JP2000502081A - １，４―ジヒドロ―１，４―ジオキソナフタレンのヘテロ芳香族及び三環式誘導体の利用、得られる新規化合物並びにその治療用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 静脈の機能不全に関わる病気及び／又は炎症性水腫の処置のため一般式（Ｉ）に相当する窒素含有三環式誘導体及び薬理学的に許容されるその塩の治療的利用を開示する。 一般式（Ｉ）中、Ａは硫黄もしくは酸素原子又はR₃N基であり、ここでＲ₃は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基、置換化もしくは未置換の芳香環、又は置換化もしくは未置換のヘテロ芳香環であり、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｘ₃及びＸ₄は独立して炭素原子又は窒素原子であり、Ｒ₁はＣ₁〜₅。アルキル基、置換化もしくは未置換の芳香環、又は１もしくは複数の置換化もしくは未置換のヘテロ原子を有するヘテロ芳香環であり、Ｒ₂は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₅アルキル基である）。

Description

【発明の詳細な説明】 １，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソナフタレンのヘテロ芳香族及び三環式誘導 体の利用、得られる新規化合物並びにその治療用途 本発明は静脈機能の変化に関わる病気、及び／又は、炎症性水腫の処置を目的 とする薬剤を獲得するための窒素含有三環式誘導体及び薬理学的観点から許容さ れるその塩の利用、並びに得られる新規の化合物に関する。本発明はより詳しく は１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソナフタレンのヘテロ芳香族及び三環式誘 導体に関する。 米国特許第 3,084,165号において、Schellhammer C．W.，Petersen S．及びDo mack G．は６，７−ジアミノ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソキノリン及 びアルデヒドからのイミダゾ（４，５−ｇ）キノリンの２位において置換された 誘導体の合成を発表している。 Yanni A．S．によるCollect．Czech．Chem．Commun．56(9)，1919-1925(1991) の論文には６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソキノリン塩酸塩か らのキノンの新規の複素環誘導体の合成、特にアミド、チオユレア、セミカルバ ジド又はチオセミカルバジドとの反応による合成を発表している。 Schellhammer C．W.及びPetersen S．による論文Ann．624，108-119(1159)に は６，７−ジハロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソキノリンからの三環式 誘導体の調製が発表されている。 最後に、Schellhammer C．W.，Koenig H．B.，Petersen S．及びDomack G．の ドイツ国特許第 1,137,022号には複素環誘導体により２位において置換された４ ，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソチア ゾロ（４，５−ｇ）キノリンの調製が発表されている。 本発明に係る窒素含有三環式誘導体及び薬理学的観点より許容されるその塩は 下記の一般式に担当する： （式中、 Ａは硫黄もしくは酸素原子又はR₃N基であり、ここでＲ₃は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル基、置換化もしくは未置換の芳香環、又は置換化もしくは未置換のヘテ ロ芳香環であり、 Ｘ₁，Ｘ₂，Ｘ₃及びＸ₄は独立して炭素原子又は窒素原子であり、 Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₅アルキル基、置換化もしくは未置換の芳香環、又は１もしくは 複数の置換化もしくは未置換のヘテロ原子を有するヘテロ芳香環であり、 Ｒ₂は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₅アルキル基である）。 本発明は更に下記の新規製品に関する： −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ −イミダゾ（４，５−ｇ）キノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダ ゾ（４，５−ｇ）キノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チア ゾロ（４，５−ｇ）キノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−フルオロフェ ニル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（４−フルオロフェニル）−チア ゾロ（４，５−ｇ）キノリン； −２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ チアゾロ（４，５−ｇ）キノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−ピリジル）−チアゾロ（４ ，５−ｇ）キノリンスルフェート； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−フリル）−チアゾロ（４， ５−ｇ）キノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（５，４−ｇ ）キノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チア ゾロ（５，４−ｇ）キノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（５，４−ｆ ）イソキノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チア ゾロ（５，４−ｆ）イソキノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チア ゾロ（４，５−ｆ）イソキノリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（４，５−ｇ ）キノキサリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チア ゾロ（４，５−ｇ）キノキサリン； −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フリル）−７−メチル−チ アゾロ（４，５−ｆ）イソキノリン。 本発明は更に下記の中間生成物にも関する： −７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキ ソ−イソキノリン； −６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソ−イソキノ リン。 本発明は更に： ・機能的及び構造的静脈不全の処置： ・出血性病理の処置； ・偏頭痛の処置； ・骨肉節、皮膚及び心臓血管炎症の処置； ・動脈圧の著しい低下を特徴とするショック状態、特に敗血性症ショック状態の 処置； のための薬剤を獲得するための上記一般式（Ｉ）に相当する窒素含有三環式誘 導体及び薬理学的観点より許容されるその塩に関する。 詳しくは、本発明の化合物は下記の一般式（Ｉ）に相当する、 （式中、 Ａ＝−NH，Ｓ，Ｏ Ｘ₁，Ｘ₂，Ｘ₃及びＸ₄＝Ｃ又はＮ Ｒ2＝Ｈ，CH₃ である）。 本発明は更に式（Ｉ）の塩形成可能な化合物の塩にも関連する。これらの塩に は鉱酸、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸又は硝酸の付加塩、及び有機酸、例 えば酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク 酸及び酒石酸の付加塩にも関連する。 本発明を下記の非限定例により例示する。 番号で表示している例は新規化合物に相当し、一方文字を含む例は公知の化合 物に相当する。 全ての例において、分析は下記のように実施した。 − 融点：Leica-Reichertモデル WME「Koflerベンチ」型装置で実施。 − 薄層クロマトグラフィー：MACHEREY-NAGEL型厚さ0.25mmのシリカゲルプレー トで、UV₂₅₄蛍光表示器（文献805023）により獲得する。溶出溶媒は各化合物に つき表示してある。 − 質量スペクトル：AEI MS−50型光度計で実施。イオン化モードは各分析につ き表示してある。 − NMR スペクトル： ¹Ｈ及び¹³ＣのNMR スペクトルはJEOL型光度計で270 及 び68MHz のそれぞれにおいて実施するか、又はBRUCKER 型光度計で400MHz及び100MHzのそれぞれにおいて実施。使用する重水素化溶媒は 各分析につき表示してある。 − 赤外線スペクトル：NICOLET₂₀₅ FT−IR型光度計により獲得。 それらはKBr 中に１％（ｍ／ｍ）で分散させて実施する。例１ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− イミダゾ（４，５−ｇ）キノリン 15mlの水に溶解した1.0ｇ（5.29mole）の６，７−ジアミノ−５，８−ジヒド ロ−５，８−ジオキソキノリンに 0.567ml（5.29mole）の４−フルオロベンズア ルデヒド及び 1.800mlの氷酢酸を室温で添加する。この反応混合物を還流しなが ら30分撹拌し、そして形成される茶色沈渣をフリットガラスで濾過し、そしてケ ーキ（ベース：シリカ；溶出液：ジクロロメタン）で精製する。得られる固体を 脱色し、そして500mlのメタノールで再結晶化させて茶色状の 0.8ｇの４，９− ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ （４，５−ｇ）キノリンを得る。 収率：52％ Ｆ：＞260℃ Rf：0.50（CH₂Cl₂／メタノール，90／10) SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 293 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 14.48 （１ｓ，１Ｈ，NH） 8.97（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７） 8.43（ｄ，１Ｈ，Ｈ−Ｓ，Ｊ_H5-H6 ＝7.94Hz） 8.27（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’） 7.81（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.39（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 176.47（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 160.45（１Ｃ，Cquat） 153.25（１Ｃ，Ｃ−７） 152.58（１Ｃ，Cquat） 148.93（１Ｃ，Cquat） 140.33（１Ｃ，Cquat） 134.24（１Ｃ，Ｃ−５） 130.07（１Ｃ，Cquat） 129.23（２Ｃ，Ｃ−３’，Ｃ−５’） 127.43（１Ｃ，Ｃ−６） 116.23（１Ｃ，Cquat) 116.23又は115.90（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−６’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3225（NH）；1663，1644（Ｃ＝Ｏ）例２ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ （４，５−ｇ）キノリン 15mlの水に溶解した 900mg（4.77mole）の６，７−ジアミノ−５，８−ジヒド ロ−５，８−ジオキソキノリンに 0.450ml（4.77mole）の３−ピリジンカルボキ シアルデヒド及び1.80mlの氷酢酸を室温で添加する。この反応混合物を還流しな がら45分撹拌し、そして形成される茶色沈渣をフリットガラスで濾過し、氷冷水 で洗い、そしてケーキ（ベース：シリカ；溶出液：98／２〜95／５のジクロロメ タン／メタノール）で精製する。得られる固体を脱色し、次いで98／２のジクロ ロメタン／メタノール混合物で再結晶化させ、赤色結 晶状 の700mgの４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−ピリジル）− １Ｈ−イミダゾ（４，５−ｇ）キノリンを得る。 収率：53％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.50（CH₂Cl₂／メタノール，90／10） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ− 276 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 14.50 （１ｓ，１Ｈ，NH） 9.36（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’） 8.97（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝4.57Hz） 8.68（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6 ＝4.88Hz） 8.53（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，ＪH_5'-H6' ＝8.24Hz） 8.45（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｊ_H4'-H5' ＝7.93Hz） 7.82（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６’） 7.57（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 176.53（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 174.45（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 153.31（１Ｃ，Ｃ＝７） 151.32（１Ｃ，Cquat） 150.83（１Ｃ，Ｃ−２’） 148.90（１Ｃ，Cquat） 147.71（１Ｃ，Ｃ−６’） 134.32（１Ｃ，Ｃ−５） 134.54（１Ｃ，Ｃ−４’） 130.14（１Ｃ，Cquat） 127.49（１Ｃ，Ｃ−６） 125.54（１Ｃ，Cquat） 124.01（１Ｃ，Ｃ−５’） IR(KBr)：μ（cm-¹） 3104（NH）；1660，1646（Ｃ＝Ｏ）例３ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チアゾ ロ（４，５−ｇ）キノリン 0.80ｇ（3.84mole）の６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８− ジオキソキノリンに 9.6mlの水に溶解した5.53ｇ（23.02mole）のノナ水和化硫 化ナトリウムを室温で添加する。５分後、405μｌ (3.84mmole)の２−フルオロ ベンズアルデヒド及び 880μｌ氷酢酸を反応混合物に加えると、それは青色に変 色する。この反応混合物を80℃で10分撹拌し、そして形成される黒色沈渣をフリ ットガラスで濾過し、次いでエタノールで洗う。このようにして得られる茶色固 体を 400mlのクロロホルムに溶かし、そして 400mlの水で洗う。有機相を塩化カ ルシウムで乾かし、そして乾くまでエバポレーションする。得られる黄色生成物 をケーキ（ベース：シリカ；溶出液：99／１のジクロロメタン／イソプロパノー ル）で精製し、黄色状の0.30ｇの４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（ ２−フルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリンを得る。 収率：25％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.60（CH₂Cl₂／メタノール，97／３） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 310 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃)：δ（ppm） 9.04（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝9.55Hz） 8.63（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6＝9.54Hz） 8.52（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６’） 7.76（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.52（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） 7.25（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（CDCl₃）：δ（ppm） 176.60，176.18（２Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 162.94（１Ｃ，Ｃ−２’） 158.44（１Ｃ，Ｃ−２） 154.06（１Ｃ，Ｃ−７） 148.34（１Ｃ，Cquat） 135.34（１Ｃ，Ｃ−５） 133.58（２Ｃ，Ｃ−６，Cquat） 129.52（２Ｃ，Cquat，Ｃ−６’） 127.44（１Ｃ，Ｃ−４’） 124.58（２Ｃ，Ｃ−５，Cquat） 115.77，115.68（２Ｃ，Ｃ−ｌ’，Ｃ−３’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3045（CH）；1682，1671（Ｃ＝Ｏ）例４ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−フルオロフェニル）−チアゾ ロ（４，５−ｇ）キノリン 1.80ｇ(8.60mmole)の６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８− ジオキソキノリンに22mlの水に溶解した 12.44ｇ（51.70mmole）のノナ水和化硫 化ナトリウムを室温で添加する。40℃で２時間後、4.14ｇ（17.23mmole）のノナ 水和化硫化ナトリウムをこの反応混合物に加えると、それは青色に変色し、次い で 0.911ml(8.60mmole)の３−フルオロベンズアルデヒド及び1.960mlの酢酸を それに加える。この反応混合物を80℃に1.5時間維持し、そして形成される茶色 沈渣をフリットガラスで濾過し、そして150mlのエタノールで洗う。このように して得られる茶色固体を 500mlのクロロホルムに溶かし、そして 500mlの水で洗 う。次いで有機相を塩化カルシウムで乾かし、そして乾くまでエバポレーション する。このようにして得られる粉末をケーキ（ベース：シリカ；溶出液：99／１ のジクロロメタン／イソプロパノール）で精製し、黄色結晶状の0.80ｇの４，９ −ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−フルオロフェニル）−チアゾロ（４ ，５−ｇ）キノリンを得る。 収率：30％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.43（CH₂Cl₂／ジエチル酢酸，80／20） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 310 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ （CDCl₃）：δ（ppm） 9.11（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝4.58Hz） 8.70（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6 ＝7.93Hz） 7.91（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’） 7.78（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’） 7.53（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.31（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） NMR ¹³Ｃ（CDCl₃）：δ（ppm） 176.55（２Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 164.50（１Ｃ，Ｃ−３’） 161.20（１Ｃ，Cquat） 154.28（１Ｃ，Ｃ−７） 148.80（１Ｃ，Cquat） 141.75（１Ｃ，Cquat） 135.71（１Ｃ，Ｃ−５） 131.50（１Ｃ，Ｃ−６） 129.40（１Ｃ，Cquat） 127.05（１Ｃ，Ｃ−５’） 123.50（１Ｃ，Ｃ−６’） 129.40（２Ｃ，Cquat） 114.55（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−４’） IR（KBrR）：μ（cm^-1） 1671（Ｃ＝Ｏ）例５ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（４−フルオロフェニル）−チアゾ ロ（４，５−ｇ）キノリン 0.80ｇ(3.84mmole)の６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８− ジオキソキノリンに 9.6mlの水に溶解した5.53ｇ（23.02mmole）のノナ水和化硫 化ナトリウムを室温で添加する。５分後、411μｌ（3.84mmole）の４−フルオロ ベンズアルデヒド及び 880μｌの氷酢酸をこの反応混合物に加えると、それは青 色に変色する。その反応混合物を80℃で10分維持し、そして形成される茶色沈渣 をフリットガラスで濾過し、次いでエタノールで洗う。このようにして得られる 茶色固体を 600mlのクロロホルムに溶かし、そして 700mlの水で洗う。その有機 相を塩化カルシウムで乾かし、そして乾くまでエバポレーションする。得られる 黄色生成物をケーキ（べース：シリカ；溶出液：99／１のジクロロメタン／イソ プロパノール）で精製し、黄色結晶状の0.27ｇの４，９−ジヒドロ−４，９−ジ オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリンが得 られる。 収率：23％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.60（CH₂Cl₂／メタノール，97／３） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 310 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 9.09（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７） 8.54（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6 ＝8.43Hz） 8.31（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’） 7.95（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.46（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，Ｈ−５’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3052（CH）；1678，1667（Ｃ＝Ｏ）例６ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソチ アゾロ（４，５−ｇ）キノリン 1.220ｇ(5.80mmole)の６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８ −ジオキソキノリンに21.6mlの水に溶解した 4.220ｇ（17.50mmole）のノナ水和 化硫化ナトリウムを室温で添加する。10分後、0.64ml(5.85mmole)の２，４−ジ フルオロベンズアルデヒド及び1.33mlの氷酢酸をこの反応混合物に加えると、そ れは青色に変色する。その反応混合物を80℃で４時間維持し、そして形成される 黒色沈渣をフリットガラスで濾過し、次いでエタノールで洗う。このようにして 得られる茶色固体を 250mlのクロロホルムに溶かし、そして 150mlの水で洗う。 その有機相を塩化カルシウムで乾かし、そして乾くまでエバポレーションする。 得られる黄色生成物をケーキ（ベース：シリカ；溶出液：99.5／0.5のジクロロ メタン／イソプロパノール）で精製し、黄色結晶状の 0.821ｇの２−（２，４− ジフルオロフェニル）−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソチア ゾロ（４，５−ｇ）キノリンが得られる。 収率：43％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.46（CH₂Cl₂／メタノール，99／１） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 328 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃）：δ（ppm） 9.11（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝4.58Hz） 8.67（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６’） 7.79（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.09（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（CDCl₃）：δ（ppm） 177.02，176.57（２Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 167.10（１Ｃ，Ｃ−２’） 154.74（１Ｃ，Ｃ−７） 148.89（１Ｃ，Cquat） 135.71（１Ｃ，Ｃ−５） 131.54（２Ｃ，Cquat） 129.85（１Ｃ，Ｃ−６’） 127.94（１Ｃ，Ｃ−６） 113.21（１Ｃ，Cquat） 113.17（１Ｃ，Ｃ−５’） 105.25（１Ｃ，Cquat） 104.88（１Ｃ，Ｃ−３’） 104.51（１Ｃ，Cquat） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3071（CH）；1683，1670（Ｃ＝Ｏ）例７ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−ピリジル）−チアゾロ（４， ５−ｇ）キノリンスルフェート 200ml のクロロホルムに溶解した 200mg(0.68mmole)の４，９−ジヒドロ−４ ，９−ジオキソ−２−（２−ピリジル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリンに56 μｌ(0.68mmole)の硫酸を0℃で加える。反応混合物を室温で30分撹拌し、形成さ れる橙色沈渣をフリットガラスで濾過し、エーテル、次いでペンタンで洗って橙 色結晶状の266mgの４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−ピリジル ）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリンスルフェートを得る。 収率： 100％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.48（CH₂Cl₂／メタノール，98／２） NMR ¹Ｈ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 9.05（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝4.58Hz） 8.76（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ_H5-H6 ＝4.96Hz） 8.56（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6＝7.94Hz） 8.33（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ_H3-H4 ＝8.93Hz） 8.10（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） 7.93（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.68（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’） 4.02（１ｓ，１Ｈ，NH＋） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3392（NH＋）；1687，1674（Ｃ＝Ｏ）例８ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−フリル）−チアゾロ（４，５ −ｄ）キノリン 2.00ｇ（9.6mmole）の６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒド ロ−５，８−ジオキソキノリンに36mlの水に溶解した 13.85ｇ(57.4mmole)のノ ナ水和化硫化ナトリウムを室温で加える。40℃で加熱後、溶液の色が赤から青へ と変わったら、まず 0.923ｇ（9.6mmole）の３−フルアルデヒドを、次いで2.74 mlの氷酢酸を加える。１時間撹拌後、薄茶色の沈渣が形成する。次いで 100mlの 炭酸ナトリウム（５％）を加えて沈殿を終了させる。その沈渣を濾過し、水で洗 い、乾かし、そしてフラッシュカラムで精製する（ベース：シリカ；乾燥堆積物 ；溶出液：97.5／2.5のジクロロメタン／酢酸エチル）。減圧のもとでの溶媒の エバポレーション後に得られる黄色結晶をメタノール中でブラックチャーコール により脱色し、そして再結晶化させて黄色結晶状の 0.308ｇの４，９−ジヒドロ −４，９−ジオキソ−２−（３−フリル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリンが 得られる。 収率：11％ Rf：0.43（CH₂Cl₂／ジエチル酢酸，75／25） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 282 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 9.06（dd，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝4.58Hz，Ｊ_H5-H7 ＝1.83Hz） 8.61（dd，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6 ＝7.93Hz，Ｊ_H5-H7 ＝1.83Hz） 8.30（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’） 7.75（dd，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ_H5-H6 ＝7.93Hz，Ｊ_H6-H7＝4.58Hz） 7.61（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’） 7.00（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） NMR ¹³Ｃ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 187.42（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 186.27（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 170.73（１Ｃ，Cquat） 168.56（１Ｃ，Cquat） 154.81（１Ｃ，Ｃ−７） 145.48（１Ｃ，Ｃ−２’） 144.53（１Ｃ，Ｃ−５’） 139.54（１Ｃ，Cquat） 135.88（１Ｃ，Ｃ−５） 128.29（１Ｃ，Ｃ−６） 121.25（１Ｃ，Cquat） 117.77（１Ｃ，Cquat） 109.41（１Ｃ，Ｃ−４’） 102.29（１Ｃ，Cquat） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1683，1655（Ｃ＝Ｏ）例９ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（５，４−ｇ） キノリン 0.50ｇ（2.4mmole）の７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８− ジオキソキノリンに６mlの水に溶解した3.45ｇ(14.4mmole)のノナ水和化硫化ナ トリウムを室温で添加する。40℃で５分撹拌後、 243μｌ（2.4mmole）のベンズ アルデヒド及び 550μｌの氷酢酸をこの反応混合物に加えると、それは青色に変 色する。40℃で５分後、その反応混合物を1000mlのクロロホルムで希釈する。有 機相を抽出し、 400mlの水で３回洗い、塩化カルシウムで乾かし、そして減圧で エバポレーションする。このようにして得られる粉末をケーキ（ベース：シリカ ；溶出液：99／１のジクロロメタン／メタノール）で精製し、黄色結晶状の0.25 ｇの４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（５，４− ｇ）キノリン が得られる。 収率：36％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.53（CH₂Cl₂／メタノール，98／２） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 292 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃）：δ（ppm） 8.90（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ_H6-H7 ＝4.26Hz） 8.33（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ_H7-H8 ＝7.63Hz） 7.94（ｄ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’，Ｊ_H2'-H3' ＝Ｊ_H5'-H6' ＝7.01Hz） 7.52（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７） 7.31（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ(CDCl₃)：δ（ppm） 154.45（１Ｃ，Ｃ−６） 134.41（１Ｃ，Ｃ−８） 132.27（１Ｃ，Ｃ−７） 128.87（２Ｃ，Ｃ−３’，Ｃ−５’） 127.45（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−６’） 127.09（１Ｃ，Ｃ−４’） 123.55（１Ｃ，Cquat） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1687，1654（Ｃ＝Ｏ）例10 ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チアゾ ロ（５，４−ｇ）キノリン 0.300ｇ(1.43mmole)の７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８ −ジオキソキノリンに６mlの水に溶解した2.073ｇ( 8.63mmole)のノナ水和化硫化ナトリウムを室温で添加する。この反応混合物を40 ℃で５分撹拌後、 151μｌ(1.41mmole)の２−フルオロベンズアルデヒド及び 33 0μｌの氷酢酸をこの反応混合物に加えると、それは青色に変色する。55℃で10 分後、その反応混合物を1000mlのクロロホルムで希釈する。その有機相を 200ml の水で３回洗い、塩化カルシウムで乾かし、そして減圧でエバポレーションする 。このようにして得られる粉末をケーキ（ベース：シリカ；溶出液：95／５のジ クロロメタン／エタノール）で精製し、黄色結晶状の0.400ｇの４，９−ジヒド ロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チアゾロ（５，４−ｇ ）キノリンが得られる。 収率：90％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.56（CH₂Cl₂／メタノール，98／２） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 310 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃）：δ（ppm） 9.14（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ_H6-H7 ＝4.88Hz） 8.61（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−６’） 7.75（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７） 7.57（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） 7.34（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ(CDCl₃)：δ（ppm） 177.88（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 158.94（１Ｃ，Ｃ−２） 154.97（１Ｃ，Ｃ−６） 134.94（１Ｃ，Ｃ−８） 133.93（１Ｃ，Ｃ−７） 130.18（１Ｃ，Ｃ−６’） 127.61（１Ｃ，Ｃ−４’） 125.15（１Ｃ，Ｃ−５’） 116.50（１Ｃ，Ｃ−３’） 116.19（１Ｃ，Ｃ−１’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1693，1659（Ｃ＝Ｏ）例11 ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（５，４−ｆ） イソキノリン 中間体の合成：７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソイソキノリン 350mlの酢酸に溶解した8.20ｇ（0.036mmole）の６，７−ジクロロ−５，８ −ジヒドロ−５，８−ジオキソイソキノリンに16mlに溶解した3.74ｇ(0.057mmol e)の窒化ナトリウムを加える。この反応混合物を1000℃で２時間攪拌する。この 反応混合物を冷却後、 300mlのエーテルを加える。出現する沈渣を濾過する。こ の沈渣をフラッシュカラム（ベース：シリカ；固体堆積物；溶出液：100 ％の酢 酸エチル）で精製し、5.34ｇの７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５ ，８−ジオキソイソキノリンを得る。 収率：72％ NMR ¹Ｈ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 9.32（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１） 9.25（ｓ，２Ｈ，NH₂） 9.00（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_H3-H4 ＝4.89Hz） 7.82（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ_H3-H4 ＝4.88Hz） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3354（NH₂）；1610，1588（Ｃ＝Ｏ）４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（５，４−ｆ） イソキノリン（例11） 1.20ｇ（5.7mmole）の７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８− ジオキソイソキノリンに42.4mlの蒸留水に溶解した8.31ｇ（34.6mmole）のノナ 水和化硫化ナトリウムを一度に全部加える。室温で１時間撹拌後、0.59ml（5.8m mole）のベンズアルデヒド、次いで1.31mlの氷酢酸をこの反応混合物に滴下し、 それは赤色となる。２時間の撹拌後、反応混合物をクロロホルムで抽出する。そ の有機相を水で洗い、塩化カルシウムで乾かし、濾過し、そして乾くまでエバポ レーションする。次いでその生成物をフラッシュカラムで精製する（ベース：シ リカ；液体堆積物；80／20のジクロロメタン／酢酸エチル）。ブラックチャーコ ールで脱色し、そしてメタノールで再結晶化後、黄色結晶状の0.50ｇの４，９− ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（５，４−ｆ）キノリン が得られる。 収率：30％ Pf： 238℃ Rf：0.56（CH₂Cl₂／ジエチル酢酸，80／20) SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 292 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 9.51（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５） 9.12（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H7-H8 ＝4.58Hz） 8.16（dd，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’，Ｊ_H2'-H3' ＝Ｊ_H5'-H6' ＝7.36Hz，Ｊ_{H2 '-H4'} ＝Ｊ_H4'-H6' ＝1.83Hz) 8.00（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ_H7-H8 ＝4.58Hz） 7.60（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’） 7.55（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） NMR ¹³Ｃ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 177.68（２Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 165.33（１Ｃ，Cquat） 156.19（１Ｃ，Ｃ−７） 149.73（１Ｃ，Ｃ−５） 138.66（１Ｃ，Cquat） 133.06（１Ｃ，Ｃ−４’） 132.27（１Ｃ，Cquat） 129.41（２Ｃ，Ｃ−３’，Ｃ−５’） 128.07（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−６’） 118.97（１Ｃ，Ｃ−８） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1684，1659（Ｃ＝Ｏ）例12 ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チアゾ ロ（５，４−ｆ）イソキノリン 1.13ｇ（5.4mmole）の７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８− ジオキソイソキノリンに６mlの水に溶解した7.80ｇ(32.5mmole)のノナ水和化硫 化ナトリウムを室温で加える。45℃で４時間撹拌後、572μｌ（5.4mmole）の２ −フルオロベンズアルデヒド及び1250mlの氷酢酸をこの反応混合物に加えると、 それは青色となる。45℃で５分後、その反応混合物を室温にまで冷やし、次いで 反応フラスコの中身を1000mlのクロロホルムに注ぎ込む。その有機相を 400mlの 水で３回洗い、塩化カルシウムで乾かし、そして減圧でエバポレーションする。 このようにして得られる粉末をケーキ（ベース：シリカ；溶出液：95／５のジク ロロメタン／酢酸エチル） で精製し、黄色結晶状の0.40ｇの４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（ ２−フルオロフェニル）−チアゾロ（５，４−ｆ）イソキノリンが得られる。 収率：24％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.50（CH₂Cl₂／ジエチル酢酸，80／20） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 310 （Ｍ＋．） NMR ₁Ｈ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 9.52（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５） 9.12（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H7-H8 ＝4.88Hz） 8.53（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６’） 8.01（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ_H7-H8＝5.19Hz） 7.60（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） 7.37（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 156.31（１Ｃ，Ｃ−７） 153.83（１Ｃ，Cquat） 149.85（１Ｃ，Ｃ−５） 138.84（１Ｃ，Cquat） 134.60（１Ｃ，Ｃ−６’） 130.14（１Ｃ，Ｃ−４’） 125.67（２Ｃ，Ｃ−５’，Cquat） 119.06（１Ｃ，Ｃ−８） 116.98（１Ｃ，Ｃ−３’） 116.67（１Ｃ，Ｃ−１’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1673（Ｃ＝Ｏ）例13 ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チアゾ ロ（４，５−ｆ）イソキノリン 中間体の合成：６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソイソキノリン 500mlのクロロホルムに溶解した 17.00ｇ(0.075mole)の６，７−ジクロロ− ５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソイソキノリンの懸濁物にアンモニア流を25 分通す。反応混合物の温度は26℃から50℃へと上昇し、色は濃赤色となり、そし て沈渣が出現し始める。過剰の溶媒を減圧でエバポレーションし、そして固体残 渣が得られ、それは６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオ キソイソキノリン及び７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジ オキソイソキノリンの混合物を含み、それを水で洗い、濾過し、乾かし、次いで 中圧カラム（ベース：シリカ；溶出液：80／20のジクロロメタン／酢酸エチル） で精製し、 0.203ｇの６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジ オキソイソキノリンが得られる。 収率： 1.3％ NMR ¹H（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 9.37（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂） 9.35（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１） 9.02（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３） 7.87（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４） IR(KBr)：μ(cm^-1) 3409(NH2)；1632，1614（Ｃ＝Ｏ）４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニ ル）−チアゾロ（４，５−ｆ）イソキノリン（例13） 0.150ｇ(0.72mmole)の６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８ −ジオキソイソキノリンに 2.7mlの水に溶解した 1.040ｇ（4.3mmole）のノナ水 和化硫化ナトリウムを室温で添加する。50℃で２時間撹拌後、６μｌ(0.72mmole )の２−フルオロベンズアルデヒド及び 164μ１の氷酢酸を反応混合物に加え、 それは青色となる。20分後、沈渣を濾過し、1Omlの水で３回洗い、乾かし、そし てフラッシュカラム（ベース：シリカ；溶出液：80／20のジクロロメタン／酢酸 エチル）で精製し、黄色結晶状の 0.075ｇの４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキ ソ−２−（２−フルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｆ）イソキノリンが得 られる。 収率：34％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.61（CH₂Cl₂／酢酸ジエチル，80／20） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 310 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 9.44（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８） 9.14（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ_H5-H6 ＝4.88Hz） 8.51（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６’） 8.08（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6＝5.19Hz） 7.60（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） 7.37（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 178.47，177.39（２Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 163.12（１Ｃ，Cquat） 159.30（１Ｃ，Cquat） 156.67（１Ｃ，Ｃ−６） 153.74（１Ｃ，Cquat） 149.00（１Ｃ，Ｃ−８） 138.50（１Ｃ，Cquat） 134.53（２Ｃ，Ｃ−６’，Cquat） 130.06（１，Ｃ−４’） 126.22（２Ｃ，Ｃ−５’，Cquat） 119.87（１Ｃ，Ｃ−５） 117.00（１Ｃ，Ｃ−３’） 116.69（１Ｃ，Ｃ−１’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1687，1658（Ｃ＝Ｏ）例14 ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（４，５−ｄ） キノキサリン 中間体の合成：６−アミノ−７−ブロモ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソキノキサリン 160mlの酢酸に溶解した 4.0ｇ（12.5mole）の６，７−ジブロモ−５，８− ジヒドロ−５，８−ジオキソキノキサリンの溶液に8.2mlの水に溶解した1.3ｇ（ 20.0mole）の窒化ナトリウムを加える。この反応混合物を２時間還流加熱する。 その色は濃赤色から黒色となる。反応混合物が完全に冷えたら 300mlのエーテル を加える。これにより形成される沈渣を濾過し、そして乾かして茶褐色の結晶状 の 3.2ｇの６−アミノ−７−ブロモ−５，８−ジヒドロ−５，８−ジオキソイソ キノキサリンが得られる。 収率： 100％ SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 254 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 8.97，8.95（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（４，５−ｇ） キノキサリン（例14） 1.14ｇ(4.48mmole)の６−アミノ−７−ブロモ−５，８−ジヒドロ−５，８− ジオキソキノキサリンに12mlの水に溶解した7.54ｇ（31.41mmole）のノナ水和化 硫化ナトリウムを室温で加える。この混合物を１時間還流後、 0.454ml（4.48mo le）のベンズアルデヒド及び 1.250mlの酢酸を順に添加する。黒色となったこの 反応混合物を１時間還流する。反応混合物が完全に冷却した後、それを 300mlの クロロホルムで抽出する。その有機相を 100mlの水で洗い、塩化カルシウムで乾 かし、次いで乾くまでエバポレーションする。得られる橙色粉末をケーキ（ベー ス：シリカ；溶出液：1000／０〜99／１のジクロロメタン／酢酸エチル）で精製 し、次いで脱色及びジクロロメタン内での再結晶化後、黄色結晶状の0.50ｇの４ ，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−チアゾロ（４，５−ｇ）キ ノキサリンが得られる。 収率：38％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.55（CH₂Cl₂／メタノール，97／３） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 293 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃）：δ（ppm） 9.09，9.12（２ｄ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝2.14Hz） 8.19（ｄ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’） 7.58（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（CDCl³）：δ（ppm） 178.55，179.30（２Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 148.82，148.40（２Ｃ，Ｃ−６，Ｃ−７） 145.07（１Ｃ，Cquat） 133.06（１Ｃ，Ｃ−４’） 131.59（１Ｃ，Cquat） 129.46（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−６’） 128.02（２Ｃ，Ｃ−３’，Ｃ−５’） IR(KBr)：μ(cm^-1) 1698，1678（Ｃ＝Ｏ）例15 ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チアゾ ロ（４，５−ｇ）キノキサリン 16.5mlの水に溶解した1.50ｇ（5.9mmole）の６−アミノ−７−ブロモ−５，８ −ジオキソキノキサリンに16.5mlの水に溶解した7.54ｇ(35.0mmole)のノナ水和 化硫化ナトリウムを室温で加える。反応混合物を１時間還流後、 0.632ml（5.9m mole）の２−フルオロベンズアルデヒド及び1.650mlの酢酸を順に加える。黒色 となったこの反応混合物を１時間還流し、完全に冷却し、次いで 300mlのジクロ ロメタンで抽出する。有機相と 100mlの水で洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、 そして乾くまでエバポレーションする。得られる橙色粉末をケーキ（ベース：シ リカ；溶出液： 100／０〜99／１のジクロロメタン／メタノール）で精製し、脱 色及びジクロロメタン内での再結晶化後、黄色結晶状の0.70ｇの４，９−ジヒド ロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｇ ）キノキサリンを得る。 収率：38％ Ｆ：＞ 255℃ Rf：0.60（CH₂Cl₂／メタノール，97／３） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 311 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 9.06 et 9.04（２ｄ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝2.14Hz） 8.52（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６’） 7.99（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’） 7.59（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） 7.30（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’） NMR ¹³Ｃ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 149.17，148.82（２Ｃ，Ｃ−６，Ｃ−７） 134.71（１Ｃ，Cquat） 134.58（１Ｃ，Cquat） 130.10（１Ｃ，Ｃ−６’） 125.65（１Ｃ，Ｃ−４’） 125.59（１Ｃ，Ｃ−５’） 116.94，116.63（２Ｃ，Ｃ−１’，Ｃ−３’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1698，1679（Ｃ＝Ｏ）例16 ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フリル）−７−メチルーチア ゾロ（４，５−ｇ）キノリン 1.50ｇ（6.75mmole）の固体６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５ ，８−ジオキソ−２−メチルキノリンに25.2mlの水に溶解した9.73ｇ（40.50mmo le）のノナ水和化硫化ナトリウムを加える。この混合物を室温で６時間、青色が 出現するまで撹拌する。次に584ml(6.75mmole)の２−フルアルデヒド、次いで1. 93ml（33.7mole）の氷酢酸を加える。有機生成物を 500mlの酢酸エチルで５回抽 出する。有機相を合わせ、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、 そして減圧でエバポレーションする。得られる0.70ｇの薄茶色の生成物をフラッ シュカラムで精製し（ベース：シリカ；溶出液： 100／０〜99.75／0.25のジク ロロメタン／イソプロパノール）、脱色後、黄橙色結晶状の0.3lｇの４，９−ジ ヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フリル）−７−メチルーチアゾロ（４， ５−ｇ）キノリンが得られる。 収率：16.3％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.50（CH₂Cl₂／メタノール，99／１） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 296 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 8.46（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6 ＝7.94Hz） 7.71（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’） 7.60（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ_H5-H6 ＝8.24Hz） 7.43（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’） 6.69（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） 2.77（ｓ，３Ｈ，CH₃） NMR ¹³Ｃ（CD₂Cl₂）：δ（ppm） 181.0 （１Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 146.7 （１Ｃ，Ｃ−５’） 135.9 （１Ｃ，Ｃ−５） 128.1 （１Ｃ，Ｃ−６） 114.2 （１Ｃ，Ｃ−３’） 113.7 （１Ｃ，Ｃ−４’） 25.3（CH₃） IR（KBr）：μ（cm^-1） 1723，1685（Ｃ＝Ｏ）例ａ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ（４，５ −ｇ）キノリン 文献：Ｃ．Ａ．59 P13957ａ 収率：71％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.50（CH₂Cl₂／メタノール，90／10） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 275 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 14.48 （１ｓ，１Ｈ，NH） 9.99（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７） 8.45（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6＝7.33Hz） 8.24（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’） 7.83（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.61（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（DMSO ｄ₆）：δ（ppm） 153.26（１Ｃ，Ｃ−７） 148.50（１Ｃ，Cquat） 134.25（１Ｃ，Ｃ−５） 130.08（１Ｃ，Cquat） 129.25（２Ｃ，Ｃ−３’，Ｃ−５’） 127.45（１Ｃ，Ｃ−６） 125.43（１Ｃ，Ｃ−４’） 116.24，115.92（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−６’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3232（NH）；1669，1650（Ｃ＝Ｏ）例ｂ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−オキサゾロ（４，５−ｇ ）キノリン 文献：Ｃ．Ａ．115 256051ｑ 収率：61％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.45（CH₂Cl₂／メタノール，95／５） SM（Ｉ．Ｅ．）：Ｍ／ｚ 276 （MH＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃）：δ（ppm） 8.80（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝4.00Hz） 8.44（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6 ＝8.18Hz） 8.13（ｄ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’，Ｊ_H2'-H3' ＝Ｊ_H5'-H6' ＝ 7.63Hz） 7.56（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.35（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（CDCl₃）：δ（ppm） 176.40，170.68（２Ｃ，Ｃ−４，Ｃ−９） 154.15（１Ｃ，Ｃ−７） 147.65（１Ｃ，Cquat） 134.93（１Ｃ，Ｃ−５） 132.90（１Ｃ，Ｃ−６） 129.07（１Ｃ，Cquat） 128.81（２Ｃ，Ｃ−３’，Ｃ−５’） 127.95（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−６’） 127.28（１Ｃ，Ｃ−４’） 124.38（１Ｃ，Cquat） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1665，1623（Ｃ＝Ｏ）例ｃ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル−オキサゾロ（４，５−ｇ ）キノリン 文献：Ｃ．Ａ．54 500g 収率：36％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.55（CH₂Cl₂／メタノール，98／２） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 292 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃）：δ（ppm） 9.09（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝4.88Hz） 8.65（ｄ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_H5-H6 ＝8.43Hz） 8.17（ｄ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’） 7.75（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.61（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（CDCl₃）：δ（ppm） 176.55（２Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 154.48（１Ｃ，Ｃ−７） 148.80（１Ｃ，Cquat） 135.81（１Ｃ，Ｃ−５） 132.71（１Ｃ，Ｃ−６） 131.79，129.81（２Ｃ，Ｃ Cquat） 129.36（２Ｃ，Ｃ−３’，Ｃ−５’） 127.87（３Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−４’，Ｃ−６’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3051（NH）；1665（Ｃ＝Ｏ）例ｄ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−ピリジル）−オ キサゾロ（４，５−ｇ）キノリン 文献：Ｃ．Ａ．55 19008ｂ 収率：27％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.52（CH₂Cl₂／メタノール，97／３） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 293 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃）：δ（ppm） 9.04（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝4.88Hz） 8.63（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６’） 8.40（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ_H3'-H4' ＝7.93Hz） 7.81（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’） 7.70（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.42（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’） NMR ¹³（CDCl₃）：δ（ppm） 154.06（１Ｃ，Ｃ−７） 149.47（１Ｃ，Ｃ−６’） 148.39（１Ｃ，Ｃ−２’） 143.80，142.33（２Ｃ，Cquat） 136.33（１Ｃ，Ｃ−４’） 135.30（１Ｃ，Ｃ−５） 134.10，132.30（２−Ｃ，Cquat） 126.29（１Ｃ，Ｃ−６） 127.40（１Ｃ，Ｃ−３’） 120.25（１Ｃ，Ｃ−５’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 3059（CH）；1665（Ｃ＝Ｏ）例ｅ ４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−ピリジル）−チアゾロ（４， ５−ｇ）キノリン 文献：Ｃ．Ａ．58 P5695ｅ 収率：39％ Ｆ：＞ 260℃ Rf：0.43（CH₂Cl₂／メタノール，95／５） SM（Ｉ．Ｅ．）：ｍ／ｚ 293 （Ｍ＋．） NMR ¹Ｈ（CDCl₃ ）：δ（ppm） 9.36（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’） 9.12（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７，Ｊ_H6-H7 ＝3.06Hz） 8.82（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ_H5'-H6' ＝3.96Hz） 8.72（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５） 8.48（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｊ_H4'-H5' ＝7.93Hz） 7.79（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６） 7.51（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’） NMR ¹³Ｃ（CDCl₃ ）：δ（ppm） 177.55，178.43（２Ｃ，Ｃ＝Ｏ） 172.50（１Ｃ，Cquat） 154.68（１Ｃ，Ｃ−７） 153.15，148.70（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−６’） 135.91（１Ｃ，Ｃ−５） 134.93（１Ｃ，Ｃ−４’） 129.81（１Ｃ，Cquat） 128.07（１Ｃ，Ｃ−６） 124.08（１Ｃ，Ｃ−５’） IR(KBr)：μ（cm^-1） 1671（Ｃ＝Ｏ）薬理特性： 本発明の化合物及びその考えられる塩の研究は、それらが様々な薬理特性を有 することを示した。即ち、ほとんどの化合物は静脈に対して選択的な強壮作用を 有し、一部の動物、特に大脳動脈（頸動脈、基底動脈）を除き、静脈に対して活 性を及ぼす濃度よりもはるかに高い濃度においてのみ動脈系に影響を及ぼす。こ れらの化合物は既知の薬理学的膜レセプターの大半に対して親和性を全く又はわ ずかにしか示さなかった。更に、これらは毛細レジスタンスを高め、且つ所定の 炎症因子により誘導される脈管過剰浸透性を低めた。これらの特性は哺乳動物、 例えばハムスター、ラット、モルモット及びウサギにおいて、in vitro条件（孤 立血管又は血管床）及びinvivo 条件下で実証される。 in vitro研究のため、当該化合物を純粋な水性溶液又はDMSO（ジメチルスルホ キシド）含有溶液となるように溶かす。 in vivo研究のため、当該化合物をDMSOを含む又は含まない水性溶液の形態に おいて静脈内もしくは腹腔内投与するか、又は１％のカルボキシメチルセルロー ス中の懸濁物として経口ルートを介して10ml／kgの容量において供給チューブを 用いて経口投与する。薬理研究モデル 収縮作用： 収縮作用はin vitroにおいて、ラット（Wister 200〜250 ｇ）、ウサギ(New Z ealand,２〜2.5kg)、モルモット（Dunkin Hartley 250〜300 ｇ）の伏在静脈、 大腿静脈、頸静脈、腸間膜静脈及び大静脈等、並びに大腿動脈、頸動脈、脳底動 脈又は腸間膜動脈、胸大動脈又は腹部大動脈の血管キャパシタンス又はレジスタ ンス輪について静的条件下で測定する。 これらの輪を個々の器官のためのチャンバーに入れ(Mulvanyに従 い、キャパシタンス血管については25ml、そしてレジスタンス血管については2. 5ml)、そして内皮に対する損傷が起きないように血管に挿入された２本の硬質糸 を用いて等軸(isometric)条件下に維持する。これらの血管を改良Krebs 溶液（m Mにおいて、NaCl＝118； KCl＝4.6 ； CaCl₂＝2.５ ； MaSO₄＝1.2 ；KH₂PO₄＝1 .17；NaHCO₃＝25；グルコース＝11）に浸し、95％のＯ₂及び５％のCO₂の気性混 合物を用いてpH＝7.4において、且つサーモスタットにより37℃に調節して連続 通気を施す。これらの輪は、張力−長さの関係を考慮してその最適状態を調整す る。 発生する張力は力センサー(Wheatstone bridge)の中継を介して電気シグナル を供する。このシグナルはKipp & Zonenレコーダーで表示する前又はコンピュー ター(IOS，EMKA)によりデジタル化する前に増幅させる。薬理研究は脱分極溶液 （NaClを当量のKCl と置き換えることにより得られるカリウム過剰型）を利用し 、純粋な生理溶液ですすぎ、且つ何回も平衡にしながら数回の標準化事前収縮刺 激を経て実施する。内皮の存在は血管の事前収縮の安定化の後にアセチルコリン の濃度を上げることにより誘導する弛緩により確認する。 様々な化合物に応答する血管輪により発生する収縮力を休止血管で、又は「生 理」脱分極カリウム過剰溶液(KCl：20，40mM)による、ノルアドレナリンによる （濃度を上昇させて）、及びセロトニン（濃度を上昇させて）による電気刺激血 管（５〜８Hz）で研究する。 収縮はmg力で又は「生理」カリウム過剰溶液による脱分極時での最大収縮％と して表示する。 収縮作用はin vitroで動的流動条件下でも、定常流速で灌流を施した血管床に より生ずる圧力により測定する。腸間膜レベルでは、 静脈に対する選択作用をT.Warner（British J.Pharmacol.，1990,Vol．99，pp． 427-433）により開発された動脈及び静脈ネットワークの二重同時及び独立融合 モデルを利用して研究する。２つのネットワークの分離は血管及び組織を腸内ボ ーダーに沿って切断することにより達成される。これらのネットワークに、95％ のＯ₂ 及び５％のCO₂ の通気させたKrebs 溶液(37.5℃)を２ml× min^-1で灌流さ せる。 in vivo では、動脈及び静脈圧を麻酔を施した動物において、基底条件下で、 及び左心房レベルにおいて導入せしめたバルーンカテーテルの膨張により起こさ せる循環停止を経て測定する。心臓停止の間、静脈のトーン（定常血液容量での 平均循環充満圧）を、平衡状態で測定し、且つこれらのネットワーク間でのコン プライアンスの相対差の関数として補正して静脈及び動脈圧から計算する(Samar & Coleman，Am．J．Physiol.，1978，Vol.234：pp．H94-100；Yamamoto ら、Am ．j．Physiol.，1980，Vol.238：pp．H823-828)。 意識のある動物で、動脈圧をRiva Rocciに由来の古典的な方法に従い、動脈レ ベルにおいて伝達され、且つラットの尾の上に圧力発生器により自動的に膨張さ せるスリーブの下流にて載っているセラミックピエゾトランスデューサーにより 変換された音波の分析により測定する。 微小循環レベルにおいて、小静脈及び小動脈の切片の変動を意識のあるハムス ターの背側皮膚房のモデルいおいて、ビデオ顕微鏡観察記録（照射用のハロゲン 光源及び白黒CDビデオカメラ HPR 610の備った顕微鏡 Leitz Ergolux）及び象の コンピューター分析（ソフトウェアVisicap，Pack ICAP）を経てin vivo で研究 する。 ナトリウムペントバルビタール（60mg／kg，i.p.投与）による麻酔の後、動物 の背中の毛をそり、そして体毛を抜き、背中の皮膚に 観察チャンバー(Professor Gebhard，Heidelberg)を載せることができるように する。このチャンバーの２つの部分を観察を妨害しうる一定レベルの皮膚の厚み の慎重な除去の後に縫い合わせる。手術の48ｈ後に当該製品のi.v.投与のための 頸動脈カテーテルを設置する。 誘導式毛細過剰透過に対する作用： 血管透過をアルブミンの管外遊出を測定することによりin vitroで試験する。 それはアルブミン結合性色素(Evansブルー)を利用して決定する。 過剰透過はヒスタミン、ブラジキニン又はチモサンの溶液の皮内注射により誘 導する。 この技術はBeach & Steinetz，J．Pharmacol．Exp．Therap.，1961，Vol.131 ：pp.400-406に記載のものに由来する。 ラット（Wistar 200〜250 ｇ）の腹部壁を実験開始１時間前にそる。試験すべ き製品を、犠牲にする１〜４時間前に腹腔膜内ルート注射するか又は経口投与す る。ラットをハロタン混合物で麻酔する。それらにはその腹部に0.10又は0.15ml （又はヒスタミンについては6.7又は10μｇ）の炎症剤を皮内注射し、そして陰 茎の静脈内に0.5％の Evansブルー１mlの静脈注射を与える。これらの注射は犠 牲にする30分前に実施する。 これら２回の注射の30分後、ラットを断頭により犠牲にする。 炎症剤の注射部位において、皮膚を切り取り、そして３mlの発煙塩酸を含むす りガラス口を有するガラスチューブに入れる。HClによる皮膚の消化はそれを37 ℃の湯浴に１ｈ以上入れることにより実施する。次いで３mlの12.8％のベンズア ルコニウムクロリドを加える。調製品を30分放置後、７mlのジクロロメタンを加 える。これらのチューブを定期的に１ｈ撹拌する。水性相を吸引除去し、そして 有機「ジクロロメタン」相を濾過する。光学密度を、ジクロロメタンのみを含む ブランク（コントロール）に対し、 620nmの波長での光学的に吸収により定量す る。 処置又はコントロール動物の様々なロットの光学密度の平均を計算し、次いで コントロール動物のそれと比較した処置（実験）動物の変動率を計算する。 炎症剤、例えばヒスタミン及びブラジキニンにより誘導されて過剰透過に対す る化合物の作用をハムスターの背側皮膚房のモデルにおいて静脈内ボーラス注射 を経て、Gimenoらにより開発された方法（「A new technique using intravital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement」18^th Europ ean Congresson Microcirculation，Rome，1994）に従い、ビデオ顕微鏡及び象 分析を利用し、頸動脈カテーテルを介してボーラス注射する（１ml／kgで定める 容量当り63mg／kg）蛍光マーカー（FITC−デキストラン）の血管内及び血管外蛍 光分布の定量により研究する。この顕微鏡には蛍光光源及びフィルターの組合せ （青域 450〜490nm の励起フィルター及び 515nmのストップフィルター）が備っ ている。 毛細レジスタンスに対する作用： 毛細レジスタンスの上昇は、Parrotの血管体積測定（angiosterrometer）に由 来する方法により測定した点状出血指数（赤血球の管外遊出を誘導する陰圧）の 改良により評価する。 これらの研究は平均体重 20Oｇ（約生後６週間）の雄のWistarラットで実施す る。背中の底部領域をそり、次いで体毛をチオグリコール酸及び水酸化カルシウ ムの誘導体を基礎とするペーストにより引き抜く。約30分後、皮膚をよくすすぎ 、そして乾かす。 研究当日、ラットを拘束しないでおく。80mmの低い水銀圧を適用する。15秒以 内に点状出血（赤血球の管外遊出）が認められないな ら、減圧装置を同じ場所に保ちながら圧力を上昇させる。 点状出血が現れる最低圧（mm水銀で表示）は基底毛細レジスタンスを表わす（ 任意の処置前）。背中の別々の部位において２回の測定を各試験につき行う。 ラットを経口ルートにより処置する。処置して所定時間経過後（一般に２，４ ，６ｈ）、点状出血が現れるまで皮膚の別の領域においてこの試験を繰り返し、 新たな減圧指数を得る。測定は全てめかくしモデルで行う。 基底毛細レジスタンスと比較しての動物の毛細レジスタンスの％変動を研究し た各化合物につき各処理時間において計算し、そしてコントロールグループ（賦 形剤のみ）又は対照グループと比較する。 ラットにおける誘導胸膜炎に対する作用： 当該化合物の抗炎症作用も、胸膜腔へのカラギーナンの注入によるラットにお ける胸膜炎の誘導の後に水腫及び白血球泳動の阻害を測定することによって研究 する（Almeida ら、J．Pharmacol．Exp.Therap.，1980，Vol．214；p.74)。 ラットを当該化合物により、カラギーナンの注射の２ｈ前並びにこの注射の２ 及び４ｈ後に経口処理する。胸膜炎を誘導して所定の時間（６ｈ）経過後、ラッ トを犠牲にする。胸膜流体をアスピレーションにより回収し、そしてその容量を 測定する。白血病細胞を「セルカウンター」技術を利用して計測する。その結果 を動物体重 100ｇに対して表わした滲出物中の白血球数として表示し、そしてコ ントロールロットのそれと比較する。薬理作用の例： 本発明の化合物及びその考えられる塩はほとんどが、ノルアドレナリンにより 、電気刺激により、又は脱分極カリウム過剰溶液によ り生ずる動物静脈の収縮を選択的に強める。 40mMのカリウム濃度を有する脱分極「生理」溶液により事前収縮させたウサギ の伏在静脈に対する種々の化合物の収縮作用を例示する。各化合物により生ずる 最大作用を脱分極カリウム過剰溶液により誘導される最大収縮の％及びED₅₀とし て表示する。 化合物 Exam （％ 最大収縮） ED₅₀（nM） 例ｃ 23±4 140 例ｅ 28±6 160 例１ 11±3 600 例３ 21±3 113 例５ 39±8 100 例８ 17±5 126 例10 30±8 45 例12 36±8 22 例14 18±3 150 例えば、本発明の一定の化合物及びその考えられる塩の経口投与はラットの毛 細レジスタンスを一般に0.01〜５mg／kgの用量において強める。 化合物 ４ｈ目での作用 ６ｈ目での作用 （コントロールに対する％）（コントロールに対する％） 例ｃ 5mg／kg 23 19 例ｄ 5mg／kg 21 23 例６ 5mg／kg 23 21 例７ 5mg／kg 31 24 例ａ 0，1mg／kg 42 33 例ｂ 0，1mg／kg 21 13 例ｅ 0，1mg／kg 34 17 例２ 0，1mg／kg 23 42 例３ 0，1mg／kg 24 26 例４ 0，1mg／kg 17 17 例14 0，1mg／kg 19 23 例えば、本発明の一定の化合物及びその考えられる塩の経口投与はラットにお けるチモサンにより誘導した炎症性過剰透過を0.1〜５mg／kgの用量で引き下げ る。 化合物 ２ｈ目での作用 ４ｈ目での作用 （コントロールに対する％）（コントロールに対する％） 例d 5mg／kg −23 −7 例a 0，1mg／kg 9 −41 例b 0，1mg／kg −5 −23 例4 0，1mg／kg 3 −37 例10 0，1mg／kg −7 −14 例15 0，1mg／kg −14 −17 更に、本発明の化合物及びその考えられる塩は非常に低い毒性を有する。例え ば、マウスに500mg／kgの一回の経口投与後、顕著な毒性作用及び死亡はほとん どの化合物、詳しくは例ｃ、例ｄ、例２、例３（橙色尿）及び例５（１ｇ／kg） で観察されなかった。 ほとんどの化合物、特に例Ｃ、例３、例４、及び例６が、マウスの線維芽細胞 系（L929）に対して水性媒質中でのその溶解度に相当する濃度に至るまで非細胞 障害性であることが示された（ニュートラルレッドの細胞組込みの定量により測 定する細胞の生存率による）。 本発明の活性化合物のうち、特に例３が選定される。 以上は本発明の化合物及びその考えられる塩がヒト及び動物の治療に利用でき うることを示す。それらは特に構造機能静脈不全並び に血管及び抗炎症成分による出血性病理、並びに典型的な抗炎症障害及び動脈圧 の大幅な低下より成るショック症状に向けられる。後者の場合、静脈復帰の改善 は心臓出力の維持し、それ故動脈圧を維持することができる。 機能性静脈不全は下肢の表層静脈の膨張及び過剰拡張、水腫、及び休息不足の 足の耐えきれない感覚異常を特徴とする。このタイプの病理は静脈瘤、弁不全、 そして更には静脈血栓症及び潰瘍損傷に至る栄養障害の発症を特徴とする生体静 脈不全へと進展しうる。 かかる静脈病理において、炎症成分が第一段階において生じ、そして進展した 段階においてより明確にそれを誇示するようになる。 特に血管過剰透過に対するその血管収縮性抗炎症作用及び大脳動脈に対するそ の収縮作用に基づき、本発明の化合物及びその考えられる塩は偏頭痛にも適用さ れる。 従って、本発明は上記の化合物及びその考えられる塩の、ヒト及び獣医学的用 途のための薬剤及び薬理化合物の調製における活性成分としての利用を含んで成 り、ここでかかる薬剤及び薬理化合物は前記化合物及び塩の少なくとも一種と生 理学的に許容される補助剤又は希釈剤とを含んで成る。 これらの薬剤及び薬理組成物の形態は所望する投与ルートに当然依存し、その ルートは経口、非経口、局所（皮膚）、及び経直腸であってよく、そして通常の 補助剤及びビヒクルの利用により標準の技術に従って処方されうる。 即ち、経口投与の場合、これらはピル、錠剤、ゲル、溶液、シロップ、エマル ション、懸濁物、粉末、顆粒、軟質カプセル、凍結乾燥品、マイクロカプセル及 び微顆粒の形態でありうる。 ピル、錠剤及びゲルは活性成分を、希釈剤（例えばラクトース、デキストロー ス、スクロース、マンニトール、マルチトール、キシ リトール、ソルビトール又はセルロース）、潤滑剤（例えばシリカ、タルク又は ステアレート）、結合剤（例えばデンプン、メチルセルロース又はアラビアゴム ）、崩壊剤（例えばアルギネート）と一緒に含んでよく、そしてそれらは既知の 技術、例えば混合、顆粒化、ペレット形成、コーティング、圧縮等により製造さ れる。 シロップは、補助剤として、グリセロール、マンニトール及び／又はソルビト ールを含みうる。これらの溶液及び懸濁物は水及びその他の生理学的に適合する 溶媒、並びに補助剤、例えば天然ゴム、アガー・アガー、アルギン酸ナトリウム 又はポリビニルアルコールを含んで成ってよい。 非経口投与のためには薬剤及び組成物は当該活性成分と、適当な補助剤又は溶 媒、例えば無菌水又は無菌等張食塩水溶液とを含んで成る溶液、エマルション又 は懸濁物の形態でありうる。 皮膚適用のためには、この薬剤及び組成物はオイントメント、クリームもしく はゲルの形態、又はエマルションもしくは懸濁物、溶液、ムースもしくは粉末の 形態であってよい。 直腸適用のためには、この薬剤及び組成物はカプセル、クリーム、エマルショ ン、ゲル、ムース、オイントメント又は座薬の形態であってよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/435 ６０５ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ 513/04 ３４７ 513/04 ３４７ ３５１ ３５１ (72)発明者 ファブロー，アニタ フランス国，エフ―94230 カシャン，ア ベニュ クザン―ドゥ―メリクール，２ (72)発明者 フィネ，ミッシェル フランス国，エフ―92290 シャテネイ― マラブリー，リュ ドゥ シャトーブリヤ ン，31 (72)発明者 テンボ，オリビエ フランス国，エフ―95540 メリー―スュ ル―ワセ，リュ シラノ―ドゥ―ベルジェ ラ，14 (72)発明者 トレグロサ，ジャン―リュク フランス国，エフ―94230 カシャン，ブ ールバール ドゥ ラ バンヌ，269 (72)発明者 ヤニク―アーノールト，シルビエ フランス国，エフ―91360 エピネイ―ス ュル―オルジェ，リュ ドゥ ラ バリ ー，19

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．静脈の機能の変化に関わる病気及び／又は炎症性水腫の処置を目的とする 薬剤を獲得するための次の一般式に相当する窒素含有三環式誘導体及び薬理学的 観点より許容されるその塩の利用： （式中、 Ａは硫黄もしくは酸素原子又はR₃N基であり、ここでＲ₃は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル基、置換化もしくは未置換の芳香環、又は置換化もしくは未置換のヘテ ロ芳香環であり、 Ｘ₁，Ｘ₂，Ｘ₃，及びＸ₄は独立して炭素原子又は窒素原子であり、 Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₅アルキル基、置換化もしくは未置換の芳香環、又は１もしくは 複数の置換化もしくは未置換のヘテロ原子を有するヘテロ芳香環であり、 Ｒ₂は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₅アルキル基である）。 ２．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（４−フ ルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｇ）キノリン。 ３．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−ピ リジル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｇ）キノリン。 ４．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ− ２−（２−フルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリン。 ５．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−フ ルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリン。 ６．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（４−フ ルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリン。 ７．新規製品としての、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，９−ジヒ ドロ−４，９−ジオキソチアゾロ（４，５−ｇ）キノリン。 ８．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−ピ リジル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリンスルフェート。 ９．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（３−フ リル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノリン。 10．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル −チアゾロ（５，４−ｇ）キノリン。 11．新規製品としての、−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２− フルオロフェニル）−チアゾロ（５，４−ｇ）キノリン。 12．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソー２−フェニル −チアゾロ（５，４−ｆ）イソキノリン。 13．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フ ルオロフェニル）−チアゾロ（５，４−ｆ）イソキノリン。 14．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ− ２−（２−フルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｆ）イソキノリン。 15．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−フェニル −チアゾロ（４，５−ｇ）キノキサリン。 16．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フ ルオロフェニル）−チアゾロ（４，５−ｇ）キノキサリン。 17．新規製品としての、４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−２−（２−フ リル）−７−メチル−チアゾロ（４，５−ｆ）イソキノリン。 18．中間製品としての、７−アミノ−６−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８ −ジオキソ−イソキノリン。 19．中間製品としての、６−アミノ−７−クロロ−５，８−ジヒドロ−５，８ −ジオキソ−イソキノリン。 20．機能的及び構造的静脈不全の処置のための医薬の調製のための請求項１〜 17のいづれか１項記載の化合物の利用。 21．出血性病理の処置のための医薬の調製のための請求項１〜17のいづれか１ 項記載の化合物の利用。 22．偏頭痛の処置のための医薬の調製のための請求項１〜17のいづれか１項記 載の化合物の利用。 23．皮膚、心臓血管及び関節動脈炎症の処置のための医薬の調製のための請求 項１−17のいづれか１項記載の化合物の利用。 24．動脈血圧の大幅な低下により成るショック状態、より詳しくは敗血性症シ ョック状態の処置のための医薬の調製のための請求項１〜17のいづれか１項記載 の化合物の利用。