KR860001867B1 - 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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미쓰기 야스모또
노리오 우네미
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다이호야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조되는 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소원자, 벤조일기 또는 테트라히드로 푸란일기이고, R2는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R3및 R4중의 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 C1~C10알킬기, C2~C6알케닐기, 치환기로서 할로겐원자, C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기 및 니트로기를 갖는 벤질기, 1개 또는 2개의 페닐기로서 치환된 C1~C3알킬기이다.
2'-데옥시-5-트리플루오로메틸 우리딘(하기에서 “F3TdR”로 표기함)은 헤이더베르거등 [Heiderberger, Journal of American Chemical Society, Vol. 84, pp. 3597(1962)]에 의해 처음으로 합성된 것으로 보고되었다.
F3TdR은 항종양활성을 갖고 있고, 선암(線癌) 755를 위한 치료지수가 2'-데옥시-5-플루오로 우리딘(하기에서 “FudR”로 표기함) 보다 우수한 것으로 보고 되었다[Cancer Research, Vol. 24, pp. 1979(1964)]. 또한 F3TdR은 높은 항비루스 활성을 갖는것으로 알려졌다[Cancer Research, Vol. 30, pp 1549(1970)].
이러한 이유때문에, 의약으로서 F3TdR의 이용에 대해 다양한 연구가 수행되었다. 그러나 F3TdR은 아직도 어떤 임상효과도 제시되어 있지 않고, 따라서 항종양제로서 이용되지 못하였다.
다른 한편, FudR은 시험관내에서 매우 높은 제암활성, 즉, 5-플루오로 우라실(하기에서 “5-FU”로 표기함) 보다 100배 높은 제암활성을 갖는 것으로 보고 되었다[C. Heiderberger : Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, Vol. 97, pp. 470(1958)] 더욱더, FudR은 체내에서 FudR이 5-FU보다 더 쉽게 5-플루오로-2'-데옥시-β-우리딘-5'-모노포스페이트의 활성형태로 전환되기 때문에 높은 효과를 갖는 제암 활성제로서 기대된다. 그러나, FudR이 체내에 투여할때, 뉴클레오시드포스포릴라아제에 의해 5'-FU로 쉽게 분해되고 [G.D. Birnie, 등 : Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 76, pp. 315(1963)], FudR은 혈액중에서 낮은 지속활성을 갖고 매우 쉽게 배설되어 제암효과에 있어 5-FU 보다 좋지 않다[F. Kansawa, 등 European Journal of Cancer, Vol. 16, pp. 1087(1980)].
또한, 의약으로서 FudR은 독성이 매우 높고, 안정한 범위가 매우 좁고, 그의 투여는 단지 동맥내 주사에 제한되고, 경구투여는 불가능하므로 실질적인 치료에 큰 단점을 갖고 있다 [PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 32 edition, p. 1387. (1978)].
상기와 같은 여건하에서, FudR 및 F3TdR의 제암효과 표현의 메카니즘 및 약품 동적현상에 대한 충분한 이해를 바탕으로, 본 발명자들은 체내에서 높은 제암활성을 갖고 넓은 안전성의 범위를 갖는 그리고 경구투여할 수 있는 우수한 성질의 화합물을 제공하기 위해 광범위한 연구를 수행하였다.
그 결과, FudR 또는 F3TdR의 삭카라이드 부분의 히드록실기를 알콕시기로 치환하여 얻어진 신규 화합물들이 상기의 목적을 만족시키며, 우수한 제암 활성을 갖고, 항종 양제로서 유용함을 발견하였다. 이러한 발견을 기초로 하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항종양 활성을 갖는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 상기 2'-데옥시-5-치환우리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효성분으로서 일반식(Ⅰ)로 표시되는 상기 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체를 함유하는 항종양제를 제공하는 것이다.
본 발명은 (1) 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체;
Figure kpo00002
[상기식에서, R1은 수소원자, 벤조일기 또는 테트라히드로 푸란일기이고, R2는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R3및 R4중 어느 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 C1~C10알킬기, C2~C6알케닐기, 치환기로서 할로겐원자, C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기 및 니트로기를 갖는 벤질기, 또는 1개 또는 2개의 페닐기를 갖는 C1~C3알킬기이다.]
(2) 상기 유도체를 제조하는 방법; 및 (3) 유효 성분으로서 상기 유도체를 함유하는 항종양제로 구성된다.
상기 일반식(Ⅰ)에서, R4또는 R3에서 정의한 것처럼 C1~C10알킬기는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실기 등이 있고, 바람직하게는 C1~C6알킬기이고; C2~C6알케닐기는 직쇄 또는 측쇄 알케닐이기이고, 특히비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 5-헥세닐 등이 있고; 벤질기의 치환기로서 C1~C4알킬기는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸기 등이 있고; C1~C4알콕시기는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이고, 특히 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차-부톡시 등이 있고; 할로겐 원자는 불소, 염소, 요오드 등이 있고; 1개 또는 2개의 페닐치환기를 갖는 C1~C3알킬기는 벤질, 디페닐메틸, α,α-디메틸벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2,2-디페닐에필 또는 α-메틸 벤질기 등이 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물중에서 바람직한 화합물은(1) R1이 수소원자 또는 벤조일기이고; R2가 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고; R3및 R4중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 C1~C6알킬기 또는 벤질기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및, (2) R1이 수소원자, 벤조일기 또는 테트라히드로푸란일기이고; R2가 트리플루오로메틸기이고; R3및 R4중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 치환기로서 할로겐원자, C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기 및 니트로기를 갖는 벤질기, 또는 1개 또는 2개의 페닐기를 갖는 C1~C3알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 유도체 제조방법은 하기에 자세히 설명될 것이다. 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 유도체들은 일반식(Ⅰ)의 R1기의 종류에 따라 하기의 방법으로 제조될 수 있다. 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자인 본 발명의 유도체들은 예를 들어 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 산 또는 알칼리와 반응시켜 벤조일기를 제거함으로써 제거할 수 있다.
Figure kpo00003
[상기식중, R2,R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다.] 벤조일기 제거반응에 사용되는 산 또는 알칼리로서, 보통 벤조일기 제거반응에 사용될 수 있는 어떤 화합물도 사용될 수 있다. 바람직한 산으로는, 예를들어 염산 등과 같은 무기 산 뿐만 아니라 p-톨루엔술폰산 등과 같은 술폰산이 있다. 바람직한 알칼리로는, 예를들면 수산화나트륨, 암모니아 등과 같은 무기염기; 유기염기 (즉 n-부틸아민 등과 같은 알킬아민); 알코올화나트륨, 알코올화칼륨 등과 같은 알코올화금속; 아미드화나트륨, 아미드화칼륨 등과 같은 아미드화 금속이 있다.
상기 언급된 벤조일기를 제거하는 반응은 물, 알코올 등과 같은 적당한 용매에서 보통 수행된다. 반응온도는 약 0 내지 60℃, 바람직하게는 실온 또는 실온근처의 온도이다. 그럼으로써 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자인 본 발명의 유도체가 얻어진다.
상기 제시된 방법의 각각에 따라 제조된 본 발명의 유도체들은 분리 및 정제를 위해 공지된 어떤 방법에 의해 예를들어, 재결정, 컬럼크로마토그래피 등에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체들은 항종양제로서 유용하다. 항종양제로서 이들의 용도에서, 이들은 제약에 수용할 수 있는 담체와 배합하여 투여에 바람직한 형태를 갖는 제약으로 제제한다. 담체로서, 예를들면, 제약에 수용할 수 있고, 보통사용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 착색제 또는 붕해제가 사용될 수 있다. 제약제제는 경구투여를 위한 정제, 캡슐, 과립, 분말, 액체 등의 형태 및 혈관내 주사와 같은 비경구투여를 위한 주사의 형태가 있다. 또한 직장내 투여를 위한 좌약의 형태로 만들 수도 있다. 각 제약 제제의 단위 형태당 유효성분(본 발명의 화합물)의 함량은 보통의 제약제제와 크게 다르지 않고 특별한 형태를 위해 적합하게 결정될 수 있다. 유효성분의 바람직한 함량은 일반적으로 1단위당 25 내지 500mg이다. 상기 형태의 제약 제제는 각각의 사용방법에 따라 조절될 수 있다.
각 제약제제의 투여량은 투여될 환자의 상태, 체중, 나이 등에 따라 변하므로 제한될 수는 없고, 일반적으로, 각성인에 대한 투여량은 하루에 유효성분 약 100 내지 2000mg이 되도록 만들 수 있다. 이러한 양의 유효성분은 하루에 1번 내지 6번으로 나누어 투여될 수 있다.
아래에, 본 발명의 화합물의 제약시험 결과, 즉, 항종양활성값 및 독성값을 제시하였다. 더우기, 2 종류의 수치로부터 계산된 치료지수에 근거하여 본 발명의 화합물의 효과가 설명될 것이다.
[제약시험]
(a) 항종양 활성값의 결정방법, 튜머 사르코마(tumor sarcoma) 180이 이식된 새앙쥐의 5×106세포를 ICR/JCL-계통 숫놈 새앙쥐(체중 27 내지 30g) 각각의 등 피하조직에 이식한다. 0.1%트윈(Tween)80-0.5% CMC 용액에 녹이거나 또는 현탁시킨 각 시험화합물은 하루에 체중 100g당 1.0ml의 용액 또는 현탁액의 양으로 종양 이식의 다음날부터 7일간 계속하여 각 군은 마리의 새앙쥐로 구성된 여러 시험군에 하루에 한번 경구 투여한다. 대조군으로서, 시험 화합물을 함유하지 않는 같은 트윈 80-CMC 용액은 하루에 체중 100g당 1.0ml의 양으로 7일간 계속하여 하루에 한번 경구 투여한다(트윈 80은 미합중국 I.C.I 사에 의해 제조되고, 소르비톨 무수물의 지방산 부분 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체인 계면활성제 상품이다).
종양 이식후 10일 경에, 각 시험 화합물의 각 투여값을 위한 평균 종양 중량을 결정하였다. 이러한 중량은 조절군의 평균 종양 중량과 비교하고, 대조군과 비교한 각시험 화합물의 각 투여치에서 종양 증가 억제의 비율이 50% 되는 각 시험 화합물의 투여값이 얻어졌고, 이 값(양)은 각 화합물의 항종양 활성값으로서 주어졌다.
(b) 독성값을 결정하는 방법
지금까지, 대부분의 경우에, 항-악성 종양제의 독성값은 시험동물의 LD50에 기초하여 계산하였다. 그러나 LD50은 약이 실질적으로 사용된 쥐의 여러 조건하에서 측정되었고 따라서 LD50은 약의 실질적인 독성을 나타내지는 않는다. 그러므로 본시험에서 축적된 독성은 항악성 종양제의 독성을 잘 나타내고 축적된 독성의 민감한 검출을 위한 지시계로서 시험동물의 체중증가의 억제가 측정되었다. 즉, 항종양 활성값이 상기 항목(a)에서 결정될 때, 각 시험 화합물을 위한 각 시험군의 각각의 새앙쥐의 체중은 종양을 이식하는 날, 투여하기 직전부터 매일 측정하였다.
종양체중을 측정하는 날에, 종양을 이식하는 날부터 각시험 화합물을 위한 각 시험군의 각각의 새앙쥐의 평균 순체중 증가를 측정하였다. 이러한 증가는 대조군의 평균 순체중 증가와 비교하였고, 조절군에 대한 각 시험화합물의 각 시험군의 순체중 증가의 비율을 계산하였다. 이러한 계산으로부터, 체중 증가가 대조군의 체중과 비교하여 50%까지 억제된 각 시험 화합물의 부가양을 얻었고, 그 양은 각 화합물의 독성값으로서 주어졌다.
(c) 치료지수의 계산
각 화합물의 항종양 활성값(하기에서 A로서 표기함)과 독성값(하기에서 B로서 표기함)의 사용에 의해 상기 항목(a) 및 (b)에서 각각 얻어졌고, 치료지수(하기에서 C로서 표기함)는 다음식에 따라 결정하였다.
Figure kpo00004
화합물의 큰 치료지수는 화합물이 효과 및 독성에 잘 균형을 이루고 있고, 더 유용함을 의미한다.
표1-a, 1-b 및 1-c 에 비교화합물, 즉 F3TdR 및 FudR 뿐만 아니라 다음의 각 실시예에서 얻어진 본 발명의 화합물(동일 화합물에 대해 표 및 실시예에서 같은 번호를 사용하였다)에 대해 상기 시험의 결과를 제시하였다.
[표 1-a]
Figure kpo00005
[표 1-b]
Figure kpo00006
[표 1-c]
Figure kpo00007
표 1-a, 1-b 및 1-c로부터 명백히 알수 있는 것처럼 본 발명의 화합물들은 독성에 있어서 F3TdR 및 FudR와 동일하거나 또는 우수하고 항종양 활성에서 F3TdR 및 FudR 보다 훨씬 우수하다. 치료지수를 비교할 본 발명의 화합물들은 매우 유용하다.
본 발명의 화합물들의 제약 제제의 실시예들은 하기에 설명될 것이다.
[제약제제의 실시예-1(캡슐)]
화합물 15, 락토오스, 결정성 셀룰로오스 및 옥수수 전분은 다음 비율로 혼합한다. 또한, 스태아린산 마그네슘은 다음 비율로 이들과 혼합한다. 이러한 혼합물들은 한개의 캡슐이 혼합물 약 293mg을 함유하도록 적당한 캡슐-충진기를 사용하여 캡슐에 채우고, 원하는 캡슐 생성물을 얻는다.
Figure kpo00008
[제약 제제의 실시예-2(과립)]
화합물 40, 락토오스, 결정성 셀룰로오스 및 옥수수 전분은 다음 비율에 따라 혼합한다. 여기에 히드록시프로필 셀룰로오스를 함유하는 10%-에탄올 용액을 가하고 이들을 반죽한다. 그 다음 적당한 과립 성형기를 사용하여 반죽한 혼합물을 과립으로 만든다. 건조후, 과립은 12 내지 40메쉬의 과립 크기를 갖도록 일정하게 만든다. 그후, 과립은 적당한 피막 형성기를 사용하여 다음 비율로 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스로 막을 씌운다. 막을 입힌 과립은 12 내지 42 메쉬의 크기를 갖도록 일정하게 만들어 과립 생성물을 얻는다.
Figure kpo00009
[제약 제제의 실시예-3(정제)]
화합물 33, 옥수수전분 및 칼슘 셀룰로오스 글리콜레이트는 다음 비율로 혼합된다. 여기에 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 10%-에탄올 용액을 가하고, 이들을 반죽 한다. 반죽된 혼합물은 적당한 과립 성형계를 사용하여 과립으로 만든다. 건조후, 과립은 스테아린산 마그네슘 및 무수규산과 다음 비율로 혼합하고 혼합물은 적당한 정제성형기를 사용하여 정제로 만든다. 정제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 막을 입혀 원하는 정제 생성물을 얻는다.
Figure kpo00010
[제약 제제의 실시예-4(좌제)]
위테프졸 W-35(좌제 기본물질을 위해 Dynamite Nobel 사에 의해 제조된 상품명)은 액 60℃에서 녹이고, 약 45℃로 유지한다. 이 화합물은 다음 비율로 화합물 12와 혼합한다. 혼합물은 적당한 좌제-제조기를 사용하여 각각 1g의 좌제로 성형한다.
Figure kpo00011
참고예 및 실시예는 하기에 제시되었다. 참고예는 본 발명 화합물의 원료, 즉, 3-벤조일-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸 우리딘, 3-(2-테트라히드로푸란일)-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸 우리딘 및 3-벤조일-2'-데옥시-5-플루오로 우리딘의 제조를 위한 예이다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 예이다. 각실시예에서 제조된 본 발명 화합물에 관하여 표 2에 이들의 화학구조식, 표 3에 이들의 수득율, 형태 또는 녹는점 및 원소분석(괄호안에 주어진 값은 한번 계산하였고, 괄호가 없는 값은 한번 측정되었다) 값, 표 4에 이들의 물리화학적 상수(NMR 스펙트럼분석결과, NMRδppm)를 나타내었다. 표 4에서, NMR 측정은 TMS를 내부 표준 시약으로 사용하여 DMSO-d6에서 수행하였다.
참고예 1 : 3-벤조일-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸 우리딘의 제조
2'-데옥시-5-트리플루오로메틸 우리딘 12g을 디메틸아세 트아미드 30ml에 녹인다. 여기에 트리에틸아민 8ml을 가하고, 혼합물을 얼음물로 냉각한 다음 벤조일클로라이드 5.6g을 가한다. 전에 혼합물을 하룻밤 저어준다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액은 증발시켜 얻어진 잔류물은 에테르에 녹인다. 에테르 용액에 천천히 물을 가하고 이때 얻어진 침전물은 여과한다. 회수된 침전물에 에테르-석유에테르로 재결정한다. 수득율 8.0g, M.P. 144.5~146℃
참고예 2 : 3-(2-테트라히드로푸란일)-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸 우리딘의 제조.
건조한 디메틸아세트아미드 40ml에 2'-데옥시-5-트리프루오로메틸 우리딘 5.92g을 녹인다. 여기에 트리에틸아민 2.23g을 가하고 혼합물을 얼음 냉각한다. 그다음 사용하기 직전에 제조된 2-클로로테트라히드로푸란 2.34g을 함유하는 건조한 디메틸 아세트아미드 용액을 한방울씩 가하고 혼합물은 하룻밤 저어준다. 반응혼합물은 여과하고 얻어진 여과액은 증발시킨다. 잔류물은 클로로포름으로 추출하고 추출액은 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 추출한 용매는 증발 제거하여 오일상 잔류물을 얻는다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/에탄올=20/1)로 처리한다. 용출액은 에탄올-석유에테르로 재결정하여 원하는 생성물 2.80g을 얻는다. M.P. 127~128℃
참고예 3 : 3-벤조일-2'-데옥시-5-플루오로 우리딘의 제조.
디메틸아세트아미드 45ml에 2'-데옥시-5-플루오로 우리딘(FudR) 15g을 녹인다. 여기에 트리에틸아민 9ml을 가한다. 얼음물로 냉각한 혼합물에 벤조일클로라이드 8.6g을 가하고 전체 혼합물은 한룻밤 저어준다. 반응 혼합물은 여과하고, 얻어진 여과액은 증발시켜 잔류물을 얻고, 잔류물에 물을 가한다. 수용액은 초산에틸로 추출하고, 추출된 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 건조한초산에틸 용액은 농축하고 에탄올로 재결정하여 원하는 화합물을 얻는다. 수득율 10.5g, M.P. 126~127℃
[실시예 1]
3-벤조일-2'-데옥시-5'-0-(2-메틸벤질)-5-트리플루오로메틸우리딘(화합물 3) 0.40g은 메탄올 12ml에 녹인다. 여기에 30% 암모니아수 1.2ml을 가하고 혼합물은 실온에서 30분간 저어준다. 반응 혼합물은 증발시키고 얻어진 잔류물은 실리카겔컬럼크로마 토그래피(전개용매 ; 벤젠-아세톤=5 : 1)로 분리한다. 용출액은 에탄올-석유 에테르로 재결정하여 녹는점 178~179℃를 갖는 2'-데옥시-5'-0-(2-메틸벤질)-5-트리플루오로메틸 우리딘(화합물 13) 0.29g (수득율 : 91.7%)을 얻는다.
[실시예 2]
실시예 1과 같은 방법으로 화합물 11, 12 및 14를 각각 얻는다.
[실시예 3]
3-벤조일-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸 우리딘 4.00g은 메틸에틸케톤 40ml에 녹인다. 여기에 3-메틸벤질브로마이드 6.3g 및 산화은 5.79g을 가한다. 혼합물은 65℃에서 2.5시간동안 저어준다. 생성 혼합물은 여과하고, 여과액은 농축한다. 잔류물은 클로로포름으로 추출하고 추출액은 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매는 증류 제거하여 오일상태의 잔류물을 얻는다.
잔류물은 에탄올 60ml와 혼합하여 녹인다. 여기에 30% 암모니아수 6ml를 가하고 혼합물은 실온에서 하룻밤 저어 준다. 반응용매는 증발시켜 제거하고 잔류물은 디클로로 메탄으로 추출한다. 유기층은 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 증발 제거하여 오일상태의 잔류물을 얻는다. 이러한 잔류물은 실리카겔컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 벤젠-아세톤=10 : 1)로 분리하여 무정형 2'-데옥시-3'-0-(3-메틸벤질)-5-트리플루오로메틸 우리딘(화합물 16) 0.28g(수득율 : 7.0%)을 처음으로 얻는다. 전기용매를 벤젠-아세톤=5 : 1로 바꾸고 용출액을 벤젠-석유 에테르로 재결정시켜 녹는점 169~171℃를 갖는 2'-데옥시-5'-0-(3-메틸벤질)-5-트리플루오로메틸 우리딘(화합물 15) 0.085g(수득율 : 2.1%)를 얻는다.
[실시예 4]
3-벤조일-2'-데옥시-3'-0-(4-메톡시벤질)-5-트리플루오로메틸 우리딘(화합물 8) 0.60g에 에탄올 10ml 및 30% 암모니아수 1ml를 가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 저어주고 반응 혼합물은 증발시켜 얻어진 잔류물은 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액은 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매는 증류하여 제거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 벤젠-아세톤=10 : 1)로 분리하여 2'-데옥시-3'-0-(4-메톡시벤질)-5-트리플루오로메틸 우리딘(화합물 8) 0.34g (수득율 : 70.4%)을 점성있는 오일상태의 물질로 얻는다.
[실시예 5]
실시예 4와 같은 방법으로 화합물 17, 19 및 20을 각각 얻는다.
[실시예 6]
에탄올 20ml에 3-벤조일-2'-데옥시-5'-0-에틸-5-트리플루오로메틸 우리딘(화합물 24) 1g을 녹이고, 30% 암모니아수 2ml를 가한다음, 실온에서 시간 동안 저어준다. 반응 혼합물은 증류하고, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 벤젠-아세톤=5 : 1)로 분리한다. 용출액은 에탄올로 재결정하여 녹는점 188~189.5℃를 갖는 2'-데옥시-5'-0-에틸-5-트리플루오로메틸우리딘(화합물 30) 320mg(수득율 : 43%) 을 얻는다.
[실시예 7]
화합물 32 및 42는 실시예 6와 같은 방법으로 각각 얻어진다.
[실시예 8]
아세톤 20ml에 3-벤조일-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘 4g을 녹이고, 요오드화에틸 7.8g및 산화은 6.9g을 가한다음 5시간동안 환류한다. 반응 혼합물은 여과하고 여과액은 증발시킨다. 잔류물은 에탄올 20ml에 녹이고, 30%암모니아수 2ml을 이 용액에 가한 다음 실온에서 1시간 저어준다. 용매는 증발제거하고 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피 (전개용매 : 클로로포름-에탄올=25 : 1)로 분리한다. 용출액은 에탄올로 재결정하여 녹는점 183~184℃를 갖는 2'-데옥시-3'-0-에틸-5-트리플루오로메틸 우리딘(화합물 31) 290mg(수득율 : 9%)를 얻는다.
[실시예 9]
화합물 29는 실시예 8과 같은 방법으로 얻는다.
[실시예 10]
에탄올-아세톤(5 : 1) 12ml에 3-벤조일-3'-0-벤질-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘 557mg을 녹이고, 30%암모니아수 1.2ml을 가한다음 실온에서 2.5시간 저어준다. 반응 혼합물은 여과하고 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 벤젠-아세톤=10 : 1)로 분리한다. 용출액은 벤젠에 재결정하여 녹는점 157~158.5℃를 갖는 3'-0-벤질-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘(화합물 33) 235mg (수득율 : 53.6%)을 얻는다.
[실시예 11]
에탄올 30ml 및 아세톤 3ml로 구성되는 혼합용매에 3-벤조일-2'-데옥시-3'-0-벤질-5-플루오로우리딘(화합물 36) 1.38g을 녹이고, 30%암모니아수 3ml을 가하고 실온에서 1시간 저어준다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피로 분리하여 오일상태의 2'-데옥시-3'-0-벤질-5-플루오로우리딘(화합물 40) 0.68g(수득율 : 65%)을 얻는다.
[실시예 12]
화합물 38, 39 및 41은 실시예 11과 같은 방법으로 각각 합성하였다.
화합물로 제시된 일반식(Ⅰ)에서 R1,R2,R3및 R4의 화학구조는 표 2에 제시하였다.
화합물을 수득율(%), 형태, 녹는점(℃) 및 원소분석데이타는 표 3에 제시하였다.
화합물의 NMR스펙트럼 데이타는 다음의 표 4에 제시하였다.
[표 2]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[표 3]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[표 4]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅵ)로 표시되는 화합물을 산 또는 알칼리로 가수분해함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00030
    [상기식중, R2는 불소원자 또는 트리플루오로 메틸기이고; R3및 R4중 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 C1~C4알킬기, 치환기로서 할로겐원자, C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 기를 갖는 벤질기, 또는 치환기로서 하나의 페닐기를 갖는 C1~C3알킬기이다.]
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