JP4870430B2 - 下肢静脈瘤予防・治療用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、イコサペント酸（以下ＥＰＡと略する）を有効成分として含有することを特徴とする下肢静脈瘤に関連する症状を予防または軽減する組成物、および、下肢静脈瘤予防・治療剤に関する。

下肢静脈瘤は、下肢大伏在静脈、小伏在静脈、穿通枝などの皮下静脈の弁機能不全により皮下静脈が異常に拡張、蛇行して醜形を呈する。原因としては、遺伝的要因、職業的な長時間の起立、妊娠、筋肉労働などによる下肢静脈の静水圧の持続的上昇などが挙げられる。治療方法としては圧迫療法（弾性ストッキング、弾性包帯等の着用）、手術療法（静脈皮下抜去術、静脈硬化療法など）が挙げられる。下肢静脈瘤予防・治療効果を有する薬剤は現在までに認められていない。重症例では、皮膚に潰瘍を生じるまで悪化する場合もあるが、通常は進行も遅く、痛みもなく、命にかかわる病気でもないため、医療従事者を含めて関心が薄く、正確な知識も少なく、多くの患者が無処置のまま放置されているのが現状である。また、疾患と呼ぶに至る前段においても、「腕やふくらはぎや膝のうらに、いつのまにかスパイダー・ベイン（くもの巣のような血管）ができている」、「浮き上がった血管が異常に目立っている」というのは、美容上、特に女性においては好ましくない状態であり、有効な治療法、特に有効な薬剤または組成物が望まれている。
下肢静脈瘤の治療は、従来圧迫療法または手術療法に依存しており、これまでに有効な治療薬は認められていなかった。軽度の下肢静脈瘤の治療については、例えば、軽ないし中程度慢性下肢静脈不全に関連する不快を防止および軽減するための赤色ブドウ樹葉の水性抽出物を含む食事補強剤が開示されている（例えば、特開２００１−１２２７９１号公報参照）。また、フランス海岸松の樹皮の成分であるピクノジェノールを配合するクリームが、スパイダー・ベインに効果があるとして市販されている。
しかしながら、これらはいずれも、疾患と呼ぶに至る前段であるスパイダー・ベインを含んだ軽度ないし中程度の慢性下肢静脈不全を対象とするものであり、スパイダーベインのような軽度の症状から、皮膚への潰瘍の発生のような重度の症状までを対象としうる下肢静脈瘤の治療薬はこれまでなかった。

従って本発明は、軽度の症状から重度の症状までの広範囲の下肢静脈瘤に対して予防・治療効果を有し、副作用の少ない薬剤、とりわけ内服薬を提供すること、あるいは、下肢静脈瘤に関連する症状を予防または軽減する組成物を提供することが課題である。また、下肢静脈瘤の予防・治療用薬剤の製造のためのイコサペント酸の用途および、イコサペント酸を用いる下肢静脈瘤の予防・治療方法を提供することも課題である。
本発明者は、下肢静脈瘤予防・治療効果を有し、副作用の少ない薬剤、あるいは、下肢静脈瘤に関連する症状を予防または軽減する組成物を見いだすべく鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡを有効成分とする本発明の予防・治療剤および組成物が上記作用を有することを見いだした。
ＥＰＡは、そのエチルエステルが、「閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善」および「高脂血症」の適応で医薬として使用されている。また、薬理作用としては、血清脂質低下作用、抗血小板作用、赤血球変形能改善作用、平滑筋異常収縮抑制作用などが知られている。しかしながら、ＥＰＡが下肢静脈瘤に治療効果を有することはこれまで報告されていなかった。
下肢静脈瘤は、下肢大伏在静脈、小伏在静脈、穿通枝などの皮下静脈の弁機能不全による、該皮下静脈での血流の悪化、さらには該皮下静脈での血液の逆流によって生じる。したがって、皮下静脈における血流の改善のみでは、下肢静脈瘤の治療、および下肢静脈瘤に関連する症状の軽減はできないと考えられる。
ＥＰＡによる下肢静脈瘤の治療および下肢静脈瘤に関連する症状の軽減がどのような機構によるのか明らかではないが、ＥＰＡが何らかの作用をし、この結果下肢静脈瘤が治療され、および下肢静脈瘤に関連する症状が軽減されると考えられる。
すなわち、上記の知見に基づく本発明は、イコサペント酸を含有することを特徴とする下肢静脈瘤に関連する症状を予防または軽減する組成物を提供する。
本発明の組成物は、好ましくは食品、食事補強剤、化粧品または医薬部外品である。
また、本発明は、イコサペント酸を有効成分として含有することを特徴とする下肢静脈瘤予防・治療剤を提供する。
本発明の下肢静脈瘤予防・治療剤は、有効成分がイコサペント酸エチルエステルであることが好ましい。

以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の第１の態様は、イコサペント酸を含有することを特徴とする下肢静脈瘤に関連する症状を予防または軽減する組成物（以下、単に「本発明の組成物。」ということもある。）である。本発明の組成物は、食品、食事補強剤、化粧品または医薬部外品であることが好ましい。
また、本発明の第２の態様は、イコサペント酸を有効成分として含有することを特徴とする下肢静脈瘤予防・治療剤（以下、単に「本発明の予防・治療剤。」ということもある。）である。本発明の予防・治療剤は、有効成分がイコサペント酸エチルエステルであることが好ましい。
本明細書において、「下肢静脈瘤」とは、遺伝的要因、職業的な長時間の起立、妊娠、筋肉労働などによる下肢静脈の静水圧の持続的上昇などを原因とする、下肢大伏在静脈、小伏在静脈、穿通枝などの皮下静脈の弁機能不全により、皮下静脈が異常に拡張、蛇行して、醜形を呈する状態をいう。また、「下肢静脈瘤に関連する症状」とは、下肢静脈瘤に起因する無痛性の皮膚の醜形、スパイダー・ベイン、脚のむくみ、脚の疲労感などが例示されるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物または予防・治療剤は、軽度から重度までの広い範囲の下肢静脈瘤またはこれに関連する症状に対して治療効果、軽減効果および予防効果を有する。すなわち、スパイダーベインのような皮下静脈が拡張し、その状態が外部から目視できるようになったものや、脚のむくみ、脚の疲労感といった軽度の症状から、皮下静脈が隆起し、静脈瘤として浮き出た中程度の症状、さらに皮膚に潰瘍の発生や色素の沈着が生じた重度の症状までの広い範囲の下肢静脈瘤およびこれに関連する症状に対して治療効果、軽減効果および予防効果を有する。
本発明において、下肢静脈瘤またはこれに関連する症状に対する治療効果、軽減効果および予防効果とは、本発明の組成物または予防・治療剤を摂取または投与することにより、下肢静脈瘤またはこれに関連する症状の発生が防止される効果を意味する。下肢静脈瘤の誘因として、遺伝的要因、職業的傾向（立ち仕事）、出産経験等と関連性があることが確認されている。そのため、これら誘因となる要素を持った人が、前もって本発明の組成物または予防・治療剤を摂取または投与することで、下肢静脈瘤またはこれに関連する症状の発生を防止する効果が期待される。
本発明の組成物または予防・治療剤に用いられるＥＰＡは、市販品の他、魚油やＥＰＡ産生菌およびその培養液を公知の方法、例えば連続式蒸留法、尿素付加法、液体クロマトグラフィー法、超臨界流体クロマトグラフィー法等あるいはこれらの組み合わせで精製して得ることができ、必要によりエステル化処理してエチルエステル等のアルキルエステルやグリセリド（例えばトリグリセリド等）等のエステルとすることができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基またはベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基あるいはアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との塩とすることができる。本発明においてＥＰＡとは、特に断らない限りは、脂肪酸の遊離体のほか上記のような塩およびエステルも含むものとする。ヒトあるいは動物に投与する場合は、製薬学上および／または食品衛生学上許容しうるものが好ましい。
本発明の組成物または予防・治療剤はＥＰＡの純品を使用できることはもちろん、有効成分にさらにＥＰＡ以外の脂肪酸を含有してもよい。これらの脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸（以下ＤＨＡと略する）、ドコサペンタエン酸、ドコサモノエン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサモノエン酸、オクタデカテトラエン酸、α−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、ヘキサデカテトラエン酸、ヘキサデカトリエン酸およびヘキサデカジエン酸等の不飽和脂肪酸あるいはベヘン酸、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸およびミリスチン酸等の飽和脂肪酸等が例示される。
本発明の組成物については、これらＥＰＡ以外の脂肪酸を含有することがむしろ好ましい。本発明の組成物は、好ましくは食品、食事補強剤、化粧品または医薬部外品であるため、下肢静脈瘤に関連する症状の予防または軽減に加えて、さらに別の効果を有するものであってもよく、むしろ好ましい。本発明の組成物が、ＥＰＡに加えて、上記例示したＥＰＡ以外の脂肪酸を含有していれば、これらＥＰＡ以外の脂肪酸による効果も享受することができる。
また、本発明の組成物については、天然に存在する脂肪酸を用いることが好ましく、具体的にはイワシ油、イカ油、タラ肝油、メンハーデン油、オキアミ油、ニシン油、サンマ油、サバ油などを脱酸、脱色、脱臭、脱ガム、脱ロウなど公知の精製方法で処理し、必要に応じて溶剤分画法、尿素付加法、分子蒸留法などを行うことで、ＥＰＡと、ＤＨＡ等の他の脂肪酸とを所定量まで濃縮した混合物として使用することができる。
一方、予防・治療剤については、下肢静脈瘤の予防または治療効果が、効果的に発現されることが好ましいことから、ＥＰＡ以外の脂肪酸、特にω−６系の多価不飽和脂肪酸およびＤＨＡを実質的に含まないものが好ましい。
また、上述の例の脂肪酸は遊離体のほか、それらのナトリウム塩等の無機塩基との塩またはベンジルアミン塩等の有機塩基との塩、さらにはそれらのエチルエステル等のアルキルエステルまたはグリセリド等のエステル体であってもよい。
本発明の組成物または予防・治療剤の全脂肪酸中のＥＰＡ含量は特に規定されないが、予防・治療剤としては好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８５質量％以上、とりわけ好ましくは他の脂肪酸成分を実質的に含まないものが使用できる。また、有効成分としてはイコサペント酸エチルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略する）が好ましい。一方、組成物としては、全脂肪酸中のＥＰＡ含量が１０〜１００質量％、好ましくは１５〜７５質量％のものが使用できる。
また、本発明の組成物は、組成物全質量に対するＥＰＡ含量は、組成物の形態によって適宜選択してよいが、好ましくは０．０５〜５０質量％であり、より好ましくは０．１〜２５質量％である。組成物全質量に対するＥＰＡ含量が上記範囲であれば、下肢静脈瘤に関連する症状を予防または治療する効果が損なわれず、かつ組成物に求められる他の性質に優れている。例えば、組成物が食品または食事補強剤である場合、食感、味覚等が損なわれることがない。また、組成物が化粧品または医薬部外品である場合、これらに要求される他の性質が損なわれない。
本発明の組成物または予防・治療剤は、有効成分として化合物単独で投与するか、或いは化合物を一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤などと適宜選択組み合わせて適当な組成物または医薬用製剤に調製することができる。また、上記手順で調製したものを食品、食事補強剤、化粧品または医薬部外品の製造時に含有させることで所望の組成物を得ることができる。
ＥＰＡをはじめとする不飽和脂肪酸は酸化安定性が極めて悪く、しかも、酸化物は活性の低下、風味劣化、健康への悪影響をもたらすことが多い。そこで、本発明の組成物または予防・治療剤は、さらに、抗酸化剤たとえばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールをＥＰＡをはじめとする不飽和脂肪酸の酸化を抑制する有効量含有させることが望ましい。さらに、レモン、パインなどの香料、香辛料、シクロデキストリンやレシチンなどのマスキング剤の使用も好ましい。さもなくば、ＥＰＡをはじめとする不飽和脂肪酸について、（ｉ）可食性皮膜形成物質により実質的に外気と遮断するように被覆する（例えば特開昭５９−１７９４９号公報参照）、（ｉｉ）シクロデキストリン含有溶液中に乳化分散させた後に乾燥粉末化する（例えば特開昭５８−１３５４１号公報および特開昭６０−３４１５６号公報参照）、（ｉｉｉ）カゼイン、糖類などを加えて粉末化する（例えば特開昭６０−４９０９７号公報参照）などの処置を施すこともできる。本段落に記載した各種方法は、適宜組み合わせて使用することができる。
また、本発明の組成物または予防・治療剤は、ＥＰＡ以外の有効成分として、赤色ブドウ樹葉の水性抽出物またはその有効成分であるフラボノイド、フランス海岸松樹皮抽出物またはその有効成分であるピクノジェノール、ウマグリ抽出物、ハシバミ抽出物などを含んでいてもよい。また、ＥＰＡをはじめとする不飽和脂肪酸の吸収を高めるための成分、例えばレシチンなどを含んでいてもよい。
本発明の組成物または予防・治療剤の形状または製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤の形で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、点眼、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。また、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは使用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤での静脈内あるいは動脈内投与が好ましい。
また、本発明の組成物は、好ましくは食品、食事補強剤、化粧品または医薬部外品であるため、その態様に応じた所望の形状とすることができる。
組成物のうち、食品および食事補強剤としては、一般食品の他、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、妊産婦食品又は老人用食品等を挙げることができる。具体的に、食品としては、パン、デニッシュ、ペイストリー、パイ、ケーキ、ビスケット、クラッカー、クッキー、ドーナッツ、ウエハース、ジャム、チョコレート、チューインガム、ゼリー、プリン、飴、キャンデー、キャラメルなどのパンや菓子類、クリーム、ホイップクリーム、コーヒー用クリーム、アイスクリーム、バター、チーズ、乳飲料、加工乳、ヨーグルト、ハム、ソーセージなどの乳肉加工食品、マーガリン、ショートニング、ファットスプレッド、マヨネーズ、ドレッシング、クッキングオイル、サラダ油などの油脂加工食品、味噌、醤油、ソースなどの調味料、豆腐、麺類、ふりかけなどの加工食品、粉末飲料、粉末スープなどの粉末食品、清涼飲料水、スポーツドリンク、ジュース、乳酸菌飲料、アルコール飲料、茶、スープ、豆乳、ビタミン・ミネラル飲料、プロテイン飲料などの飲料、等が例示されるが、これらに限定されない。食事補強剤としては、例えば、経腸栄養剤、粉末、顆粒、錠剤、タブレット、カプセル、トローチ、内服液、懸濁液、乳濁液、シロップ等の加工形態が例示されるが、これらに限定されない。
化粧品または医薬部外品としては、化粧水、エッセンス、乳液、クリーム、ローション、パック、パウダー製品、ボディーソープ、石鹸などが例示され、クリームが好ましい。
なお、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であるエパデールおよびエパデールＳ（いずれも持田製薬社製）は副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、本発明の組成物または予防・治療剤は、これらを使用することができる。
本発明の組成物または予防・治療剤の投与量は対象となる作用を現すのに十分な量とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。例えば、予防・治療剤として経口投与する場合、ＥＰＡとして０．１〜９ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、さらに好ましくは１〜３ｇ／日投与することが好ましい。投与する際は、必要に応じて全量を１回で投与してもよく、あるいは数回に分けて投与してもよい。但し、数回、具体的には３回程度に分けて投与することが好ましい。静脈内あるいは動脈内投与の場合は、ＥＰＡとして１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜５０ｍｇ投与することが好ましい。投与する際は、全量を１回で投与してもよく、あるいは数回に分けて投与してもよい。また、必要に応じて点滴あるいはインフュージョンポンプ等を用いて数時間から数日にかけて持続的に投与することもできる。

以下に、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［対象、方法および結果］
高血圧、糖尿病、高脂血症および下肢静脈瘤（重度：両側下腿の多数の怒張、屈曲した静脈瘤および皮膚への色素沈着）と診断された８３歳の女性に、アダラートＬ（商品名；バイエル薬品社製；一般名ニフェジピン（冠血管拡張薬））、ベイスン（商品名；武田薬品工業社製；一般名ボグリボース（α−グルコシダーゼ阻害薬））、ローコール（商品名；日本チバガイギー社製；一般名フルバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤））、ニューロタン（商品名；萬有製薬社製；一般名ロサルタン（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬））と共に、下肢静脈瘤に対する治療効果を期待して慢性動脈閉塞症治療剤であるドルナー（商品名；東レ社製；一般名ベラプロスト）が投与された。しかしながら、上記投薬によっても下肢静脈瘤の改善は認められなかった。そこで、ドルナーをエパデールＳ（商品名；持田製薬社製；一般名イコサペント酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）６００ｍｇ×３包／日に変更したところ、服用後１ヶ月ほどで右下腿の静脈瘤はほぼ消失し、左下腿の静脈瘤についてもかなりの改善が認められた。皮膚の色素沈着も消失した。エパデールＳによると思われる有害事象は特に認められなかった。ドルナーからエパデールＳへの薬剤変更以外に、治療方法の変更は行わなかった。
以上から、ＥＰＡは下肢静脈瘤の有効かつ有用な治療剤となりうることが確認された。
［製品例］
以下、本発明の組成物の具体的な製造例を示す。
（１）バタークッキー
バター１５０ｇ、ショートニング２５０ｇ、牛乳８０ｇおよび砂糖９０ｇを家庭用ホイッパーでよく攪拌しながら鶏卵９０ｇを加えて十分に混合した後、小麦粉３３０ｇ、ベーキングパウダー２．５ｇおよび抗酸化処理を施したＥＰＡ５ｇを加えてさらに混捏した。次いで、このドウを３０分間ねかせた後、金型で５０個に分割し、オーブンで焼いてＥＰＡ含有バタークッキーを作成した。バタークッキー全質量に対するＥＰＡ含量は、０．５％であった。
（２）マヨネーズ１
卵黄（りん脂質２０％含有）８ｋｇ、サラダ油７０ｋｇ、抗酸化処理したＥＰＡ１０ｋｇ、食酢１１ｋｇ、塩０．８ｋｇ、調味料０．２ｋｇを真空攪拌機にて攪拌し、ＥＰＡ含有マヨネーズを作成した。マヨネーズ全質量に対するＥＰＡ含量は、１０％であった。
（３）マヨネーズ２
抗酸化処理したＥＰＡ濃縮（ＥＰＡ３０％含有）精製魚油２０％を配合したコーン油６６ｋｇ、卵黄２０ｋｇ、食酢１４ｋｇを使用して、常法によりＥＰＡ含有マヨネーズを製造した。マヨネーズ全質量に対するＥＰＡ含量は、４．０％であった。
（４）アイスクリーム
抗酸化処理したＥＰＡ６ｋｇに脱脂粉乳７．９ｋｇ、砂糖２０ｋｇ、ステアリン酸モノグリセライド０．２ｋｇ、及びカゼイン０．２ｋｇを加え、更に水を加えて合計１００ｋｇとし、かき混ぜながら６０℃に加熱、混合する。混合した原料をホモゲナイザーにて均質化する。続いて７０℃で３０分間加熱殺菌し、すぐに０℃まで冷却する。その温度で一昼夜放置した混合物を激しくかき混ぜ空気を含ませながら−２℃に冷却する。最後にフリーザーにて硬化してＥＰＡ含有アイスクリームを作成した。アイスクリーム全質量に対するＥＰＡ含量は、６％であった。
（５）ビスケット
ＥＰＡおよびＤＨＡを含有する魚油精製油脂（ＥＰＡ２０％含有）を２重管の内管に、４０〜５０℃に加熱溶解したゼラチン液を２重管の外管にそれぞれ導入し、同時に冷却水へ導き、ゼラチン皮膜で被覆された直径１ｍｍのビーズ状の皮膜化油脂を得た。
次いで、小麦粉１００ｋｇ、ショートニング２０ｋｇ、砂糖４０ｋｇ、グルコース５ｋｇ、脱脂粉乳３ｋｇ、食塩１ｋｇ、重炭酸ナトリウム０．５ｋｇ及び上記皮膜化油脂２０ｋｇを混練しビスケット生地を作り、１８０℃で焼成してＥＰＡ含有ビスケットを作成した。ビスケット全質量に対するＥＰＡ含量は、２．１％であった。
（６）チューインガム
（５）と同様の方法を用いて得た直径０．５ｍｍの皮膜化油脂５ｋｇ、ガムベース２２ｋｇ、炭酸カルシウム２２ｋｇ、水あめ１５ｋｇ、粉糖６０ｋｇ及びレモンフレーバー１ｋｇをミキサーで均一に混合し、ＥＰＡ含有チューインガムを作成した。チューインガム全質量に対するＥＰＡ含量は、０．８％であった。
（７）チョコレート
ＥＰＡおよびＤＨＡを含有する魚油精製油脂（ＥＰＡ２０％含有）４０ｋｇに、水６０ｋｇ、カゼインナトリウム３ｋｇ及びゼラチン６ｋｇを加え、攪拌した後ホモジナイザーで均一化して水中油型乳化脂を得た。次いで、得られた乳化脂を直径約０．１ｍｍの孔から約１２０℃の熱風中に噴霧し、微細な粉末状の皮膜化油脂を得た。そして、さらに、ビターチョコレート２０．５ｋｇ、チョコレート用油脂２０ｋｇ、全脂粉乳１７ｋｇ、粉糖４２．５ｋｇ、レシチン０．４５ｋｇ、バニラ香料０．５ｋｇ及び上記皮膜化油脂１０ｋｇを用いて、常法によりＥＰＡ含有チョコレートを作成した。チョコレート全質量に対するＥＰＡ含量は、０．３％であった。
（８）カプセル１
ＥＰＡ１５％含有魚油精製油脂９．７ｋｇ、卵黄レシチン０．５ｋｇを攪拌槽に入れて、均一化するまで混合攪拌して原料混合液状物とする。一方、ゼラチン６０％、グリセリン３０％、水１０％を混合し、フィルム状にした後内容量３００ｍｇのカプセル状（楕円球状）に射出成型した容器に原料混合液状物を３００ｍｇ注入し、注入口を加熱して密封し、カプセル状のＥＰＡ含有食事補強剤３４，０００錠を作成した。１カプセル当たりのＥＰＡ含量は、１４．３％であった。
（９）カプセル２
ＥＰＡ２８％含有精製魚油１０ｋｇ、トコフェノール０．１ｋｇを攪拌漕に入れて、均一化するまで混合攪拌して原料混合液状物とする。一方、ゼラチン２．６ｋｇ、グリセリン０．９ｋｇ、水１．８ｋｇを混合し、フィルム状にした後、内容量３００ｍｇのカプセル状（楕円球状）に射出成型した容器に原料混合液状物を３００ｍｇ注入し、注入口を加熱密封し、総重量４６０ｍｇのカプセル状のＥＰＡ含有食事補強剤３３，６００カプセルを作成した。１カプセル当たりのＥＰＡ含量は１８．１％であった。
（１０）乳飲料１
脱脂乳９６．３５ｋｇに脱脂粉乳０．５ｋｇを溶解したものに、別に調製した乳化剤（モノグリセリド０．１ｋｇ、ショ糖エステル０．０５ｋｇ）を加えて６５℃で溶解した。これに抗酸化処理したＥＰＡ濃縮（ＥＰＡ３０％含有）精製魚油２０％を配合したコーン油３ｋｇを徐々に注加、攪拌乳化し、さらに均質機にかけて均質化してＥＰＡ含有栄養乳飲料を作成した。乳飲料全質量に対するＥＰＡ含量は、０．２％であった。
（１１）乳飲料２
ＥＰＡ濃縮（ＥＰＡ含量３０％含有）精製魚油１０ｋｇにレシチン１００ｇを溶解し、これをシクロデキストリン含有溶液（シクロデキストリン２１％、他の糖類４６％、水分３３％）１０ｋｇの攪拌中（毎分３０回転）に滴下し乳化分散させた。７分間で滴下終了、更に３分間攪拌し、乳白色のペースト状の乳化分散液を得た。
次に牛乳１２０ｋｇ、脱脂乳５５．５ｋｇ、脱脂粉乳０．９ｋｇを配合した調整乳に、上記で得られた乳化分散液３．６ｋｇを加えて溶解分散した後、２００ｋｇ／ｃｍ^２の圧力で均質化し、１３０℃、２秒殺菌してＥＰＡ含有乳飲料を作成した。乳飲料全質量に対するＥＰＡ含量は、０．３％であった。
（１２）キャラメル
抗酸化処理したＥＰＡ濃縮（ＥＰＡ３０％含有）精製魚油２０％を配合したサフラワー油６ｋｇをキャラメル配合物（水あめ３５ｋｇ、砂糖２０ｋｇ、無糖練乳３５ｋｇ、小麦粉４ｋｇ、食塩０．２ｋｇ）中に入れて煮詰め、成型、冷却してＥＰＡ含有キャラメルを作成した。キャラメル全質量に対するＥＰＡ含量は、０．４％であった。
（１３）粉末１
コーン油９ｋｇにＥＰＡ濃縮（ＥＰＡ３０％含有）精製魚油１ｋｇ、レシチン０．１ｋｇを配合溶解し調整油を得る。シクロデキストリン含有溶液（シクロデキストリン２１％、他の糖類４６％、水分３３％）６ｋｇに対し調製油４ｋｇを攪拌（毎分６０回転）しつつ滴下し、１０分間で乳化分散液１０ｋｇを得た。
この乳化分散液５ｋｇに水５ｋｇを加えて希釈した後、スプレードライヤーにより、１分間１００ｍｌの量、熱風温度１３０℃で乾燥、急冷、粉末化した。この粉末は、そのままで食事補強剤となるほか、粉末スープ、粉末飲料、粉末アイスクリームミックスに２〜１０％配合することによって良好な栄養補助食品が得られた。なお、粉末全質量に対するＥＰＡ含量は、４％であった。
（１４）粉末２
γ−シクロデキストリン４０ｇに、水４０ｍＬおよび高純度ＥＰＡ−Ｅ３０ｇを加えて１５分間混練し、６０℃で４時間減圧乾燥し、粉末化して約７０ｇＥＰＡ・γ−シクロデキストリン包接化合物の粉末を得た。なお、粉末全質量に対するＥＰＡ含量は、４２．９％であった。
（１５）炭酸飲料
市販の異性化糖（異性化率５５％）１．９７ｋｇ、（１４）で調製したＥＰＡ・γ−シクロデキストリン包接化合物含有粉末１５ｇ、クエン酸２３ｇ、ビタミンＢ１−硝酸塩０．２ｇおよびビタミンＢ６ ０．５ｇを、水８Ｌに攪拌溶解し、常法に従ってカーボネーターで２倍容の炭酸ガスを封入してＥＰＡ含有炭酸飲料を作成した。なお、炭酸飲料全質量に対するＥＰＡ含量は、０．０６％であった。
（１６）錠剤
結晶性粉末マルトース（商品名サンマルト、林原社製）１００ｇ、コーンスターチ１０ｇおよび（１４）で調製したＥＰＡ・γ−ＣＤ包接化合物含有粉末１０ｇを均一に混合した後、直径１２ｍｍ、２０Ｒ杵を用いて１錠６８０ｍｇ、錠剤の厚さ５．２５ｍｍ、硬度８ｋｇ±１ｋｇで打錠し、ＥＰＡ含有錠剤を作成した。なお、錠剤１錠当たりのＥＰＡ含量は、３．６％であった。
（１７）クリーム
以下の組成よりなるＥＰＡ含有クリームを常法にて作成した。ミツロウ５％、セタノール５％、スクワラン２０％、親油型モノステアリン酸グリセリル５％、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート２％、１，３−ブチレングリコール５％、ＥＰＡ２％、抗酸化剤（適量）、防腐剤（適量）、香料（適量）、精製水（残量）。なお、クリーム全質量に対するＥＰＡ含量は２．０％であった。

イコサペント酸を有効成分として含有することを特徴とする組成物、下肢静脈瘤予防・治療剤は、下肢静脈瘤に関連する症状を予防または軽減する有用な組成物、下肢静脈瘤の有効かつ有用な予防・治療剤となりうる。

Claims (4)

1. イコサペント酸エチルエステルを有効成分とする高脂血症を合併する下肢静脈瘤の患者を治療するための下肢静脈瘤治療剤。
2. 全脂肪酸中にイコサペント酸エチルエステルを８５質量％以上含有する、請求項１記載の下肢静脈瘤治療剤。
3. ω−６系の多価不飽和脂肪酸およびＤＨＡを実質的に含まない、請求項１または２に記載の下肢静脈瘤治療剤。
4. 下肢静脈瘤が重度の下肢静脈瘤である、請求項１ないし３のいずれかに記載の下肢静脈瘤治療剤。