KR920007273B1 - 프로토카테큐알데히드류의 당유도체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

프로토카테큐알데히드류의 당유도체
제1도 내지 제8도는 본 발명의 하기 화합물의 적외선 흡수 스펙트럼의 표시도.
제1도는 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-글루코피라노사이드.
제2도는 메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α -D-글루코피라노사이드.
제3도는 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α -D-갈락토피라노사이드.
제4도는 메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α -D-갈락토피라노사이드.
제5도는 메틸 -4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴-α -D-만노피라노사이드.
제6도는 메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴-α -D-만노피라노사이드.
제7도는 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴-β-D-글루코피라노사이드.
제8도는 메틸 -4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴-β-D-글루코피라노사이드.
본 발명은 프로토카테큐알데히드류의 당유도체, 그 제조방법 및 상기 유도체의 항염증제로서의 용도에 관한 것이다. 최근에, 프로토카테큐알데히드는 제암제(특개소 55-51018), 항염증작용제(특개소 58-83619) 혹은 신염(신장염)치료제(특개소59-196818)로서 주목되고 있다. 프로토카테큐알데히드는 생체외 시험 (in vitro시험)에 있어서는 꽤 저농도로도 우수한 육아종 증식 억제작용, 보조관절염 제어작용, 백혈구 유주억 제작용, 혈소판응집 억제작용등의 약리작용을 나타내고 항염증제로서의 적성을 가지지만 동물투여시험(in vivo시험)에서는 대사가 빨라져 유효한 약리작용 효과를 발현시키기에는 다량이고 또 장기간 투여를 필요로하고, 또한 알데히드부로 인한 자극성 및 그의 피산화성에 난점을 가지는 화합물이다.
본 발명자등은 생체에 투여한때 소량으로 유효한 약리작용 효과를 발현하고 또한 부작용이 적은 약제의 개발연구 결과 프로토카테큐알데히드류의 알데히드부에 당류를 반응시킨 구조를 가지는 신규한 프로토카테큐 알데히드류의 당유도체가 이 목적에 합치됨을 발견하였다 따라서, 본 발명의 중요한 목적은 생체에의 투여에 의해 소량으로 우수한 항염중작용등의 약리작용을 나타내고, 또한 부작용이 적은 신규한 프로토카테 큐알데히드류의 당유도체, 그의 제조법 및 용도를 제공함에 있다.
본 발명의 기타 목적은 다음 기술에서 명백하여 질 것이다.
본 발명의 신규의 프로토카테큐알데히드류의 당유도체는 하기 일반식(I)으로 표시된다.
Figure kpo00001
(식중 R1는 수소원자 또는 벤조일기 R2는 알킬기를 표시한다.)
상기 일반식(I)에 있어서 당류는 6탄당(6炭糖) 예를들어, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 탈로오스, 알로오스, 알트로오스, 이도오스, 굴로오스를 함유한다. 좋기로는 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스이다. R2는 당류의 1-위의 수산기 보호기인 알킬기이다. 좋기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 다욱 좋기로는 탄소수 1 내지 2의 알킬기이다.
상기 일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 프로토카테큐알데히드류의 당유도체는 예로서 하기 화합물을 포함한다.
Figure kpo00002
다음에 상기에 열거된 각 화합물의 구조식을 각각 표시한다. 각 화합물에 붙인 기호(Ia, Ib‥‥Ia10, Ib10)와 각 구조식에 붙인 동일기호는 서로 대응되는 것이다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
본 발명의 프로토카테큐알데히드류의 당유도체는 α체, β체 또는 이들의 혼합물인 어느것이라도 좋고, 또 당류는 D체, L체 또는 그들의 혼합체인 어느것이라도 좋다.
본 발명의 프로토카테큐알데히드류의 당유도체(이하 본 발명의 화합물이라 칭함)는 하기 방법에 의하여 유리하게 합성할 수 있다.
3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드(II)를 저급 알콜(IV)에 의해 아세탈화하여 얻는 아세탈화물(V)과 일반식(III) :
Figure kpo00023
(식중 R2는 알킬기를 표시함)으로 표시되는 당류유도체를 반응시켜서 일반식(I)에 있어서 R1이 벤조일기인 본 발명의 화합물(Ia)을 얻을 수 있고, 다시 암모놀리시스를 함으로서 일반식(I)에 있어서 R1이 수소 원자인 본 발명의 화합물(Ib)을 얻을 수 있다.
다음에 본 발명의 프로토카테큐알데히드류를 합성하기 위한 반응경로를 표시한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
상기 제조법에 있어서 아세탈화는 무수의 메탄올, 에탄올 등의 저급 알콜(Vv)에 3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드(II)를 용해하여 P-톨루엔 설폰산등을 촉매량 첨가하여 2 내지 5시간 가열 환류하고, 반응혼합물로 부터 저급 알콜(IV)을 증발시킨 잔사를 그대로, 또는 그 잔사에서 분리한 아세탈화물(V)과 당류유도체(III)를 반응시 킨다.
당류유도체(III)는 예를들면 1-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드, 1-메틸-β-D-글루코피라노사이드, 1-O-메틸-α-D-갈락토피라노사이드, 1-O-메틸-β-D-갈락토피라노사이드, 1-O-메틸-α-D-만노피라노사이드, 1-O-메틸-β-D-만노피라노사이드, 1-O-에틸-α-D-글루코피라노사이드, 1-O-n-프로필-α-D-글루코피라노사이드, 1-O-i-프로필-α'-D-글루코피라노사이드, 1-O-n-부틸-α-D-글루코피라노사이드 등이다.
3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드(II)의 아세탈화합물과 당류유도체(III)와의 반응은 유기용매중 산촉매 존재하에서 55-65℃로 하고, 최종적으로 80-100℃까지 승온한다. 이때 감압하여 유리하는 알콜을 제거함과 같이 용매를 환류시킨다. 여기에서 사용하는 유기용매는 반응에 관여하지 아니하는 것이라면 특별히 한정되지 아니한다. 통상 무수의 디메틸포름아미드등이 사용된다. 또 이때 사용하는 산촉매는 P-톨루엔설폰산등 이 사용된다.
반응완료후 유기용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 초산에틸등의 유기용매에 용하여 예를들면 포화탄산 수소나트륨 수용액으로 세정하여 산촉매를 제거하고, 필요에 따라 다시 유기용매를 제거, 이어서 재결정 등에 의해 정제하는 등의 방법으로 처리하면 목적으로하는 본 발명의 화합물(Ia)이 얻어진다.
본 발명의 화합물(Ia)의 암모놀리시스에 의해 본 발명의 화합물(Ib)가 얻어진다. 암모놀리시스는 본 발명의 화합물(Ia)을 알콜, 예를 들면 무수메탄올에 현탁시키고, 실온에서 암모니아가스를 불어넣어서 행한다. 암모니아가스의 불어넣기는 발열에 의한 온도 상승이 억제되도록 서서히 한다.
또, 이 때 출발물질로서 사용하는 3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드(II)는 예를들면 프로토카테큐알데히드와 트리에틸아민을 디클로로메탄에 용해하고 빙수욕중에서 교반하면서 염화벤조일을 적하함으로서 얻어진다.
다음에 본 발명의 화합물의 의약으로서의 사용형태에 대해 설명한다.
본 발명의 화합물은 의약상 허용되는 담체 및/또는 보조제와 같이 조성물로서 각종의 제제형태로 경구투여, 경장투여 혹은 주사투여가 가능하다. 이때 본 발명의 화합물은 2종이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 또 타의 제약상의 활성물질과 배합하여 사용하여도 좋다. 본 발명의 화합물은 경구적 또는 비경구적으로도 적용가능하기때문에 그들의 투여에 적합한 임의의 제형형태를 가질 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 투약 단위형으로 제공할 수가 있어 유효약량이 함유되어 있으면 산제, 과립제, 정제, 당의제, 캡슐제, 좌제, 현탁제, 액제, 유제, 앰풀제, 주사액등 각종의 형태로 얻을 수 있다.
따라서 본 발명의 약제는 종래 공지의 어떠한 제제화 수단의 적용으로도 조제가능하다고 이해되어야 할것이다.
본 발명의 약제에서의 본 발명의 화합물(유효성분)의 함량은 (1.01 내지 100%, 좋키로쁜 0.1-70%(중량)의 광범위로 조정된다. 본 발명의 약제는 전술한 바와같이 사람 및 동물에 대하여 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 이때 경구투여는 설하투여도 포함되는것이다. 비경구투여는 피하, 근육내, 정맥내등의 주사 및 점적도 포함된다. 본 발명의 약제의 투여량은 대상이 동물인가 사람인가에 따라, 또 연령, 개체차, 병상 등에 따라 다르므로, 때에 따라서는 하기 범위외량을 투여할때도 생기지만 일반적으로 사람을 대상으로 할 때, 본 발명의 경구투여량은 체중 1Kg, 일일당 0.1 내지 500mg, 좋기로는 0.5 내지 200mg이고, 비경구투여량은 체중 1Kg, 일일당 0.01 내지 200mg, 좋기로는 0.1 내지 100mg을 1 내지 4회에 나눠 투여한다.
상술한 바와같이 본 발명의 화합물은 신규화합물이고, 육아종증식억제작용을 가지며 또한 프로토카테큐알데히드보다 저독성이며, 또한 적은 투여량으로도 유효하다.
따라서 본 발명의 화합물은 단독 흑은 약제조성물의 활성 성분으로서 만성관절 류마티스의 치료등의 항염 증제로서의 적성을 가지고 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술한다.
[실시예 1]
(1) 3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드의 합성
프로토카테큐알데히드 69g, 트리에틸아민 111g를 디클로로메탄 1500m1에 용해하고 빙수욕중에서 교반하면서 염화벤조일 141g을 40분간 적하하고 적하완료후 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물 1000m1로 세척하고, 이어서 1N염산 1000㎖로 세정하며 다시 물 1000㎖로 세정하였다. 얻어진 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 탈수건조후 티클로로 메탄을 증발시키고, 잔사를 벤젠/헥산으로 재결정하며 다시 메탄올로 재결정하여 융점 101.0 내지 101.8℃의 결정인 3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드 107g(수율 62%)을 얻었다.
이것의 원소분석치는 다음과 같다.
원소분석치
분석치(%) : C ; 72.8, H : 4.0
계산치(%) : C ; 72.8, H : 4.0
(2) 3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드의 아세탈화
전기 3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드 18.5g과 P-톨루엔 설폰산 0.35g을 무수메탄올 150㎖에 용해시켜 4시간동안 가열 환류한 후 감압하여 40℃에서 메탄올을 증발시켰다.
메탄올의 유출이 없어진후 다시 10분간 유지하였고, 또 다시 실온에서 진공펌프로 감압하여 되는 한 메탄올을 제거 하였다.
잔사에는 미반응 3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드가 소량 포함되지만 분리함이 없이 그대로 다음 반응에 사용하였다.
(3) 메틸-4,6-O-(3'4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-글루코피라노사이드의 합성
전기(2)에서 얻은 잔사에 1-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 11g와 P-톨루엔 설폰산 0.3g을 가하여 디메틸포름아미드 90㎖을 가하여 용해시켰다.
60 내지 65℃의 수용중에서 디메틸포름아미드가 환류되도록 회전식 기화기의 감압도를 조절하여 1신간 반응시 켰다.
수욕온도를 85℃로 올리고 감압하여 디메틸포름아미드를 증발시키고 디메틸포름아미드의 유출이 없어진후 다시 10분간 같은 온도로 유지하였다.
잔사를 초산에틸 300㎖에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 200㎖로 2회 세정하고, 다음에 포화염화 나트륨 수용액 200㎖로 2회 세정하였다.
초산에틸층을 황산마그네슘으로 탈수한 후, 초산에틸을 감압하에서 증발시키고, 얻어진 잔사를 메탄올로 재결정하고, 다시 초산에틸/n-헥산으로 재결정하여 융점 (진공봉관) 152 내지 153℃의 결정인 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-글루코피라노사이드 13.9g(수율 50%)을 얻었다.
이것에 선광도, 원소분석치, 적외선흡수 스펙트럼(IR) 및1H핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR)은 다음과 같다.
[선광도]
Figure kpo00026
[원소분석치]
분석치(%) : C ; 64.1, H ; 5.0
계산치(%) : C ; 64.4, H 5.0
IR(KBr정제) : 제1도에 표시함.
1H-NMR(d-아세톤중, TMS내부표준, ppm) : 7.4-8.1(13H), 5.71(1H), 4.73(1H), 4.25(1H), 3.7-3.9(3H), 3.4-3.6(5H)
(4) 메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α-D-글루코피라노사이드의 합성
전기(3)에서 얻은 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-글루코피라노사이드 10.8g을 무수메탄올 100㎖에 현탁시켜 암모니아가스를 불어넣어 실온에서 암모놀리시스를 하였다.
암모니아가스의 주입은 발열에 의한 온도상승이 억제되도록 서서히 행하고, 발열이 없어질때까지 계속하였다.
이어서 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 잔사에서 시료를 취하여 실리카겔 박층 크로마토그래피(용매 : 아세톤/초산에틸 1/3 v/v)로 Rf치 약 0.3으로 염화제 2철 알콜용액으로 흑색을 정색하는 화합물의 생성을 인정 하였다.
잔사의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 아세톤/초산에틸 1/3 v/v)에 의해 그 화합물을 분리하고 초산에틸로 재결정하여 융점(진공봉관) 172.5 내지 175.5℃(분해)의 결정인 메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α-D-글루코피라노사이드 4.4g(수율 68%)을 얻었다.
이것의 선광도, 원소분석치, 적외선흡수 스펙트럼 (IR) 및1H핵자기공명 스펙트럼(1-NMR)은 하기와 같다.
[선광도]
Figure kpo00027
[원소분석치]
분석치(%) : C ; 53.3, H : 6.0
계산치(%) : C ; 53.5, H : 5.7
IR(KBr정제) : 제 2도에 표시함.
1H-NMR(d-아세톤 중, TMS내부표준, ppm) : 6.7-7.0(3H), 5.42(1H), 4.71(1H), 4.14(1H), 3.6-3.8(3H), 3.3-3.5(5H)
[실시예 2]
(1) 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-갈락토피라노사이드의 합성
3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드 20g을 실시예 I(2)와 같은 방법으로 아세탈화하여 얻은 잔사와 1-O-메틸-α-D-갈락토피라노사이드 11.3g을 실시예 I(3)과 같은 방법으로 반응시키고 후처리를 하고, 초산에틸을 증발시켜서 얻어진 잔사를 메탄올로 재결정하고, 다시 초산에틸로 재결정하여 융점(진공봉관) 186.5 내지 187.5℃의 결정인 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-갈락토피라노사이드 14.1g(수율 47%)을 얻었다.
이것의 선광도, 원소분석치, 적외선흡수스펙트럼 (IR) 및,1H핵자기공명스펙트럼 (1H-NMR)은 하기와 같다.
[선광도]
Figure kpo00028
[원소분석치]
분석치(%) : C ; 64.3, H ; 5.0
계산치(%) : C ; 64.4, H ; 5.0
IR(KBr정제) 제3도에 표시함
1H-NMR(d-아세톤중, TMS내부표준, ppm) 7.4-8.1(13H), 5.73(1H), 4.75(1H), 4.32(1H), 4.1-4.2(2H), 3.7-3.9(3H), 3.39(3H)
(2) 메틸-4,6,-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α-D-갈락토피라노사이드의 합성
전기 (1)에서 얻은 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-갈락토피라노사이드 14.0g을 사용하여 실시예 I(4)와 같은 방법으로 암모놀리시스을 하였다. 메탄올을 증발시켜서 얻어진 잔사를 필리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 아세톤/초산에틸 1/3 v/v)를 행하여 실리카겔 박층크로마토그래피 (용매 아세톤/초산에틸 1/3 v/v)의 염화 제2철 정색부분(Rf치 0.2 내지 0.25)을 분리하고, 아세톤/벤젠으로 재결정 하여 융점(진공봉관)110 내지 113O (분해)의 결정인 메틸 4,6-O- (3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α-D- 갈락토피라노사이드 4.9g(수율 58%)을 얻었다.
이것의 선광도, 원소분석치, 적외선흡수스펙트럼 (IR) 및1H핵자기공명스펙트럼 (1H-NMR)은 다음과 같다.
[선광도]
Figure kpo00029
원소분석치 :
분석치(%) : C ; 53.3, H ; 5.9
계산치(%) : C ; 53.5, H ; 5.7
IR(KBr정제) : 제4도에 표시함
1H-NMR(d-아세톤중, TMS내부표준. ppm) : 6.7-7.0(3H), 5.44(1H), 4.74(1H), 4.0-4.3(3H), 3.8-3.9(2H), 3.66(1H), 3.39(3H)
[실시예 3]
(1) 메틴-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-a-D-만노피라노사이드의 합성
3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드 10g을 실시예 I(2)와 같은 방법으로 아세탈화하여 얻은 잔사와 1-O-메틸-α-D-만노피라노사이드 5.6g를 실시예 I(3)과 같은 방법으로 반응시키고, 후처리를 하여 초산에틸을 증발시켜서 얻은 잔사를 재결정하기전에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 벤젠/초산에틸 7/3 v/v)로 분리하고 다음에 벤젠/디클로로헥산으로 재결정하여 융점(진공봉관) 166.0 내지 166.7℃의 결정인 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-만노피아노사이드 6.1g(수율 40%)을 얻었다.
이것의 선광도, 원소분석치, 적외선흡수 스펙트럼(IR) 및1H핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 다음과 같다.
[선광도]
Figure kpo00030
[원소분석치]
분석치(%) : C ; 64.1, H ; 4.9
계산치(%) : C ; 64.4, H ; 5.0
IR(KBr정제) : 제5도에 표시함
1H-NMR(d-아세톤중, TMS내부표준, ppm) : 7.4-8.1(13H), 5.73(1H), 4.71(1H), 4.23(1H), 3 7-4.0 (5H) , 3.38 (3H)
(2) 메틸-4.6-O-(3', 4'-디하이드록시벤질리덴)-α-D-만노피라노사이드의 합성 상기(1)에서 얻어진 메틸-4,6-O-(3', 4'-디벤조일옥시벤질레덴)-α-D-만노피라조사이드 3.83g을 사용하여 실시예 1(4)와 같은 방법으로 암모놀리시스을 하였다. 메탄올을 증발시켜서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 벤젠/초산에틸 1/2 v/v)를 행하고, 실리카겔 박층 크로마토그래피(용매 : 벤젠/초산에틸 1/2 v/v)의 염화 제2철 정색부분(Rf치약 0.2)을 분리한후 열아세톤에 용해시켜 벤젠을 소량씩 가하여 결정화시킨다.
융점(진공봉관) 120.5 내지 123.0℃(분해)의 결정인 메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α-D-만노피라노사이드 1.69g(수율 73%)을 얻었다.
이것의 선광도, 원소분석치, 적외선흡수스펙트럼(IR) 및1H핵자기공명스펙트럼(1H-NMR)온 다음과 같다.
[선광도]
Figure kpo00031
[원소분석치]
분석치(%) : C ; 53.4, H ; 5.7
계산치(%) : C ; 53.5, H ; 5.7
IR(KBr정제) : 제6도에 표시함.
1H-NMR(d-아세톤중, TMS내부표준, ppm) : 6.7-7.0(3H), 5.44(1H), 4.68(1H), 4 13(1H), 3.6 3.9(5H), 3.37(3H)
[실시예 4]
(1) 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-β-D-글루코피라노사이드의 합성
3,4-디벤조일옥시벤즈알데히드 8g을 실시예 1(2)와 같은 방법으로 아세탈화하여얻은 잔사와 1-O-메틸-β-D-글루코피라노사이드 4,48g를 실시예 1(3)과 같은 방법으로 반응시켜 후처리를 하고, 초산에틸을 증발시켜서 얻어진 잔사를 메탄올로 재결정하고, 다시 초산에틸/n-헥산으로 재결정하여 융점(진공봉관) 182 내지 184℃의 결정인 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-β-D-글루코피라노사이드 5.23g(수율 43%)을 얻었다.
이것의 선광도, 원소분석치, 적외선흡수스펙트럼(IR) 및1H핵자기공명스펙트럼 (1H-NMR)은 다음과 같다.
[선광도]
Figure kpo00032
[원소분석치]
분석치(%) : C ; 04.1, H ; 5.0
계산치(%) : C ; 64.4, H ; 5.0
IR(KBr정제) 제7도에 표시함.
1H-NMR(d-아세톤중, TMS내부표준, ppm) : 7.4-8.1(13H), 5.72(1H) 4.2-4.4(2H), 3.80(1H), 3.69(1H), 3.4-3.6(5H), 3.32(1H)
(2) 메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-β-D-글루코피라노사이드의 합성
상기(1)에서 얻은 메틸-4,6-O-(3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-β-D-글루코피라노사이드 4.15g을 사용하여 실시예 I(4)와 같은 방법으로 암모놀리시스를 하였다.
메탄올을 증발시켜서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
용매는 먼저 초산에틸/벤젠(3/1 v/v)으로 행하고 다음에 아세톤으로 하였다.
실리카겔박층 크로마토그래피(용매 :초산에틸)의 염화 제2철 정색부분(Rf치약 0.3)을 분리한(조수량 2.3g) 후, 아세톤/벤젠(1/1 v/v)으로 재결정하여 융점(진공봉관) 175.5 내지 178.0℃(분해)의 결정인 메틸- 4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-β-D-글루코리라노사이드 1.56g (수율 62%)을 얻었다.
이것의 선광도, 원소분석치, 적외선흡수 스펙트럼(IR) 및1H핵자기공명 스펙트럼(1H NMR)은 다음과 같다.
[선광도]
Figure kpo00033
[원소분석치]
분석치(%) : C ; 53.4, H ; 5.8
계산치(%) : C ; 53.5, H ; 5.7
IR(KBR정제) : 제8도로 표시함.
1H-NMR(d-아세톤중 TMS내부표준, ppm) : 6.7-7.0(3H), 5.45(1H), 4.31(1H), 4.20(1H), 3.6- 3.8(2H), 3.3-3.5(5H), 3.28(1H)
[실시예 5]
본 예는 본 발명의 화합물의 독성 및 약리학적 특성에 대해 실험한 결과를 표시한 것이다. 본 발명의 화합물로서 메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α-D-글루코피 라노사이드[(Ib1)에 표시 함] 및 메틸-4,6- (3',4'-디벤조일옥시벤질리덴)-α-D-글루코피라노사이드[(Ia1)에 표시함]을 사용하여 실험하였다.
비교 대조화합물로서는 프로토카테큐알데히드(PAL로 표시함)를 사용하였다.
(1) 급성 독성
Jc1: ICR계 암쥐를 각군마다 다섯마리 사용하여 경구 및 복강내 투여후 7일간 관찰하여 Litchfield Wilcoxon계산법에 의해 LD50치를 구하였다.
경구투여는 피검약을 0.3% CMC수용액에 20mg/ml로 분산시킨것을, 복강내 투여는 10%에탄올 생리식 염수용액에 200mg/ml 용해한것을 각각 위탐침 및 주사기를 사용하여 소정의 량으로 조절하여 투여하였다.
결과는 표 1에 표시된 바와 같다.
[표 1]
Figure kpo00034
(2) 육아종 증식 억제작용
육아종 증식 억제작용을 생후 5주된 수컷 돈류 랫트(Donryu rat)를 사용하여, 후지무라등의 방법[응용약리, 19(3), 329(1980)]에 준하여 조사하였다. 페이퍼 디스크(disk)는 13mmø, 28mg의 여지를 2% CMC용액(디하이드록시 스트렙토마이신, 페니실린 각 100만 단위의 것을 0.1mg/ml포함)에 침적 처리한것을 사용 하였다.
이 디스크 한장을 마취시킨 랫트의 어깨부분 피하에 매립하였다. 피검약은 0.3% CMC용액에 분산시켜 10일간 경구 투여하고, 11일후에 육아를 적출하여 육아종의 중량을 측정하였다 또, 대조군에는 0.3% CMC용액만을 경구투여 하였다.
결과는 표 2에 표시된 바와같다.
본 발명의 화합물이 PAL보다도 적은 약량으로 육아종의 증식을 억제함을 알았다.
여기에서 양성대조로 사용한 인도메타신의 경구투여에 있어서의 LD50치는 문헌[의료약 일본의 약품집, 제9판(1985), 약업시보사, 제105면(Drugs in Japan(Ethical Drugs), 9th Edtion(1985), YAKUGYO JIHO CO., LTD., P.105)]에 의하면 수컷쥐에는 30.2mg/kg, 수컷랫트에는 29mg/kg이고, PAL 및 본 발명의 화합물에 비하여 독성이 강한 화합물이다.
또한 실시예 2 내지 4에서 얻어진 본 발명의 화합물에서도 같은 모양의 육아종 증식 억제작용을 볼 수 있 었다.
[표 2]
Figure kpo00035
[실시예 6]
본 예는 본 발명의 화합물의 제제화에 대하여 표시한 것이다.
본 발명의 화합물[메틸-4,6-O-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)-α-D-글루코피 라노사이드] 10중량부
중질 산화마그네슘 15중량부
유당 75중량부
를 균일하게 혼합하여 산제를 얻고 또, 이 산제를 캡슐용기에 넣어 캡슐로 만든다.

Claims (5)

  1. 일반식(I)
    Figure kpo00036
    (식중 R1는 수소원자 또는 벤조일기 R2는 알킬기를 표시함)로 표시되는 프로토카테큐알데히드류의 당유도체.
  2. 3,4-디벤조질옥시벤즈알데히드(II )
    Figure kpo00037
    를 저급알콜로 아세탈화하여 얻은 아세탈화물과, 일반식[Ⅲ]
    Figure kpo00023
    (식중 R2는 알킬기를 표시함)으로 표시되는 당류 유도체를 반응시켜, 필요에 따라 다시 암모놀리시스를 시행함을 특징으로하는 일반식(Ⅰ)
    Figure kpo00001
    (식중 R1는 수소원자 또는 벤조일기, R2는 알킬기를 표시함)으로 표시되는 프로토카테큐알데히드류의 당유도 체의 제조법.
  3. 제2항에 있어서, 아세탈화합물과 일반식(III)으로 표시되는 당유도체가 유기용매중에서 산촉매의 존재 하에 반응하는 것.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응온도를 55 내지 65℃온도로 하고, 최종에서는 80 내지 100℃까지 승온하는 제조법 .
  5. 일반식(I)
    Figure kpo00040
    (식중 R1는 수소원자, 또는 벤조일기 R2는 알킬니를 표시함)로 표시되는 프로토카테규알데히드류의 당유도체를 유효성분으로 함유하는 항염증제.
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