KR101773648B1 - 조갑에 투여를 위한 제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간의 손톱 또는 발톱에 국부적 투여를 위한 반-고형 또는 액상 제약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 조갑 내로 깊게 활성 성분을 전달하는 데에 유용하다. 다양한 활성 성분은 가령 항진균제, 항-감염약, 항-염증제, 면역억제제, 국소 마취제, 그리고 레티노이드에 편입될 수 있다.

Description

조갑에 투여를 위한 제약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ADMINISTRATION TO NAILS}
설명
발명의 배경
본 발명은 약물요법 분야에 있다. 더욱 특정하게, 본 발명은 인간 또는 다른 동물의 조갑(nail)에 발병하는 질병 및 질환의 치료와 관련된다.
많은 피부 장애가 피부 자체에 발병하는 반면에, 피부 부속기, 특히 조갑과 관련된 질병 및 질환도 또한 존재한다. 종종 이들은 주로 케라틴으로 구성된 두껍고 조밀한 조갑 판과 이의 불량한 치료제 흡수 때문에 치료하는 것이 어렵다.
조갑은 표피의 각질 영역의 경화이다. 그들은 손가락과 발가락의 말단 지골의 배측 상의 피부를 덮는 시트형 부속지로서 나타난다. 조갑의 각질 영역은 딱딱한 알파-케라틴으로 구성되고 원위의, 노출된 부분, 또는 본체, 그리고 근위의, 숨겨진 부분, 또는 뿌리를 갖는다. 뿌리는 피부 각질층의 원위 연장에 의해 덮인다. 이 좁은 주름(fold)은 연한-케라틴으로 구성되고 상조피로 명명된다. 상조피에서 먼 부위는 밑에 있는 모세혈관에 대해 불투명한 각질 영역 일부인, "반월(half-moon)"이거나, 조반월(lunula)이다.
조갑의 원위 또는 자유 경계까지 깊은, 손가락 끝의 각질 영역은 두꺼워지고 종종 하조피로 명명된다. 조갑의 각질 영역은 밑에 있는 조갑 바닥에 부착된다. 기질(matrix), 또는 바닥의 근위 부분은 딱딱한-케라틴을 생성한다. 하지만, 추가로 멀리서, 바닥은 조갑 물질을 발생시킬 수 있다. 더욱이, 조갑의 최표층은 뿌리에 대해 바로 배쪽이고 상조피에 대해 근위인 상피에 의해 생성될 수 있다. 조갑의 성장은 영양, 호르몬, 및 질병에 영향을 받는다. 조갑 성장은 비특이적 변화가 다양한 국소적인 및 전신적인 교란에 반응하여 조갑에서 발생하는 결과로서, 상당한 단백질 합성을 수반한다.
조갑은 피부를 약화시켜 조갑의 각질 물질이 멀리서 성장하는 주름을 형성하는 표피 비대로서 태아에서 발달한다. 성인에서, 손톱을 형성하는 데에는 약 6개월이 소요되며, 이는 월 당 대략 2-3mm의 성장률에 해당한다. 발톱은 손톱보다 더 천천히 성장하는 경향이 있다.
조갑은 피부의 각질층보다 약 100배까지 더 두껍다. 각질 영역의 주요 구성성분인, 딱딱한 알파-케라틴은 설파이드 다리를 통한 내열성 가교결합을 쉽게 형성하는 고함량의 시스테인에 의해 특징되는 섬유 구조 단백질이다. 조갑의 물 함량은 다소 낮고, 전형적으로 약 10 내지 30%의 범위에 있다. 일반적으로, 조갑은 약물 물질과 같은 분자의 투과에 대해 매우 저항력이 있다.
조갑의 주요 기능은 손가락과 발가락의 민감한 끝을 보호하는 것이다. 추가로, 손톱은 긁는 역할을 한다. 발톱은 균형을 위해 또한 중요하다.
조갑 기관에 발병하는 가장 일반적인 질병 중 하나는 USA내 성인 인구 중 약 20%에서 발병하는 질환인, 조갑진균증(onychomycosis)이라고도 언급되는, 진균 감염이다. 발병률은 세계적으로 증가하고 있다. 사실, 모든 표면적인 진균 감염 중 약 30%가 조갑에 발병한다. 감염은 피부사상균 (백선, 조갑백선), 효모, 또는 기타 비-피부사상균 (곰팡이) 종에 기인할 수 있다. 조갑주위염(paronychia)에서, 조갑 주름의 만성 감염은 가장 종종 칸디다(Candida) 종에 의해 야기되지만, 그람 음성 종, 가령 슈도모나스(Pseudomonas)에 의한 박테리아 감염이 공존할 수 있다. 포도상구균 감염으로 인한 급성 조갑주위염 (생인손)이 또한 발병할 수 있고, 이들 박테리아 감염의 존재는 관리에 영향을 줄 것이다. 칸디다 종에 의한 조갑 판의 침범은 조갑주위염, 면역 결핍 상태 (만성 피부점막 칸디다증을 포함), 레이노 질병, 또는 내분비 이상의 존재에서 발병할 수 있다.
또 다른 일반적인 질환은 손톱 및 발톱의 외형에 여러 가지 변화를 만드는 건선의 가능한 징후 중 하나인, 조갑 건선이다. 이들 변화는 조갑 판 아래의 변색, 조갑의 오목형성, 조갑을 횡단하는 선, 조갑 아래 피부의 비대, 및 조갑의 헐거워짐 (조갑박리증(onycholysis))과 붕해를 포함한다.
조갑의 건선을 가진 대부분의 사람들은 피부(skin) 건선 (피부(cutaneous) 건선)을 또한 갖는다. 조갑의 건선을 가진 사람 중 오직 5%만이 피부 건선을 가지고 있지 않다. 피부 건선을 가진 사람에서, 10%-55%가 조갑의 건선 (건선성 조갑 질병이라고도 불림)을 갖는다. 피부 건선을 가진 사람 중 약 10%-20%는 사람이 관절염과 건선의 증상을 모두 갖는 특이 질환인, 건선성 관절염을 또한 갖는다. 건선 관절염이 있는 사람 중, 53%-86%가 조갑에 종종 오목형성이 발생하였다.
조갑의 또 다른 질환은 고름 형성과 조갑의 탈피(shedding)를 수반한 조갑 판 조직 주변의 조갑 주름의 염증인, 조갑염(onychia)이다. 조갑염의 원인 중 하나는 외상후 박테리아 감염이다.
조갑박리증은 주로 자유 변연부에서 시작하여 조반월에까지 지속되는, 조갑 바닥으로부터 조갑의 노출된 부분의 헐거워짐을 나타낸다. 이는 감염 및 알레르기 반응을 포함한 수많은 가능한 원인과 관련될 수 있다.
다수의 기타 조갑 질환, 가령 조갑이영양증(onychodystrophy), 조탈락(onychomadesis), 및 조갑탈락증(onychoptosis)은 종종 약물, 예를 들어 항생제 또는 항암제에 대한 역반응을 나타낸다.
흥미롭게도, 조갑 질환은 보다 종종 전신적으로 치료되며, 여기서 그 자체는 국소 투여에 의해 조갑에서 치료학적 약물 농도를 달성하는 것이 얼마나 어려운지를 나타낸다. 예를 들어, 조갑진균증은 3-6 개월 동안 매일 경구 테르비나핀(terbinafine) 250 mg, 또는 3-6 개월 동안 매일 이트라코나졸(itraconazole) 200 mg으로 치료된다. 심지어 6-18 개월 동안 경구 그리세오풀빈(griseofulvin) l0 mg/kg/매일 (매일 2 회 500 mg)을 이용한 좀 더 관습적인 요법이 오늘날에도 여전히 추천되고 있다. 특히 근위 조갑 질병 또는 심각한 조갑 바닥 병발은 국소 치료보다는 전신적 치료를 위한 징후로서 간주되고 있다.
조갑진균증의 치료를 위한 공지된 항진균제의 몇 가지 국부적 제조물은 가령, 시클로피록스(ciclopirox), 아모롤핀(amorolfine), 또는 부테나핀(butenafine)을 포함하는 네일 라카(nail lacquer)로 존재한다. 효능의 몇 가지 증거가 있지만, 성공적인 국부적 항진균 요법은 매우 긴 기간, 가령 1년 또는 그 이상에 걸쳐 치료를 필요로 한다고 여긴다. 몇몇 전문가들은 더 나은 효능을 위해 국부적 및 전신적 치료의 조합을 추천한다. 적절한 치료 및 환자의 수용상태 없이, 감염은 사라지지 않을 것이다.
또한 조갑 건선에 대하여, 가장 효과적인 치료 선택은 국부적인 것보다는 전신적인 것으로 나타난다. 최신 보고서는 몇몇 주사가능한 생물학적 제제, 가령 인플리시맵(infliximab) 및 에타너셉트(etanercept)는 매우 효과적일 수 있다는 점을 제시한다. 하지만, 이들 치료는 역 효과의 상당한 위험과 연관되고, 그리고 그들은 매우 비싸다.
그들의 현재 이용가능한 제제에서 국부적 치료는 훨씬 적게 효과적인 것으로 간주된다. 비타민 D 유도체, 가령 칼시포트리올(calcipotriol)을 함유한 용액이 조갑 주름에 매일 2회 투여될 수 있다. 국부적인 고-효능 코르티코스테로이드 용액 또는 연고가 또 다른 선택이다. 몇몇 전문가들은 오목형성 및 조갑 밑의 과각화증을 개선시키기 위해 6개월 동안 기질에 투여되는 5-플로오로우라실 크림을 또한 추천한다. 항진균 치료는 조갑 건선의 경우에 매우 잦은, 이차 진균 감염이 존재할 때 언제든지 권고된다.
조갑 기질 내로 약물 물질의 개선된 투과에 주로 중점을 두는, 조갑 질병의 국부적 치료를 더욱 성공적이도록 하기 위한 다양한 노력이 있어 왔다. 종종, 조갑의 케라틴을 부드럽게 하고 이를 더 투과할 수 있게 하기 위하여 우레아 크림(urea cream)과의 공동-치료가 추천된다. 우레아와 조합한 개선된 항진균 요법에 대한 몇 가지 증거가 존재하지만, 모든 위험 및 부작용이 있는 전신적인 요법이 상당히 더 효과적이라는 점이 여전히 나타난다.
삭제
항진균제의 트랜스(trans)-조갑 전달을 증진시키기 위해, 가령 US6,042,845, US6,159,977, US6,224,887 및 US6,391,879에서 다른 투과 증진제가 제안되었다. 하지만 대부분의 제안된 화합물은 제약품으로 승인되지 않으며 공지되지 않은 건강상 위험을 나타낸다.
미국 특허 번호 제5,326,566호는 케라틴을 통하는 침투를 증진시킬 수 있는, 디부틸 아디페이트 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물, 또는 디부틸 아디페이트와 조합한 약리학제의 조성물을 설명한다. 하지만, 침투 증진제가 특정한 약물 물질과 비양립성일 때는 약물 불안정 및 잠재적으로 해로운 분해물로의 분해를 야기하는 실질적인 문제점이 발생할 수 있다.
US 2005/0079210 Al은 리포좀의 용도, 약물 및 화장용으로 유용한 물질의 경피 투여를 제안한다. 하지만, 리포좀은 비용-효율적으로 그리고 재현가능한 방식으로 제조하는 것이 어렵다.
국부적 약물치료에 대한 다른 전달 전략은 투여 후 조갑의 폐색을 요구하지만, 상기 전략은 많은 환자에 의해 불편함으로 인지된다.
국부적 투여에 의한 조갑 장애의 효과적인 치료를 허용하는 제약학적 제제 및 비히클(vehicle)에 대한 필요성이 명확히 남아있다. 따라서 공지된 조성물의 하나 이상의 단점을 극복하는 이러한 개선된 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히, 조밀한 조갑 판을 효과적으로 침투할 수 있는, 그리고 사용하기 편리한 국부적으로 활성인 약물 물질의 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 추가적인 목적은 실시예를 포함한 하기 본 발명의 설명, 및 특허 청구 범위에 기반하여 명확해질 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 조갑에 투여를 위한 신규한 제약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 유효량의 활성 성분 및 화학식 RFRH 또는 RFRHRF에 따른 세미플루오르화 알칸 (SFA)을 포함하며, 여기서 RF는 20개 미만의 탄소 원자를 가진 퍼플루오르화 탄화수소 분절이고 RH는 3 내지 20개 탄소 원자를 가진 비-플루오르화 탄화수소 분절이다. 바람직한 구체예에서, SFA는 F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 및 F6H8에서 선택된다.
SFA는 손톱 및 발톱의 케라틴 기질 내로 활성인 제약학적 성분을 효과적으로 전달하여 가령 기질의 더 깊은 부위에서 치료학적으로 관련된 약물 농도를 초래할 수 있다는 점이 발명자에 의해 놀랍게도 밝혀졌다.
예를 들어, 조성물은 용액, 겔(gel), 네일 라카, 에멀젼(emulsion), 현탁액, 스프레이(spray), 또는 패치(patch)의 형태로 존재할 수 있다. 여러 가지 조갑 질병 및 질환에서 유용한 광범위한 국부적 물질을 투여하는 것이 유용하다.
도 1은 인간 조갑에 SFA-기반 제제의 투여 후 1,000 분에 깊이에 따른 타크롤리무스(tacrolimus) 몰 농도로 각각 제시된 타크롤리무스의 침투 프로필을 보여준다. 추가적인 상세 설명을 위해서는, 실시예 1을 참고한다.
도 2는 인간 조갑에 SFA-기반 제제의 투여 후 1,000 분에 층 당 타크롤리무스 양 (투여된 용량에 비례하여)으로 각각 제시된 타크롤리무스의 침투 프로필을 보여준다. 추가적인 상세 설명을 위해서는, 실시예 1을 참고한다.
도 3은 인간 조갑에 SFA-기반 제제의 투여 후 1,000 분에 깊이에 따른 시클로피록솔라민(ciclopiroxolamine) 양 (투여된 용량에 비례하여)으로 각각 제시된 시클로피록솔라민의 침투 프로필을 보여준다. 추가적인 상세 설명을 위해서는, 실시예 2를 참고한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 조갑에 투여될 국부적 제제로서 이용하기 위한 신규한 제약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 유효량의 활성 성분 및 화학식 RFRH 또는 RFRHRF에 따른 세미플루오르화 알칼을 포함하며, 여기서 RF는 20개 미만의 탄소 원자를 가진 퍼플루오르화 탄화수소 분절이고 RH는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가진 비-플루오르화 탄화수소 분절이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 세미플루오르화 알칸 (SFA)이 국부적으로 투여되는 약물을 위한 매우 적합한 담체이고 활성 성분을 조갑 내로 깊게 전달할 수 있다는 놀라운 발견에 기반한다.
이것은 가령 모델 약물로서 테스토스테론을 이용하여 국부적인 약물치료를 위한 담체로서 SFA의 적합성을 조사한, 그리고 SFA, 가령 F6H8 (SFA의 용어의 설명을 위해 하기 참고)이 개선된 침투에 영향을 주지 않거나, 또는 각질층 (이의 장애물 기능은 또한 케라틴을 필요로 함)과 상호작용하지도 않고, 또는 임의의 침투-증진 효과 (p. 103, 첫 번째 전체 문단)를 나타내지 않는다는 결과를 도출한 Hardung (Doctoral Thesis, Albert-Ludwigs-University of Freiburg, Germany, 2008)의 견해에서 특히 예상하지 못했던 것이다. 하지만, 사전 기술에서 비관적인 이러한 진술에도 불구하고, 발명자는 잘라낸 인간 조갑을 이용 (모델로서 돼지 피부를 가지고 연구한 Hardung과는 대조적임)하여 조갑의 케라틴 기질 내로 약물의 전달에 SFA와 SFA-기반 담체의 영향을 추가로 조사하였고, 현재 SFA가 하기 더 상세 설명으로 보여지는 바와 같이, 조갑 내로 약물의 침투를 실제로 증진시킬 수 있다는 점을 놀랍게도 밝혀내었다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 제약학적 조성물은 질병, 증상 또는 건강 상태의 진단, 예방, 관리 또는 요법에 유용한 활성 성분 및 적어도 한 가지 담체 또는 부형제를 포함한 임의의 조성물이다. 국부적 제제는 국부적 투여에 적합한 형태인 조성물이다. 본 발명에서, 조성물은 개체의 피부 부속기에 투여하는 데에 적합하며, 여기서 개체는 인간이거나 또는 동물일 수 있다. 피부 부속기, 가령 손톱 또는 발톱은 완전하거나 또는 상처를 입거나, 멍들거나, 손상되거나 그렇지 않으면 병에 걸렸을 수 있다.
세미플루오르화 알칸들은 선형 또는 분지형의 알칸들이며, 여기서 이의 수소 원자 몇가지는 플루오린으로 교체되었다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 이용된 세미플루오르화 알칸들 (SFA's)은 적어도 하나의 비-플루오르화 탄화수소 분절 및 적어도 하나의 퍼플루오르화 탄화수소 분절으로 구성된다. 일반적인 화학식 F(CF2)n(CH2)mH에 따라, 하나의 퍼플루오르화 탄화수소 분절에 부착된 하나의 비-플루오르화 탄화수소, 또는 일반적인 화학식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F에 따라, 하나의 비-플루오르화 탄화수소 분절에 의해 분리된 두 개의 퍼플루오르화 탄화수소를 갖는 SFA's가 특히 유용하다.
본 명세서에서 사용된 또 다른 명명법은 RFRH 및 RFRHRF로 각각, 두 개 또는세 개의 분절을 갖는 상기-언급된 SFA's를 나타내며, 여기서 RF는 퍼플루오르화 탄화수소 분절을 명시하고, RH는 비-플루오르화 분절을 명시한다. 대안적으로, 화합물은 FnHm 및 FnHmFo를 각각 나타낼 수 있으며, 여기서 F는 퍼플루오르화 탄화수소 분절을 의미하고, H는 비-플루오르화 분절을 의미하며, 그리고 n, m 및 o는 각각의 분절의 탄소 원자수이다. 더욱이, 이 유형의 명명법은 선형 분절을 가지는 화합물에 대해 주로 사용된다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, F3H3은 2-퍼플루오로프로필프로판, 1-퍼플루오로이소프로필프로판 또는 2-퍼플루오로이소프로필프로판 보다는 1-퍼플루오로프로필프로판을 의미하는 것으로 추정되어야 한다.
바람직하게, 일반적인 화학식 F(CF2)n(CH2)mH 및 F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F에 따른 세미플루오르화 알칸은 3 내지 20개의 탄소 원자 범위의 분절 크기를 갖는다, 즉, n, m 및 o는 3 내지 20개의 범위에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 맥락에서 유용한 SFA가 EP-A 965 334, EP-A 965329 및 EP-A 2110126에서 또한 설명되고, 상기 문헌의 개시는 본 명세서에 편입된다.
추가적인 구체예에서, 세미플루오르화 알칸은 화학식 RFRH에 따른 화합물이며, 이의 분절 RF 및 RH는 선형이고 각각은 - 하지만 서로 독립적으로 - 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 특정한 구체예에서, 퍼플루오르화 분절은 선형이고 4 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 및/또는 비-플루오르화 분절은 선형이며 4 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 SFA's는 특히 화합물 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10을 포함한다. 본 발명을 수행하기 위해 현재 가장 바람직한 것은 F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 및 F6H8이다.
선택적으로, 조성물은 하나 이상의 SFA를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정한 표적 특성, 가령 특정 활성 성분에 대한 특정한 밀도, 점도, 또는 가용화 능력을 달성하기 위하여, SFA's를 결합하는 것이 유용할 수 있다. SFA's의 혼합물이 이용된다면, 혼합물이 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10 중 적어도 하나를, 특히 F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 및 F6H8 중 하나를 포함하는 것이 추가로 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 혼합물은 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10에서 선택된 적어도 두 개의 구성원, 특히 F4H5, F6H6, F4H8, 및 F6H8에서 선택된 적어도 두 개의 구성원을 포함한다. 추가적으로, 퍼플루오르화 화합물, 가령 퍼플루오로옥틸브로마이드 또는 퍼플루오로데칼린과, 또는 또 다른 유성 물질과 세미플루오르화 알칸, 가령 F4H5의 혼합물이 또한 고려된다. 다른 유성 물질은 예를 들어, 실리콘 오일, 트리글리세라이드 (가령, 천연 또는 합성 중간-사슬 트리글리세라이드), 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 화합물을 포함할 수 있다. 하지만, 몇 가지 바람직한 구체예에서, 퍼플루오르화 화합물은 부재한다.
액상 SFA's는 화학적으로 그리고 생리학적으로 불활성, 무색이며 그리고 안정하다. 그들의 전형적인 밀도는 1.1 내지 1.7 g/cm3의 범위이고, 그들의 표면 장력은 19 mN/m만큼 낮을 수 있다. RFRH의 유형의 SFA's는 물에서 불용성이지만 또한 비-플루오르화 분절의 증가하는 크기와 관련하여 친유성이 증가함에 따라 어느 정도 양쪽 친매성이다. 다시 말해, 현재 발명을 실시하기 위하여, 적어도 1.2 g/cm3의 밀도를 가지는 SFA가 선택되어야 한다.
RFRH 유형의 액상 SFA's는 유리체-망막 수술 후 잔여 실리콘 오일에 대한 세척 용액으로서, 그리고 유리액 대체물 (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000)로서 장기적인 탐폰삽입을 위해, 망막을 펴고 재적용시키기 위해 상업적으로 사용되고 있다. 실험적으로, 이들은 또한 혈액 대체물 (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993)로도 이용되어 왔다. 이들 적용은 SFA's를 생리학적으로 잘 용인되는 화합물로서 확립해왔다. 반면에, SFA's는 오늘날의 승인된 약품내 부형제로서 이용되지는 않고 있다.
조갑에 편리한 투여를 허용하기 위해, 조성물은 바람직하게 액체 또는 반-고체이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 반-고체는 물질이 낮은 전단력이 가해질 때 고체처럼 작용하지만, 특정 힘의 역치, 소위 "항복점(yield point)" 이상에서는, 점성 유체처럼 작용한다.
액체 또는 반-고체이든 상관없이, 조성물은 단일 상 (즉, 용액)을 나타낼 수 있거나 또는 두 개 이상의 상으로 구성될 수 있다. 용액은 가령, 바람직하게는 브러시-유사 살포기(brush-like applicator)를 이용하여 투여될 수 있거나, 또는 디스펜서(dispenser)가 연무제 또는 스프레이로서 제제를 방출하는 것으로 개조되었다면 상기 용액은 분사될 수 있다. 선택적으로, 제제는 필름-형성 부형제, 가령 변형된 셀룰로오스 (가령, 니트로세룰로오스), 아크릴성 또는 메타아크릴성 중합체 또는 공중합체, 폴리에스테르, 폴리(부틸하이드로겐 말레에이트-코-메톡시에틸렌) 또는 가령 용액으로 투여되고, 이후 건조되어 조갑 상에 고형 필름을 형성하는 네일 라카를 재현하기 위한 또 다른 적합한 수지를 함유할 수 있다. 필름-형성 수지 외에도, 이러한 조성물은 조갑 상에 필름-형성 물질의 부착을 개선시키기 위한 부형제, 가령 토실아미드-포름알데하이드 수지를 함유할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 필름의 유연성을 개선하고 이의 취성(brittleness)을 감소시키기 위해 가소제, 가령 트리아세틴, 캠포, 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트 등을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한 휘발성 공용매, 가령 에틸 아세테이트, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 아세톤을 편입시키는 데에 있어 이점이 있을 수 있다.
추가적인 구체예에서, 조성물은 에멀젼의 형태이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 에멀젼은 연속 (또는 외부, 또는 밀착된) 액체 내에 있는 분산된 (또는 내부 또는 에멀젼화, 또는 비연속) 액체 상 또는 반고체 상을 포함하는 시스템이다. 두 개의 상은 혼화성이 아니다. O/W-에멀젼 (수중유(oil-in-water) 에멀젼이라고도 언급됨)에서, 임의의 특정 정의에 의해 "오일"이 될 필요가 없는 물-비혼화성 유기 액체 상은 실질적으로 물 자체로 구성될 수 있거나 또는 그렇지 않은 물-혼화성 연속 상에서 분산된다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 마이크로에멀젼(microemulsion)의 형태이다. 마이크로에멀젼은 친유성 성분, 친수성 성분, 및 양쪽 친매성 성분의 깨끗하고, 열역학적으로 안정하고, 선택적으로 등방성 혼합물이다. 전형적으로, 마이크로에멀젼은 성분이 "보통의" 에멀젼 형성을 위해 일반적으로 요구되는 것과 같은 고에너지 인풋(input)을 요구하는 것 없이, 서로 결합되고 혼합될 때 자발적으로 형성된다. 마이크로에멀젼은 친수성 상에서 분산되는 콜로이드 친유성 상, 또는 친유성 상에서 콜로이드성으로 분산되는 친수성 상을 가질 수 있다. 분산되는 상의 크기는 주로 약 5 nm 내지 약 400 nm의 범위이고, 가장 종종 약 200 nm 아래이다. 본 발명의 바람직한 구체예 중 하나에서, 입자 크기는 약 5 nm 내지 약 100 nm이다. 이의 유동학적 특성에 관하여, 마이크로에멀젼은 액체 또는 겔의 형태로, 즉 액형 또는 반 고형일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 마이크로에멀젼은 액형이다.
본 발명에 따른 마이크로에멀젼의 경우, 약 5 내지 약 95 wt.-%의 SFA, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 80 wt.-%의 SFA를 포함하는 오일 상을 이용하는 것이 바람직하며, 오일 상의 나머지는 이소프로필미리스테이트와 같은 또 다른 오일이다. 수성 성분의 편입에 관하여, 마이크로에멀젼의 일반적으로 공지된 구성 성분인, 계면활성제 및 선택적으로 보조계면활성제(cosurfactant)가 조성물을 조제하는 데에 이용될 수 있다.
에멀젼 및 마이크로에멀젼은 특히, 뒤쪽 조갑 벽으로부터 조갑의 기저 상으로 확장한 상피의 작은 밴드인, 상조피로의 투여를 포함하여, 피부와 조갑의 접촉면에서 조갑의 가까운 부위를 치료하는 데에 특히 적합할 수 있다는 점이 제시된다. 상조피는 새롭게 형성된 조갑 판 위로 피부의 표피 층을 탈피시키기 위해 스스로가 거꾸로 접히는 근위 주름의 끝이고, 따라서 상기 상조피는 조갑이 형성될 때 조갑의 건강을 개선하기 위한 활성 성분의 전달을 위해 중요한 표적 부위이다.
선택적으로, 조성물은 조갑 패치로서 투여되는 것으로 설계될 수 있다. 이 목적을 위하여, 액상 또는 반 고형 제제는 부착 패치로 커버되고 고정된 부직포 물질 안으로 편입될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분 및 SFA는 부착 기질 층 안으로 편입될 수 있다 (약물-안-부착 설계). 추가적인 선택은 액상, SFA-기반 약물 제제를 부착 패치의 방식에 의해 조갑에 커버되고 투여되는 주머니에 채우는 것이다 (액체 저장 설계). 이 경우에, 주머니는 활성 성분 및 SFA가 조갑으로 방출되는, 조갑과의 접촉면에서의 (반) 투과성 막을 갖는다.
용액, 마이크로에멀젼 또는 기존의 에멀젼, 현탁액, 또는 패치로 제조되는 것과 상관 없이, 조성물은 필수로 임의의 추가적인 제약학적으로 허용되는 성분을 함유할 수 있거나 또는 의도된 적용을 고려하여 유용할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 예를 들어, 특이적인 활성 성분에 대한 더 높은 용해도를 달성하기 위하여, 추가적인 용매 또는 공-용매는 편입되어 제제의 점도 또는 안정도를 변경할 수 있거나, 활성 성분의 침투를 추가로 증진시킬 수 있다. 이러한 공-용매는 가령 제제의 생리학적인 내용성을 유지하기 위해 유형, 질 그리고 양에서 당연히 선택되어야 한다. 잠재적으로 적합한 공-용매는 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 트리글리세라이드 오일, 하이드로플루오로카본, 가령 HFA 134a 및/또는 HFA 227, 및 액상 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 이들 중에서, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및 펜틸렌 글리콜은 특히 바람직한 용매에 속한다. 상대적으로 적은 양의 에탄올은 SFA의 가용화 특성을 실질적으로 변형시킬 수 있고 더 높은 농도에서 다수의 활성 성분의 편입을 허용한다는 점이 밝혀졌다. 예를 들어, 조성물은 최대 약 25 wt.-%, 또는 최대 약 10 wt.-%의 에탄올, 또는 최대 약 5 wt.-%의 에탄올을 포함할 수 있다. 심지어 최대 3 wt.-%의 낮은 농도에서, 에탄올은 전달되어야 할 특이적인 약물 물질에 따라, 조성물에서 매우 유용한 첨가제가 될 수 있다. 펜틸렌 글리콜도 또한 일반적으로 공-용매로서 매우 유용하고, 특히 이의 편입이 마이크로에멀젼의 제제에서 이롭다는 점이 밝혀졌다.
더욱이, 조성물은 하나 이상의 안정화제, 계면활성제 (특히 조성물이 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 형태로 있다면), 보조계면활성제 (특히 조성물이 마이크로에멀젼의 형태로 있다면), 착색제, 항산화제 (예를 들면, α-토코페롤), 증점제 (점도-증가 물질, 가령 벤토나이트), 및 방향제를 포함할 수 있다.
계면활성제가 존재한다면, 상기 계면활성제는 예를 들어, 생리학적으로 허용가능한 인지질 (가령, 포스파티딜콜린); 비이온 계면활성제 가령 지방 알코올, 페길화 글리세라이드, 페길화 지방산, 페길화 지방 알코올, 페길화 소르비탄 지방산 에스테르, 그리고 폴록사머; 음이온 계면활성제 가령 나트륨 라우릴 설페이트, 도큐세이트 나트륨, 및 나트륨 데옥시콜레이트로부터 선택될 수 있다.
조성물은 제약학적 용액, 에멀젼, 현탁액, 겔, 스프레이, 및 마이크로에멀젼의 제조를 위한 일반적으로 공지된 기술로 제조될 수 있다. 그들의 일관성 및 특정 용도에 따라서, 그들은 살포기와 함께 또는 살포기 없이, 병, 스프레이, 병, 튜브에 존재할 수 있다.
조성물 내에 편입된 활성 성분은 이론상으로는, 조갑에 관련된 질병 또는 질환의 예방, 관리, 또는 요법에 유용한 약물 물질로부터 선택될 수 있다.
특정 구체예 중 하나에서, 활성 성분은 수-난용성(poorly water-soluble)이다. 특히, 이의 수 용해도(water solubility)는 약 1 mg/mL 이상이 아니다. 다른 바람직한 구체예에서, 수 용해도는 각각, 약 0.1 mg/mL보다 높지 않거나, 약 10 μg/mL 이상이 아니다. 본 발명은 이러한 활성 성분을 전달하는 데에 특히 유용한데, 그 이유는 본 발명이 상대적으로 작은 부피에서 효과적인 용량의 투여를 허용하기 때문이며, 이는 수-난용성인 많은 약물 물질에 대한 세미플루오르화 알칸의 놀랍게도 높은 가용화 능력에 적어도 부분적으로 기인한다.
의문의 방지를 위하여, 본 발명이 수-난용성인 약물 물질에 제한되지 않는다는 점이 확인되었다. 특정한 생물활성 물질은 실질적인 수성 용해도를 갖지만, 또한 SFA-기반 담체로 이롭게 제조될 수 있다는 점이 밝혀졌다.
활성 성분은 조갑 건선, 조갑진균증, 조갑염, 내생발톱(onychocryptosis), 조갑박리증, 조탈락, 조갑탈락증, 조갑주위염, 온니코마트리코마(onychomatricoma), 무조증(anonychia), 조갑백반증(leukonychia), 조갑연화증(hapalonychia), 에리트론니키아(erythronychia), 조갑이상증(nail dystrophy), 조-슬개골 증후군(nail-patella syndrome), 그리고 통증, 가려움증, 및 박동(throbbing)을 포함하는, 임의의 조갑 질병 또는 질환, 또는 그것들과 연관된 임의의 증상의 예방에 유용한, 특히 관리 및 요법에 유용한 약물 물질로부터 선택될 수 있다.
특이적인 구체예 중 하나에서, 조성물은 조갑 건선의 요법에서 이용되고 건선 또는 이의 증상을 통제하는 데에 이용될 수 있는 활성 성분을 편입시킨다. 이러한 활성 성분은 예를 들어, 면역억제 약물, 가령 마크로라이드(macrolide) 면역억제제일 수 있다. 잠재적으로 적합한 마크로라이드 면역억제제의 예시는 타크롤리무스, 시롤리무스(sirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 피메크롤리무스(pimecrolimus), 리다포롤리무스(ridaforolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), 및 시클로스포린 A를 포함한다. 타클로리무스는 이 그룹에서 특정하게 바람직한 약물 중 하나이다. 타클로리무스가 조갑 기질에 매우 효과적으로 (즉, 기존 제제를 이용하는 것보다 더 빠르고 더 깊게) 전달될 수 있다는 점이 발명자에 의해 밝혀졌다. 화합물은 적어도 400 μm의 깊이까지 조갑에 침투한다 (실시예 1을 참고).
본 발명의 조성물은 일반적으로 불량한 조갑-투과 유효성분, 가령 마크로라이드 면역억제제, 예를 들어 타크롤리무스의 치료학적으로 유의적인 용량을 조갑 기질 내로 침투하게 할 수 있다. 예를 들어, 조갑에 조성물의 국부 투여 후 1,000 분 이내에 활성제의 투여된 용량의 적어도 약 8%가 조갑 기질에 침투할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 적어도 약 20 μM의 활성 성분은 조갑에 조성물의 국부 투여의 1,000 분 이내에, 적어도 150 μm의 깊이에서 발견될 수 있다. 추가적인 구체예에서, 적어도 약 10μM의 활성 성분은 조갑에 조성물의 국부 적용 후 1,000분 이내에, 적어도 250 μm의 깊이에서 발견될 수 있다.
레티노이드(retinoid)의 종류로부터 활성 성분의 편입이 또한 조갑 건선의 치료에서 잠재적으로 유용하다. 이러한 국부적으로 활성인 레티노이드의 예시는 레티놀(retinol), 레티날(retinal), 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 알리트레티노인(alitretinoin), 에트레티네이트(etretinate), 아시트레틴(acitretin), 타자로텐(tazarotene), 벡사로텐(bexarotene) 및 아다팔렌(adapalene)을 포함한다.
더욱이, 비타민 D 유사체, 특히 비타민 D3 유사체의 종류로부터 선택된 활성 성분의 편입은 조갑 건선에 대한 추가적인 치료 선택이다. 이들의 예시는 칼시포트리올, 칼시트리올(calcitriol), 또는 타칼시톨(tacalcitol)을 포함한다.
조갑 건선뿐만 아니라, 조갑의 다른 질환도 코르티코스테로이드 또는 비스테로이드성 항-염증제 (NSAID)의 편입에 의해 다뤄질 수 있는 실질적인 염증 반응을 수반할 수 있다. SFA-기반 조성물내 편입될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드는 암시노나이드(amcinonide), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 데소나이드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 디플로라손 디아세테이트(diflorasone diacetate), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 할시노나이드(halcinonide), 할로베타솔 프로피오네이트(halobetasol proprionate), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 및 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide)를 포함한다. 적합한 NSAID는 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도메타신(indomethacin), 피록시캄(piroxicam), 플루페남산(flufenamic acid), 에토페나메이트(etofenamate), 및 플루르비프로펜(flurbiprofen)을 포함한다.
치료제가 병든 조갑의 더 깊은 층에 침투한다는 점이 매우 중요한 또 다른 치료학적 징후는 조갑의 진균 감염인, 조갑진균증이다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 조갑진균증의 치료에서 이용하기 위함이고 치료학적 유효량 또는 농도의 항진균제를 포함한다. 이 목적을 위해 편입될 수 있는 항진균제는 아졸(azole) 항진균제, 알릴아민 항진균제 등으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명을 실시하기 위해 제시된 것은 특히 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 테르비나핀(terbinafine), 나프티핀(naftifine), 부테나핀, 시클로피록솔라민 또는 아모롤핀이다.
본 발명의 조성물은 활성 성분, 가령 항진균제 (예를 들어, 시클로피록솔라민)의 치료학적으로 유의적인 용량을 신속히 침투하게 할 수 있다. 예를 들어, 조갑에 조성물의 국부 적용 후 1,000분 이내에 활성제의 투여된 용량의 적어도 약 15%가 조갑 기질에 침투할 수 있다. 다른 구체예에서, 조갑에 조성물의 국부 적용 후 1,000분 이내에 활성제의 투여된 용량의 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 40%가 조갑 기질에 침투할 수 있다.
특히 또한 본 발명의 조성물은 활성제를 조갑의 더 깊은 층으로 또한 침투하게 할 수 있다. 예를 들어, 조갑에 조성물의 국부 적용 후 1,000분 이내에, 활성제의 투여된 용량의 적어도 약 8%가 적어도 약 100 μm의 깊이까지 침투할 수 있다. 다른 구체예에서, 조갑에 조성물의 국부 적용 후 1,000분 이내에 활성제의 투여된 용량의 적어도 약 3%가 적어도 약 200 μm의 깊이까지 침투할 수 있거나, 활성제의 투여된 용량의 적어도 1%가 적어도 약 400 μm의 깊이까지 침투 할 수 있다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 조성물은 국소 마취제 가령, 벤조카인(benzocaine), 부탐벤(butamben), 디부카인(dibucaine), 리도카인(lidocaine), 옥시부프로카인(oxybuprocaine), 부피바카인(bupivacaine), 프라목신(pramoxine), 프로파라카인(proparacaine), 프록시메타카인(proxymetacaine), 및 테트라카인(tetracaine)을 포함한다. 이러한 조성물은 다양한 조갑 질병 및 질환에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기될 수 있거나, 또는 그들의 치료가 원인이 될 수 있는 통증 또는 가려움증을 완화시키는 데에 이용될 수 있다. 더욱이, 그들은 작은 수술 절차의 준비에서 이용될 수 있다.
더욱이, 조성물은 박테리아 감염의 예방 또는 요법에서 이용하기 위한 항생제를 포함할 수 있다. 적합한 국소 활성 항생제의 예시는 아미노글리코사이드, 가령 네오마이신(neomycin) 또는 젠타마이신(gentamycin); 마크로라이드, 가령 에리트로마이신(erythromycin) 및 아지트로마이신(azithromycin); 테트라사이클린, 가령 클로로테트라사이클린(chlorotetracyclin), 옥시테트라사이클린(oxytetracyclin), 메클로사이클린(meclocyclin) 또는 테트라사이클린(tetracyclin); 및 기타 항생제 가령, 레타파물린(retapamulin), 클린다마이신(clindamycin), 푸시딘 산(fusidic acid), 무피로신(mupirocin), 클리오퀴놀(clioquinol), 나디플록사신(nadifloxacin), 또는 티로트리신(tyrothricin)을 포함한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1
타크롤리무스를 F6H8 및 3.8 wt.-% 에탄올을 포함한 액상 담체에서 용해시켜 1 mg/mL의 타크롤리무스 농도를 갖는 깨끗한 용액을 얻었다. 인간 조갑 내로 SFA-기반 담체로부터의 타크롤리무스의 침투를 평가하는 데에 조성물을 이용하였다.
절단된 인간 발톱을 얻어 등장성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 조갑 각각에 대하여, 지름 16 mm (2.01 cm2)의 필터 막을 30 μL의 검사 용액으로 채우고, 조갑 상에서 위치시키고 그리고 1,000분 동안 항온처리하였다. 기간 말에, 필터내 그리고 조갑 상에 검사 용액의 잔여량을 수집하였다. 조갑 각각으로부터, 지름 5 mm (0.1963 cm2)의 펀치(punch) 생검을 얻었다. 펀치 생검을 냉동시키고 -40℃에서 마이크로톰을 이용하여 40 μm 두께의 수평 박편 20개로 절단하였다. 박편 각각을 추출하고 HPLC-MS로 타크롤리무스에 대해 분석하였고, 비-투과 제제의 수집된 양도 그와 같이 하였다.
그 결과, 검사 기간 동안에 타크롤리무스는 조갑에 의해 잘 흡수되었다는 점이 밝혀졌다. 이것은 조갑이 매우 불량하게 투과성인 것으로 일반적으로 간주되고, 그리고 타크롤리무스는 이의 크기 때문에, 특정하게 잘 투과하는 약물 물질이 아니라는 점을 고려하면 놀랍다. 조갑에서 발견된 타크롤리무스의 전체량은 투여된 용량의 대략 9%를 나타내었다. 유의적인 타크롤리무스 농도는 조갑 표면의 400 μm 아래만큼 깊은 곳에서 발견되었다 (도 1을 참고). 층 각각에서 약물의 각각의 양은 도 2에서 보여준다.
실시예 2
타크롤리무스 용액 대신에 시클로피록솔라민의 용액을 이용했다는 점을 제외하고,실시예 1의 실험을 반복하였다. 검사 조성물은 F6H8 및 에탄올 (85/15 wt.-%)의 비히클에서 용해된 1 % (w/v)의 시클로피록솔라민을 함유하였다.
그 결과, 시클로피록솔라민의 투여된 양의 49.5 %의 분획물이 조갑 기질에서 발견되었다. 화합물이 타크롤리무스보다 더 낮은 분자량을 가짐에도 불구하고, 침투된 약물의 이 매우 높은 양은 주목할만 하고 예상을 훨씬 뛰어넘는다. 유의적인 양의 약물이 조갑 기질의 깊이에 걸쳐 발견되었으며 (도 3을 참고), 이는 SFA가 조갑 내로 시클로피록솔라민의 전달을 위해 매우 유망한 비히클이라는 것을 명시한다.

Claims (13)

  1. 조갑(nail)에 영향을 주는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에서 이용하기 위한 국부 제약학적 조성물에 있어서, 유효량의 활성 성분 및 화학식
    RFRH
    또는
    RFRHRF
    에 따른 세미플루오르화(semifluorinated) 알칸을 포함하며, 여기서: RF는 20개 이하의 탄소 원자를 가진 퍼플루오르화(perfluorinated) 탄화수소 분절(segment)이고,
    RH는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가진 비-플루오르화 탄화수소 분절이며,
    (a) 활성 성분은 타크롤리무스(tacrolimus)이며, 상기 질병 또는 질환은 조갑 건선(nail psoriasis)이며; 또는
    (b) 활성 성분은 시클로피록솔라민(ciclopiroxolamine) 또는 아모롤핀(amorolfine)이고, 상기 질병 또는 질환은 조갑진균증(onychomyxosis)이고,
    상기 조성물은 조갑에 투여되는 것을 특징으로 하는, 국부 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 세미플루오르화 알칸은 화학식
    RFRH
    로 구성되며, 여기서 RF는 4 내지 12개의 탄소 원자를 가진 선형 퍼플루오르화 탄화수소 분절이고, RH는 4 내지 8개의 탄소 원자를 가진 선형 알킬기인 것을 특징으로 하는, 국부 제약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 세미플루오르화 알칸은 F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 및 F6H8에서 선택되며, 여기에서 F는 퍼플루오르화 탄화수소 분절을 나타내고, H는 비-플루오르화된 탄화수소 분절을 나타내며, 숫자는 각 분절의 탄소 원자 수를 나타내는 것을 특징으로 하는, 국부 제약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 액상 또는 반고형 용액, 겔(gel), 스프레이(spray), 에멀젼(emulsion), 현탁액, 마이크로에멀젼(microemulsion), 네일 라카(nail lacquer), 또는 패치(patch)의 형태임을 특징으로 하는, 국부 제약학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 트리글리세라이드 오일, 하이드로플루오로카본, 및 액상 모노- 또는 디글리세라이드에서 선택된 생리학적으로 허용가능한 공용매를 포함하는 것을 특징으로 하는, 국부 제약학적 조성물.
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