JPH027596B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な2′−デオキシ−５−トリフルオ
ロメチルシチジン誘導体及びそれを含有する抗腫
瘍剤に関する。 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチジ
ンは、生体内ですみやかに代謝され、2′−デオキ
シ−５−トリフルオロメチルウリジン（以下
「F3TdR」という）となるが、該R3TdRは、ハイ
デルバーガー（Heiderberger）らによつて初め
て含成された化合物である〔ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ 第84
巻、第3597頁（1962年）〕。 該化合物は、抗腫瘍作用を有し、そのアデノカ
ルシノーマ（Adenocarcinoma755）に対する治
療係数は、2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
（以下「FudR」という）よりも優れている旨の
報告がある〔キヤンサー リサーチ第24巻、第
1979頁（1964年）〕。 上記の点よりF3TdRは、その医薬品としての
有用性の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に
期待される効果を奏し得ず、抗腫瘍剤としての発
展は現在尚見い出されていない。 本発明者らは上記F3TdRが核酸の生合成に於
ける代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍
剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラ
ビノシド等とは異なる作用機序を有することに着
目し、この点より該F3TdRの抗腫瘍性の強化向
上、薬剤の腫瘍到達性の向上等を企るべく鋭意検
討を重ねた。その結果生体内で代謝され上記
F3TdRを与える2′−デオキシ−５−トリフルオロ
メチルシチジンの糖部水酸基を特定の鎖状アシロ
キシ基又はベンゾイロキシ基で置換した新規な化
合物が優れた制癌作用を発揮し、抗腫瘍剤として
有用であることを見い出した。従来上記2′−デオ
キシ−５−トリフルオロメチルシチジンの糖部水
酸基を置換した化合物としては、僅かに3′，5′−
ジ−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−５−トリフル
オロメチルシチジンが報告されているのみである
〔ジヤーナル オブ ザ ケミカル ソサイエテ
イ パーキンエ第2755頁（1980）〕。同時に3′，
5′−ジ−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−５−トリ
フルオロメチルウリジンの制癌活性については報
告されているが、該化合物の制癌活性はベースと
するF3TdRに比し実質的に改善されておらず、
かかる2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシ
チジンの糖部水酸基を何らかの置換基で置換する
ことによつて、制癌作用の改善された化合物が誘
導されることは、本発明者らにより初めて見い出
された新しい事実である。本発明は上記知見に基
づき完成されたものである。 即ち本発明は一般式 （式中Ｒは炭素数１〜15のアルキル基、メチレン
ジオキシフエニル基または置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子
を有することのあるフエニル基を示す） で表わされる2′−デオキシ−５−トリフルオロメ
チルシチジン誘導体及び該誘導体を含有する抗腫
瘍剤に係る。 上記一般式（）中Ｒで示される炭素数１〜15
のアルキル基としては、例えばエチル、ブチル、
ヘキシル、ノニル、ペンタデシル基等の鎖状アル
キル基を例示することができる。またフエニル基
の置換基としての低級アルキル基としては、炭素
数１〜４のアルキル基、例えばメチル、エチル、
ブチル基等を、低級アルコキシ基としては、炭素
数１〜４のアルコキシ基、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ基等を、ハロゲン原子としては
例えば弗素原子、塩素原子等を夫々例示すること
ができる。 以下本発明化合物の製造法につき詳述する。 上記一般式（）で表わされる本発明化合物
は、例えば2′−デオキシ−５−トリフルオロメチ
ルシチジンを出発原料とし、これに一般式 RCOOH （） （式中Ｒは前記に同じ） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体を
反応させることにより製造される。 一般式（）で表わされるカルボン酸の反応性
誘導体としては、一般にアシル化反応において慣
用されるカルボン酸のハライド及びカルボンの無
水物を意味する。 上記反応は基本的には通常の酸とアルコールと
のエステル化反応と同様にして行なわれる。具体
的方法は用いるカルボン酸及び反応性誘導体の種
類に応じて若干異つており、例えば次の通りであ
る。即ちカルボン酸の無水物を用いる場合、上記
反応は該酸無水物自体を溶媒としてまたは適当な
他の溶媒を用いて行われる。溶媒としては例えば
エーテル、ジオキサン、クロロホルム、アセトニ
トリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等の慣
用の非プロトン性溶媒を使用できる。原料の使用
モル比は、特に制限はなく例えば一方の原料であ
る酸無水物は溶媒としても機能するため、この場
合大過剰用い得る。また他の溶媒を用いる場合通
常2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチジ
ンの反応させるべき水酸基に対して少くとも当
量、好ましくは該水酸基１個に対して１乃至５モ
ルの酸無水物を用いるのが良い。反応温度は通常
室温から酸無水物の沸騰温度まで、好ましくは約
50〜80℃とされる。上記反応の際には、例えばピ
リジン等の芳香族アミンやトリアルキルアミン等
の有機塩基を反応系内に存在させるのが好まし
い。 またカルボン酸のハライドを用いる場合、該酸
ハライドは酸クロライド、酸ブロマイド等のいず
れでもよいが、通常酸クロライドが好ましい。こ
れらの酸ハライドは、通常2′−デオキシ−５−ト
リフルオロメチルシチジンの反応させるべき水酸
基１個に対して１ないし３モル程度用いられるの
が好ましい。反応は上記と同様の適当な非プロト
ン性有機溶媒中で行なわれ、反応系内には同様に
有機塩基を存在させるのがよい。該有機塩基の使
用量は通常酸ハライド１モルに対し、１ないし５
モル程度とされるのが好ましいが、該有機塩基自
体反応溶媒としても使用できるため、上記モル数
を越えて用いることも勿論可能である。反応温度
は特に限定されず氷冷下乃至溶媒の沸騰温度範囲
で反応は良好に進行する。一般には室温を採用す
るのが普通である。 かくして得られる本発明化合物は、常法に従い
例えば再結晶、クロマトグラフイー等により単離
精製される。 本発明化合物は、これを医薬として用いるに当
り、通常薬理的に許容される適当な担体と組み合
せ、その投与経路に適した製剤形態に調製され
る。利用される担体は公知慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤、崩解剤等でよく、その製剤
形態としては経口投与に適した経口剤例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等、静脈内
注射等の非経口投与に適した注射剤等を例示で
き、また直腸内投与に適した坐剤とされてもよ
い。各製剤の単位形態当りの有効成分（本発明化
合物）含有量は、その形態に応じて適宜に決定す
ればよく、特に通常の医薬品におけるそれらと大
巾に異なるものではない。好ましい有効成分含有
量は１単位当り約25〜500mgとされるのが一般的
である。上記各製剤形態への調製方法は、常法に
従えばよい。 かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これ
を投与される患部の症状、体重、年令等により異
なり、一概に限定することはできないが、通常成
人一日当り、有効成分が約100〜2000mg投与され
る量とすればよく、これは一日に１〜４回に分け
て投与することができる。 以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。 実施例 １ 5′−Ｏ−ヘキサノイル−2′−デオキシ−５−ト
リフルオロメチルシチジン〔一般式（）、Ｒ
＝ｎ−C5H11、化合物１〕の製造 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチジ
ン2.5ｇをピリジン10mlに懸濁し、これにヘキサ
ノイルクロライド1.2ｇを加えて室温で一晩撹拌
する。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒；クロロホルム−エタ
ノール（10：１））で分離し、エタノールより再
結して目的物1.7ｇ（収率51％）を得た。mp199
〜202℃ 実施例 ２ 5′−Ｏ−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−トリ
フルオロメチルシチジン〔一般式（）、
ロメチルシチジン誘導体及びそれを含有する抗腫
瘍剤に関する。 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチジ
ンは、生体内ですみやかに代謝され、2′−デオキ
シ−５−トリフルオロメチルウリジン（以下
「F3TdR」という）となるが、該R3TdRは、ハイ
デルバーガー（Heiderberger）らによつて初め
て含成された化合物である〔ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ 第84
巻、第3597頁（1962年）〕。 該化合物は、抗腫瘍作用を有し、そのアデノカ
ルシノーマ（Adenocarcinoma755）に対する治
療係数は、2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
（以下「FudR」という）よりも優れている旨の
報告がある〔キヤンサー リサーチ第24巻、第
1979頁（1964年）〕。 上記の点よりF3TdRは、その医薬品としての
有用性の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に
期待される効果を奏し得ず、抗腫瘍剤としての発
展は現在尚見い出されていない。 本発明者らは上記F3TdRが核酸の生合成に於
ける代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍
剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラ
ビノシド等とは異なる作用機序を有することに着
目し、この点より該F3TdRの抗腫瘍性の強化向
上、薬剤の腫瘍到達性の向上等を企るべく鋭意検
討を重ねた。その結果生体内で代謝され上記
F3TdRを与える2′−デオキシ−５−トリフルオロ
メチルシチジンの糖部水酸基を特定の鎖状アシロ
キシ基又はベンゾイロキシ基で置換した新規な化
合物が優れた制癌作用を発揮し、抗腫瘍剤として
有用であることを見い出した。従来上記2′−デオ
キシ−５−トリフルオロメチルシチジンの糖部水
酸基を置換した化合物としては、僅かに3′，5′−
ジ−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−５−トリフル
オロメチルシチジンが報告されているのみである
〔ジヤーナル オブ ザ ケミカル ソサイエテ
イ パーキンエ第2755頁（1980）〕。同時に3′，
5′−ジ−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−５−トリ
フルオロメチルウリジンの制癌活性については報
告されているが、該化合物の制癌活性はベースと
するF3TdRに比し実質的に改善されておらず、
かかる2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシ
チジンの糖部水酸基を何らかの置換基で置換する
ことによつて、制癌作用の改善された化合物が誘
導されることは、本発明者らにより初めて見い出
された新しい事実である。本発明は上記知見に基
づき完成されたものである。 即ち本発明は一般式 （式中Ｒは炭素数１〜15のアルキル基、メチレン
ジオキシフエニル基または置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子
を有することのあるフエニル基を示す） で表わされる2′−デオキシ−５−トリフルオロメ
チルシチジン誘導体及び該誘導体を含有する抗腫
瘍剤に係る。 上記一般式（）中Ｒで示される炭素数１〜15
のアルキル基としては、例えばエチル、ブチル、
ヘキシル、ノニル、ペンタデシル基等の鎖状アル
キル基を例示することができる。またフエニル基
の置換基としての低級アルキル基としては、炭素
数１〜４のアルキル基、例えばメチル、エチル、
ブチル基等を、低級アルコキシ基としては、炭素
数１〜４のアルコキシ基、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ基等を、ハロゲン原子としては
例えば弗素原子、塩素原子等を夫々例示すること
ができる。 以下本発明化合物の製造法につき詳述する。 上記一般式（）で表わされる本発明化合物
は、例えば2′−デオキシ−５−トリフルオロメチ
ルシチジンを出発原料とし、これに一般式 RCOOH （） （式中Ｒは前記に同じ） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体を
反応させることにより製造される。 一般式（）で表わされるカルボン酸の反応性
誘導体としては、一般にアシル化反応において慣
用されるカルボン酸のハライド及びカルボンの無
水物を意味する。 上記反応は基本的には通常の酸とアルコールと
のエステル化反応と同様にして行なわれる。具体
的方法は用いるカルボン酸及び反応性誘導体の種
類に応じて若干異つており、例えば次の通りであ
る。即ちカルボン酸の無水物を用いる場合、上記
反応は該酸無水物自体を溶媒としてまたは適当な
他の溶媒を用いて行われる。溶媒としては例えば
エーテル、ジオキサン、クロロホルム、アセトニ
トリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等の慣
用の非プロトン性溶媒を使用できる。原料の使用
モル比は、特に制限はなく例えば一方の原料であ
る酸無水物は溶媒としても機能するため、この場
合大過剰用い得る。また他の溶媒を用いる場合通
常2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチジ
ンの反応させるべき水酸基に対して少くとも当
量、好ましくは該水酸基１個に対して１乃至５モ
ルの酸無水物を用いるのが良い。反応温度は通常
室温から酸無水物の沸騰温度まで、好ましくは約
50〜80℃とされる。上記反応の際には、例えばピ
リジン等の芳香族アミンやトリアルキルアミン等
の有機塩基を反応系内に存在させるのが好まし
い。 またカルボン酸のハライドを用いる場合、該酸
ハライドは酸クロライド、酸ブロマイド等のいず
れでもよいが、通常酸クロライドが好ましい。こ
れらの酸ハライドは、通常2′−デオキシ−５−ト
リフルオロメチルシチジンの反応させるべき水酸
基１個に対して１ないし３モル程度用いられるの
が好ましい。反応は上記と同様の適当な非プロト
ン性有機溶媒中で行なわれ、反応系内には同様に
有機塩基を存在させるのがよい。該有機塩基の使
用量は通常酸ハライド１モルに対し、１ないし５
モル程度とされるのが好ましいが、該有機塩基自
体反応溶媒としても使用できるため、上記モル数
を越えて用いることも勿論可能である。反応温度
は特に限定されず氷冷下乃至溶媒の沸騰温度範囲
で反応は良好に進行する。一般には室温を採用す
るのが普通である。 かくして得られる本発明化合物は、常法に従い
例えば再結晶、クロマトグラフイー等により単離
精製される。 本発明化合物は、これを医薬として用いるに当
り、通常薬理的に許容される適当な担体と組み合
せ、その投与経路に適した製剤形態に調製され
る。利用される担体は公知慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤、崩解剤等でよく、その製剤
形態としては経口投与に適した経口剤例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等、静脈内
注射等の非経口投与に適した注射剤等を例示で
き、また直腸内投与に適した坐剤とされてもよ
い。各製剤の単位形態当りの有効成分（本発明化
合物）含有量は、その形態に応じて適宜に決定す
ればよく、特に通常の医薬品におけるそれらと大
巾に異なるものではない。好ましい有効成分含有
量は１単位当り約25〜500mgとされるのが一般的
である。上記各製剤形態への調製方法は、常法に
従えばよい。 かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これ
を投与される患部の症状、体重、年令等により異
なり、一概に限定することはできないが、通常成
人一日当り、有効成分が約100〜2000mg投与され
る量とすればよく、これは一日に１〜４回に分け
て投与することができる。 以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。 実施例 １ 5′−Ｏ−ヘキサノイル−2′−デオキシ−５−ト
リフルオロメチルシチジン〔一般式（）、Ｒ
＝ｎ−C5H11、化合物１〕の製造 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチジ
ン2.5ｇをピリジン10mlに懸濁し、これにヘキサ
ノイルクロライド1.2ｇを加えて室温で一晩撹拌
する。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒；クロロホルム−エタ
ノール（10：１））で分離し、エタノールより再
結して目的物1.7ｇ（収率51％）を得た。mp199
〜202℃ 実施例 ２ 5′−Ｏ−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−トリ
フルオロメチルシチジン〔一般式（）、
【式】化合物３〕の製造
2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチジ
ン2.5ｇをピリジン13ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド７mlに溶解し、これにベンゾイルクロラ
イド1.3ｇを加えて室温で一晩撹拌する。反応液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶液；クロロホルム−エタノール（10：
１）で分離し、エタノールより再結して目的物
1.2ｇ（収率35％）を得た。mp202℃ 実施例 ３ 実施例１または実施例２と同様にして以下の各
化合物を合成した。 化合物 ２ 〔一般式（）、Ｒ＝（CH2）14CH3〕 mp198〜200℃ 化合物 ４ 〔一般式（）、
ン2.5ｇをピリジン13ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド７mlに溶解し、これにベンゾイルクロラ
イド1.3ｇを加えて室温で一晩撹拌する。反応液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶液；クロロホルム−エタノール（10：
１）で分離し、エタノールより再結して目的物
1.2ｇ（収率35％）を得た。mp202℃ 実施例 ３ 実施例１または実施例２と同様にして以下の各
化合物を合成した。 化合物 ２ 〔一般式（）、Ｒ＝（CH2）14CH3〕 mp198〜200℃ 化合物 ４ 〔一般式（）、
【式】〕
mp216〜217℃
化合物 ５
〔一般式（）、
【式】〕
mp205〜206℃
化合物 ６
〔一般式（）、
【式】〕
mp223〜224.5℃
化合物 ７
〔一般式（）、
【式】〕
mp194〜196℃
化合物 ８
〔一般式（）、
【式】〕
mp198〜199℃
以下本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の薬理
試験結果を示し、その値より算出した治療係数の
比較により本発明化合物の有用性を説明する。 ＜薬理試験＞ 実験方法 (a) 抗腫瘍活性値の測定方法： マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×
106個を雄性ICR／JCLマウス（27〜30ｇ）の
背部皮下に移植した。検体は0.1％ツイーン80
−0.5％CMC溶液に溶解又は懸濁した形で、該
液を一群７匹のマウスに1.0ml／100ｇ体重とな
る容積割合で、腫瘍移植日の翌日より１日１回
連日７日間経口投与した。また対照群には、検
体を含まない上記溶液の1.0ml／100ｇ体重を同
様に１日１回連日７日間経口投与した。 移植から10日目に各検体についてそれぞれの
投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対
照群における平均腫瘍重量と対比し、各投与量
での対照群に対する腫瘍増殖抑制率を夫々求め
た。これらの実施値より腫瘍増殖抑制率が50％
を示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性値と
した。 (b) 毒性値の測定方法： 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法とし
ては被検動物の死亡数（LD50）をもつて算出
する方法が大部分であつたが、この実験法であ
ると臨床での薬剤の使用状況とはあまりにもか
けはなれた重篤な条件下にての測定であり、真
の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため、
本鎖験においては化合物の毒性活性の測定方法
として抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である
蓄積毒性に考慮を払い、その毒性により鋭敏な
検出方法として、被検動物の体重増加抑制を指
標として測定した。すなわち、上記(a)の項の抗
腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、各化合
物のそれぞれの投与量群について、腫瘍移殖日
より連日、投与直前に各動物の体重を測定し
た。 腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの
投与量での腫瘍移植日からの実質平均体重増加
量を測定し、それらを対照群における実質平均
体重増加量と対比し、各投与量での対照群に対
する実質体重増加率を夫々求め、これらの実験
値より体重増加抑制率が、50％を示す投与量を
求め、これを各化合物の毒性値とした。 (c) 治療係数の算出法： 上記(a)の項及び(b)の項で求めた各化合物につ
いての抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（Ｂ
とする）とより、下式に従い治療係数（Ｃとす
る）を求めた。 Ｃ＝Ｂ／Ａ ここで得られた各化合物の治療係数の値が大
であればあるほどその化合物の効果と毒性のバ
ランスが良く有用性が高いことを示している。 本発明化合物（化合物No.は各実施例に示すそれ
に合致するものであり、以下同じとする）及び比
較化合物（2′−デオキシ−５−トリフルオロメチ
ルシチジン）を検体（供試化合物）として、得ら
れた上記試験結果を下記第１表に示す。
試験結果を示し、その値より算出した治療係数の
比較により本発明化合物の有用性を説明する。 ＜薬理試験＞ 実験方法 (a) 抗腫瘍活性値の測定方法： マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×
106個を雄性ICR／JCLマウス（27〜30ｇ）の
背部皮下に移植した。検体は0.1％ツイーン80
−0.5％CMC溶液に溶解又は懸濁した形で、該
液を一群７匹のマウスに1.0ml／100ｇ体重とな
る容積割合で、腫瘍移植日の翌日より１日１回
連日７日間経口投与した。また対照群には、検
体を含まない上記溶液の1.0ml／100ｇ体重を同
様に１日１回連日７日間経口投与した。 移植から10日目に各検体についてそれぞれの
投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対
照群における平均腫瘍重量と対比し、各投与量
での対照群に対する腫瘍増殖抑制率を夫々求め
た。これらの実施値より腫瘍増殖抑制率が50％
を示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性値と
した。 (b) 毒性値の測定方法： 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法とし
ては被検動物の死亡数（LD50）をもつて算出
する方法が大部分であつたが、この実験法であ
ると臨床での薬剤の使用状況とはあまりにもか
けはなれた重篤な条件下にての測定であり、真
の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため、
本鎖験においては化合物の毒性活性の測定方法
として抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である
蓄積毒性に考慮を払い、その毒性により鋭敏な
検出方法として、被検動物の体重増加抑制を指
標として測定した。すなわち、上記(a)の項の抗
腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、各化合
物のそれぞれの投与量群について、腫瘍移殖日
より連日、投与直前に各動物の体重を測定し
た。 腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの
投与量での腫瘍移植日からの実質平均体重増加
量を測定し、それらを対照群における実質平均
体重増加量と対比し、各投与量での対照群に対
する実質体重増加率を夫々求め、これらの実験
値より体重増加抑制率が、50％を示す投与量を
求め、これを各化合物の毒性値とした。 (c) 治療係数の算出法： 上記(a)の項及び(b)の項で求めた各化合物につ
いての抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（Ｂ
とする）とより、下式に従い治療係数（Ｃとす
る）を求めた。 Ｃ＝Ｂ／Ａ ここで得られた各化合物の治療係数の値が大
であればあるほどその化合物の効果と毒性のバ
ランスが良く有用性が高いことを示している。 本発明化合物（化合物No.は各実施例に示すそれ
に合致するものであり、以下同じとする）及び比
較化合物（2′−デオキシ−５−トリフルオロメチ
ルシチジン）を検体（供試化合物）として、得ら
れた上記試験結果を下記第１表に示す。
【表】
上記第１表より明らかな通り、本発明化合物
は、比較化合物に比し、毒性の面では略々同等で
あるか又は優れており、抗腫瘍活性の面ではとり
わけ優れている。これを治療係数で対比すれば本
発明化合物は、非常に有用性の高いことが明らか
である。 次に本発明化合物の製剤例を示す。 製剤例 １ カプセル剤 化合物１、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合し、更に下記の
割合にステアリン酸マグネシウムを加え混合す
る。この混合物を適当なカプセル充填機を用いて
１カプセルあたり約293mgになるように充填し、
製品とする。カプセル剤処方 mg／カプセル 化合物１ 200.0 乳 糖 30.0 結晶セルロース 50.0 トウモロコシでんぷん 10.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 293.0 製剤例 ２ 顆粒剤 化合物３、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合する。これにヒ
ドロキシプロピルセルロースの10％エタノール溶
液を加え練り合わせたのち、適当な造粒装置を用
い顆粒とする。これを乾燥後12〜42メツシユに整
粒する。この整粒したものについて適当なコーテ
イング装置を用いて下記の割合にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの被膜を施す。12〜42メツ
シユに整粒後製品とする。顆粒剤処方 mg／一包中 化合物３ 200.0 乳 糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 70.0 脂肪酸モノグリセリド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例 ３ 錠剤 化合物１、トウモロコシでんぷん及び繊維素グ
リコール酸カルシウムを下記の割合に混合する。
これにヒドロキシプロピルセルロースの10％エタ
ノール溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造
粒後、乾燥し、これに下記の割合にステアリン酸
マグネシウム及び無水ケイ酸を加え混合したもの
を適当な打錠機を用いて打錠しこの錠剤にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの被膜を施し、製
品とする。錠剤処方 mg／錠 化合物１ 200.0 トウモロコシでんぷん 5.0 繊維素グリコール酸カルシウム 20.0 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 無水ケイ酸 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 19.999 マクロゴール6000 0.001 酸化チタン 2.0 254 製剤例 ４ 坐剤 ウイテプゾールＷ−35（商標名、ダイナマイト
ノーベル社製）を約60℃で溶かしたのち約45℃に
保つ。これに、化合物３を下記の割合に混合した
のち、適当な坐剤製造装置を用い１ｇの坐剤に成
型する。坐剤処方 mg／坐剤 化合物３ 400.0 ウイテプゾールＷ−35 600.0 1000.0
は、比較化合物に比し、毒性の面では略々同等で
あるか又は優れており、抗腫瘍活性の面ではとり
わけ優れている。これを治療係数で対比すれば本
発明化合物は、非常に有用性の高いことが明らか
である。 次に本発明化合物の製剤例を示す。 製剤例 １ カプセル剤 化合物１、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合し、更に下記の
割合にステアリン酸マグネシウムを加え混合す
る。この混合物を適当なカプセル充填機を用いて
１カプセルあたり約293mgになるように充填し、
製品とする。カプセル剤処方 mg／カプセル 化合物１ 200.0 乳 糖 30.0 結晶セルロース 50.0 トウモロコシでんぷん 10.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 293.0 製剤例 ２ 顆粒剤 化合物３、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合する。これにヒ
ドロキシプロピルセルロースの10％エタノール溶
液を加え練り合わせたのち、適当な造粒装置を用
い顆粒とする。これを乾燥後12〜42メツシユに整
粒する。この整粒したものについて適当なコーテ
イング装置を用いて下記の割合にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの被膜を施す。12〜42メツ
シユに整粒後製品とする。顆粒剤処方 mg／一包中 化合物３ 200.0 乳 糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 70.0 脂肪酸モノグリセリド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例 ３ 錠剤 化合物１、トウモロコシでんぷん及び繊維素グ
リコール酸カルシウムを下記の割合に混合する。
これにヒドロキシプロピルセルロースの10％エタ
ノール溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造
粒後、乾燥し、これに下記の割合にステアリン酸
マグネシウム及び無水ケイ酸を加え混合したもの
を適当な打錠機を用いて打錠しこの錠剤にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの被膜を施し、製
品とする。錠剤処方 mg／錠 化合物１ 200.0 トウモロコシでんぷん 5.0 繊維素グリコール酸カルシウム 20.0 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 無水ケイ酸 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 19.999 マクロゴール6000 0.001 酸化チタン 2.0 254 製剤例 ４ 坐剤 ウイテプゾールＷ−35（商標名、ダイナマイト
ノーベル社製）を約60℃で溶かしたのち約45℃に
保つ。これに、化合物３を下記の割合に混合した
のち、適当な坐剤製造装置を用い１ｇの坐剤に成
型する。坐剤処方 mg／坐剤 化合物３ 400.0 ウイテプゾールＷ−35 600.0 1000.0
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは炭素数１〜15のアルキル基、メチレン
ジオキシフエニル基または置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子
を有することのあるフエニル基を示す）で表わさ
れる2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチ
ジン誘導体。 ２ 一般式 （式中Ｒは炭素数１〜15のアルキル基、メチレン
ジオキシフエニル基または置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子
を有することのあるフエニル基を示す）で表わさ
れる2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルシチ
ジン誘導体を含有することを特徴とする抗腫瘍
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17014883A JPS6061592A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルシチジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17014883A JPS6061592A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルシチジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6061592A JPS6061592A (ja) | 1985-04-09 |
| JPH027596B2 true JPH027596B2 (ja) | 1990-02-19 |
Family
ID=15899559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17014883A Granted JPS6061592A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルシチジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6061592A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0692987A (ja) * | 1992-09-17 | 1994-04-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ウリジン誘導体およびその製法 |
-
1983
- 1983-09-14 JP JP17014883A patent/JPS6061592A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6061592A (ja) | 1985-04-09 |
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