酸的甲酯、乙酯、甘油三酯、异丙酯，优选乙酯和甘油三酯，最优选乙酯。

具体地，所述微粒形成稳定剂包括γ-环糊精、聚氧乙烯蓖麻油，或者聚氧乙烯蓖麻油与吐温80的组合中的一种或多种。

所述表面活性剂还可以包括环糊精类、泊洛沙姆类、磷脂类、聚乙二醇类药用辅料。 具体地，所述环糊精类辅料为α、γ、β-环糊精及其衍生物、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羟甲基环糊精或磺烷基环糊精。 具体地，所述泊洛沙姆类辅料为泊洛沙姆122、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。 具体地，所述磷脂类辅料为磷脂、大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、卵磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆酰磷脂酰胆碱、二肉豆酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰甘油。

具体地，所述聚乙二醇类辅料为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸（酯）、聚乙二醇辛基苯基醚。 本发明所述的药学可接受的其他辅料为稳定剂、防腐剂、缓冲剂、渗透压调节剂、金属离子螯合剂中的一种或两种及以上组合。 具体地，所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、透明质酸，优选羟丙基甲基纤维素。 具体地，所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、洗必泰、乙酸苯汞，优选苯扎氯铵。

具体地，所述金属离子螯合剂为依地酸二钠。

本发明还提供了包含上述药物组合物的制剂，该制剂由组合物和药学上可接受的载体或其他药用活性成分组成。 本发明所述药物组合的剂型为滴眼剂、注射剂、眼膏、眼贴等常见剂型。 本发明所述药物组合的给药途径为滴眼、结膜下注射、球后注射、玻璃体内注射、眼周注射、经皮给药。

本发明的组合物以及包含所述药物组合物的剂型具有以下优点：

1．本发明所涉及的药物组合物，可显著提高不饱和脂肪酸在水中的溶解度，且具有缓释效果，可显著提高眼后部给药能力的潜力。

2．采用本发明所涉及的药物组合物，能很好地保持不饱和脂肪酸在水中的物理和化学稳定性。

3．采用本发明所涉及的药物组合物制备滴眼剂或局部用注射剂时，可使药物易于透过泪膜，提高不饱和脂肪酸的透过率，进入眼底，从而治疗眼底疾病。

4．本发明说涉及的药用辅料，其已被多国药典收载作为注射剂用辅料，目前在FDA批准的上市品种中已有使用。

5．本发明所涉及不饱和脂肪酸以及可能涉及的药用辅料，均价廉易得，与现有临床应用的单克隆抗体制剂相比，可明显降低患者的经济负担。

附图说明

图1为5%聚氧乙烯蓖麻油ELP35+0.2%二十碳五烯酸粒径分布图。

图2为5%聚氧乙烯蓖麻油ELP35+0.5%二十碳五烯酸粒径分布图。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1 表面活性剂对比实验

二十碳五烯酸滴眼剂及其制备方法（1000支）

1. 组成：见表1

表1二十碳五烯酸滴眼剂组成

2. 制备工艺：按上述处方取各辅料，加入800克水中搅拌混匀，加入二十碳五烯酸，持续搅拌24小时，补充注射用水至所需体积，继续搅拌24小时，得混合溶液，加入渗透压调节剂、防腐剂，调节药液pH为6.0-8.0，灌装，灭菌，包装。

3. 对环糊精、聚氧乙烯蓖麻油的种类和用量进一步选择，结果如下：

表2环糊精种类和用量的筛选

表3聚氧乙烯蓖麻油种类和用量的筛选

4. 实验结论

（1） β-环糊精和羟丙基β-环糊精增溶二十碳五烯酸的最大量分别为0.5%和1.5%，相比之下，处方1-2中二十碳五烯酸和γ-环糊精形成亚微粒，γ-环糊精增溶二十碳五烯酸的量可达到5%。并且，相对于羟丙基β-环糊精，γ-环糊精能延长不饱和脂肪酸在结膜囊的滞留时间。同时，作为亲水性辅料，γ-环糊精有助于不饱和脂肪酸穿过泪膜，更有效地增加透过眼部屏障，向眼后部传递不饱和脂肪酸。

（2）经过筛选眼部能够接受的表面活性剂，出人意料地发现聚氧乙烯蓖麻油EL35相对于其他表面活性剂，如吐温80、泊洛沙姆，能够更多地增溶不饱和脂肪酸，且使用量在相关规定的允许的范围内，即可达到临床所需药物浓度。聚氧乙烯蓖麻油EL35和不饱和脂肪酸的质量比在1:5以上时即可形成均一稳定分三体系，而其他表面活性剂需要在1:8以上才能达到同样效果，如吐温80需要1:8，泊洛沙姆188需要1:10。因此聚氧乙烯蓖麻油EL35在用量相对较少的情况下即可制得符合临床要求的制剂，减少了风险，降低了成本。

出乎意料的是当聚氧乙烯蓖麻油和吐温80联合使用时，形成的混合胶束可进一步降低表面活性剂用量即可得到均一稳定的体系，如聚氧乙烯蓖麻油和吐温80比例为1:1时，总的表面活性剂和不饱和脂肪酸的质量比为1:4时即可形成均一稳定的体系。

实施例2 二十二碳六烯酸滴眼剂及其制备方法（1000支）

1. 组成：见表4

表4 二十二碳六烯酸滴眼剂组成

2. 制备工艺：按上述处方取各辅料，加入800克水中搅拌混匀，加入二十碳五烯酸，持续搅拌24小时，补充注射用水至所需体积，继续搅拌24小时，得混合溶液，加入渗透压调节剂、防腐剂，调节药液pH为6.0-8.0，灌装，灭菌，包装。

实施例3 二十碳五烯酸注射剂及其制备方法（1000支）

1. 组成：见表5

表5 二十碳五烯酸注射剂组成

2. 制备工艺：按上述处方取各辅料，加入800克水中搅拌混匀，加入二十碳五烯酸，持续搅拌24小时，补充注射用水至所需体积，继续搅拌24小时，得混合溶液，加入渗透压调节剂、防腐剂，调节药液pH为6.0-8 .0，灌装，灭菌，包装。

Claims (25)

1.一种用于治疗眼部神经血管疾病的微粒药物组合物，其中至少包括一种不饱和脂肪酸或者不饱和脂肪酸的酯，至少一种微粒形成稳定剂，任选的一种或多种表面活性剂，以及一种或一种以上能接受的其他药用辅料，不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十二碳五烯酸（DPA）以及两种或两种以上的组合。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中二十碳五烯酸含量为0.1%~10%。

3.权利要求1-2之一所述的药物组合物，其中二十二碳六烯酸含量为0.1%~10%。

4.权利要求1-3之一所述的药物组合物，其中二十二碳五烯酸含量为0.1%~10%。

5.权利要求1-4之一所述的药物组合物，其中二十碳五烯酸含量为2%。

6.权利要求1-5之一所述的药物组合物，其中二十二碳六烯酸含量为2%。

7.权利要求1-6之一所述的药物组合物，其中二十二碳五烯酸含量为2%。

8.权利要求1-7之一所述的药物组合物，其中的不饱和脂肪酸的酯包括不饱和脂肪酸的甲酯、乙酯、甘油三酯、异丙酯。

9.权利要求8所述的药物组合物，其中的不饱和脂肪酸的酯为不饱和脂肪酸的乙酯。

10.权利要求8所述的药物组合物，其中的不饱和脂肪酸的酯为不饱和脂肪酸的甘油三酯。

11.权利要求1-10之一所述的药物组合物，所述微粒形成稳定剂包括聚氧乙烯蓖麻油、γ-环糊精、或者聚氧乙烯蓖麻油与吐温80的组合。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯蓖麻油EL35或聚氧乙烯蓖麻油ELP35。

13.根据权利要求11-12所述的药物组合物，其中聚氧乙烯蓖麻油用量0.01~20%，优选1%~10%。

14.根据权利要求11所述的药物组合物，γ-环糊精用量1%~22%，优选10%~18%。

15.权利要求11所述的药物组合物，所述表面活性剂包括环糊精类、泊洛沙姆类、磷脂类、聚乙二醇类。

16.权利要求15所述的药物组合物，所述环糊精类表面活性剂包括α、β-环糊精及其衍生物、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羟甲基环糊精或磺烷基环糊精。

17.权利要求15所述的药物组合物，所述泊洛沙姆类表面活性剂为泊洛沙姆122、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407。

18.权利要求15所述的药物组合物，所述磷脂类表面活性剂为磷脂、大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、卵磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆酰磷脂酰胆碱、二肉豆酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰胆碱、或二月桂酰磷脂酰甘油。

19.权利要求15所述的药物组合物，所述聚乙二醇类表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸（酯）、或聚乙二醇辛基苯基醚。

20.权利要求1-19之一所述的药物组合物，所述的药学可接受的其他辅料为稳定剂、防腐剂、缓冲剂、渗透压调节剂、金属离子螯合剂中的一种或两种及以上组合。

21.权利要求20所述的药物组合物，所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、透明质酸。

22.权利要求20所述的药物组合物，所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、洗必泰、乙酸苯汞。

23.权利要求20所述的药物组合物，所述金属离子螯合剂为依地酸二钠。

24.权利要求1-23之一所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型包括滴眼剂、注射剂、眼膏、眼贴。

25.权利要求1-24之一所述的药物组合物，其中所述药物组合物的给药途径包括滴眼、结膜下注射、球后注射、玻璃体内注射、眼周注射、经皮给药。