JPH0340038B2

JPH0340038B2 -

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Publication number: JPH0340038B2
Application number: JP58170147A
Authority: JP
Priority date: 1983-09-14
Filing date: 1983-09-14
Publication date: 1991-06-17
Also published as: JPS6061591A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な2′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤に関す
る。５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
（FudR）の制癌作用は、試験管内（in vitor）に
おいては非常に強く、５−フルオロウラシル（５
−FU）の約100倍も強いといわれている〔C.
Heidelberger et al.，Proc.Soc.Exper.Biol＆
Med.，97，470（1958）〕。更に、FudRは生体内で
５−FUよりも容易に活性型の５−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン−5′−モノホスフエ
ートになるため、より有効性の高い制癌剤として
期待されてきた。しかしながら、FudRは生体内
（in vivo）に投与した場合、ヌクレオシホスホリ
ラーゼにより容易に分解され、５−FUになるこ
と〔G.D.Birnie et at.，Biochem.Biophys.
Acta.，76 315（1963）〕、また血中での持続性に
乏しく、かつ体外への排泄が非常に早いことが知
られ、制癌効果は５−FUに劣ると報告されてい
る〔Ｆ，Kanzawa et al.，Eur.J.Cancer，16，
1087（1980）〕。又、医薬品として、FudRは実際臨床的に使用
してみると毒性が強く、かつ安全域が狭いという
欠点を有するのみならず、その投与経路が動脈内
注射のみに限定されており、経口投与によること
ができないという実際の治療上大きな制限を受け
ることを余儀なくされている
〔PHYSICIANS′DESK REFERENCE 32
edition，1387（1987）〕。FudRの制癌活性を持続
させる目的でFudRの糖部水酸基の化学的修飾が
種々検討されている。最も一般的な修飾としては
糖部水酸基をアシルオキシ基又はリン酸基で置換
したものである。又、糖部水酸基を低級アルコキ
シ基で置換したものとしてはジヤーナルオブ
メデイシナルケミストリー第13巻 64〜73頁
（1970）にメトキシ基である2′−デオキシ−3′−
ｏ−メチル−５−フルオロウリジンが唯一知られ
ているのみである。このような状況下にあつて本発明者等は、
FudRの制癌効果発現の機序及び薬動力学を十分
に考慮した上で、生体内で制癌作用が強く、安全
域が広く、更に経口投与においてその特性を充分
に発揮し得る優れた性質を有する化合物を提供す
ることを目的として鋭意研究を重ねた。その結果
上記FudRの糖部水酸基を特定のアルコキシ基又
はベンジロキシ基で置換した新規な化合物が上記
目的に合致し、優れた制癌作用を発揮し、抗腫瘍
剤として有用であることを見い出し、ここに本発
明を完成するに至つた。即ち、本発明は一般式（式中R₁は水素原子またはベンゾイル基を示
す。R₂及びR₃は一方が水素原子で、他方が炭素
数２〜６の低級アルキル基またはベンジル基を示
す。但し、R₁がベンゾイル基の場合、R₂及びR₃
は一方が水素原子で他方がベンジル基を示す。）で表わされる2′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する
抗腫瘍剤に係る。上記一般式（）中、炭素数２〜６の低級アル
キル基としては、エチル、プロピル、ｎ−ブチ
ル、ぺンチル、ヘキシル基等を例示することがで
きる。以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。本発明の上記一般式（）で表わされる誘導体
は、各種方法により製造できる。その具体例とし
ては、上記一般式（）中のR₁で定義される基
の種類に応じて次の通りである。即ち一般式
（）中R₁がベンゾイル基を示す本発明化合物
は、例えばFudRを出発原料とし、これに安息香
酸ハライドを反応させて得られる式で表わされる３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５
−フルオロウリジンと一般式 R₄X （）（式中R₄は炭素数２〜６の低級アルキル基ま
たはベンジル基を示し、Ｘは臭素原子または沃素
原子を示す）で表わされるアルキルハライドを反
応させることにより得られる。上記において原料とする式（）で表わされる
化合物の製造、即ちFudRと安息香酸ハライドと
の反応は、通常の方法に従い実施することができ
る。その詳細は後記参考例に示す。上記式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされるアルキルハライドとの反応は、
通常適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれる。
ここで用いられる溶媒としては、反応に影響を与
えないものである限り限定されないが、具体的に
は、アセトン、メチルエチルケトン、３−ぺンタ
ノン等のケトン類；アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の極性溶
媒類等を例示することができる。また触媒として
は、この種反応に通常用いられる各種のものをい
ずれも使用でき、特に例えば酸化銀、酸化バリウ
ム、酸化水銀等の金属酸化物が好適に用いられ
る。アルキルハライド（）の使用割合は、式
（）の３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−フ
ルオロウリジンに対して、通常約１〜10倍モル
比、好ましくは約２〜５倍モル比とされるのが適
当である。反応温度は特に制限されるわけではな
いが、通常室温から100℃前後、好ましくは50〜
80℃程度とするのが良い。かくして一般式（）
中R₁がベンゾイル基を示す本発明誘導体を収得
できる。また一般式（）中、R₁が水素原子を示す本
発明誘導体は、例えば上記反応に従つて得られ
る、一般式（）中R₁がベンゾイル基を示す化
合物に、酸またはアルカリを作用させて脱ベンゾ
イル化反応させることにより製造することができ
る。上記脱ベンゾイル化反応に利用される酸または
アルカリとしては、通常のものをいずれも使用す
ることができる。好ましい酸としては、例えば塩
酸等の鉱酸類及びスルホン酸類等を例示すること
ができ、アルカリとしては、例えば水酸化ナトリ
ウム、アンモニア等の無機塩基及びアルキルアミ
ン類等の有機塩基の他、金属アルコラート等を例
示することができる。上記脱ベンゾイル化反応
は、通常水、アルコール等の適当な溶媒中で行な
われる。反応温度としては通常約０〜60℃、好ま
しくは室温もしくはその前後の温度範囲が採用さ
れる。かくして一般式（）中R₁が水素原子を
示す本発明誘導体を取得できる。上記各方法で製造される本発明化合物は、通常
公知の分離精製手段、例えば再結晶、カラムクロ
マトグラフイー等の手段により単離精製すること
ができる。本発明の一般式（）で表わされる2′−デオキ
シ−５−フルオロウリジン誘導体は、抗腫瘍剤と
して、また抗ビールス剤として有用である。本発
明誘導体は、これを上記医薬として用いるに当つ
ては、通常薬理的に許容される適当な担体と組合
わせて、その投与経路に適した製剤形態に調製さ
れる。利用される担体としては、公知慣用の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、発着剤、崩壊剤等でよく、
その製剤形態としては経口投与に適した剤型、例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等、
静脈内注射等の非経口投与に適した剤型例えば注
射剤等を例示でき、また直腸内投与に適した坐剤
とされてもよい。各製剤の単位形態当りの有効成
分（本発明化合物）含有量は、その形態に応じて
適宜に決定すればよく、特に通常の医薬品におけ
るそれらと大巾に異なるものではない。好ましい
有効成分含有量は、１単位当り約25〜500mgとさ
れるのが一般的である。上記各製剤形態への調製
方法は、常法に従えばよい。かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これ
を投与される患者の症状、体重、年令等により異
なり、一概に限定することはできないが、通常成
人一日当り、有効成分が約100〜2000mg投与され
る量とすればよく、これは一日に１〜４回に分け
て投与することができる。以下本発明化合物の抗腫瘍剤及び毒性の薬理試
験結果を示し、その値より算出した治療係数の比
較により本発明化合物の有用性を前述する。〈薬理試験〉実験方法ａ）抗腫瘍活性値の測定方法：マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×
10⁶個を雄性ICR／JCLマウス（27〜30ｇ）の
背部皮下に移植した。検体は0.1％ツイーン80
−0.5％CMC溶液に溶解又は懸濁した形で、該
液を一群７匹のマウスに1.0ml／100ｇ体重とな
る溶積割合で、腫瘍移植日の翌日より１日１回
連日７日間経口投与した。また対照群には、検
体を含まない上記溶液の1.0ml／100ｇ体重を同
様に１日１回連日７日間経口投与した。移植から10日目に各検体についてそれぞれの
投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対
照群における平均腫瘍重量と対比し、各投与量
での対照群に対する腫瘍増殖抑制率を夫々求め
た。これらの実験値より腫瘍増殖抑制率が50％
を示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性値と
した。ｂ）毒性値の測定方法：従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法とし
ては被検動物の死亡数（LD₅₀）をもつて算出
する方法が大部分であつたが、この実験法であ
ると臨床での薬剤の使用状況とはあまりにもか
けはなれた重篤な条件下にての測定であり、真
の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため、
本実験においては化合物の毒性活性の測定方法
として抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である
蓄積毒性に考慮を払い、その毒性のより鋭敏な
検出方法として、被検動物の体重増加抑制を指
標として測定した。すなわち、上記ａ）の項の
抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、各化
合物のそれぞれの投与量群について、腫瘍移植
日より連日、投与直前に各動物の体重を測定し
た。腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの
投与量での腫瘍移植日からの実質平均体重増加
量を測定し、これらを対照群における実質平均
体重増加量と対比し、各投与量での対照群に対
する実質平均体重増加率を求め、これらの実験
値より体重増加抑制率が、50％を示す投与量を
求め、これを各化合物の毒性値とした。ｃ）治療係数の算出法：上記ａ）の項及びｂ）の項で求めた各化合物
についての抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値
（Ｂとする）とより、下式に従い治療係数（Ｃ
とする）を求めた。Ｃ＝Ｂ／Ａここで得られた各化合物の治療係数の値が大
であればあるほどその化合物の効果と毒性のバ
ランスが良く有用性が高いことを示している。後記する各実施例で得られた本発明化合物
（化合物No.は各実施例に示すそれに合致するも
のであり、以下同じとする）並びに比較のため
FudR及び2′−デオキシ−3′−Ｏ−メチル−５
−フルオロウリジン（表中「比較化合物」とい
う）を検体（供試化合物）として、得られた上
記試験結果を下記第１表に示す。

【表】上記第１表より明らかな通り、本発明化合物
は、FudRに比し、毒性の面では略々同等であ
るか又は優れており、抗腫瘍活性の面ではとり
わけ優れている。これを治療係数で対比すれば
本発明化合物は、非常に有用性の高いことが明
らかである。次に本発明化合物の製剤例を示す。製剤例１カプセル剤化合物５、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合し、更に下記の
割合にステアリン酸マグネシウムを加え混合す
る。この混合物を適当なカプセル充填機を用いて
１カプセルあたり約293mgになるように充填し、
製品とする。カプセル剤処方 mg／カプセル化合物５ 200.0 乳糖 30.0 結晶セルロース 50.0 トウモロコシでんぷん 10.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 293.0 製剤例２顆粒剤化合物７、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合する。これにヒ
ドロキシプロピルセルロースの10％エタノール溶
液を加え練り合わせたのち、適当な造粒装置を用
い顆粒とする。これを乾燥後12〜42メツシユに整
粒する。この整粒したものについて適当なコーテ
イング装置を用いて下記の割合にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの被膜を施す。12〜42メツ
シユに整粒後製品とする。顆粒剤処方 mg／一包中化合物７ 200.0 乳糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルセルロース 70.0 脂肪酸モノグリセリド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例３錠剤化合物６、トウモロコシでんぷん及び繊維素グ
リコール酸カルシウムを下記の割合に混合する。
これにヒドロキシプロピルセルロースの10％エタ
ノール溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造
粒後、乾燥し、これに下記の割合にステアリン酸
マグネシウム及び無水ケイ酸を加え混合したもの
を適当な打錠機を用いて打錠しこの錠剤にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの被膜を施し、製
品とする。錠剤処方 mg／錠化合物６ 200.0 トウモロコシでんぷん 5.0 繊維素グリコール酸カルシウム 20.0 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 無水ケイ酸 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
19.999 マクロゴール6000 0.001 酸化チタン 2.0 254 製剤例４坐薬ウイテプゾールＷ−35（商標名、ダイナマイト
ノーベル社製）を約60℃で溶かしたのち約45℃に
保つ。これに、化合物５を下記の割合に混合した
のち、適当な坐薬製造装置を用い１ｇの坐剤に成
型する。坐剤処方 mg／坐剤化合物５ 400.0 ウイテブゾールＷ−35 600.0 1000.0 以下、本発明化合物の製造のために原料として
用いる３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−フル
オロウリジンの製造例を参考例として挙げ、次い
で本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
又各実施例で得られた本発明化合物の化学構造を
第２表に、物理化学的定数（核磁気共鳴スぺクト
ル分析結果、NMR、δ ppm）を第３表に示
す。但し第３表中のNMRはDMSO−d₆中で測定
したものである。参考例１３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの製造 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン（FudR）
15ｇをジメチルアセタミド45mlに溶解し、これに
トリエチルアミン９mlを加えた後、氷水冷却下に
塩化ベンゾイル8.6ｇを加えて一晩撹拌する。反
応液を過後、母液をエバポレートし、残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層の芒硝で乾
燥する。これを濃縮して得た残渣をエタノールよ
り再結晶して目的化合物を得る。収量10.5ｇ、
mp126−７℃。参考例２３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン3.5ｇをメチルエチルケトン40mlに溶解
し、これにヨウ化エチル4.7ｇ及び酸化銀5.8ｇを
加えて、65−70℃で、９時間加温撹拌する。反応
液を過後エバポレートして、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶媒：ベンゼン
（10）／アセトン(1)）で分離する。上記方法により油状の３−ベンゾイル−2′−デ
オキシ−3′−Ｏ−エチル−５−フルオロウリジン
（化合物１）0.86ｇ（収率23％）を得る。また上記分離後、ベンゼンより再結晶して３−
ベンゾイル−2′−デオキシ−5′−Ｏ−エチル−５
−フルオロウリジン（化合物２）1.48ｇ（収率39
％）を得る。化合物２は、mp143−144℃である。実施例１参考例２と同様の方法で化合物３及び４を合成
した。実施例２３−ベンゾイル−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ベン
ジル−５−フルオロウリジン（化合物３）1.38ｇ
をエタノール30mlとアセトン３mlとの混合溶剤に
溶解し、これに30％アンモニア水３mlを加えて、
室温で１時間撹拌する。反応液をエバポレート
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶媒クロロホルム（25）／エタノール(1)）で分
離して油状の2′−デオキシ−3′−Ｏ−ベンジル−
５−フルオロウリジン（化合物７）0.68ｇ（収率
65％）を得る。実施例３実施例２と同様の方法で、化合物５、６、８及
び９を合成した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素原子またはベンゾイル基を示
す。R₂及びR₃は一方が水素原子で他方が炭素数
２〜６の低級アルキル基またはベンジル基を示
す。但し、R₁がベンゾイル基の場合、R₂及びR₃
は一方が水素原子で他方がベンジル基を示す。）で表わされることを特徴とする2′−デオキシ−５
−フルオロウリジン誘導体。２一般式（式中R₁は水素原子またはベンゾイル基を示
す。R₂及びR₃は一方が水素原子で他方が炭素数
２〜６の低級アルキル基またはベンジル基を示
す。但し、R₁がベンゾイル基の場合、R₂及びR₃
は一方が水素原子で他方がベンジル基を示す。）で表わされる2′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン誘導体を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。