JPH0251422B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は生物体内におけるポリアミン生成にか
かわり合うデカルボキラーゼ酵素の生体内阻害剤
である、新規な薬剤学的に有用なフツ素化アルケ
ニレンジアミン誘導体類に関する。本発明はその
化合物類それ自身、上記化合物類からなる薬剤学
的な組成物、この化合物を使用する医療方法及び
上記化合物類を製造する方法を提供する。 オルニチンのプトレツシンへの脱カルボキシル
化は、酵素のオルニチンデカルボキシラーゼ
（ODC）により触媒作用をされる反応であり、ス
ペルミジン及びスペルミンとして知られるポリア
ミン類の生合成における第１段階である。スペル
ミジンは、Ｓ−アデノシルＳ−メチルホモシステ
アミンからプトレツシンへの活性化アミノプロピ
ル部分の転移によつて生成され、一方スペルミン
は、第二アミノプロピル基のスペルミジンへの転
移によつて生成される。Ｓ−アデノシルＳ−メチ
ルホモシステアミンは、酵素のＳ−アデノシルメ
チオニンデカルボキシラーゼ（SAM−DC）によ
つて触媒作用をされる反応の、Ｓ−アデノシルメ
チオニン（SAM）のデカルボキシル化により形
成される。 動物組織や微生物中に見られるポリアミン類
は、細胞成長や増殖に重要な役割を演ずることが
知られている。細胞の成長と増殖の開始はODC
活性の著しい増加とプトレツシンとポリアミン類
水準の増加の両方が共同している。細胞成長と増
殖におけるポリアミン類の役割の正確な機構は知
られていないが、ポリアミン類はDNA、RNA又
は蛋白合成のような高分子過程を促進するらしい
と思われる。ポリアミン水準は、胚組織、睾丸、
腹のプロストレート及び胸腺、腫瘍組織、乾癬の
皮膚病害及び急速な成長又は増殖が進んでいるそ
の他の細胞中で高くなつていることが知られてい
る。 プトレツシンはスペルミジンとスペルミンの前
駆体であるから、ODCの阻害になるようなオル
ニチンのプトレツシンへの転換の封鎖は、これら
のポリアミンの新たな生合成を防げ、従つて有益
な生理学的効果を提供する。 我々は英国特許明細書第2001960A号中で、中
でも下記の式Ａの化合物類が、ポリアミン生成に
関与するデカルボキシラーゼ酵素の阻害剤である
ことを開示した。 〔式中 R_cは−COR₅（R₅はヒドロキシ又はC₁−C₅アル
コキシを表わし、 ｎは３又は４を表わし、 ｐは１又は２を表わす。〕 ｎが３である式Ａの化合物はチオニルチシデカ
ルボキシラーゼ阻害剤と開示されており、ｎが４
のものはリジンデカルボキシラーゼ阻害剤と開示
されている。 更に我々は英国特許明細書第2003876A号にお
いて、R_cが水素を表わす上記式Ａ化合物の類似
体類が同様にデカルボキシラーゼ酵素阻害剤であ
ることを開示した。 本発明の化合物は次の 〔式中 R₁は水素又はC₁−C₆アルキルを表わし、 R₂とR₃のうちの一つは水素そして他方はC₁−
C₆アルキルを表わし、 ｍとｎは独立に０又は１を表わすがｍ＋ｎ＝０
又は１であり、 ｐは１又は２を表わす〕によつて表わされる。
又製薬上受け入れられるその塩及び式の化合物
の個々の光学異性体も本発明の範囲内にある。 一般式の化合物はオルニチンデカルボキシラ
ーゼの“基質により誘導される非可逆的阻害剤”
である。その様な阻害剤は当技術で“酵素により
活性化される非可逆的阻害剤”、“自殺酵素阻害
剤”、“Kcat阻害剤”、又は機構に基づいた阻害
剤”として知られる。化合物にとつて基質に誘導
される非可逆的阻害剤であるためには、化合物は
標的酵素に対する基質でなくてはならず、化合物
は酵素の正常な触媒作用の結果マスクがはずされ
ることに感受性のある潜在的な反応性の基を含ん
でいなくてはならない。酵素活性により潜在的な
反応性の基をアンマスキングすることは酵素の活
性位置に存在する親核性残基をアルキル化する反
応性の機能を生じる。従つて阻害剤と酵素活性位
置との間の共有結合が形成され、酵素の非可逆的
な不活性化を生じる。その様な阻害剤は、阻害剤
が標的酵素の基質でなくてはならずまた阻害剤の
標的酵素による生物変換（バイオトランスフオー
メーシヨン）が酵素不活性化前に必要であるの
で、極端に特異的である。式の化合物は一般に
それらの作用を基質により誘導される機構で発揮
すると信じられているが、阻害は他の機構例えば
競争的阻害によつても起こる。 式の化合物類は、生体内でオルニチンデカル
ボキシラーゼ酵素（ODC）を阻害して活発な生
合成が進行している細胞中のプトレツシン及びス
ペルミジン濃度を低下する。従つて式化合物
は、望ましくない細胞の成長又は増殖を抑制する
ため哺乳類中で有効である。式の化合物は、
ODC活性によつて特徴づけられている。この技
術で知られたこれらの病気や症状を処置するため
の有用な薬理学上の薬剤である。特にこの化合物
は哺乳類の腫瘍組織の成長を抑制し、良性の前立
腺肥大を治療し又感染した家畜や人間の病原性寄
生原生動物の成長を抑制するため、全身的に使用
するのに有用である。 又式の化合物は、生物系のODC阻止の存在
及び生理学的機能ならびにその病理学的過程との
関係を研究するために使用できる。 この化合物のODC活性は、ビー．メトカーフ
（B.Metcalf）等により、J.Am.Chem.Soc.100巻
2551頁（1978）に記載された方法により、試験管
内で決定できる。式の化合物のODC活性は、
シー．ダンジン（C.Danzin）の、Biochemical
Pharmacology，28巻627頁（1979年）の方法に
よつて生体内的に決定できる。 上記一般式で、R₁，R₂，R₃は独立に水素又
はC₁−C₆アルキル殊にメチルを表わすがただし
R₂とR₃の一方は水素で、R₂とR₃のうちの他方は
アルキルでなければならない。R₁が水素である
のが好ましく、R₃が水素であるのが更に好まし
い。 特許請求の範囲を含めて本明細書において、ア
ルキル基又は部分と云うことは直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基又は部分を意味し、又構造異性体をもつ
アルキル基又は部分は、特殊な異性体を特定する
か又は文脈により明確に意味するものでなけれ
ば、これら異性体のすべてとその混合物を含んで
いる。 １〜４個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基又は部分の例示的なものは、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びｎ−ブ
チルである。 １〜６個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基又は部分の例は、上に特定した１〜４個
の炭素原子のものと、ｎ−ペンチル、ネオ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル及びイソ−ヘキシルである。 １〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖アル
キル基又は部分の例は、上記１〜６個の炭素原子
をもつ特定したものと、ｎ−ヘプチル、５−メチ
ルヘキシル及びｎ−オクチルである。 ｍとｎが両方０のときは下記第１表に特定した
本発明の化合物は、プトレツシンのアルキル置換
フツ素化メチルデヒドロ類似体であることが認め
られるだろう。 上記一般式において、ｍとｎの一方は０でｍ
とｎの他方は１である。更にｐは１又は２を表わ
す。ｐが１を表わすときには、本発明の化合物は
モノ−フルオロメチル誘導体であり、又ｐが２を
表わすときには、これらはジフルオロメチル誘導
体であることが認識されるであろう。ｍとｎが両
方０そして独立にｐが１であるのが現存好まし
い。 一般式で示したように、本発明の化合物類は
トランス、即ちエントゲーゲン立体配置である。
トランス異性体類は、特許請求の範囲を含め本明
細書で使用する命名法では文字「Ｅ」で示す。勿
論、本発明は上記異性体とそのシス異性体との無
毒な混合物も包含している。 本発明の化合物の薬剤学的に受け入れられる塩
類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような
無機酸と、又はサリチル酸、マレイン酸、マロン
酸、酒石酸、くえん酸及びアスコルビン酸のよう
な有機カルボン酸、メタンスルホン酸のような有
機スルホン酸類の如き有機酸との無毒性酸付加塩
類を包含する。塩類は慣用の手段によりつくられ
る。 本発明の好ましい一態様では、下記一般式Ａ
の化合物、 〔式中R₁、R₂、R₃、及びｐは式に関連して
定義される〕 及び薬剤学的に受け入れられるその塩類を提供
する。 本発明の第２の具体例に於て次の一般式Ｂの
化合物、又は製薬上受け入れられるその塩が提供
される。 式中R₁、R₂、R₃、ｍ、ｎ、及びｐは式に関
して定義される通りであるが但しｍ＋ｎ＝１であ
る。 式ＡとＢでR₁とR₃が水素であるのが特に
好ましい。 本発明の化合物の例は下記の通りである。 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−３−メチル
−３−（Ｅ）−ペンテン、 １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−３−
メチル−３−（Ｅ）ペンテン、 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル
−３−（Ｅ）−ペンテン、 １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−
メチル−３−（Ｅ）−ペンテン、 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−３−エチル
−３−（Ｅ）−ペンテン、 １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−
エチル−３−（Ｅ）−ペンテン、 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−プロピ
ル−３−（Ｅ）−ペンテン、 １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−３−
ヘシル−３−（Ｅ）−ペンテン、 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル
−３−（Ｅ）−ヘキセン、 １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−３−
メチル−３−（Ｅ）−ヘキセン、 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル
−３−（Ｅ）−ヘプテン、 １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−
メチル−３−（Ｅ）−ヘプテン、 １−フルオロ−２，６−ジアミノ−３−メチル
−３−（Ｅ）−ヘキセン、 １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−３−
メチル−３−（Ｅ）−ヘキセン、 １−フルオロ−２，６−ジアミノ−４−メチル
−３−（Ｅ）−ヘキセン、 １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−４−
メチル−３−（Ｅ）−ヘキセン、 １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−メチル
−４−（Ｅ）−ヘキセン、 １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−５−
メチル−４−（Ｅ）−ヘキセン、 １−フルオロ−２，６−ジアミノ−４−メチル
−４−（Ｅ）−ヘキセン、 １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−４−
メチル−４−（Ｅ）−ヘキセン、 １−フルオロ−２，６−ジアミノ−３−エチル
−３−（Ｅ）−ヘキセン、 １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−４−
エチル−４−（Ｅ）−ヘキセン、 １−フルオロ−２，６−ジアミノ−４−プロピ
ル−３−（Ｅ）−ヘキセン、 １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−５−
ヘキシル−４−（Ｅ）−ヘキセン、 １−フルオロ−２，６−ジアミノ−４−メチル
−３−（Ｅ）−ヘプテン、 １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−４−
メチル−４−（Ｅ）−ヘプテン、 １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−メチル
−４−（Ｅ）−オクテン、 １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−４−
メチル−３−（Ｅ）−オクテン。 本明細書で使用するときには、用語の「腫瘍組
織」は良性及び悪性の両方の腫瘍又は新生物を意
味し、又白血病、リンパ腫、黒色腫、及び肉腫を
包含する。「腫瘍組織の成長抑制」の用語は、本
明細書に使用するときには温血動物における速か
に増殖する腫瘍の成長をおそくしたり、中断した
り、阻止したり、又は停止することを意味する。
式の化合物の投与は、腫瘍組織が破壊される
か、治療される動物から完全に除かれる意味で
は、腫瘍に対する「治療法」を提供しないことは
理解さるべきである。 腫瘍組織の成長を抑制するため、式の化合物
を他の治療法と共に又は癌の化学療法に有用であ
ることがこの技術で知られている細胞毒薬剤との
組み合せで、患者に投与することができる。例え
ば式の化合物は腫瘍の外科的切除と共に、又は
放射線治療、ホルモン治療、免疫治療又は局所加
熱治療と一緒に投与できる。その上好ましい方法
では、式の化合物は、この技術で腫瘍の化学治
療として有用であることが知られている化学的細
胞毒薬剤と組み合せて患者に投与できる。腫瘍の
治療にこのような組み合せ治療が使われるときに
は、腫瘍の治療に有効なことがこの技術で知られ
ている投与量で、癌の化学治療剤を投与すること
ができる。しかし式の化合物は特別な腫瘍に化
学治療剤と付加的又は相乗効果を生じうる。かく
してそんな組み合せの抗腫瘍治療が使われるとき
に、投与される化学療法剤は、この薬剤が単独で
使用されるときに投与されるよりも少量でありう
る。式の化合物との組み合せでは、従つて化学
療法剤は、これ単独が使用されるときに比べて低
い投与量水準で、又はより少ない頻度の間隔で投
与される。 式の化合物との組み合せでは、任意の癌の化
学療法剤を使用してよい。癌の化学療法に普通に
使用される薬剤は、The Medical Letter、22
巻、24号（公布571）、（1980年11月28日、ニユー
ヨーク州10801、ニユーロチヤール、メデイカル
レター社発刊）に記載されている。細胞毒性化学
療法剤の例は、シクロホスフアミド
（cyclophosphamide）、メトトレツクザート
（methotrexate）、プレドニソン（predonisone）、
６−メルカプトプリン（６−mercaptopurine）、
プロカルボジン（procarbozine）、ダウノルビシ
ン（daunornbicin）、ビンクリスチン
（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、ビンブ
ラスチン（vinblastine）、クロラムブシル
（chlorambucil）、シトシン アラビノサイド
（cytosine arabinoside）、６−チオグアニン（６
−thioguanine）、チオTEPA（thio TEPA）、５
−フルオロウラシル（５−fluorouracil）、５−
フルオロ−２−デオキシウリジン（５−fluoro−
２−deoxyuridine）、５−アザシチジン（５−
azacytidine）、ナイトロゼン マスタード
（nitrogen mustard）、１，３−ビス（２−クロ
ロエチル）−１−ニトロソユリア（１，３−bis
（２−chloroethy1）−１−nitrosouria）
（BCNU）、１−（２−クロロエチル）−３−シク
ロヘキシル−１−ニトロソユリア（１−（２−
chloroethy1）−３−cyclohexy1−１−nitrosou−
ria）（CCNU）、ブスルフアン（busulfan）、アド
リアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン
（bleomycin）、シクロロイシン（cycloleucine）、
又はメチルグリオキサール ビス（グアニルヒド
ラゾン）（methylglyoxyal bis
（guanylhydrazone）（MGBG）である。その他
の癌の化学療法剤は、この技術の熟達者には明ら
かであろう。 式の化合物の、急速な増殖をする腫瘍組織の
成長速度抑制効果は、経口又は非経口投与後の標
準動物腫瘍モデルで評価できる。例えば抗腫瘍効
果は、下記モデルで証明できる。(a)はつかねずみ
のL1210白血病、(b)Balb／Ｃはつかねずみの
EMT6腫瘍、(c)７，12−ジメチルベンズアントラ
センで誘発された（DMBA−indnced）ねずみの
乳房腫瘍、又は(d)バツフアロねずみ（Buffalo
rats）のモリス（Morris）7288C又は5123肝癌。
更に化学療法剤との組み合せの抗腫瘍効果は、動
物モデルで実証できる。 悪性新生物の病気の治療で、式の化合物を化
学療法剤と組み合せて投与するとき、化学療法剤
の治療効果は化学療法剤により起る快方傾向が高
められて腫瘍組織の再成長が遅くされるか又は妨
げられるという点で強められる。それ故このよう
な組み合せ療法は、使用されるべき化学療法剤の
より少い投与量又はより回数の少ない個々の投与
量を可能とする。このように化学療法剤の有害な
及び／又は衰弱させる副作用を最小にする一方、
同時に抗腫瘍効果が高められる。「組み合せ療法」
という用語は、式の化合物の投与を化学療法を
はじめる直前に投与するか、化学療法と同時に又
は化学療法の停止又は休止直後の期間中に投与す
ることを意図している。 化学療法が腫瘍を軽減し又すべての腫瘍細胞が
破壊されないとき、式の化合物での断続的処置
により腫瘍の再成長は妨げられるか無期限におそ
くさせられる。このように式の化合物は、細胞
毒剤を使用する化学療法が一時中断された時の期
間の間、腫瘍の成長を停止するか又はおそくする
ために投与できる。 式の化合物との組み合せ療法のために好まし
い細胞毒性剤は、こゝではMGBGとして指示す
るメチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾ
ン）であり、これも又Ｓ−アデノシルメチオニン
デカルボキシラーゼの阻害剤である。新生物病の
処置で化学療法剤としてのMGBGの活性はよく
記録されている。例えばダブリユ．エイ．ナイト
（W.A.Knight）等はCancer Treat.Rep.，43、
1933（1979）に、膀胱、食道、肺、肺膵臓、結腸、
腎臓、乳房及び前立腺の癌のオートセル癌、腺
癌、リンパ腫、肝癌、黒色腫、白血病又はエドウ
インの肉腫の進んだ段階の患者に週１又は２回静
脈内に投与したMGBGは、処置した患者の多く
に測定しうる腫瘍の退化と、65人の処置患者の２
人に病気の完全な消失を起したことを報告した。 投与されるMGBGの量は、腫瘍療法に有効で
あるとしてこの技術で知られた量である。有効で
又無毒な投与量は各々の場合について、個々の患
者の症状を考慮して医者によつて決められる。例
えば体表面m²当り250〜500mgの投与量が１週間に
１又は２回５％のデキストロース水溶液100mlで
30分にわたつて注入される。式化合物との組み
合せ療法は、MGBGの細胞毒効果に対する腫瘍
組織の応答を改善し、MGBG単独の使用で要求
されるであろうよりもMGBGのより少量の個々
の投与量と処置のより短かい期間を可能にする。 MGBGや他の癌の化学療法剤との組み合せ療
法に使用する式の化合物の適当な適量は、腫瘍
成長速度を抑制するか又は関連して投与される細
胞毒剤に対し高い応答を得るために、ポリアミン
の生合成を十分に抑制するのに効果的な任意の量
でありうる。 こゝで使用する「病源性の寄生原生動物の成長
抑制」という用語は、感染された宿主中で原生動
物の複製をおそくし、中断し、阻止し又は停止す
ることを意味する。式の化合物は、殊にT.b.
brucei（家畜にトリパノゾーム症を生ずる）、T.b.
rhodesiense（人間の眼り病を起す）、coccidia.例
えばEimeria tenella（鳥類（例えばにわとり、七
面鳥、及び家鴨）の腸内胞子虫症をおこす）、及
びプラスモデイアの赤血球外型、例えば
Plasmodium falciparm（人のマラリアをおこす）
に対し有用である。 式化合物の抗原生動物活性は、標準的な微生
物試験手順で試験管内又は生物体内的に実証され
る。例えばT.b.brucei及びT.b.rhodesienseに対
する化合物の活性は、感染したはつかねずみで、
試験化合物を１日当り任意量で（感染後１〜15日
間）、飲水中の溶液として投与することにより決
定することができる。活性は生残り時間の増加
（処置しない対照と比較して）により、又は血液
中の寄生虫の不存在によつて示される。coccidia
に対する化合物の活性は、感染したにわとりで決
定することができる。例えばE.tenellaに感染し
たにわとりには、１日当り任意量で（感染１日前
から感染後５日の間）、飲水中の溶液として投与
される。盲腸病変は、標準病変の記録手順（レイ
ド（Reid）、Am.J.Vet Res.30巻、447、1969年、
及びAvian Coccidiosis、ピー．ロング（P.
Long）監修、British Poultry Science.Ltd.
Edinburghを参照）により評価する。マラリア
（P.falciparum）に対する化合物の活性は、標準
的試験管内平板培養試験により決定できる（K.
Rieckmann等、Lancet、１号、22頁（1978年）
を参照のこと）。又抗マラリア活性は、P.berghei
の赤血球外の型で感染させたはつかねずみの特殊
な系統で決定できる。この試験では、化合物は感
染前２日に始つて感染後28日まで継続し、飲水中
で任意に投与される。活性は対照と比較して死亡
の著しい減少又は生残り時間の著しい増加によつ
て測定される。 本発明の化合物は所望の効果を達成するため様
様な方法により投与できる。本化合物は単一又は
経口又は非経口、例えば皮下、静脈内又は腹腔内
の、いずれかの薬剤形態で投与できる。投与され
る新規化合物は様々であり、又任意の有効量であ
りうる。患者、処置されるべき症状、投与の仕方
によつて、投与される化合物の有効適量は１日当
り患者の体重当り約５mg／Kgから約100mg／Kgに
変化しうる。これら化合物の単位投与量は、例え
ば化合物約10mgから300mgまでを含み、又例えば
１日１〜４回投与されうる。 こゝで使用される用語の「単位適量型」とは、
希釈剤又は担体と混合されるかさもなければ他の
方法で一緒にされた或る量の活性成分を含有する
一回の又は多数回の投与量型であり、上記の量は
１回又はそれ以上の予め定めた単位が、通常１回
の治療投与量のため要求されるものである。液体
や割れ目をつけた錠剤のような多数回投与形の場
合には、上記予め定めた単位は液体の５ml（茶さ
じ）量、又は多数回投与量の割れ目をつけた錠剤
の半分又は四分の一のような一フラクシヨンであ
る。 本発明の組成物の見地では薬剤処方が提供さ
れ、その形態では本発明の活性化合物は普通に利
用されるであろう。そのような処方はそれ自身製
薬技術で周知の方法でつくられ、通常は薬剤学的
に受け入れられる担体又は希釈と混合されるか又
は他の方法で組み合される。本発明の活性化合物
の少くとも１種からなつている。これら処方剤を
つくるため活性成分は通常担体と混合されるか又
は希釈剤により希釈されるか、カプセル、袋、オ
ブラート、紙又は他の入れ物に包むかカプセル化
される。担体又は希釈剤は固体、半固体又は液体
材料であつてよく、これは活性成分のベヒクル、
賦形薬又は媒体として役立つ。適当な担体又は希
釈剤はそれ自身周知である。 本発明の処方剤は腸の又は腸管外の使用に適用
され、患者に錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁
液等の形で投与される。 下記に含まれる特定の例には、適当な薬剤学的
処方の説明例が記載されている。 ここで式の化合物を製造する方法を説明す
る。もし記載された任意の反応段階で、反応体の
アミノ基が関連する反応条件下に望まない反応に
巻き込まれるようであれば、アミノ基は適当な保
護基を導入することによつて、それ自身知られた
方法で保護されるであろう。保護基は関連する反
応の性質を考慮して選ばれ、又アミノ基を遊離す
るため容易に除かれるものであろう。保護基は例
えばアセチル、プロピオニル、トリフルオロアセ
チル等低級アルカノイル；例えばベンゾイル、ト
ルオイル等のアロイル；例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニルなどのアシル、
カルボベンゾキシ、ベンゼンスルホニル及びトシ
ルから選ぶことができる。アミノ水素原子の両方
を、例えばフタリルのような一個の保護基により
置換することができる。保護基はそれ自身知られ
た方法、例えばアミンと低級アルカノイル、又は
アロイル−クロライド、−無水物、−スルホニルク
ロライド、第三ブトキシカルボニロキシイミノ−
２−フエニル−アセトニトリル（BOC−ON）、
又はジ−第三ブチルジカルボネート（（BOC）₂O）
との反応で導入される。 要求される反応が完了した後の保護基の除去
は、関係する保護基に対しそれ自身知られた方法
で行うことができる。通常この除去は、例えばト
リフルオロ酢酸、塩酸等のような強有機酸又は鉱
酸を使用する加水分解的開裂によるか又は無水条
件下での塩化水素ガスによるであろう。オレフイ
ン性二重結合と反応するであろう条件、又はオレ
フイン性二重結合と反応するであろう臭化水素酸
のような反応体の使用はさけるべきである。使用
する溶媒は保護基除去の条件によつて選ばれる。
例えばジエチルエーテルのようなエーテル類は、
塩化水素ガスを使用する開裂に使用できる。 の化合物類は、下記一般式の対応化合物よ
りそれ自身知られた方法でつくることができる。 〔こゝで、R₁、R₂、R₃、ｍ、ｎ及びｐは式
に関連して定義されており、 Ｙはヒドロキシ、臭素、塩素、ヨウ素、トシロ
キシ（即ちトルエン−ｐ−スルホニロキシ）又は
メシロキシ（即ちメタンスルホニロキシ）のよう
な離脱する基を表わす〕 反応は下に記載するように対応するフタルイミ
ド誘導体を経由して進めることができる。 式の化合物中のアミノ基は反応中、それ自身
知られた方法で、適当なその後で除去できる保護
基により保護される。保護基は好ましくはフタロ
イルである。ｐが１のときフタルイミド誘導体を
経由して進めるとき、式の望む化合物を得るた
めには、アミノ基上のいかなる水素原子も離脱さ
せない保護基を使用することが必要である。通常
には保護基は式の化合物が対応する式の化合
物へ転換する最終段階の間に除かれるように選ば
れる。 アミノが適当な脱離基で保護された式の化合
物の誘導体は、アルカリ金属フタルイミド、殊に
ナトリウム又はカリウムフタルイミドと、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はヘキ
サメチルホスホリツクトリアミドのような極性有
機溶媒中で処理されて、対応するフタルイミド誘
導体を形成する。上に例示された任意のヒドロキ
シ以外の脱離基Ｙがこの反応に適当である。１〜
３当量のフタルイミド塩を式の化合物当量当た
り25゜〜100℃の温度で0.5〜３時間使用するのが
好都合である。 Ｙがヒドロキシのときには、式のアミノ保護
誘導体はトリアルキル−又はトリアリールホスフ
イン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在
下に無水中性溶媒中でフタルイミドとの反応によ
つてフタルイミド誘導体に変換出来る。普通各１
〜３当量のフタルイミド、ホスフイン、及びジエ
チルジアゾジカルボキシレートがアルコール反応
体当量当たり10゜〜100℃の温度で18〜24時間使用
される。 フタルイミド誘導体は、例えばアルカノール好
ましはエタノールのような極性有機溶媒中で、ヒ
ドラジン又はメチルアミンのような反応体と共に
加熱することにより要求する式の化合物に転換
できる。好ましくは水和ヒドラジンが、フタルイ
ミド誘導体の当量に対し約２当量の量で使用され
る。転換は50〜100℃、好ましくは還流条件下で
３〜24時間の間行うのが好ましい。 又式のフタルイミド誘導体は、塩酸又は硫酸
のような強い鉱酸と加熱することによつて、式
の要求される化合物に転換されうる。好ましくは
塩酸と酢酸の混合物を約95℃の温度で24時間使用
する。オレフイン性二重結合に対し反応的である
臭化水素酸のような酸類は使用できない。 ｍが０、R₁が水素そしてＹが臭素又はヨウ素
である式の上の化合物は次の一般式のアリル
化合物のそれ自体知られた三臭化ホウ素又はトリ
アルキルシリルヨード開裂によつて適当に得るこ
とが出来る。 （式中、R₂、R₃、及びｐは式に関して定義
の通りであり、R₁₀はC₁−C₄アルキル、好ましく
はメチルであり、ｎは０又は１である）。 ｍが０、R₁が水素そしてＹがヒドロキシの化
合物もＹが水素である式の対応化合物から酢酸
ナトリウム及び酸での処理に続いて生じるアセテ
ートの例えば水素化リチウムアルミニウムによる
還元によつて得ることが出来る。R₁がC₁−C₆ア
ルキルであつてＹがヒドロキシである式の化合
物が求められるときには上記還元により得られる
式の化合物は例えば塩化オキサリルとトリエチ
ルアミンの存在下で約−78℃でジメチルスルホキ
シドで酸化され、生じるアルデヒドは例えば適当
なアルキルリチウムと反応させられる。 式でｎが０、R₁が水素、R₂がメチルである
化合物の場合には上式の化合物は次式の化合物
のアリルハロゲン化によつてつくれる。 式中ｓは１又は２、ｐは１又は２である。 都合がよいのはハロゲン化をウオールジーグラ
ー（Wohl−Ziegler）反応により行うことであ
る。この反応では式化合物をＮ−ハロアミド好
ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドで通常遊離基
開始剤例えば過酸化物又は不安定なアゾ化合物の
存在下でそして光照射下で処理する。 式の化合物のアリルハロゲン化は上記式の
化合物と次の一般式Ｂの構造異性体との混合物を
生成する。 式中Ｙはハロゲン、ｐとｓは式で定義の通り
である。 これらの化合物はそれ自体既知の方法で分離出
来るが、普通は混合物は対応フタルイミド誘導体
を経て対応ジアミン類の混合物に変換され、これ
を式と式Ｃの酸分離に関して以下に述べた方法
でそれらのジ−BOC誘導体のカラムクロマトグ
ラフイーにより分離出来る。 式の化合物は例えばホウ水素化物でシアノ化
合物を還元することによつて得ることが出来る。
シアノ化合物は次の式の化合物をシアン化アル
カリ金属又はアンモニウム例えばシアン化ナトリ
ウム、で水中で強酸の水溶性アンモニウム塩特に
塩化アンモニウムの存在下で処理して得られる。 （式中ｐとｓは式で定義した通りである。Ｘ
は臭素、塩素、又はヨウ素を表わす。） 式の化合物は次の一般式Ｘの対応グリニヤー
ル反応体を次の一般式XIの対応フツ素化アセトニ
トリルで処理することによつて得られる。 式中Ｘとｓは式に関して定義した通りであ
る。 CFpH₃−ｐ−CN 式XI 式中ｐは１又は２である。 式Ｘのグリニヤール反応体はそれ自体知られた
方法例えば対応ハロゲン化物及びマグネシウム屑
でつくれる。 式の化合物でｍが１、R₁がC₁−C₆アルキル、
Ｙがヒドロキシのものが望まれるなら、これは類
似のR₁が水素である式の化合物から、ｍが０
である場合の上記の酸化及びそれに続くアルキル
化によつてつくられる。 いくつかの反応段階順席は上記工程経路で変更
出来ることが明らかである。 式の化合物の製造に於いて必要な時はシス／
トランス異性体又は中間体又は最終生成物の分離
はクロマトグラフの技法で実施できる。 式の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子
を含み、従つて立体異性体として存在する。特定
の化合物の立体異性体を分離する方法は当業者に
とつて自明である。例えばR₁が水素の時、式
の化合物の個々の光学活性異性体は、光学活性酸
又は塩基を使つてそれ自体既知のやり方で分離で
きる。特に、フツ素化メチル基に対して末端にあ
るアミノ基は、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル又はC₁−C₄アルカノール例えばメタノー
ル又はエタノールの様な溶媒中で、（C₂−C₅アル
コキシカルボニル）フタルイミドを使つて保護さ
れる。保護されたアミン誘導体は次いでキラール
酸を使つて分割される。分割されたフタルイミド
化合物は次いで例えばヒドラジン又はメチルアミ
ンを使つて脱保護基されてフタルイミド基を除
き、続いて必要なら酸又は塩基加水分解してエス
テル生成物を分裂して対応酸を得る。この様にし
て分割された酸、エステルとアミンは、これ迄記
載した方法で本発明の他の化合物の個々の異性体
をつくるために使用される。 上記の方法でつくられる化合物はそれ自体又は
その酸付加塩として単離される。 酸付加塩は本明細書中で前に言及したものの様
な適当な酸との製薬学上認容できる、無毒な付加
塩であることが好ましい。製薬学上認容できる酸
付加塩とは別に、他の塩も又酸付加塩の範囲内に
含まれる。例えばピクリン酸又は蓚酸との酸付加
塩など、これらは化合物の精製又は他の例えば製
薬学上認容できる酸付加塩の製造に於ける中間体
としての役目をなすことができ、塩基の同定又は
特徴付けに有用である。 生じた酸付加塩は既知の方法によつて、例えば
それをアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物
又はアルコキシド、又はアルカリ金属、アルカリ
土類金属の炭酸塩又は酸性炭酸塩で、又はトリア
ルキルアミンで又はアニオン交換樹脂で処理する
ことによつて遊離化合物に変換される。 生じた酸付加塩は又既知の方法によつて他の酸
付加塩に変換される。例えば無機酸との塩は生ず
る無機塩が不溶である適当な稀釈剤中で酸のナト
リウムバリウム又は銀塩で処理され、かくして反
応媒体から除かれる。或る酸付加塩は、又アニオ
ン交換調製剤との処理によつて、他の酸付加塩に
変換できる。 次の限定をしない実施例によつて本発明を例示
する。すべてのNMR測定はデルタスケール（即
ちテトラメチルシラン＝０）のもとに与えられて
いる。 実施例 １ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル
−３−（Ｅ）−ペンテン、二塩酸塩の製造 Ａ １−フルオロ−２−アミノ−４−メチル−４
−ペンテン 窒素雰囲気下でメタアリルマグネシウムクロラ
イドを97.2ｇ（４モル）のマグネシウム屑、塩化
メタリル、（90.6ｇ、１モル）及び乾燥テトラヒ
ドロフラン（900ml）から製造する。グリニヤー
ル溶液を過剰のマグネシウムから分離し、−40℃
に冷やし、乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中
のフルオロアセトニトリル（56ｇ、950ミリモル）
を１時間で滴加する。反応混合物を−40℃に更に
30分保ち、次にメタノール（２）、水（50ml）
及び水素化ホウ素ナトリウム（39ｇ）の−40℃に
冷やした撹拌混合物に注ぐ。１時間−30℃で撹拌
後、混度を１時間にわたつて０℃に上昇させる。
6N塩酸（約500ml）で酸性にし蒸発させた後、残
渣を水（約２）に溶解し、溶液を３回エーテル
抽出して非塩基性の副生物を除去する。溶液を
6N水酸化ナトリウムでアルカリ性にしてジエチ
ルエーテルで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ溶媒を蒸発させると52.5ｇの着
色油（45％）を与える。 NMR（CDCI）：1.67（2H，Ｓ，−NH₂），1.77
（3H，ｓ），２，10（2H，ｍ），3.30（IH，ｍ）
4.33（2H，dof ｍ，J_H-F＝48Hz），4.87（2H，ｍ）． (B) １−フルオロ−２−フタルイミド−４−メチ
ル−４−ペンテン １フルオロ−２−アミノ−４−メチル−４−ペ
ンテン（52.5ｇ、450ミリモル）（上の段階Ａで調
製）、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（98.55ｇ、
450ミリモル）及びベンゼン（600ml）の混合物を
一夜室温に保つ。溶液を真空下に濃縮し、油状の
残渣を塩化メチレン（500ml）中に溶解し、４時
間の間室温で50ｇのトリエチルアミンで処理す
る。2N塩酸（６×500ml）で抽出後、有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの及び別の
活性炭の層を通してろ過することにより脱色す
る。濃縮後得られる油状の残渣（110ｇ）を数回
石油エーテルで抽出していくらかの不溶Ｎ−カル
ベトキシフタルイミドを除く。石油エーテルを蒸
発させると黄色の油（94ｇ）を与え、これを低温
でペンタンから結晶化させる。（85ｇ、77％） NMR（CDCI₃）：1.77（3H，ｓ），2.65（2H，
ｍ），3.88−5.55（3H，コンプレツクスｍ），4.70
（2H，ブロードｓ）7.72（4H，ｍ）． (c) １−フルオロ−２−フタルイミド−４−メチ
レン−５−ブロモ ペンタン 上の段階Ｂでつくつた１−フルオロ−２−フタ
ルイミド−４−メチル−４ペンテン（28.3ｇ、
115ミリモル）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（20.4
ｇ、115ミリモル）、カルボテトラクロライド
（300ml）及び数mgの過酸化ベンゾイルの混合物を
7.5時間の間強い還流下（325Wランプ）に加熱す
る。冷却し、ろ過した後、溶液を水（100ml３回）
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮す
る。油状の残留物（定量的）は主として標題化合
物にいくらかの１−フルオロ−２−フタルイミド
−４−メチル−５−ブロモ−３−ペンテンからな
つていて、次の段階に精製なしで使用した。 (D) １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４
−メチレン−ペンタン、及び１−フルオロ−
２，５−ジフタルイミド−４−メチル−３（Ｅ，
Ｚ）−ペンテン 上の段階Ｃでつくつた１−フルオロ−２−フタ
ルイミド−４−メチレン−５−ブロモ−ペンタン
（及び異性体）（112ｇ、345ミリモル）及びフタル
イミドカリ（64ｇ、345ミリモル）の混合物を80
℃で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）
（200ml）中で５時間加熱する。DMFを真空下で
除いた後着色残渣をクロロホルムに溶かし有機溶
液を順次水、1N水酸化カリウム２回、1N塩酸で
１回、塩水で２回洗う。有機溶液を乾燥し、２層
のシリカゲル及び木炭でろ過して脱色し、濃縮す
る。黄色の得た油（110ｇ）をエーテル／石油エ
ーテルから結晶化して主として１−フルオロ−
２，５−ジフタルイミド−４−メチレンペンタ
ン、そして一緒にいくらかの１−フルオロ−２，
５−ジフタルイミド−４−メチル−３−ペンテン
（49ｇ）を含有している異性体混合物を与える。
母液（59.7ｇ）をシリカゲル上（１Kg酢酸エチ
ル／石油エーテル３／７）上でクロマトグラフイ
ーにかけると１−フルオロ−２，５−ジフタルイ
ミド−４−メチル−３−（Ｚ）−ペンテン（４ｇ：
エーテルで結晶化後２ｇ）、３つの標題化合物の
混合物（６ｇ）及び純粋な１−フルオロ−２，５
−ジフタルイミド−４−メチレン−ペンタン（13
ｇ）を与える。全体の収率は３つの異性体のもの
である。50％ NMRデータ １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−
メチレン−ペンタン：NMR（CDCI₃）：2.67（2H，
ｍ），3.93−5.67（3H，コンプレツクスｍ），4.23
（2H，ブロードｓ），4.93（2H，ブロードｓ），
7.70（8H，ｍ）． １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−メ
チル−３−（Ｚ）−ペンテン NMR（CDCI₃）：1.70（3H，ブロードｓ），4.45
（2H，AB，J_AB＝８Hz），4.10−5.73（3H，コンプ
レツクスｍ），5.85（1H，ｍ），7.80（8H，ｍ）． １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−
メチル−３−（Ｅ）−ペンテン（純粋で得られず）
NMR（CDCI₃）：1.83（ブロードｓ，H₃C−Ｃ−），
5.80（ｍ，−Ｃ＝Ｃ−Ｈ） (E) １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチ
レン−ペンタン塩酸塩及び１−フルオロ−２，
５−ジアミノ−４−メチル−３−ペンテン １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−
メチレンペンタン及び異性体（3.93ｇ、10ミリモ
ル、上の段階Ｄで得た）及びヒドラジン水和物
（20mlのエタノール中１モル溶液）の混合物を18
時間90℃で加熱し、15mlの水及び25mlの濃塩酸の
添加の後、更に５分同温で加熱する。蒸発で過剰
の酸を完全除去後、残渣を上と同条件で但しヒド
ラジン水和物との加熱を30分に延ばして再処理す
る。残渣を水に溶解し、ろ過でフタルヒドラジド
を除き、そして真空濃縮の後、残渣を乾燥エタノ
ールに溶解し、ヒドラジン二塩酸塩をろ去する。
蒸発で茶色がかつた油が得られ、これを更に精製
せず次の段階に使用する。 (F) １−フルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチレンペンタン及び１
−フルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチル−３−（Ｅ）−ペンテン 上の段階Ｅで得た油（10ミリモル）、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（5.23ｇ、24ミリモル）、
トリエチルアミン（3.03ｇ、30ミリモル）、水
（６ml）及びテトラヒドロフラン（30ml）を室温
に５時間保つ。濃縮ワークアツプをクロロホルム
と水で行つた後、4.5ｇの無色の油が得られ、シ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけると（酢
酸エチル／石油エーテル：２／８）、１−フルオ
ロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミ
ノ−４−メチレン−ペンタン（1.7ｇ、エーテ
ル／石油エーテルから−４℃で結晶化後1.34ｇ）
を与え、続いて混合フラクシヨン及び１−フルオ
ロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミ
ノ−４−メチレ−３−（Ｅ）−ペンテン（1.08ｇ、
エーテル／石油エーテルから結晶化後660mg）を
与える。２つの異性体の全体収率（ジス−ペンテ
ン誘導体はヒドラジン水和物処理中に失われてし
まつていると仮定）はほとんど定量的である。 １−フルオロ−２，５−ジ−第３−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチレン−ペンタン NMR（CDCl₃）：1.38（18H，ｓ），2.25（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），3.67（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.00
（1H，ブロード，ｍ）4.37（2H，ｍがｄ，J_H-F＝
47Hz），4.90（2H，２−NH−，ｍ），4.93（2H，
ｍ）。 １−フルオロ−２，５−ジ−第３ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチル−３−（Ｅ）−ペンテン NMR（CDCI₃）：1.43（18H，ｓ），1.73（3H，ブ
ロードｓ），3.65（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.35（2H，
dofm，J_H-F＝48Hz），4.0と5.0の間（3H，２−
NH−，ブロードｍ），5.32（1H，ｍ）， (G) １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチ
ル−３−（Ｅ）−ペンテンジヒドロクロライド、 上の段階Ｆで得た１−フルオロ−２，５−ジ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−３
−（Ｅ）−ペンテン（650mg、1.96ミリモル）を塩
化水素ガス飽和乾燥エーテル中に溶解する。室温
で一夜放置後、傾斜で得た白色固体をメタノー
ル／エーテル（320mg，80％）から再結晶化する。 NMR（D₂O／DCI）：1.85（3H，ブロードｓ），
3.62（2H，狭いｍ），4.53（1H，ブロードｍ），
4.62（2H，ｄ of ｍ，J_H-F＝46Hz），5.52（1H，
ｍ） 分析、計算値C₆H₁₃N₂F.2HCI：Ｃ， 35.14；Ｈ，7.37；Ｎ，13.66実測値：Ｃ，35.25；
Ｈ，7.13；Ｎ，13.66 (H) １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチ
レン−ペンタンジヒドロクロライド １−フルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチレンペンタン（650mg、
1.95ミリモル、上の段階Ｆで得たもの）をHclガ
スで飽和させた乾燥エーテル中に溶解させる。室
温で一夜放置後、得られた白色固体をメタノー
ル／エーテル（350mg、87％）から再結晶化させ
る。 NMR（D₂O／DCI）：2.75（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
3.68（2H，ブロードｓ），3.97（1H，ブロードｍ），
4.72（2H，ｄ of ｍ，J_HF＝48Hz），5.42（2H，ブ
ロードｓ） 分析 計算値C₆H₁₃N₂F.2HCI：Ｃ，35.14； Ｈ，7.37；Ｎ，13.66実測値：Ｃ，35.15；Ｈ，
7.14；Ｎ，13.69 実施例 ２ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−３−メチル
−３−（Ｅ）−ペンテン ジヒドロクロライド Ａ ２−ブロモ−４−エトキシ−２−ブテンの製
造 乾燥エタノール中の新たに調製したナトリウム
エトキシドの溶液（6.9ｇ、Na，0.3モル，100ml
EtOH）を窒素下に2.4−ジブロモ−２−ブテン
（59ｇ，0.275ミリモル）の20mlの乾燥エタノール
中のものの中に加える。室温で1.5時間後、100ml
の水を反応混合物中に加え、生成物を少部分の石
油エーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。蒸留で２−ブロモ−４−エトキシ−２−
ブテンを生成する。 Ｂ １−フルオロ−２−アミノ−３−メチル−５
−エトキシ−３−ペンテンの製造 窒素雰囲気下に４−エトキシ−２−ブテン−２
−イル−マグネシウムブロマイドを上の段階Ａの
ようにしてつくつた8.25ｇの２−ブロモ−４−エ
トキシ−２−ブテン（50ミリモル）12.15ｇのマ
グネシウム屑（500ミリモル）、及び50mlの乾燥テ
トラヒドロフランからつくつた。４時間後、グリ
ニヤール溶液を注射器を経て別のフラスコに移
し、−30℃に冷やし、フルオロアセトニトリル
（2.36ｇ、40ミリモル）のテトラヒドロフラン
（30ml）中のものを15分で滴加する。15分更に−
30℃においてから、−50℃に冷やしたメタノール
100mlと水２ml中の水素化ホウ素ナトリウム
（1.52ｇ、40ミリモル）の溶液／懸濁液を予め−
50℃に冷やした反応混合物中に注いだ。温度は−
30℃まで上がり、−20℃で20分撹拌後、混合物を
０℃まで１時間で温まるままにした。6N塩酸で
酸性にし蒸発した後、残留物を乾燥エーテルで２
回抽出し副生物を除き、4N水酸化ナトリウムで
アルカリ性とし、ジエチルエーテルで２回抽出す
る。溶媒蒸発により粗製１−フルオロ−２−アミ
ノ−３−メチル−５−エトキシ−３−ペンテンを
与える。 Ｃ Ｎ−１−フルオロ−３−メチル−５−エトキ
シ−３−ペンテン−２−イル，N′−エトキシ
カルボニル−ｏ−フタルアミドの製造 上の段階Ｂでつくつた１−フルオロ−２−アミ
ノ−３−メチル−５−エトキシ−３−ペンテン
（１ｇ、6.8ミリモル），Ｎ−エトキシカルボニル
フタルイミド（1.49ｇ、6.8ミリモル）及び25ml
の乾燥ベンゼンの混合物を室温で一夜保つ。Ｎ １−フルオロ−３−メチル−５−エトキシ−３
−ペンテン−２−イル、N′−エトキシカルボニ
ル−０−フタルイミドを溶媒の蒸発により単離
し、精製せずに次の段階Ｄに使用する。 Ｄ １−フルオロ−２−フタルイミド−３−メチ
ル−５−エトキシ−３−ペンテンの製造 上の段階Ｃで製造したＮ−１−フルオロ−３−
メチル−５エトキシ−３−ペンテン−２−イル
−、N′−エトキシカルボニル−０−フタルイミ
ドをメチレンクロライド中にトリエチルアミン
（687mg、6.8ミリモル）で５時間室温で処理し、
1N塩酸で２回抽出しそして蒸発させると粗製１
−フルオロ−２−フタルイミド−３−メチル−５
−エトキシ−６−ペンテンを与える。 シリカ上のラピツド クロマトグラフイー（酢
酸エチル：石油エーテル15：85）は３つのフラク
シヨン即ちフラクシヨンＡ（150mg）、混合フラク
シヨンＢ（385mg）及びフラクシヨンＣ（320mg）を
与え、Ａ及びＣはそれぞれ純粋な シス−１−フルオロ−２−フタルイミド−３−
メチル−５−エトキシ−３−ペンテン及び トランス−１−フルオロ−２−フタルイミド−
３−メチル−５−エトキシ−３−ペンテン を表わしている。 Ｅ １−フルオロ−２−フタルイミド−３−メチ
ル−５−ブロモ−３−（Ｅ）−ペンテンの製造 ５mlの乾燥塩化メチレン中の三臭化ホウ素
（106mg、0.42ミリモル）をゆつくりと−78℃に冷
やした乾燥塩化メチレン中の上の段階Ｄで製造の
１−フルオロ−２−フタルイミド−３−メチル−
５−エトキシ−３−（Ｅ）−ペンテン（即ちトラン
ス）（336mg，1.15ミリモル）の溶液に加える。温
度を一夜室温に高め、溶媒を蒸発させ、１−フル
オロ−２−フタルイミド−３−メチル−５−ブロ
モ−３−（Ｅ）−ペンテンを得る。 Ｆ １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−３
−メチル−３−（Ｅ）−ペンテン 上の段階Ｅでつくつた１−フルオロ−２−フタ
ルイミド−３−メチル−５−ブロモ−３−（Ｅ）−
ペンテン（360mg、1.10ミリモル）及びフタルイ
ミドカリ（245mg，1.32ミリモル）の混合物を80
℃で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）
中で2.5時間加熱する。冷却後、水を反応混合物
に加え、固体を瀘去する。クロロホルム／1N水
酸化カリウム抽出による過剰フタルイミドの除
去、乾燥、ろ過及び溶媒蒸発で１−フルオロ−
２，５−ジフタルイミド−３−メチル−３−（Ｅ）
−ペンテンを与える。 Ｇ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−３−メチ
ル−３−（Ｅ）−ペンテンの製造 上の段階Ｆのようにつくつた１−フルオロ−
２，５−ジフタルイミド−３−メチル−３−（Ｅ）
−ペンテン（10.5ｇ，22.7ミリモル）を95℃で濃
塩酸（250ml）及び酢酸（100ml）中で24時間加熱
する。溶媒の蒸発後、残渣を水中にとり上げ、フ
タル酸をろ去する。ろ液を蒸発させ、固体残渣を
メタノール−アセトンから結晶化させると１−フ
ルオロ−２，５−ジアミノ−３−メチル−３−
（Ｅ）−ペンテン ジヒドロクロライド（4.2ｇ79
％）を与える。 この塩酸塩をメタノールに溶解させ、水酸化ナ
トリウム（２当量）を加え、溶液を減圧下で蒸発
乾固させる。残留物を絶体エタノールに溶解し、
ろ過し、ろ液を減圧下蒸発乾固し、１−フルオロ
−２，５−ジアミノ−３−メチル−３−（Ｅ）−ペ
ンテンを生成する。 次の実施例は製薬組成物に関するものである。
活性化合物という用語は化合物１−フルオロ−
２，５−ジアミノ−４−メチル−３−（Ｅ）−ペン
テンを示すものとして使われる。これらの組成物
中この化合物は本発明の任意の他の化合物例えば
１−フルオロ−２，５−ジアミノ−３−メチル−
３−（Ｅ）−ペンテンで置き換えることが出来る。
薬物の量の調整は薬の活性度に依存して当技術で
良く知られるように必要であるか又は望ましい。 実施例 ３ 硬質ゼラチンカプセルの代表的組成は以下の如
くである： (a) 活性化合物 20mg (b) 滑 石 ５mg (c) 乳 糖 90mg (a)及び(b)の乾燥粉末を細かいメツシユスクリー
ン中に通しそしてそれらをよく混合することによ
り調剤を製造する。この粉末を硬質ゼラチンカプ
セル中に、１カプセル当り115mgの正味充填量で
充填する。 実施例 ４ 錠剤用の代表的組成は以下の如くである： (a) 活性化合物 20mg (b) でんぷん 43mg (c) 乳 糖 45mg (d) ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳糖を化合物(a)及びでんぷんの一部と混合しそ
してでんぷんペーストと共に粒状化されて得られ
た顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、そしてステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。混合物をそれぞれ
110mgの重さの錠剤に圧縮する。 実施例 ５ 注射懸濁液用の代表的な組成物は下記の筋肉注
射用の１mlアンプルである。 (a) 活性化合物 1.0重量％ (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用の水で100.0とする 物質(a)〜(d)を混合し、均質化しそして１mlアン
プル中に充填し、それを密封しそして121゜におい
て20分間オートクレーブにかける。各アンプルは
１ml当り10mgの新規化合物(a)を含有している。 実施例 ６ 坐薬当りmg 活性化合物 50 テオブローマ油 950 薬物を粉末にし、B.S.100番ふるいにかけ、溶
融テオブローマ油で45゜ですり砕くと滑らかな懸
濁液が得られる。混合物をよくかきまぜ、公称１
ｇの容量の各金型へ注いで坐薬をつくる。 実施例 ７ 式１の化合物類のODC阻害活性を下記の手順
により生体内で証明できる： チヤールス リバー（Charles River）から購
入したスプラーグーダウレー（Sprague−
Dawley）系統（体重200−220ｇ）の雄ラツト
に、一定の、12時間照明、12時間暗黒の照明時間
表の下に、随意に食物と水を与える。医薬を腹腔
内に注射（0.9％生理食塩水に溶解）するか又は
摂食（水に溶解）により与える。生理食塩水又は
水を与えられたラツトは対照として役立つ。医薬
投与５ないし６時間後、動物を断頭により殺し、
腹側の前立腺及び胸腺をす早く切採り、直ちに加
工する。組織をEDTA0.1mM、蔗糖0.5M、ピリ
ドキサルりんさん01mM及びジチオスレイトール
5mMを含有する。３容のリン酸ナリリウム緩衝
液30mM（PH7.1）で均質化する。オルチニンデカ
ルボキシラーゼの活性は、実質上、オノ等
（Biochem.Biophys.Acta.284、285（1972）に記載
されているようにして、前立腺均質化物の上澄み
1000ｇについて、かつ全胸腺均質化物について定
量される。 上の手順に従つて試験したとき、実施例１の化
合物は投与６時間後25mg／Kg（体重）の単一経口
投与で下記の結果を与えた。

【表】 実施例 ８ 式の化合物のオルニチンデカルボキシラーゼ
（ODC）の阻害剤としての活性は次の手順によつ
て生体内で実証出来る。 オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）は殺
す18時間前にチオアセトアミド（体重Kg当り150
mg）を注射していたラツトの肝臓から調製し、オ
ノ等（Biochem.Biophys.Acta284，285（1972）
により記載された様にPH4.6の酸処理によつて約
10倍に精製する。ODCの原液は蛋白（16mg／
mL）、燐酸ナトリウム緩衝液（30mM，PH7.1）、
ジチオスレイトール、（5mM）及びピリドキサー
ル燐酸（0.1mM）からなる。この原液の比活性
は蛋白mg当たり１分間にCO₂0.12＋１モルであ
る。典型的な実験で、この原液320μを０時に
80μの水中の阻害剤の溶液と混合し、37゜で培養
する。異なつた時間に50μの部分を燐酸ナトリ
ウム（30mM，PH7.1）、ジチオスレイトール
（5mM）、ピリドキサール燐酸（0.1mM）、Ｌ−
オルニチン（0.081μモル）、及びDL−〔１−¹¹C〕
オルニチン（0.043μモル、58Ci／モルアメルシヤ
ム）を含有する閉鎖容器中の１mlの検定培地に移
す。閉鎖容器には50μのヒアミンヒドロキシド
（hyamine hydroxide）（1M）で湿らせたろ紙が
備えられている。反応を60分37℃で進行させ、次
にテトラクロロ酢酸40％0.5mlの添加で停止させ
る。更に30分ろ紙に吸収されたCO₂を標準シンチ
レーシヨン カクテル中で計数する。K₁（見かけ
の解離定数及びT₅₀（半減期）を阻害剤の無限濃
度に対しキツツ及びウイルソンの方法（J.Biol.
Chem.，237、3245（1962））に従つて計算する。 上記の手順に従つて試験したとき、実施例１の
化合物は以下の結果を与えた。 IOMでの半減期（ｔ1/2）も示される。 表 ODC K₁（μｍ） T₅₀（分） ｔ1/2（分） 8.5 4.5 7.8

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式のフツ素化アルキレンジアミン
   誘導体 〔式中 R₁は水素又はC₁−C₆アルキルを表し、 R₂とR₃のうちの一つは水素そして他方はC₁−
   C₆アルキルをあらわし、 ｍとｎは独立に０又は１を表すがｍ＋ｎ＝０又
   は１であり、 ｐは１又は２を表す〕 又は製薬上受入れられるその塩。