JPH0340036B2

JPH0340036B2 -

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Publication number: JPH0340036B2
Application number: JP58091190A
Authority: JP
Priority date: 1983-05-23
Filing date: 1983-05-23
Publication date: 1991-06-17
Also published as: JPS59216899A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な2′―デオキシ―５―トリフルオ
ロメチルウリジン誘導体及びそれを含有する抗腫
瘍剤に関する。 2′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジ
ン（以下「F₃TdR」という）は、ハイデルバー
ガー（Heiderberger）らによつて初めて合成さ
れた化合物である〔ジヤーナルオブザアメ
リカンケミカルソサイエテイ第84巻、第
3597頁（1962年）〕。該化合物は、抗腫瘍作用を有し、そのアデノカ
ルシノーマ（Adenocarcinoma 755）に対する治
療係数は、2′―デオキシ―５―フルオロウリジン
（以下「FudR」という）よりも優れている旨の
報告がある〔キヤンサーリサーチ第24巻、第
1979頁（1964年）〕。また該F₃TdRは強い抗ウイ
ルス作用を有することも知られている〔キヤンサ
ーリサーチ第30巻第1549頁（1970年）〕。上記の点よりF₃TdRは、その医薬品としての
有用性の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に
期待される効果を奏し得ず、抗腫瘍剤としての発
展は現在尚見い出されていない。本発明者らは上記F₃TdRが核酸の生合成に於
ける代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍
剤、例えば５―フルオロウラシル、シトシンアラ
ビノシド等とは異る作用機序を有することに着目
し、この点より該F₃TdRの抗腫瘍性の強化向上、
薬剤の腫瘍到達性の向上等を企るべく鋭意検討を
重ねた。その結果該F₃TdRの糖部水酸基をアル
コキシ基で置換した新規な化合物が優れた制癌作
用を発揮し、抗腫瘍剤として有用であることを見
い出し、ここに本発明を完成するに至つた。即ち、本発明は一般式（式中R₁は水素原子またはベンゾイル基を示す。
R₂及びR₃は一方が水素原子で、他方が低級アル
キル基またはベンジル基を示す）で表わされる2′―デオキシ―５―トリフルオロメ
チルウリジン誘導体及び該誘導体を含有する抗腫
瘍剤に係る。上記一般式（）中低級アルキル基としては、
炭素数１〜６の低級アルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、ｎ―ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等を例示することができる。以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。本発明の上記一般式（）で表わされる誘導体
は、各種方法により製造できる。その具体例とし
ては、上記一般式（）中のR₁で定義される基
の種類に応じて次の通りである。即ち一般式
（）中R₁がベンゾイル基を示す本発明化合物
は、例えばF₃TdRを出発原料とし、これに安息
香酸ハライドを反応させて得られる一般式で表わされる３―ベンゾイル―2′―デオキシ―５
―トリフルオロメチルウリジンと一般式 RX （）（式中Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を示
し、Ｘは臭素原子または沃素原子を示す）で表わされるアルキルハライドを反応させること
により得られる。上記において原料とする式（）で表わされる
化合物の製造、即ちF₃TdRと安息香酸ハライド
との反応は通常の方法に従い実施することができ
る。その詳細は後記参考例に示す。上記式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされるアルキルハライドとの反応は、
通常適当な溶媒剤中、触媒の存在下に行なわれ
る。ここで用いられる溶媒としては反応に影響を
与えないものである限り限定されないが、具体的
には、アセトン、メチルエチルケトン、３―ペン
タノン等のケトン類；アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の極性
溶媒類等を例示することができる。また触媒とし
ては、この種反応に通常用いられる各種のものを
いずれも使用でき、特に例えば酸化銀、酸化バリ
ウム、酸化水銀等の金属酸化物が好適に用いられ
る。アルキルハライド（）の使用割合は３―ベ
ンゾイル―2′―デオキシ―５―トリフルオロメチ
ルウリジン（）に対して、通常１〜10倍モル
比、好ましくは３〜５倍モル比とされるのが適当
である。反応温度は特に制限されるわけではない
が、通常室温から100℃前後、好ましくは50〜80
℃程度とするのが良い。かくして一般式（）中
R₁がベンゾイル基を示す本発明誘導体を収得で
きる。また一般式（）中R₁が水素原子を示す本発
明誘導体は、例えば上記反応に従つて得られる、
一般式（）中R₁がベンゾイル基を示す化合物
に酸またはアルカリを作用させて脱ベンゾイル化
反応させることにより製造することができる。上
記脱ベンゾイル化反応に利用される酸またはアル
カリとしては、通常のものをいずれも使用するこ
とができる。好ましい酸としては例えば塩酸等の
鉱酸類及びスルホン酸類を例示することができ、
アルカリとしては例えば水酸化ナトリウム、アン
モニア等の無機塩基及びアルキルアミン類等の有
機塩基の他金属アルコラート等を例示することが
できる。これらのうちで特にアンモニアが好適に
利用できる。上記脱ベンゾイル化反応は、通常
水、アルコール等の適当な溶媒中で行なわれる。
反応温度としては通常約０〜60℃、好ましくは室
温もしくはその前後の温度範囲が好ましく採用さ
れる。かくして一般式（）中R₁が水素原子を
示す本発明誘導体を収得できる。上記各方法で製造される本発明化合物は、通常
公知の分離精製手段、例えば再結晶、カラムクロ
マトグラフイー等の手段により単離精製すること
ができる。本発明の一般式（）で表わされる2′―デオキ
シ―５―トリフルオロメチルウリジン誘導体は、
抗腫瘍剤として、また抗ビールス剤として有用で
ある。本発明誘導体は、これを上記医薬として用
いるに当つては、通常薬理的に許容される適当な
担体と組合わせて、その投与経路に適した製剤形
態に調製される。利用される担体としては、公知
慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤
等でよく、その製剤形態としては経口投与に適し
た経口剤例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、液剤等、静脈内注射等の非経口投与に適した
剤型例えば注射剤等を例示でき、また直腸内投与
に適した坐剤とされてもよい。各製剤の単位形態
当りの有効成分（本発明化合物）含有量は、その
形態に応じて適宜に決定すればよく、特に通常の
医薬品におけるそれらの大巾に異なるものではな
い。好ましい有効成分含有量は、１単位当り約25
〜500mgとされるのが一般的である。上記各製剤
形態への調製方法は、常法に従えばよい。かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これ
を投与される患者の症状、体重、年令等により異
なり、一概に限定することはできないが、通常成
人一日当り、有効成分が約100〜2000mg投与され
る量とすればよく、これは一日に１〜４回に分け
て投与することができる。以下本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の薬理
試験結果を示し、その値より算出した治療係数の
比較により本発明化合物の有用性を説明する。＜薬理試験＞実験方法 (a) 抗腫瘍活性値の測定方法：マウス可移値性腫瘍ザルコーマ180細胞５×
10⁶個を雄性ICR／JCLマウス（27〜30ｇ）の
背部皮下に移植した。検体は0.1％ツイーン80
―0.5％CMC溶液に溶解又は懸濁した形で、該
液を一群７匹のマウスに1.0ml／100ｇ体重とな
る容積割合で、腫瘍移植日の翌日より１日１回
連日７日間経口投与した。また対照群には、検
体を含まない上記溶液の1.0ml／100ｇ体重を同
様に１日１回連日７日間経口投与した。移植から10日目に各検体についてそれぞれの
投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対
照群における平均腫瘍重量と対比し、各投与で
の対照群に対する腫瘍増殖抑制率に夫々求め
た。これらの実験値より腫瘍増殖抑制率が50％
を示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性値と
した。 (b) 毒性値の測定方法：従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値に測定方法とし
ては被検動物の死亡数（LD₅₀）をもつて算出
する方法が大部分であつたが、この実験法であ
ると臨床での薬剤の使用状況とはあまりにもか
けはなれた重篤な条件下にての測定であり、真
の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため、
本実験においては化合物の毒性活性の測定方法
として抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である
蓄積毒性に考慮を払い、その毒性のより鋭敏な
検出方法として、被検動物の体重増加抑制を指
標として測定した。すなわち、上記(a)の項の抗
腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、各化合
物のそれぞれの投与量群について、腫瘍移植日
より連日、投与直前に各動物の体重を測定し
た。腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの
投与量での腫瘍移植日からの実質平均体重増加
量を測定し、これらを対照群における実質平均
体重増加量と対比し、各投与量での対照群に対
する実質体重増加率を夫々求め、これらの実験
値より体重増加抑制率が、50％を示す投与量を
求め、これを各化合物の毒性値とした。 (c) 治療係数の算出法：上記(a)の項及び(b)の項で求めた各化合物につ
いての抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（Ｂ
とする）とより、下式に従い治療係数（Ｃとす
る）を求めた。Ｃ＝Ｂ／Ａここで得られた各化合物の治療係数の値が大
であればあるほどその化合物の効果と毒性のバ
ランスが良く有用性が高いことを示している。後記する各実施例で得られた本発明化合物
（化合物No.は各実施例に示すそれに合致するも
のであり、以下同じとする）並びに比較のため
F₃TdRを検体（供試化合物）として、得られ
た上記試験結果を下記第１表に示す。

【表】

【表】上記第１表より明らかな通り、本発明化合物
は、F₃TdRに比し、毒性の面では略々同等であ
るか又は優れており、抗腫瘍活性の面ではとりわ
け優れている。これを治療係数で対比すれば本発
明化合物は、非常に有用性の高いことが明らかで
ある。次に本発明化合物の製剤例を示す。製剤例１カプセル剤化合物７、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合し、更に下記の
割合にステアリン酸マグネシウムを加え混合す
る。この混合物を適当なカプセル充填機を用いて
１カプセルあたり約293mgになるように充填し、
製品とする。カプセル剤処方 mg／カプセル化合物７ 200.0 乳糖 30.0 結晶セルロース 50.0 トウモロコシでんぷん 10.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 293.0 製剤例２顆粒剤化合物10、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合する。これにヒ
ドロキシプロピルセルロースの10％エタノール溶
液を加え練り合わせたのち、適当な造粒装置を用
い顆粒とする。これを乾燥後12〜42メツシユに整
粒する。この整粒したものについて適当なコーテ
イング装置を用いて下記の割合にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの被膜を施す。 12〜42メツシユに整粒後製品とする。顆粒剤処方 mg／一包中化合物10 200.0 乳糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 70.0 脂肪酸モノグリセリド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例３錠剤化合物７、トウモロコシでんぷん及び繊維素グ
リコール酸カルシウムを下記の割合に混合する。
これにヒドロキシプロピルセルロースの10％エタ
ノールル溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で
造粒後、乾燥し、これに下記の割合にステアリン
酸マグネシウム及び無水ケイ酸を加え混合したも
のを適当な打錠機を用いて打錠しこの錠剤にヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの被膜を施し、
製品とする。錠剤処方 mg／錠化合物７ 200.0 トウモロコシでんぷん 5.0 繊維素グリコール酸カルシウム 20.0 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 無水ケイ酸 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース19.999 マクロゴール6000 0.001 酸化チタン 2.0 254 製剤例４坐剤ウイテプゾールＷ―35（商標名、ダイナマイト
ノーベル社製）を約60℃で溶かしたのち約45℃に
保つ。これに、化合物10を下記の割合に混合した
のち、適当な坐剤製造装置を用い１ｇの坐剤に成
型する。坐剤処方 mg／坐剤化合物10 400.0 ウイテプゾールＷ―35 600.0 1000.0 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙
げる。又各実施例で得られた本発明化合物の化学
構造を第２表に、また物理化学的定数（核磁気共
鳴スペクトル分析結果、NMR、δppm）を第３
表に示す。但し第３表中のNMRはDMSO―d₆中
で測定したものである。実施例１３―ベンゾイル―2′―デオキシ―５―トリフル
オロメチルウリジン２ｇをアセトン20mlに溶解
し、これにヨウ化エチル2.3ｇ及び酸化銀5.8ｇを
加えて５時間加熱還流する。反応液を過後エバ
ポレイトして、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶媒；クロロホルム―エタノール
20：１）で分離する。上記により３―ベンゾイル―2′―デオキシ―
5′―０―エチル―５―トリフルオロメチルウリジ
ン（化合物１）980mg（収率46％）及び分離後エ
タノールより再結晶した３―ベンゾイル―2′―デ
オキシ―3′―０―エチル―５―トリフルオロメチ
ルウリジン（化合物２）340mg（収率16％）を得
る。化合物２はmp156〜157℃であつた。実施例２３―ベンゾイル―2′―デオキシ―5′―０−エチ
ル―５―トリフルオロメチルウリジン（化合物
１）１ｇをエタノール20mlに溶解し、これに30％
アンモニア水２mlを加えて室温で１時間撹拌す
る。反応液をエバポレイト後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶媒；ベンゼン―ア
セトン５：１）で分離し、次いでエタノールより
再結晶して2′―デオキシ―5′―０―エチル―５―
トリフルオロメチルウリジン（化合物７）320mg
（収率43％）を得る。mp188〜189.5℃。実施例３３―ベンゾイル―2′―デオキシ―５―トリフル
オロメチルウリジン４ｇをアセトン20mlに溶解
し、これにヨウ化エチル7.8ｇ及び酸化銀6.9ｇを
加えて５時間加熱還流する。反応液を過後エバ
ポレイトし、残渣をエタノール20mlに溶解する。
30％アンモニア水２mlを加えて室温で１時間撹拌
した後、エバポレイトし、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒；クロロホルム―エ
タノール25：１）で分離する。エタノールより再
結晶して2′―デオキシ―3′―０―エチル―５―ト
リフルオロメチルウリジン（化合物８）290mg
（収率９％）を得る。 mp183〜184℃。実施例４３―ベンゾイル―2′―デオキシ―５―トリフル
オロメチルウリジン６ｇを、メチルエチルケトン
60mlに溶解し、これに臭化ベンジル7.7ｇ及び酸
化銀8.7ｇを加えて２時間加熱還流する。反応液
を過後、エバポレイトし、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイイー（溶媒；ベンゼン―ア
セトン10：１）で分離する。それぞれベンゼンか
ら再結晶して、３―ベンゾイル―3′―０―ベンジ
ル―2′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリ
ジン（化合物５）3.24ｇ（収率44％、mp160.5〜
162.5℃）及び３―ベンゾイル―5′―０―ベンジ
ル―2′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリ
ジン（化合物４）0.7ｇ（収率9.5％、mp153.5〜
155℃）を得る。実施例５３―ベンゾイル―3′―０―ベンジル―2′―デオ
キシ―５―トリフルオロメチルウリジン557mgを
エタノール―アセトン（５：１）12mlに溶解し、
これに30％アンモニア水1.2mlを加えて、室温で
2.5時間撹拌する。反応後を過後、エバポレイ
トして、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶媒；ベンゼン―アセトン10：１）で分離
し、ベンゼンより再結晶して3′―０―ベンジル―
2′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジン
（化合物10）235mg（収率53.6％）を得る。mp157
〜158.5℃

【表】

【表】上記実施例で原料として用いた３―ベンゾイル
―2′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジ
ンの製造例を、下記参考例に示す。参考例１３―ベンゾイル―2′―デオキシ―５―トリフル
オロメチルウリジンの製造 2′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジ
ン12ｇをジメチルアセトアミド30mlに溶解し、ト
リエチルアミン８mlを加えた後、氷水冷却下にベ
ンゾイルクロライド5.6ｇを加えて一晩撹拌する。
反応液を過後、母液をエバポレイトし、残渣を
エーテルにとかした後、撹拌しながら徐々に水を
添加する。析出した沈殿を取して、エーテル―
石油エーテルにて再結晶する。（収量8.0ｇ）
mp144.5〜146℃。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素原子またはベンゾイル基を示
す。R₂及びR₃は一方が水素原子で他方が低級ア
ルキル基またはベンジル基を示す）で表わされることを特徴とする2′―デオキシ―５
―トリフルオロメチルウリジン誘導体。２一般式（式中R₁は水素原子またはベンゾイル基を示
す。R₂及びR₃は一方が水素原子で他方が低級ア
ルキル基またはベンジル基を示す）で表わされる2′―デオキシ―５―トリフルオロメ
チルウリジン誘導体を含有する抗腫瘍剤。