JPS6344577A - ピリミジン誘導体 - Google Patents
ピリミジン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピリミジン誘導体、その製造方法及び該誘導体
を含む薬剤に関する。
を含む薬剤に関する。
本ピリミジン誘導体は一般式
式中、AはC1〜、−アルキレンであり、R1はハロゲ
ン、01〜.−アルキルまたはハロー(C1〜、−アル
キル)であり、R2は水素、ヒドロキシまたはアシルオ
キシであり、R3は水素または01〜.−アルキルであ
り、R4はアリールまたはアリールオキシであり、そし
てXは0またはNHである、を有し、そしてその互変体
である。
ン、01〜.−アルキルまたはハロー(C1〜、−アル
キル)であり、R2は水素、ヒドロキシまたはアシルオ
キシであり、R3は水素または01〜.−アルキルであ
り、R4はアリールまたはアリールオキシであり、そし
てXは0またはNHである、を有し、そしてその互変体
である。
本明細書において用いる’ C+〜4−アルキル」は直
鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルを
意味する。「ハロー(C+〜4−アルキル)」は1個ま
たはそれ以上のハロゲン原子をもつ上に定義した如きア
ルキル基、例えばトリフルオロメチルまたは2−クロロ
エチルを意味する。「C3〜、−アルキレン」は直鎖状
または分枝鎖状アルキレン基、例えば−CH2−1CH
2CH2−1CH(CH3)−1 −CH2CH2CH2−1−CH2−CH(CHs )
−または−CH2CH2CH2CH2−を意味する。
鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルを
意味する。「ハロー(C+〜4−アルキル)」は1個ま
たはそれ以上のハロゲン原子をもつ上に定義した如きア
ルキル基、例えばトリフルオロメチルまたは2−クロロ
エチルを意味する。「C3〜、−アルキレン」は直鎖状
または分枝鎖状アルキレン基、例えば−CH2−1CH
2CH2−1CH(CH3)−1 −CH2CH2CH2−1−CH2−CH(CHs )
−または−CH2CH2CH2CH2−を意味する。
アシルオキシ基を脂肪族、環式脂肪族、芳香脂肪族また
は芳香族カルボン酸から誘導することができ、かかる酸
の例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シクロペンチ
ルプロピオン酸、フェニル酢酸及び安息香酸である。好
ましいアシルオキシ基はC1〜4−アルカノイルオキシ
基である。「アリール」は未置換のフェニルまたはハロ
ゲン、しドロキシ、CI〜4−アルキル、01〜4−ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びフェニルか
ら選ばれる1個またはそれ以上の置換基もつフェニル基
を意味する。かかる置換されたフェニル基の例は2−ブ
ロモフェニル、4−クロロフェニル、2.3−ジクロロ
フェニル、2.6−ジクロロフェニル、2−メチルフェ
ニル及び2.6−ジメチルフェニルである。「アリール
オキシ」は酸素原子を介して結合したすでに定義した如
きアリール基を意味する。アリールオキシ基の例はフェ
ノキシ、4−クロロフェノキシ、2,4−ジクロロフェ
ノキシ及び2.6−ジクロロフェノキシである。「ハロ
ゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
は芳香族カルボン酸から誘導することができ、かかる酸
の例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シクロペンチ
ルプロピオン酸、フェニル酢酸及び安息香酸である。好
ましいアシルオキシ基はC1〜4−アルカノイルオキシ
基である。「アリール」は未置換のフェニルまたはハロ
ゲン、しドロキシ、CI〜4−アルキル、01〜4−ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びフェニルか
ら選ばれる1個またはそれ以上の置換基もつフェニル基
を意味する。かかる置換されたフェニル基の例は2−ブ
ロモフェニル、4−クロロフェニル、2.3−ジクロロ
フェニル、2.6−ジクロロフェニル、2−メチルフェ
ニル及び2.6−ジメチルフェニルである。「アリール
オキシ」は酸素原子を介して結合したすでに定義した如
きアリール基を意味する。アリールオキシ基の例はフェ
ノキシ、4−クロロフェノキシ、2,4−ジクロロフェ
ノキシ及び2.6−ジクロロフェノキシである。「ハロ
ゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
式1におけるAの意味に応じて、式1の化合物及びその
互変体はジアステレオ異性体として存在することができ
る。本発明にはその範囲内に個々のジアステレオ異性体
のみならず、またその混合物も包含される。
互変体はジアステレオ異性体として存在することができ
る。本発明にはその範囲内に個々のジアステレオ異性体
のみならず、またその混合物も包含される。
上記式Iにおいて、Aは好ましくは01〜.−アルキレ
ン、特に−CH2−1−CH2CH2−1−CH(CH
3)−または−CHI GH(CH3)−であり、R
1は好ましくはCI〜4−アルキル、特にエチルであり
、R2は好ましくはヒドロキシであり、R3は好ましく
は水素またはメチルであり、R4は好ましくはジハロフ
ェニル、特に2゜3−または2.6−ジクロロフェニル
であり、そしてXは好ましくは0である。
ン、特に−CH2−1−CH2CH2−1−CH(CH
3)−または−CHI GH(CH3)−であり、R
1は好ましくはCI〜4−アルキル、特にエチルであり
、R2は好ましくはヒドロキシであり、R3は好ましく
は水素またはメチルであり、R4は好ましくはジハロフ
ェニル、特に2゜3−または2.6−ジクロロフェニル
であり、そしてXは好ましくは0である。
本発明の特に好ましい化合物はAが−CH2−1−CH
2CH2−1−CH(CH3’)−またはCH2CH(
CHs )−であり、R′がエチルであり、R2がヒド
ロキシであり、R3が水素であり、R4が2.3−また
は2.6−ジクロロフェニルであり、そしてXがOであ
る化合物である。
2CH2−1−CH(CH3’)−またはCH2CH(
CHs )−であり、R′がエチルであり、R2がヒド
ロキシであり、R3が水素であり、R4が2.3−また
は2.6−ジクロロフェニルであり、そしてXがOであ
る化合物である。
殊に好ましい化合物は次のものである:5’−(2,6
−ジクロロベンジルアミノ)−2’ 、5’−ジデオキ
シ−5−エチルウリジン、5’ −[2−(2,6−ジ
クロロフェニル)エチルアミノ] −2’ 、5’−ジ
デオキシ−5−エチルウリジン及び 5’−(2,3−ジクロロベンジルアミノ)−2’ 、
5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン。
−ジクロロベンジルアミノ)−2’ 、5’−ジデオキ
シ−5−エチルウリジン、5’ −[2−(2,6−ジ
クロロフェニル)エチルアミノ] −2’ 、5’−ジ
デオキシ−5−エチルウリジン及び 5’−(2,3−ジクロロベンジルアミノ)−2’ 、
5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン。
本発明によって提供される他の興味ある化合物は次のも
のである: 5’ −(4−クロロベンジルアミノ)−5’ −デオ
キシチミジン、 5’ −<2−ブロモベンジルアミノ)−2′。
のである: 5’ −(4−クロロベンジルアミノ)−5’ −デオ
キシチミジン、 5’ −<2−ブロモベンジルアミノ)−2′。
5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、5′−[2−
(2−ブロモフェニル)エチルアミノ]−2’ 、5’
−ジデオキシ−5−エチルウリジン、 2’ 、5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−[2−
(2,6−ジメチルフェニル)エチルアミノコウリジン
、 5’ −(4−クロロベンジルアミノ’)−2’。
(2−ブロモフェニル)エチルアミノ]−2’ 、5’
−ジデオキシ−5−エチルウリジン、 2’ 、5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−[2−
(2,6−ジメチルフェニル)エチルアミノコウリジン
、 5’ −(4−クロロベンジルアミノ’)−2’。
5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、2’ 、5’
−ジデオキシ−5−エチル−5′−[1(R)−フェニ
ルエチルアミノコウリジン、2’ 、5’−ジデオキシ
−5−エチル−5′−[1(S)−フェニルエチルアミ
ノコウリジン、2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル
−5′−(N−メチルベンジルアミノ)ウリジン、2′
,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−(フェニルエ
チルアミノ)ウリジン、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−[2−
(2−メチルフェニル)エチルアミノコウリジン、 2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−(N−メ
チルフェニルエチルアミノ)ウリジン、5’ −[1(
S)−ベンジルエチルアミノコ−2’ 、5’−ジデオ
キシ−5−エチルウリジン、5′−ベンジルアミノ−2
’ 、5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン、 2” 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−(2−
メチルベンジルアミノ)ウリジン及び5′−ベンジルア
ミノ−5′−デオキシチミジン。
−ジデオキシ−5−エチル−5′−[1(R)−フェニ
ルエチルアミノコウリジン、2’ 、5’−ジデオキシ
−5−エチル−5′−[1(S)−フェニルエチルアミ
ノコウリジン、2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル
−5′−(N−メチルベンジルアミノ)ウリジン、2′
,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−(フェニルエ
チルアミノ)ウリジン、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−[2−
(2−メチルフェニル)エチルアミノコウリジン、 2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−(N−メ
チルフェニルエチルアミノ)ウリジン、5’ −[1(
S)−ベンジルエチルアミノコ−2’ 、5’−ジデオ
キシ−5−エチルウリジン、5′−ベンジルアミノ−2
’ 、5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン、 2” 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−(2−
メチルベンジルアミノ)ウリジン及び5′−ベンジルア
ミノ−5′−デオキシチミジン。
本発明によって提供される更に興味ある化合物の例は2
’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5’ −[2(
R3)−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピルアミ
ノコウリジンである。
’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5’ −[2(
R3)−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピルアミ
ノコウリジンである。
本発明によって提供される方法に従えば、上記式■の化
合物及びその互変体は、 a)−最大 式中、R1,R2及びXは上記の意味を有し、そしてR
5はC1〜4−アルキルまたはアリールである、 の化合物またはその互変体を昇温下で一般式%式%[ 式中、A、R’及びR4は上記の意味を有する、 の化合物と反応させるか、或いは b)Xが○である式Iの化合物またはその互変体を製造
するために、基R’ −A−を一般式h・ 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 の化合物またはその互変体に還元アルキル化によって導
入することによって製造される。
合物及びその互変体は、 a)−最大 式中、R1,R2及びXは上記の意味を有し、そしてR
5はC1〜4−アルキルまたはアリールである、 の化合物またはその互変体を昇温下で一般式%式%[ 式中、A、R’及びR4は上記の意味を有する、 の化合物と反応させるか、或いは b)Xが○である式Iの化合物またはその互変体を製造
するために、基R’ −A−を一般式h・ 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 の化合物またはその互変体に還元アルキル化によって導
入することによって製造される。
本方法の態様a)による反応は不活性有機溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリルまた
はジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下において
有利に行われる。DMFが好ましい溶媒であり、この場
合、反応混合物を約80℃の温度に加熱することが適当
である。別法として、式■のアミンの過剰量を用いるこ
とができ、そしてこのものを溶媒とすることができる0
式■における基R5は好ましくはアリール、特にp−ト
リルである。
ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリルまた
はジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下において
有利に行われる。DMFが好ましい溶媒であり、この場
合、反応混合物を約80℃の温度に加熱することが適当
である。別法として、式■のアミンの過剰量を用いるこ
とができ、そしてこのものを溶媒とすることができる0
式■における基R5は好ましくはアリール、特にp−ト
リルである。
本方法の態様b)による還元アルキル化はそれ自体既知
の方法において行うことができる。例えば、弐■の化合
物またはその互変体を適当なアルデヒドまたはケトンと
反応させ、次ぎに生ずるシッフ(sehiff)塩基を
その場で触媒的に水系添加し、所望の式■の化合物また
はその互変体を生成させる。−この還元的アルキル化は
不活性有機溶媒、有利にはアルカノール、例えばメタノ
ールまたはエタノール中で有利に行われる。接触水素添
加は普通の条件下で、例えば貴金属触媒、例えば不活性
担体物質に担持されていてもよいパラジウムまたは白金
触媒を用いて行うことができる。炭素に担持させたパラ
ジウム(Pd/C)が好ましい触媒である。適当ならば
、接触水素添加をほぼ室温及び大気圧下で行う、また、
式■の化合物またはその互変体をシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムの存在下において、適当な溶媒、例えば水性ア
ルカノール、例えば水性メタノール中にて有利には室温
で適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることがで
きる。
の方法において行うことができる。例えば、弐■の化合
物またはその互変体を適当なアルデヒドまたはケトンと
反応させ、次ぎに生ずるシッフ(sehiff)塩基を
その場で触媒的に水系添加し、所望の式■の化合物また
はその互変体を生成させる。−この還元的アルキル化は
不活性有機溶媒、有利にはアルカノール、例えばメタノ
ールまたはエタノール中で有利に行われる。接触水素添
加は普通の条件下で、例えば貴金属触媒、例えば不活性
担体物質に担持されていてもよいパラジウムまたは白金
触媒を用いて行うことができる。炭素に担持させたパラ
ジウム(Pd/C)が好ましい触媒である。適当ならば
、接触水素添加をほぼ室温及び大気圧下で行う、また、
式■の化合物またはその互変体をシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムの存在下において、適当な溶媒、例えば水性ア
ルカノール、例えば水性メタノール中にて有利には室温
で適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることがで
きる。
上記方法に用いる出発物質は既知の化合物であるか、或
いは既知の化合物の同族体であり、例えば後記の実施例
に述べた如く、既知の化合物に対する方法と同様にして
製造することができる。
いは既知の化合物の同族体であり、例えば後記の実施例
に述べた如く、既知の化合物に対する方法と同様にして
製造することができる。
式■の化合物及びその互変体は抗ウィルス活性(ant
iviral activity)を有し、ウィルス感
染、例えばカタル性庖疹(herpes simple
x)ウィルス感染の抑制または予防に用いることができ
る。
iviral activity)を有し、ウィルス感
染、例えばカタル性庖疹(herpes simple
x)ウィルス感染の抑制または予防に用いることができ
る。
カタル性庖疹ウィルスタイプ2 (H8V−2)チミジ
ンキナーゼ(thymidinc kinase )を
抑制する際に弐■の化合物及びその互変体の試験管内活
性を次の試験方法に従って立証することができる: この試験において、アッセイ混合物は50mMトリス(
Tris) −HCl 、p H8,5mM塩化マグネ
シウム、5mM ATP、0.3μM !H−チミ
ジン(50Ci/ミリモル)、適当に希釈したチミジン
エキス及び総容量100μ!中に式1の化合物またはそ
の互変体の種な濃度を含有する。この混合物を37℃で
30分間培養し、沸騰水浴中に2分間浸漬することによ
って反応を止めた0次ぎに各混合物からの被検体85μ
!をセルロースペーパーディスク上で乾燥し、ホスホリ
ル化されていない3H−チミジンを4mMギ酸アンモニ
ウムで洗浄することによって除去した。ディスクに結合
して残っている放射能をシンチレーション分光測光によ
って測定した0式■の化合物またはその互変体の各濃度
での抑制の程度を、熱不活性化された酵素を含む反応か
らディスクに結合した放射能の量を表わす測定したブラ
ンク値を引いた後、対照反応(100%)の百分率とし
て表わした。IC,。値、即ち、酵素活性を50%阻害
する式Iの化合物またはその互変体の濃度を計算した8
式Iの代表的な化合物によって得られた結果を次の第1
表にまとめて示す: 第1表 3b 0.09 4i:+ 0.06 4c O,08 式■の化合物及びその互変体は適合し得る製薬学的担体
物質との配合物として該化合物を含む製薬学的調製物の
形態で薬剤として用いることができる。この担体は経腸
、例えば経口または非経腸投与に適する有機または無機
担体であることができる。かかる担体の例は、水、ゼラ
チン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコ
ール及び黄色ワセリンである。製薬学的操作物は固体形
態、例えば錠剤、糖衣丸、生薬またはカプセル剤、或い
は液体形態、例えば溶液、懸濁液または乳液にすること
ができる;これらの調製物を凛準の製薬学的操作、例え
ば殺菌化に付することができ、そして/または補助剤、
例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧
を変えるための塩または緩衝剤を含ませることができる
。
ンキナーゼ(thymidinc kinase )を
抑制する際に弐■の化合物及びその互変体の試験管内活
性を次の試験方法に従って立証することができる: この試験において、アッセイ混合物は50mMトリス(
Tris) −HCl 、p H8,5mM塩化マグネ
シウム、5mM ATP、0.3μM !H−チミ
ジン(50Ci/ミリモル)、適当に希釈したチミジン
エキス及び総容量100μ!中に式1の化合物またはそ
の互変体の種な濃度を含有する。この混合物を37℃で
30分間培養し、沸騰水浴中に2分間浸漬することによ
って反応を止めた0次ぎに各混合物からの被検体85μ
!をセルロースペーパーディスク上で乾燥し、ホスホリ
ル化されていない3H−チミジンを4mMギ酸アンモニ
ウムで洗浄することによって除去した。ディスクに結合
して残っている放射能をシンチレーション分光測光によ
って測定した0式■の化合物またはその互変体の各濃度
での抑制の程度を、熱不活性化された酵素を含む反応か
らディスクに結合した放射能の量を表わす測定したブラ
ンク値を引いた後、対照反応(100%)の百分率とし
て表わした。IC,。値、即ち、酵素活性を50%阻害
する式Iの化合物またはその互変体の濃度を計算した8
式Iの代表的な化合物によって得られた結果を次の第1
表にまとめて示す: 第1表 3b 0.09 4i:+ 0.06 4c O,08 式■の化合物及びその互変体は適合し得る製薬学的担体
物質との配合物として該化合物を含む製薬学的調製物の
形態で薬剤として用いることができる。この担体は経腸
、例えば経口または非経腸投与に適する有機または無機
担体であることができる。かかる担体の例は、水、ゼラ
チン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコ
ール及び黄色ワセリンである。製薬学的操作物は固体形
態、例えば錠剤、糖衣丸、生薬またはカプセル剤、或い
は液体形態、例えば溶液、懸濁液または乳液にすること
ができる;これらの調製物を凛準の製薬学的操作、例え
ば殺菌化に付することができ、そして/または補助剤、
例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧
を変えるための塩または緩衝剤を含ませることができる
。
また調製物には他の治療的に価値ある物資を含ませるこ
ともできる。
ともできる。
式Iの化合物及びその互変体を成人に1日当り約1〜1
000mg、好ましくは約5〜500mgの投薬量で投
与することができる。1日当りの投薬量を1回にまたは
分割した投薬量として投与することができる。上記の投
薬量範囲は単なる例として示したものであり、例えば投
与する特定の化合物、投与径路、処置する症状の重さ及
び患者の状態の如き因子に応じて上下に変えることがで
きる。
000mg、好ましくは約5〜500mgの投薬量で投
与することができる。1日当りの投薬量を1回にまたは
分割した投薬量として投与することができる。上記の投
薬量範囲は単なる例として示したものであり、例えば投
与する特定の化合物、投与径路、処置する症状の重さ及
び患者の状態の如き因子に応じて上下に変えることがで
きる。
実施例I
DMF2mf中の5′−〇−(p−トルエンスルホニル
)チミジン396mg及び4−クロロベンジルアミン1
.5mlの溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発
によって除去し、残渣をジエチルエーテルと共に磨砕し
た。生じた固体をエタノールから再結晶させ、融点17
9〜180℃の5’ −(4−クロロベンジルアミン)
−5’ −デオキシチミジン56mgを得た。
)チミジン396mg及び4−クロロベンジルアミン1
.5mlの溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発
によって除去し、残渣をジエチルエーテルと共に磨砕し
た。生じた固体をエタノールから再結晶させ、融点17
9〜180℃の5’ −(4−クロロベンジルアミン)
−5’ −デオキシチミジン56mgを得た。
実施例2
2″−デオキシ−5−エチル−5’−0−(p−トルエ
ンスルホニル)ウリジン2.5gをDMF 15mi’
に溶解し、2−ブロモベンジルアミンに加えた。この混
合物を窒素下で80℃に5時間加熱した。溶媒を蒸発に
よって除去し、残渣をトルエンと共に再蒸発させて油を
得た。このものを水/メタノール(1: 3)20ml
に採り入れ、冷蔵庫に1.5時間保存した。固体が晶出
し、これをF刑し、水/メタノール(1:3)で洗浄し
、融点144〜146℃の5’ −(2−ブロモベンジ
ルアミノ)−2’ 、5’−ジデオキシ−5−ニチルウ
リジン0.99gを得た。
ンスルホニル)ウリジン2.5gをDMF 15mi’
に溶解し、2−ブロモベンジルアミンに加えた。この混
合物を窒素下で80℃に5時間加熱した。溶媒を蒸発に
よって除去し、残渣をトルエンと共に再蒸発させて油を
得た。このものを水/メタノール(1: 3)20ml
に採り入れ、冷蔵庫に1.5時間保存した。固体が晶出
し、これをF刑し、水/メタノール(1:3)で洗浄し
、融点144〜146℃の5’ −(2−ブロモベンジ
ルアミノ)−2’ 、5’−ジデオキシ−5−ニチルウ
リジン0.99gを得た。
出発物質、2′−デオキシ−5−エチル−5′−〇−(
p−トルエンスルホニル)ウリジンは次の如くして製造
した: 2′−デオキシ−5−エチルウリジン261Fをピリジ
ン400m1に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、撹
拌し、一方、P−)ルエンスルホニルクロライド20g
を一部づつ加えた。撹拌を0℃で1時間続け、次に混合
物を4℃で一夜保存した。溶媒を蒸発によって除去し、
残渣をトルエンと共に再蒸発させた。残渣をメタノール
200m1と共に振盪し、冷蔵庫中に2.5時間放置し
、固体を生じ、このものをr別し、メタノールで洗浄し
、乾燥し、生成物18gを得た。エタノール450m1
から再結晶させ、融点189〜190℃(分解)の2′
−デオキシ−5−エチル−5′−0−(p−トルエンス
ルホニル)ウリジン132を得た。
p−トルエンスルホニル)ウリジンは次の如くして製造
した: 2′−デオキシ−5−エチルウリジン261Fをピリジ
ン400m1に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、撹
拌し、一方、P−)ルエンスルホニルクロライド20g
を一部づつ加えた。撹拌を0℃で1時間続け、次に混合
物を4℃で一夜保存した。溶媒を蒸発によって除去し、
残渣をトルエンと共に再蒸発させた。残渣をメタノール
200m1と共に振盪し、冷蔵庫中に2.5時間放置し
、固体を生じ、このものをr別し、メタノールで洗浄し
、乾燥し、生成物18gを得た。エタノール450m1
から再結晶させ、融点189〜190℃(分解)の2′
−デオキシ−5−エチル−5′−0−(p−トルエンス
ルホニル)ウリジン132を得た。
実施例3
実施例1と同様にして、次のものが得られた:a) 2
′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p−トルエ
ンスルホニル)ウリジン及び2−ブロモフェニルエチル
アミンから、 5’−[2−(2−ブロモフェニル)エチルアミノ]−
2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点
109〜111℃; b) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−トルエンスルホニル)ウリジン及び2.6−ジクロロ
フエニルエチルアミンから、5’ −[2−(2,6−
ジクロロフェニル)エチルアミノコー2′,5′−ジデ
オキシ−5−エチルウリジン、融点127〜128°C
;及びc) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0
−(p−トルエンスルホニル)ウリジン及び2.6−ジ
メチルフェニルエチルアミンから、2’ 、5’−ジデ
オキシ−5−エチル−5′−[2−(2,6−ジメチル
フェニル)エチルアミノコウリジン、融点73〜76℃
。
′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p−トルエ
ンスルホニル)ウリジン及び2−ブロモフェニルエチル
アミンから、 5’−[2−(2−ブロモフェニル)エチルアミノ]−
2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点
109〜111℃; b) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−トルエンスルホニル)ウリジン及び2.6−ジクロロ
フエニルエチルアミンから、5’ −[2−(2,6−
ジクロロフェニル)エチルアミノコー2′,5′−ジデ
オキシ−5−エチルウリジン、融点127〜128°C
;及びc) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0
−(p−トルエンスルホニル)ウリジン及び2.6−ジ
メチルフェニルエチルアミンから、2’ 、5’−ジデ
オキシ−5−エチル−5′−[2−(2,6−ジメチル
フェニル)エチルアミノコウリジン、融点73〜76℃
。
実施例4
実施例2と同様にして、次のものが得られた:a) 2
′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p−トルエ
ンスルホニル)ウリジン及びp−クロロベンジルアミン
から、 5’ −(4−クロロベンジルアミノ’)−2’。
′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p−トルエ
ンスルホニル)ウリジン及びp−クロロベンジルアミン
から、 5’ −(4−クロロベンジルアミノ’)−2’。
5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点154〜
156℃; b) 2′−デオキシ−5−エチル−5′−〇−(p
−1−ルエンスルホニル)ウリジン及び2,3−ジクロ
ロベンジルアミンから、 5’−<2.3−ジクロロベンジルアミノ)−2’ 、
5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点158〜
160℃; c) 2′−デオキシ−5−エチル−5’−0−(p−
トルエンスルホニル)ウリジン及び2,6−ジクロロベ
ンジルアミノから、 5’−(2,6−ジクロロベンジルアミノ)−2’ 、
5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点208〜
210℃; d) 2′−デオキシ−5−エチル−5’−〇−(p−
トルエンスルホニル)ウリジン及び1(R)−フェニル
エチルアミンから、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−[1(
R)−フェニルエチルアミノコウリジン、融点153℃
[αコt?=+27.1” (c =0.25%、
DMSO); e) 2′−デオキシ−5−エチル−5’−0−(p−
トルエンスルホニル)ウリジン及び1(S)−フェニル
エチルアミンから、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−[1(
S)−フェニルエチルアミノコウリジン、融点136℃
、[α]背=−19,5° (c =0.25%、D
MSO); f) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−トルエンスルホニル)ウリジン及びN−ベンジルメチ
ルアミンから、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−(N−
メチルベンジルアミノ)ウリジン、融点135〜137
℃; g) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−)ルエンスルホニル)ウリジン及びフェニルエチルア
ミンから、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−(フェ
ニルエチルアミノ)ウリジン、融点123〜125℃; h) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−トルエンスルホニル、)ウリジン及び2−(2−メチ
ルフェニル)エチルアミンから、2’ 、5’−ジデオ
キシ−5−エチル−5′−[2−(2−メチルフェニル
)エチルアミノコウリジン、融点117℃; i) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−トルエンスルホニル)ウリジン及びN−メチル−2−
フェニルエチルアミンから、2’ 、5’−ジデオキシ
−5−エチル−5′−(N−メチルフェニルエチルアミ
ノ)ウリジン、融点110℃;及び 3) 2′−デオキシ−5−エチル−5′−0−(p−
トルエンスルホニル)ウリジン及びd−アムフエタミン
から、 5’−[1(S)−ベンジルエチルアミノ)−2′,5
′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点150℃;
[α]廿=+23.4° (c =0.25%、DM
SO)。
156℃; b) 2′−デオキシ−5−エチル−5′−〇−(p
−1−ルエンスルホニル)ウリジン及び2,3−ジクロ
ロベンジルアミンから、 5’−<2.3−ジクロロベンジルアミノ)−2’ 、
5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点158〜
160℃; c) 2′−デオキシ−5−エチル−5’−0−(p−
トルエンスルホニル)ウリジン及び2,6−ジクロロベ
ンジルアミノから、 5’−(2,6−ジクロロベンジルアミノ)−2’ 、
5’−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点208〜
210℃; d) 2′−デオキシ−5−エチル−5’−〇−(p−
トルエンスルホニル)ウリジン及び1(R)−フェニル
エチルアミンから、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−[1(
R)−フェニルエチルアミノコウリジン、融点153℃
[αコt?=+27.1” (c =0.25%、
DMSO); e) 2′−デオキシ−5−エチル−5’−0−(p−
トルエンスルホニル)ウリジン及び1(S)−フェニル
エチルアミンから、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−[1(
S)−フェニルエチルアミノコウリジン、融点136℃
、[α]背=−19,5° (c =0.25%、D
MSO); f) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−トルエンスルホニル)ウリジン及びN−ベンジルメチ
ルアミンから、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−(N−
メチルベンジルアミノ)ウリジン、融点135〜137
℃; g) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−)ルエンスルホニル)ウリジン及びフェニルエチルア
ミンから、 2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチル−5′−(フェ
ニルエチルアミノ)ウリジン、融点123〜125℃; h) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−トルエンスルホニル、)ウリジン及び2−(2−メチ
ルフェニル)エチルアミンから、2’ 、5’−ジデオ
キシ−5−エチル−5′−[2−(2−メチルフェニル
)エチルアミノコウリジン、融点117℃; i) 2′−デオキシ−5−エチル−5’ −0−(p
−トルエンスルホニル)ウリジン及びN−メチル−2−
フェニルエチルアミンから、2’ 、5’−ジデオキシ
−5−エチル−5′−(N−メチルフェニルエチルアミ
ノ)ウリジン、融点110℃;及び 3) 2′−デオキシ−5−エチル−5′−0−(p−
トルエンスルホニル)ウリジン及びd−アムフエタミン
から、 5’−[1(S)−ベンジルエチルアミノ)−2′,5
′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、融点150℃;
[α]廿=+23.4° (c =0.25%、DM
SO)。
実施例5
エタノール15m1中の5′−柩アミノ−2′。
5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン0.513の溶
液を窒素下でベンズアルデヒド0.21m1と反応させ
た。次にエタノール5ml中の5%Pd/C触媒75m
gのスラリを加え、この混合物を室温及び大気圧下で4
.5時間水素添加した。触媒を炉別した。P液を蒸発さ
せて泡状物が得られ、このものをジエチルエーテルと共
に砕解し、固体0.571?を得た。この固体を塩化メ
チレン/メタノール(9:1)に採り入れ、シリカゲル
上で、溶離剤として塩化メチレン/メタノールを用いて
クロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクショ
ンを合液し、そして蒸発させた。
液を窒素下でベンズアルデヒド0.21m1と反応させ
た。次にエタノール5ml中の5%Pd/C触媒75m
gのスラリを加え、この混合物を室温及び大気圧下で4
.5時間水素添加した。触媒を炉別した。P液を蒸発さ
せて泡状物が得られ、このものをジエチルエーテルと共
に砕解し、固体0.571?を得た。この固体を塩化メ
チレン/メタノール(9:1)に採り入れ、シリカゲル
上で、溶離剤として塩化メチレン/メタノールを用いて
クロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクショ
ンを合液し、そして蒸発させた。
残渣をジエチルエーテルと共に砕解し、炉別し、融点1
21〜1211℃の5′−ベンジルアミノ−2’ 、5
’−ジデオキシ−5−エチルウリジン0.45yを得た
。
21〜1211℃の5′−ベンジルアミノ−2’ 、5
’−ジデオキシ−5−エチルウリジン0.45yを得た
。
実施例6
実施例5と同様にして、次のものが得られた:a) 5
′−アミノ−2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチルウ
リジン及び〇−トルアルデヒドから、2′,5′−ジデ
オキシ−5−エチル−5′−(2−メチルベンジルアミ
ノ)ウリジン、融点157〜158℃;及び b) 5′−アミノ−5′−デオキシチミジン及びベン
ズアルデヒドから、 5′−ベンジルアミノ−5′−デオキシチミジン、融点
133〜135℃。
′−アミノ−2’ 、5’−ジデオキシ−5−エチルウ
リジン及び〇−トルアルデヒドから、2′,5′−ジデ
オキシ−5−エチル−5′−(2−メチルベンジルアミ
ノ)ウリジン、融点157〜158℃;及び b) 5′−アミノ−5′−デオキシチミジン及びベン
ズアルデヒドから、 5′−ベンジルアミノ−5′−デオキシチミジン、融点
133〜135℃。
実施例7
メタノール28m1及び水9mf中の5′−アミノ−2
′,5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン0.45y
の氷冷された溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.
171?、次に2−(2,4=ジクロロフエノキシ)プ
ロピオンアルデヒド0.5gを加えた。混合物を室温に
し、次に室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮してメタノ
ールを除去し、水200m1で希釈し、塩化メチレン1
5m1で3回抽出した0合液した抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてメタノール/塩化メチレン(1:12
)を用いてクロマトグラフィーにかけた。
′,5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン0.45y
の氷冷された溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.
171?、次に2−(2,4=ジクロロフエノキシ)プ
ロピオンアルデヒド0.5gを加えた。混合物を室温に
し、次に室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮してメタノ
ールを除去し、水200m1で希釈し、塩化メチレン1
5m1で3回抽出した0合液した抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてメタノール/塩化メチレン(1:12
)を用いてクロマトグラフィーにかけた。
融点51〜61℃の2’ 、5’−ジデオキシ−5−エ
チル−5’ −[2(RS)−(2,4−ジクロロフェ
ノキシ)プロピルアミノコウリジン0.26gが得られ
た。
チル−5’ −[2(RS)−(2,4−ジクロロフェ
ノキシ)プロピルアミノコウリジン0.26gが得られ
た。
出発物質として用いた2−(2,4−ジクロロフェノキ
シ)プロピオンアルデヒドは次の如くして製造した: テトラヒドロフラン(THF)中のボランのIM溶液4
3m1を窒素下で撹拌し、水冷し、一方これにT HF
40 m l中の2−(2,4−ジクロロフェノキシ
)プロピオン酸6.8gの溶液を滴下した。混合物を還
流下で1時間加熱沸騰させ、次に室温に冷却した。メタ
ノール中の塩化水素の飽和溶液22m1を滴下し、この
溶液を還流下で1時間加熱沸騰させた。混合物を蒸発さ
せ、残渣をメタノール中の塩化水素の飽和溶液22m1
で処理した。還流下で1時間加熱した後、混合物を蒸発
させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液100m1及び
塩化メチレン100m1間に分配させた0層を分離し、
水層を塩化メチレンで抽出した。
シ)プロピオンアルデヒドは次の如くして製造した: テトラヒドロフラン(THF)中のボランのIM溶液4
3m1を窒素下で撹拌し、水冷し、一方これにT HF
40 m l中の2−(2,4−ジクロロフェノキシ
)プロピオン酸6.8gの溶液を滴下した。混合物を還
流下で1時間加熱沸騰させ、次に室温に冷却した。メタ
ノール中の塩化水素の飽和溶液22m1を滴下し、この
溶液を還流下で1時間加熱沸騰させた。混合物を蒸発さ
せ、残渣をメタノール中の塩化水素の飽和溶液22m1
で処理した。還流下で1時間加熱した後、混合物を蒸発
させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液100m1及び
塩化メチレン100m1間に分配させた0層を分離し、
水層を塩化メチレンで抽出した。
合液した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させ、黄色油として2−(2,4−ジクロロフェノキシ
)プロパツール6.4gを得た。
させ、黄色油として2−(2,4−ジクロロフェノキシ
)プロパツール6.4gを得た。
塩化メチレン75m1中のオキザリルクロライド3.8
1yの撹拌された溶液に窒素下にて一60℃乃至−50
℃でDMSO4,68gを加えた。
1yの撹拌された溶液に窒素下にて一60℃乃至−50
℃でDMSO4,68gを加えた。
2分後、塩化メチレン40m1中の2−(2,4−ジク
ロロフェノキシ)プロパツール6.4gの溶液を加えた
。混合物を一60℃で更に15分間撹拌し、次にトリエ
チルアミン13.7gで処理した。更に一60℃で5分
後、混合物を室温にした。水150m1を加え、層を分
離した。水層を塩化メチレン150m1で抽出し、合液
した有機抽出液を順次塩化ナトリウム溶液、希釈塩酸、
水、希釈炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤として酢酸エチル/ n −ヘキサン(
1:4)を用いてクロマトグラフィーによって精製した
。8点87〜88℃の2−(2゜4−ジクロロフェノキ
シ)ブロビオンアルデヒド1.4gが得られた。
ロロフェノキシ)プロパツール6.4gの溶液を加えた
。混合物を一60℃で更に15分間撹拌し、次にトリエ
チルアミン13.7gで処理した。更に一60℃で5分
後、混合物を室温にした。水150m1を加え、層を分
離した。水層を塩化メチレン150m1で抽出し、合液
した有機抽出液を順次塩化ナトリウム溶液、希釈塩酸、
水、希釈炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤として酢酸エチル/ n −ヘキサン(
1:4)を用いてクロマトグラフィーによって精製した
。8点87〜88℃の2−(2゜4−ジクロロフェノキ
シ)ブロビオンアルデヒド1.4gが得られた。
次の実施例は式Iの化合物を含む製薬学的調製物を説明
するものである。
するものである。
実施例8
次の成分を含む錠剤を普通の方法で製造することができ
た: riLi 上焚乱式Iの化合
物 100mgラクトース
70mgトウモロコシ澱粉
70mgポリビニルピロリドン
5mgステアリン酸マグネシウム 5m錠
剤重量 250mg
た: riLi 上焚乱式Iの化合
物 100mgラクトース
70mgトウモロコシ澱粉
70mgポリビニルピロリドン
5mgステアリン酸マグネシウム 5m錠
剤重量 250mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、AはC_1〜_8−アルキレンであり、R^1は
ハロゲン、C_1〜_4−アルキルまたはハロ−(C_
1〜_4−アルキル)であり、R^2は水素、ヒドロキ
シまたはアシルオキシであり、R^3は水素またはC_
1〜_4−アルキルであり、R^4はアリールまたはア
リールオキシであり、そしてXはOまたはNHである、 の化合物及びその互変体。 2、R^4がアリールである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 3、AがC_1〜_4−アルキレンである特許請求の範
囲第1項または第2項記載の化合物。 4、R^1がC_1〜_4−アルキルである特許請求の
範囲第1項、第2項または第3項記載の化合物。 5、R^2がヒドロキシである特許請求の範囲第1〜4
項のいずれかに記載の化合物。 6、R^3が水素またはメチルである特許請求の範囲第
1〜5項のいずれかに記載の化合物。 7、R^4がジハロフエニルである特許請求の範囲第1
〜6項のいずれかに記載の化合物。 8、XがOである特許請求の範囲第1〜7項のいずれか
に記載の化合物。 9、Aが−CH_2−、−CH_2CH_2−、−CH
(CH_3)−または−CH_2−CH(CH_3)−
であり、R^1がエチルであり、R^2がヒドロキシで
あり、R^3が水素またはメチルであり、R^4が2,
3−または2,6−ジクロロフェニルであり、そしてX
がOである特許請求の範囲第1〜8項のいずれかに記載
の化合物。 10、5′−(2,6−ジクロロベンジルアミノ)−2
′,5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、 5′−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチルアミ
ノ]−2′,5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン及
び 5′−(2,3−ジクロロベンジルアミノ)−2′,5
′−ジデオキシ−5−エチルウリジンから選ばれる特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 11、5′−(4−クロロベンジルアミノ)−5′−デ
オキシチミジン、 5′−(2−ブロモベンジルアミノ)−2′,5′−ジ
デオキシ−5−エチルウリジン、 5′−[2−(2−ブロモフェニル)エチルアミノ]−
2′,5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、 2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−[2−(
2,6−ジメチルフェニル)エチルアミノ]ウリジン、 5′−(4−クロロベンジルアミノ)−2′、5′−ジ
デオキシ−5−エチルウリジン、 2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−[1(R
)−フェニルエチルアミノ]ウリジン、2′,5′−ジ
デオキシ−5−エチル−5′−[1(S)−フェニルエ
チルアミノ]ウリジン、2′,5′−ジデオキシ−5−
エチル−5′−(N−メチルベンジルアミノ)ウリジン
、 2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−(フェニ
ルエチルアミノ)ウリジン、 2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−[2−(
2−メチルフェニル)エチルアミノ]ウリジン、 2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−(N−メ
チルフェニルエチルアミノ)ウリジン、5′−[1(S
)−ベンジルエチルアミノ]−2′,5′−ジデオキシ
−5−エチルウリジン、5′−ベンジルアミノ−2′,
5′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、 2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−(2−メ
チルベンジルアミノ)ウリジン及び5′−ベンジルアミ
ノ−5′−デオキシチミジン から選ばれる特許請求の範囲第2項記載の化合物。 12、2′,5′−ジデオキシ−5−エチル−5′−[
2(RS)−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル
アミノ]ウリジンである特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 13、治療的に活性な物質,殊に抗ウィルス活性物質と
して使用するための特許請求の範囲第1〜12項のいず
れかに記載の化合物。 14、a)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、R^1、R^2及びXは特許請求の範囲第1項記
載の意味を有し,そしてR^5はC_1〜_4−アルキ
ルまたはアリールである、 の化合物またはその互変体を昇温下で一般式R^3−N
H−A−R^4III 式中、A、R^3及びR^4は特許請求の範囲第1項記
載の意味を有する、 の化合物と反応させるか、或いは b)XがOである式 I の化合物またはその互変体を製
造するために,基R^4−A−を一般式▲数式、化学式
、表等があります▼IV 式中,R^1,R^2及びR^3は特許請求の範囲第1
項記載の意味を有する、 の化合物またはその互変体に還元アルキル化によつて導
入することを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の式
I の化合物またはその互変体の製造方法。 15、特許請求の範囲第1〜12項のいずれかに記載の
式 I の化合物及び治療に不活性な賦形剤を含有する薬
剤、殊に抗ウィルス剤。 16、病気、殊にウィルス感染の抑制または予防におけ
る特許請求の範囲第1〜12項のいずれかに記載の化合
物の使用。 17、ウィルス感染の抑制または予防のための薬剤の製
造のための特許請求の範囲第1〜12項のいずれかに記
載の化合物の使用。 18、特許請求の範囲第14項記載の方法或いは明らか
にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
1〜12項のいずれかに記載の化合物。
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---|---|---|---|
GB868619630A GB8619630D0 (en) | 1986-08-12 | 1986-08-12 | Pyrimidine derivatives |
GB8619630 | 1986-08-12 | ||
GB8710775 | 1987-05-07 | ||
GB878710775A GB8710775D0 (en) | 1986-08-12 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
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Publication Number | Publication Date |
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JPH0643421B2 JPH0643421B2 (ja) | 1994-06-08 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62198352A Expired - Lifetime JPH0643421B2 (ja) | 1986-08-12 | 1987-08-10 | ピリミジン誘導体 |
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EP (1) | EP0256400B1 (ja) |
JP (1) | JPH0643421B2 (ja) |
CN (1) | CN87105612A (ja) |
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PT (1) | PT85522B (ja) |
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US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
US5550132A (en) * | 1994-06-22 | 1996-08-27 | University Of North Carolina | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
GB9514268D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside |
GB9608199D0 (en) * | 1995-08-04 | 1996-06-26 | Hoffmann La Roche | Pyrimide nucleoside derivatives |
US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
JP2012504147A (ja) * | 2008-09-29 | 2012-02-16 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 多検出器型コンピュータ断層撮影法において使用するための心拍数コントロール薬およびA−2−α受容体作動薬の組み合わせ |
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US4093715A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
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