JPS644520B2

JPS644520B2 -

Info

Publication number: JPS644520B2
Application number: JP14515182A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Junichi Yamashita; Setsuo Takeda; Sanji Yasumoto; Norio Saimi
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-08-20
Filing date: 1982-08-20
Publication date: 1989-01-25
Also published as: JPS5936696A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な2′−デオキシ−５−置換ウリジ
ン及びそれを含有する抗腫瘍剤に関する。 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン（以下「F₃TdR」という）は、ハイデルバー
ガー（Heiderberger）らによつて初めて合成さ
れた化合物である〔ジヤーナルオブザアメ
リカンケミカルソサイエテイ、第84巻、第
3597頁（1962年）〕。該化合物はまた抗腫瘍作用を
有し、そのアデノカルシーマ
（Adenocarcinoma755）に対する治療係数は、
2′−デオキシ−５−フルオロウリジン（以下
「FudR」という）よりも優れている旨の報告も
ある〔キヤンサーリサーチ、第24巻、1979頁
（1964年）〕。上記の点よりF₃TdRは、その医薬品
としての有用性の検討が種々重ねられてきたが、
臨床的に該化合物は期待される効果を奏し得ず、
抗腫瘍剤としての発展も現在見い出されていな
い。一方、FurRは制癌剤として用いられている化
合物である。しかしながら、医薬品としてFudR
は極めて毒性が強く、且つ安全域が狭いという欠
点のみならず、その投与経路が動脈内に注射する
方法のみに限られ、経口投与ができないという実
際治療上致命的とも言える制限を受けることを余
儀なくされている〔フイジイシヤンズデスク
リフアレンス、第1387頁（1978頁）〕。本発明者ら
は、これらF₃TdR及びFudRの抗腫瘍性の強化向
上、薬剤の腫瘍到達性の向上等を企るべく鋭意検
討を重ねた。その結果、該F₃TdR及びFudRの糖
部水酸基を１−アルコキシアルコキシ基で置換し
た新規な化合物が優れた制癌作用を発揮し、抗腫
瘍剤として有用であることを見い出し、ここに本
発明を完成するに至つた。即ち、本発明は一般式（式中Ｘはフツ素原子又はトリフルオロメチル基
を示す。R₁及びR₂は水素原子又は

【式】基を示す。該基においてR₃は水素原子、アルキ
ル基又はアリール基を、R₄はアルケニル基、ア
ラルキル基又は置換基としてテトラハイドロフラ
ニル基若しくはアルコキシ基を有し若しくは有し
ないアルキル基を示す。又R₃及びR₄は互いに結
合してテトラハイドロフラン環又はテトラハイド
ロピラン環を形成することができる。即ち上記

【式】基はテトラハイドロフラニル基又はテトラハイドロピラニル基であつてもよい。但し
上記R₁及びR₂は同時に水素原子であつてはなら
ない。）で表わされる2′−デオキシ−５−置換ウリジン誘
導体及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤に係る。上記一般式〔〕中、アルキル基としては、炭
素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｔ−ブチル、イソアミル、ヘキシル基等の直
鎖状及び分枝状アルキル基を、アルケニル基とし
ては、炭素数１〜６のアルケニル基、例えばアリ
ル、ブテニル、ペンテニル基等を、アルコキシ基
としては、炭素数１〜６のアルコキシ基例えばメ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ基
等を、アリール基としては、フエニル、ナフチル
基等を、アラルキル基としては、炭素数１〜６の
アルキル基にフエニル基が置換したもの、例えば
ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル基等を
夫々例示することができる。置換基としてテトラ
ハイドロフリル基若しくはアルコキシ基を有する
アルキル基としては、テトラハイドロフリル基又
は上記アルコキシ基を有する炭素数１〜６の直鎖
状及び分枝状アルコキシ基、例えば（２−テトラ
ハイドロフリル）メチル、２−（３−テトラハイ
ドロフリル）エチル、メトキシメチル、エトキシ
メチル、ブトキシメチル、２−メトキシエチル、
２−エトキシエチル、４−ブトキシメチル基等を
例示できる。上記一般式〔〕で表わされる本発明化合物は
下記Ａ法及びＢ法により製造することができる。（Ａ法）一般式（式中Ｘは前記と同一の意味を有する）で表わされる2′−デオキシ−５−置換ウリジン
に、一般式（式中R₃及びR₄は前記と同一の意味を示し、R₅
は置換基としてアルコキシ基、テトラハイドロフ
ラニル基又はフエニル基を有することのあるアル
コキシ基、アルケニルオキシ基、アシルオキシ基
又はハロゲン原子を示す）上記一般式〔〕においてR₅で表わされる基
としては、次のものを例示できる。即ち置換基と
してアルコキシ基、テトラハイドロフラニル基又
はフエニル基を有することのあるアルコキシ基と
しては、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；メ
トキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエ
トキシ等の炭素類２〜12のアルコキシ基を置換基
として有するアルコキシ置換アルコキシ基；２−
テトラハイドロフラニルメトキシ、２−テトラハ
イドロフラニルエトキシ等のテトラハイドロフラ
ニル置換アルコキシ基及びベンジルオキシ、フエ
ニルプロピルオキシ基等のフエニル置換アルコキ
シ基を例示できる。アルケニルオキシ基として
は、アリルオキシ、ブテニルオキシ基等の炭素数
２〜６のアルケニルオキシ基を例示できる。アシ
ルオキシ基としては、アセチルオキシ、プロパノ
イルオキシ、ブタノイルオキシ基等の炭素数２〜
６のアルキルカルボニルオキシ基等を例示でき
る。またハロゲン原子としては臭素、沃素、塩素
原子等を例示できる。上記一般式〔〕で表わされる代表的なものと
しては、以下の各化合物を例示することができ
る。ジエトキシメタン、ジブトキシメタン、ジテト
ラハイドロフリロキシメタン、ジベンジルオキシ
メタン、アセトアルデヒドジエチルアセタール、
プロピオンアルデヒドジエチルアセタール、ベン
ツアルデヒドジエチルアセタール、アセトアルデ
ヒドジアリルアセタール、アセトアルデヒドジベ
ンジルアセタール、２−メトキシテトラハイドロ
ピラン、２−アセトキシテトラハイドロフラン、
クロロエチルメチルエーテル、クロロメチルエチ
ルエーテル、クロロメチルベンジルエーテル等。本反応は溶媒の存在下又は無溶媒で行なうこと
ができるが通常は溶媒の存条下で行なうのが好ま
しい。溶媒としては反応に影響を与えないもので
ある限り限定されないが、具体的には、エーテル
ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、ピリ
ジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等
の極性溶媒類を例示することができる。一般式
〔〕の化合物の使用割合は、一般式〔〕の
2′−デオキシ−５−置換ウリジンに対して、通常
１〜10倍モル比、好ましくは１〜４倍モル比とさ
れる。またこれら化合物の反応は、通常無触媒で
も進行するが、好ましくは触媒の存在下に行なわ
れる。用いられる触媒としては、一般式〔〕の
化合物に応じて適宜選択できる。例えばR₅がハ
ロゲン原子以外の基である一般式〔〕の化合物
を用いる場合、上記触媒としては塩酸、トシル
酸、塩化アルミニウム等の酸触媒を使用できる。
またR₅がハロゲン原子を示す一般式〔〕の化
合物を用いる場合は、ピリジン、ピリコン、ルチ
ジン等を上記触媒として使用することができる。
反応温度は通常、室温から100℃前後、好ましく
は60〜80℃とされるのがよい。（Ｂ法）上記一般式〔〕で表わされる2′−デオキシ−
５−置換ウリジンに一般式 R₃′−CH＝CH−OR₄ 〔〕（式中R₄は前記と同一の意味を有し、R₃′は水素
原子又はアルキル基を示す。またR₄及びR₃′は互
に結合してテトラハイドロフラン環又はテトラハ
イドロピラン環を形成することができる。）で表わされる化合物を反応させる。上記一般式〔〕においてR₃′で表わされるア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基を例示す
ることができる。該一般式〔〕で表わされる代
表的な化合物としては、ビニルエチルエーテル、
ビニルブチルエーテル、ブテニルベンジルエーテ
ル、２，３−ジヒドロフラン等を例示することが
できる。本反応は溶媒の存在下又は無溶媒で行なうこと
ができるが、通常は溶媒の存在下で行なうのが好
ましい。溶媒としてはＡ法で例示したものと同様
のものを使用することができる。一般式〔〕の
化合物の使用割合は、一般式〔〕の2′−デオキ
シ−５−置換ウリジンに対して１〜６倍モル比、
好ましくは２倍モル比とされる。またこれらの化
合物の反応は、通常無触媒でも進行するが、好ま
しくは触媒の存在下に行なわれる。触媒としては
塩酸、トシル酸、塩化アルミニウム等の酸触媒が
好適に用いられる。反応温度は、室温から170℃
前後、好ましくは60〜80℃前後とするのがよい。上記Ａ及びＢ法で製造される本発明化合物は、
通常公知の分離精製手段、例えば再結晶、カラム
クロマトグラフイー等の手段により単離精製され
る。かくして得られる一般式〔〕で表わされる本
発明の2′−デオキシ−５−置換ウリジン誘導体
は、これと医薬として用いるに当り、通常薬理的
に許容される適当な担体と組み合せ、その投与経
路に適した製剤形態に調製される。利用される担
体としては、公知慣用の賦形剤、結合剤、滑沢
剤、着色剤、崩壊剤等でよく、その製剤形態とし
ては経口投与に適した経口剤例えば錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、液剤等、静脈内注射等の非
経口投与に適した注射剤等を例示でき、また直腸
内投与に適した坐剤とされてもよい。各製剤の単
位形態当りの有効成分（本発明化合物）含有量
は、その形態に応じて適宜に決定すればよく、特
に通常の医薬品におけるそれらと大巾に異なるも
のではない。好ましい有効成分含有量は、１単位
当り約25〜500mgとされるのが一般的である。上
記各製剤形態への調製方法は、常法に従えばよ
い。かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これ
を投与される患者の症状、体重、年令等により異
なり、一該に限定することはできないが、通常成
人一日当り、有効成分が約100〜2000mg投与され
る量とすればよく、これは一日に１〜４回に分け
て投与することができる。以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙
げる。又各実施例で得られた本発明化合物の化学
構造を表１に、また物理化学的定数（核磁気共鳴
スペクトル分析結果、NMR、δppm）を表２に
示す。但し表２中のNMRは化合物No.31を除き
DMSO−d⁶中で測定したものであり、化合物No.
31※はCDCl₃中で測定したものである。実施例１ 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン２ｇをジオキサン16mlに溶解し、ジベンジルオ
キシメタン6.2ｇ及びトシル酸120mlを加え、60℃
で３時間撹拌する。反応液を冷却後
0.1NC₂H₅ONaで中和し過する。液をエバポ
レイトした後残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（溶媒：クロロホルム−エタノール＝10：
１）で分離し、次いでエタノールより再結して、
2′−デオキシ−５−ベンジルオキシメチル−５−
トリフルオロメチルウリジン（化合物６）680mg
（収率24％）を得る。mp184.5〜186℃ また、この方法では同時に3′−置換体及び3′，
5′−ジ置換体も生成するので、之等を同様に分離
して2′−デオキシ−3′−ベンジルオキシメチル−
５−トリフルオロメチルウリジン（化合物７）
655mg（収率23％）及び2′−デオキシ−3′，5′−ジ
ベンジルオキシメチル−５−トリフルオロメチル
ウリジン（化合物８）560mg（収率15.4％）を得
る。実施例２ 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン３ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、ピ
リジン10ml及びクロロメチルエーテル3.2ｇを加
えて80℃で３時間撹拌する。反応液をエバポレイ
ト後残渣をクロロホルム−水で抽出する。抽出液
を芒硝で乾燥後エバポレイトし、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ（溶媒：クロロホルム
−エタノール＝10：１）で分離し、次いでエタノ
ールより再結して、2′−デオキシ−5′−メトキシ
メチル−５−トリフルオロメチルウリジン（化合
物９）840mg（収率25％）を得る。mp178〜182℃ 実施例３ 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン３ｇをジ
メチルアセタミドに溶解し、ピリジン10ml及びク
ロロメチル（２−メトキシ）エチルエーテル3.8
ｇを加えて80℃で10時間撹拌する。反応液をエバ
ポレイト後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（溶媒：クロロホルム−エタノール＝10：
１）で分離して、2′−デオキシ−5′−メトキシエ
トキシメチル−５−フルオロウリジン（化合物
29）810mgを得る。（収率20％）実施例４ 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン２ｇをジオキサン16mlに溶解し、クロロメチル
エチルエーテル2.6ｇ及びトシル酸50mgを加えて
60℃で５時間撹拌する。反応液をエバポレイト後
残渣をクロロホルム−水を加えて抽出する。抽出
液を芒硝で乾燥後エバポレイトし、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（溶媒：クロロホル
ム−エタノール＝10：１）で分離し次いでエタノ
ールより再結して、2′−デオキシ−5′−エトキシ
メチル−５−トリフルオロメチルウリジン（化合
物１）480mg（収率20％）を得る。mp185〜187℃ 実施例５ 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.5ｇを
ジオキサン20mlに懸濁し、２，３−ジヒドロフラ
ン2.1ｇ及びトシル酸10mgを加えて室温で１時間
撹拌する。反応液を0.1NC₂H₅ONaで中和後エバ
ポレイトし、次いでシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（溶媒：クロロホルム−エタノール＝10：
１）で分離する。エタノールより再結して、2′−
デオキシ−3′，5′−ジ−（テトラハイドロ−２−
フリル）−５−フルオロウリジン（化合物31）1.5
ｇ（収率36％）を得る。mp156〜166℃ 実施例６ 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン２ｇをジオキサン16mlに溶解し、ビニルエチル
エーテル２ｇ及びトシル酸60mgを加えて60℃で１
時間撹拌する。反応液を0.1NC₂H₅ONaで中和
し、過後エバポレイトする。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（溶媒：クロロホルム−
エタノール＝25：１）で分離して、2′−デオキシ
−3′，5′−ジ（１−エトキシ）エチル−５−トリ
フルオロメチルウリジン（化合物18）930mg（収
率10.7％）を得る。さらに溶媒をクロロホルム−エタノール（10：
１）に変えて分離して、2′−デオキシ−5′−（１
−エトキシ）エチル−５−トリフルオロメチルウ
リジン（化合物16）230mg（収率26％）を得る。
mp163〜165℃ 実施例７ 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン２ｇをジオキサン16mlに溶解し、２−アセトキ
シテトラハイドロピラン3.5ｇ及びトシル酸60mg
を加えて室温で６時間撹拌する。反応液を
0.1NC₂H₅ONaで中和し、過後エバポレイトす
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（溶媒：クロロホルム−エタノール＝10：１）で
分離して、2′−デオキシ−5′−テトラハイドロピ
ラニル−５−トリフルオロメチルウリジン（化合
物13）890mg（収率34.4％）を得る。実施例８上記各実施例と同様にして化合物２〜５、10〜
12、14〜17、19〜28、30を得る。

【表】

【表】＜薬理試験＞次に本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の薬理
試験結果を示し、その値より算出した治療係数の
比較により本発明化合物の有用性を説明する。実験方法 (a) 抗腫瘍活性値の測定方法：マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×
10⁶個を雄性ICR／JCLマウス（27〜30ｇ）の
背部皮下に移殖した。検体は0.1％ツイーン80
−0.5％のCMC溶液に溶解又は懸濁した形で、
該液を一群７匹のマウスに1.0ml／100ｇ体重と
なる容積割合で、腫瘍移植日の翌日より１日１
回連日７日間経口投与した。また対照群には、
検体を含まない上記溶液の1.0ml／100ｇ体重を
同様に１日１回連日７日間経口投与した。移植から10日目に各検体についてそれぞれの
投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対
照群における平均腫瘍重量と対比し、各投与量
での対照群に対する腫瘍増殖抑制率を夫々求め
た。これらの実験値より腫瘍増殖抑制率が50％
を示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性値と
した。 (b) 毒性値の測定方法：従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法とし
ては被検動物の死亡数（LD₅₀）をもつて算出
する方法が大部分であつたが、この実験法であ
ると臨床での薬剤の使用状況とはあまりにもか
けはなれた重篤な条件下にての測定であり、真
の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため、
本実験においては化合物の毒性活性の測定方法
として抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である
蓄積毒性に考慮を払い、その毒性のより鋭敏な
検出方法として、被検動物の体重増加抑制を指
標として測定した。すなわち、上記(a)の項の抗
腫瘍活性値を測定する実験を行なう際各化合物
のそれぞれの投与量群について、腫瘍移植日よ
り連日、投与直前に各動物の体重を測定した。腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの
投与量での腫瘍移植日からの実質平均体重増加
量を測定し、これらを対照群における実質平均
体重増加量と対比し、各投与量での対照群に対
する実質体重増加率を夫々求め、これらの実験
値より体重増加抑制率が、50％を示す投与量を
求め、これを各化合物の毒性値とした。 (c) 治慮係数の算出方法：上記(a)の項及び(b)の項で求めた各化合物につ
いての抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（Ｂ
とする）とより、下式に従い治療係数（Ｃとす
る）を求めた。Ｃ＝Ｂ／Ａここで得られた各化合物の治療係数の値が大
であればあるほどその化合物の効果と毒性のバ
ランスが良く有用性が高いことを示している。本発明化合物並びに比較のためF₃TdR及び
FudRを検体として得られた結果を下記表３に示
す。

【表】

【表】上記表３より明らかな通り、本発明化合物は、
F₃TdR及びFudRに比し、毒性の面では略々同等
であるか又は優れており、抗腫瘍活性の面ではと
りわけ優れている。これを治療係数で対比すれば
本発明化合物は、非常に有用性の高いことが明ら
かである。次に本発明化合物の製剤例を示す。製剤例１カプセル剤化合物３、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合し、更に下記の
割合にステアリン酸マグネシウムを加え混合す
る。この混合物を適当なカプセル充填機を用いて
１カプセルあたり約293mgになるように充填し、
製品とする。カプセル剤処方 mg／カプセル化合物３ 200.0 乳糖 30.0 結晶セルロース 50.0 トウモロコシでんぷん 10.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 293.0 製剤例２顆粒剤化合物６、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合する。これにヒ
ドロキシプロピルセルロースの10％エタノール溶
液を加え練り合わせたのち、適当な造粒装置を用
い顆粒とする。これを乾燥後12〜42メツシユに整
粒する。この整粒したものについて適当なコーテ
イング装置を用い下記の割合にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの被膜を施す。12〜42メツシ
ユに整粒後製品とする。顆粒剤処方 mg／一包中化合物６ 200.0 乳糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 70.0 脂肪酸モノグリセリド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例３錠剤化合物21、トウモロコシでんぷん及び繊維素グ
リコール酸カルシウムを下記の割合に混合する。
これにヒドロキシプロピルセルロースの10％エタ
ノール溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造
粒後、乾燥し、これに下記の割合にステアリン酸
マグネシウム及び無水ケイ酸を加え混合したもの
を適当な打錠機を用いて打錠しこの錠剤にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの被膜を施し、製
品とする。錠剤処方 mg／錠化合物21 200.0 トウモロコシでんぷん 5.0 繊維素グリコール酸カルシウム 20.0 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 無水ケイ酸 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 19.999 マクロゴール6000 0.001 酸化チタン 2.0 254 製剤例４坐剤ウイテプゾールＷ−35 （ダイナマイトノーベ
ル社製）を約60℃で溶かしたのち約45℃に保つ。
これに、化合物２を下記の割合に混合したのち、
適当な坐剤製造装置を用い１ｇの坐剤に成型す
る。坐剤処方 mg／坐剤化合物２ 400.0 ウイテプゾールＷ−35 600.0 1000.0

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｘはフツ素原子又はトリフルオロメチル基
を示す。R₁及びR₂は水素原子又は【式】基を示す。上記基においてR₃は水素原子、アル
キル基又はアリール基を、R₄はアルケニル基、
アラルキル基又は置換基としてテトラハイドロフ
ラニル基若しくはアルコキシ基を有し若しくは有
しないアルキル基を示す。又R₃及びR₄は互いに
結合してテトラハイドロフラン環又はテトラハイ
ドロピラン環を形成することができる。但しR₁
及びR₂は同時に水素原子であつてはならない。）で表わされる2′−デオキシ−５−置換ウリジン誘
導体。２一般式（式中Ｘはフツ素原子又はトリフルオロメチル基
を示す。R₁及びR₂は水素原子又は【式】基を示す。上記基においてR₃は水素原子、アル
キル基又はアリール基を、R₄はアルケニル基、
アラルキル基又は置換基としてテトラハイドロフ
ラニル基若しくはアルコキシ基を有し若しくは有
しないアルキル基を示す。又R₃及びR₄は互いに
結合してテトラハイドロフラン環又はテトラハイ
ドロピラン環を形成することができる。但しR₁
及びR₂は同時に水素原子であつてはならない。）で表わされる2′−デオキシ−５−置換ウリジン誘
導体を含有する抗腫瘍剤。