JPS6299330A - 抗高血圧剤 - Google Patents
抗高血圧剤Info
- Publication number
- JPS6299330A JPS6299330A JP15941886A JP15941886A JPS6299330A JP S6299330 A JPS6299330 A JP S6299330A JP 15941886 A JP15941886 A JP 15941886A JP 15941886 A JP15941886 A JP 15941886A JP S6299330 A JPS6299330 A JP S6299330A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、２−アルキニルアデノシンを有効成分とする
抗高血圧剤に関するものである。
抗高血圧剤に関するものである。
従来、アデノシンは心不全、心筋梗塞、動脈硬化症の治
療に用いられていた。しかしながら、生体内に吸収され
ると、一過性の強Ｇ１薬理作用を示すが、アデノシンデ
アミナーゼにより速やかに脱アミノ化され、活性を失う
ことが知られている。
療に用いられていた。しかしながら、生体内に吸収され
ると、一過性の強Ｇ１薬理作用を示すが、アデノシンデ
アミナーゼにより速やかに脱アミノ化され、活性を失う
ことが知られている。
また、心臓に対しても強い抑制作用を示すという副作用
も有している。
も有している。
薬理活性の改善、アデノシンデアミナーゼ抵抗性の付与
、副作用の軽減などを目的として、アデノシンの種々の
アナローブが合成されている。２−置換アデノシンにつ
いても種々の化合物が合成され、たとえば２−アルキル
チオアデノシン、２−フェニルアミノアデノシンなどを
はじめとしてアデノシンデアミナーゼ阻害作用、冠状血
管拡張作用、血小板凝集阻害作用、抗ウィルス作用など
の生理活性を示すものが得られている。
、副作用の軽減などを目的として、アデノシンの種々の
アナローブが合成されている。２−置換アデノシンにつ
いても種々の化合物が合成され、たとえば２−アルキル
チオアデノシン、２−フェニルアミノアデノシンなどを
はじめとしてアデノシンデアミナーゼ阻害作用、冠状血
管拡張作用、血小板凝集阻害作用、抗ウィルス作用など
の生理活性を示すものが得られている。
本発明者らは先にアデノシンの２位に炭素−炭素結合で
置換基を導入した２−置換アデノシン誘導体として下記
式で表わされる２−アルキニルアデノシンを合成し、こ
れらのものに抗ＰＣＡ活性があることを見い出した（Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃ１ｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ ５ｅｒｉｅｓ Ｈａ １２、ｐｐ！５−８
（１９８３） 、 Ｃｈｅｍ、Ｐｈｅｒｍ、Ｂｕｌｌ、
Ｖｏｌ、 ３３、ｐｐ１７６６−１７６９ （１９８５
））。
置換基を導入した２−置換アデノシン誘導体として下記
式で表わされる２−アルキニルアデノシンを合成し、こ
れらのものに抗ＰＣＡ活性があることを見い出した（Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃ１ｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ ５ｅｒｉｅｓ Ｈａ １２、ｐｐ！５−８
（１９８３） 、 Ｃｈｅｍ、Ｐｈｅｒｍ、Ｂｕｌｌ、
Ｖｏｌ、 ３３、ｐｐ１７６６−１７６９ （１９８５
））。
Ｒ＝ＳＬ （ＣＨ３）３、Ｈ，Ｐｈ、 ＣＨ２０ＨＣＨ
２ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，、（ＣＩ（、）、
ＣＨ３（ＣＨＬ）３ＣＨ３、（ＣＨ，）、 ＣＨ，、（
ＣＨ２）ｓ ＣＨ３〔発明が解決しようとする問題点〕 抗高血圧剤としてこれまで多くの薬剤が開発されてきた
が、病気の性質上薬剤を長期間服用する必要がある場合
が多い。薬剤の長期間服用により薬剤耐性や副作用が発
現する場合もある。そのため、年齢、高血圧の重症度、
合併症などを考慮して薬剤を選択し、さらに症状に応じ
て他の作用メカニズムを有する薬剤を併用していくとい
う段階的な薬物療法が一般に行われている。
２ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，、（ＣＩ（、）、
ＣＨ３（ＣＨＬ）３ＣＨ３、（ＣＨ，）、 ＣＨ，、（
ＣＨ２）ｓ ＣＨ３〔発明が解決しようとする問題点〕 抗高血圧剤としてこれまで多くの薬剤が開発されてきた
が、病気の性質上薬剤を長期間服用する必要がある場合
が多い。薬剤の長期間服用により薬剤耐性や副作用が発
現する場合もある。そのため、年齢、高血圧の重症度、
合併症などを考慮して薬剤を選択し、さらに症状に応じ
て他の作用メカニズムを有する薬剤を併用していくとい
う段階的な薬物療法が一般に行われている。
現在、アデノシン骨格を有する薬剤は抗高血圧剤として
用いられているものはなく、アデノシン誘導体の抗高血
圧剤を提供することは、高血圧の治療の場においてきわ
めて意義のあることである。
用いられているものはなく、アデノシン誘導体の抗高血
圧剤を提供することは、高血圧の治療の場においてきわ
めて意義のあることである。
本発明者らは、抗高血圧剤として有用な新規な２−置換
アデノシン誘導体を開発すべく研究を重ねた結果、２位
にアルキニル基を有する２−アルキニルアデノシンが抗
高血圧剤としてすぐれた特性を示すことを見い出し、本
発明を完成した。
アデノシン誘導体を開発すべく研究を重ねた結果、２位
にアルキニル基を有する２−アルキニルアデノシンが抗
高血圧剤としてすぐれた特性を示すことを見い出し、本
発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（１）
〔式中、ｎは２〜１０の整数を示す。〕で表わされる２
−アルキニルアデノシンを有効成分として含有すること
を特徴とする抗高血圧剤を提供するものである。
−アルキニルアデノシンを有効成分として含有すること
を特徴とする抗高血圧剤を提供するものである。
本発明薬剤の有効成分である２−アルキニルアデノシン
は、一般式〔■〕 〔式中、又はヨウ素または臭素を示す。〕で表わされる
２−ハロゲノアデノシンを溶媒中ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムジクロライドおよびヨウ化第−銅
の存在下で一般式［ｎＩ）ＣＨ＝ Ｃ（ＣＨｚ） ｎ
ＣＨｉ （Ｔｒ！ ）〔式中、ｎは２〜１０の
整数を示す。〕で表わされるアルキンと反応させる方法
により合成することができる。
は、一般式〔■〕 〔式中、又はヨウ素または臭素を示す。〕で表わされる
２−ハロゲノアデノシンを溶媒中ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムジクロライドおよびヨウ化第−銅
の存在下で一般式［ｎＩ）ＣＨ＝ Ｃ（ＣＨｚ） ｎ
ＣＨｉ （Ｔｒ！ ）〔式中、ｎは２〜１０の
整数を示す。〕で表わされるアルキンと反応させる方法
により合成することができる。
アルキンは、目的とする本発明化合物の種類に応じて対
応するｎ数を有するものを選択する。
応するｎ数を有するものを選択する。
反応溶媒としては、塩基性溶媒が用いられ、たとえばト
リエチルアミン−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
溶媒を用いることができる。トリエチルアミンの代りに
トリブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’
、Ｎ’ −テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジンな
どの三級アミンを、また、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの代りにＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶
媒を用いることができる。
リエチルアミン−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
溶媒を用いることができる。トリエチルアミンの代りに
トリブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’
、Ｎ’ −テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジンな
どの三級アミンを、また、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの代りにＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶
媒を用いることができる。
反応は、室温〜溶媒還流温度条件下、数時間で完結する
。
。
本発明化合物の単離は、常法の分離精製法によって行え
ばよく、たとえば吸着クロマトグラフィー、イオン交換
クロマトグラフィー、抽出、再結晶などの手法が適用さ
れる。
ばよく、たとえば吸着クロマトグラフィー、イオン交換
クロマトグラフィー、抽出、再結晶などの手法が適用さ
れる。
本発明薬剤は、高血圧症の治療の場で用いられる。
本発明薬剤は、経口的、注射的、経直腸的または局所的
な投与方法によって患者に投与される。
な投与方法によって患者に投与される。
投与にあたっては、各投与ルートに応じて好適な剤型を
常法により調製する。たとえば、経口投与用には、錠剤
、散剤、糖衣錠、顆粒剤、舌下錠剤、カプセル剤などの
固型剤、シロップ剤、懸濁剤。
常法により調製する。たとえば、経口投与用には、錠剤
、散剤、糖衣錠、顆粒剤、舌下錠剤、カプセル剤などの
固型剤、シロップ剤、懸濁剤。
エリキシル剤などの液剤として調製され、注射的投与用
としては注射剤、経直腸的投与用としては止剤、軟膏剤
、局所的投与用とし７ては貼布剤などとして調剤される
。
としては注射剤、経直腸的投与用としては止剤、軟膏剤
、局所的投与用とし７ては貼布剤などとして調剤される
。
製剤化に際し、各製剤に適当な添加剤、たとえば結合剤
、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤
、安定剤、溶解剤、矯味剤、甘味剤などを製剤学的配慮
により適宜に選択使用することができる。
、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤
、安定剤、溶解剤、矯味剤、甘味剤などを製剤学的配慮
により適宜に選択使用することができる。
本発明薬剤の投与量は、調剤形態、症状の程度、年令、
体重などに応じて最適量が決定されるが、たとえば経口
投与の場合は一般に成人に対して１日０．１〜５■／ｋ
ｇ程度である。
体重などに応じて最適量が決定されるが、たとえば経口
投与の場合は一般に成人に対して１日０．１〜５■／ｋ
ｇ程度である。
本発明の２−アルキニルアデノシンは、少量の投与で強
力な血圧降下作用を示し、持続性が長いという特性を有
している。
力な血圧降下作用を示し、持続性が長いという特性を有
している。
製造例
６−クロロ−２−ヨード−９−（２，３，５−トリー〇
−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）プリン６、ｏｇ
をメタノール／アンモニア（０℃で飽和）６０ｉに加え
、封管中、６０℃で１７時間反応させた。反応液を冷却
後、ガスを除去し、減圧上濃縮し、残渣を水から結晶化
して２−ヨードアデノシン３．９４ｇを得た（収率９０
％）。
−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）プリン６、ｏｇ
をメタノール／アンモニア（０℃で飽和）６０ｉに加え
、封管中、６０℃で１７時間反応させた。反応液を冷却
後、ガスを除去し、減圧上濃縮し、残渣を水から結晶化
して２−ヨードアデノシン３．９４ｇを得た（収率９０
％）。
融点 １４１〜１４４℃
２−ヨードアデノシン３９３■（１ｍ ｍｏｌｅ）をジ
メチルホルムアミド（１０ｄ） ｈリエチルアミン
（３ｍΩ）に溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウムジクロライド２１■、ヨウ化第１銅１２■
を加え、アルゴン気流下、各アルキン（１，１当量）を
加え、８０℃で加温下撹拌した。反応液を減圧上濃縮し
、残渣をメタノールに溶解させ、硫化水素を１分間通じ
、析出した沈澱をろ去した後、ろ液を減圧上濃縮乾固し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製してメタノールまたはメタノール−水から再結晶し、
２−アルキニルアデノシンを得た。反応時間、収率、融
点、赤外線吸収スペクトルは第１表のとおりである。
メチルホルムアミド（１０ｄ） ｈリエチルアミン
（３ｍΩ）に溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウムジクロライド２１■、ヨウ化第１銅１２■
を加え、アルゴン気流下、各アルキン（１，１当量）を
加え、８０℃で加温下撹拌した。反応液を減圧上濃縮し
、残渣をメタノールに溶解させ、硫化水素を１分間通じ
、析出した沈澱をろ去した後、ろ液を減圧上濃縮乾固し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製してメタノールまたはメタノール−水から再結晶し、
２−アルキニルアデノシンを得た。反応時間、収率、融
点、赤外線吸収スペクトルは第１表のとおりである。
第１表
試験例 Ｉ ＳＨＲの血圧に対する作用（非観血法）
１２〜１５週令の雄性Ｓ ＨＲに、検体を０．５％ＣＭ
Ｃ／生理食塩水に懸濁させたものを２ｍｆｌ／−の割合
で経口投与した。Ｓ ＨＲの血圧を尾動脈血圧測定装置
（ナルコ社製、ＰＥ−３００）を用いて投与前、投与２
時間後、４時間後、６時間後、８時間後に測定した。そ
の測定値から血圧降下値を算出し、その最大の値を与え
たものを第２表にまとめた。なお、各群の四散は４匹で
ある。
Ｃ／生理食塩水に懸濁させたものを２ｍｆｌ／−の割合
で経口投与した。Ｓ ＨＲの血圧を尾動脈血圧測定装置
（ナルコ社製、ＰＥ−３００）を用いて投与前、投与２
時間後、４時間後、６時間後、８時間後に測定した。そ
の測定値から血圧降下値を算出し、その最大の値を与え
たものを第２表にまとめた。なお、各群の四散は４匹で
ある。
第２表
第２表から明らかなように、２−アルキニルアデノシン
はいずれも血圧降下作用を示し、短鎖のものほど急激な
血圧降下作用を有し、長鎖になるほど緩徐な作用を有し
ていた。また、化合物２〜４投与群には、鎮静作用がＪ
、つめられた。
はいずれも血圧降下作用を示し、短鎖のものほど急激な
血圧降下作用を有し、長鎖になるほど緩徐な作用を有し
ていた。また、化合物２〜４投与群には、鎮静作用がＪ
、つめられた。
試験例 ２ＳＨＲの血圧に対する作用（１０１血法）３
２週令の雄性５ＨＲ（１群３匹）を用い、ウレタン麻酔
（１，１ｇ／ｋｇ、ｉρ）下、総頚動脈より血圧を導出
し、圧トランスデユーサ−（Ｍ Ｐ Ｕ−０，５）を介
し、ポリグラフにより記録した。
２週令の雄性５ＨＲ（１群３匹）を用い、ウレタン麻酔
（１，１ｇ／ｋｇ、ｉρ）下、総頚動脈より血圧を導出
し、圧トランスデユーサ−（Ｍ Ｐ Ｕ−０，５）を介
し、ポリグラフにより記録した。
薬剤の投与は、大腿静脈に挿入したカニユーレより０．
５■／ｋｇの割合で行い、血圧測定は投与前より投与後
３０分まで連続的に行った。最大の血圧降下値は第３表
のとおりであった。
５■／ｋｇの割合で行い、血圧測定は投与前より投与後
３０分まで連続的に行った。最大の血圧降下値は第３表
のとおりであった。
第３表
製剤例 １ 錠剤
本発明薬剤１０■、乳糖９０■、トウモロコシデンプン
２４■、ヒドロキシプロピルセルロース１０■、ステア
リン酸マグネシウム６■、計１５０■の混合物を水と練
合し、常法により打錠用顆粒とした。乾燥後、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合して打錠し、成型した。
２４■、ヒドロキシプロピルセルロース１０■、ステア
リン酸マグネシウム６■、計１５０■の混合物を水と練
合し、常法により打錠用顆粒とした。乾燥後、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合して打錠し、成型した。
製剤例 ２ 顆粒剤
本発明薬剤２０■、マンニット２’ＯＯ■、乳糖５０■
を混合し、これをポリビニルアルコール１０■を含む水
溶液と練合した後、造粒し、乾燥して顆粒剤とした。
を混合し、これをポリビニルアルコール１０■を含む水
溶液と練合した後、造粒し、乾燥して顆粒剤とした。
製剤例 ３ カプセル剤
製剤例１の打錠用顆粒をカプセル容器に入れ、カプセル
剤とした。
剤とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、ｎは２〜１０の整数を示す。〕で表わされる２
−アルキニルアデノシンを有効成分として含有すること
を特徴とする抗高血圧剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15941886A JPS6299330A (ja) | 1985-10-25 | 1986-07-07 | 抗高血圧剤 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60240137A JPS6299395A (ja) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | ２−アルキニルアデノシンおよび抗高血圧剤 |
| JP15941886A JPS6299330A (ja) | 1985-10-25 | 1986-07-07 | 抗高血圧剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60240137A Division JPS6299395A (ja) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | ２−アルキニルアデノシンおよび抗高血圧剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6299330A true JPS6299330A (ja) | 1987-05-08 |
| JPH0217526B2 JPH0217526B2 (ja) | 1990-04-20 |
Family
ID=26486235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15941886A Granted JPS6299330A (ja) | 1985-10-25 | 1986-07-07 | 抗高血圧剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6299330A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002536300A (ja) * | 1999-02-01 | 2002-10-29 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症反応を治療するための組成物 |
-
1986
- 1986-07-07 JP JP15941886A patent/JPS6299330A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002536300A (ja) * | 1999-02-01 | 2002-10-29 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症反応を治療するための組成物 |
| JP4837831B2 (ja) * | 1999-02-01 | 2011-12-14 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症反応を治療するための組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0217526B2 (ja) | 1990-04-20 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
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