JPS5841843A - フツ素化ジアミノアルケン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物体内におけるボリアオン生成にかかわｐ合
うデカルがキラーゼ酵素の生体内阻害剤である、新規な
薬剤学的に有用なフッ素化アルケニレンシアオン誘導体
類に関する。本発明はその化金物類それ自身、上記化合
物類から碌る薬剤学的な組成物、この化合物ｔｆ用する
医療方法及び上記化合物類を製造する方法を提供する。

オル二チ／のグトレツシンへの脱カルｌキシル化社、酵
素のオルニチンデカル−キシラーゼ（ＯＤＣ）により触
媒作用管される反応であり、スイルずジン及びスペルイ
ンとして知られる一すアイｙ類の生合成におけゐ第１段
階である。スペルミジンは、Ｓ−アデノシルＳ−メチル
ホモシステアミンからグトレツシンへの活性化アオノグ
ａ♂ル部分の転移によって生成され、一方スペルインは
、第ニア電ノグロぜル基のスペルミジンへの転移によっ
て生成される。Ｓ−アデノシルＳ−メチルホモシステア
ミンは、酵素のＳ−アデノシルメチオニンデカルがキシ
ツーｖ（ＳＡＭ−ＤＣ）によって触媒作用をされる反応
Ｏ％Ｓ−アテノシルメチオニン（８ＡＭ）のデカル−キ
シル化によシ形成される。

動物組織中機生物中に見られる４リアミン類は、細胞成
長中増殖に重要壕役割を演することが知られている。細
胞の成長と増殖の開始はＯＤＣ活性の着しい増加とグト
レツシンとＩリアオン類水準の増加の両方が共同してい
る。細胞成長と増殖における？リアオン類の役割の正確
□な機構は知られていないが、−リアオン類はＤＮ人、
ＲＮＡ又は蛋白合成のような高分子過程を促進するらし
いと思われる。Ｉリアミン水準は、胚組織、畢丸、腹Ｏ
ｆＨストレート及び胸腺、腫瘍組織、乾廚の皮膚病害及
び急速な成長又紘増殖が進んでいるその他ｔＮｌ胞中で
高くなっていることが知られている。

ｌトレツＶ：／Ｆｉスペルミジンとスペルミンの前駆体
であるから、０ＤＣＯ＠害になるようなオルニチンＯｆ
トレツシンへの転換の封鎖拡、これらの−リア々ンの新
たな生合成を防げ、従って有益な生理学的効果を提供す
る０ 我々は英ｔｉｄｅ許・明細書篇２００１９６０Ａ号中で
、中でも下記の弐ムの化合物類が、ｌリア電ン生成に関
与するデカル−キシラーゼ酵素の阻害剤であることを開
示しえ。

島 〔式中 Ｒｏａ　−ＣＯＲｓ　（Ｒ１はヒドロキシ又はＣ＋　−
Ｃｓアルコキシを表わし、 ｈ祉３又は４を表わし、 ｐは１又は冨を表わす。〕 墓が３である弐Ａの化合物はデカルｆ中シラーゼ阻書剤
と開示されてお’Ｉ）、ｎが４のもの社すジンデカル＃
中シラーぜ阻害剤と開示されている。

更に我ｋＦ１１１ＮＩＡ１１＃＊＠細書＄１２００３２
７６Ａ号において、Ｒ・が水素を表やす上紀式Ａ化合物
の類似体類が同様にデカルーキシラーぜ酵素阻害剤であ
ることを開示した。

本発明の化合物は次の Ｒ１Ｎ− 〔式中 Ｒｃは水素又は−ＣＯＲｓをあられしζこで鳥は下に定
義の通ｐであシ、 Ｒ１は水素又はＣ１−Ｃｌアルキルを表わし、Ｒ１と−
のうちの一つは水素そして他方はＣ３−Ｃ・アルキルを
表わし、 ＆はヒ゛ド四キシ又はＣ，−Ｃ・アル：ｆ命シであり、
ｍと亀は独立にＯ又は１を表わすがｍ＋ｎ＝Ｏ又は１で
あり、 ｐは１又紘２を表わｔ）Ｋよって表わされる。

＼ 又製薬上受は入れられるその塩及び式夏の化合物の個々
の光学真性体も本発明の範囲内にある。

一般式ＩＯ化合物はオルニチンデカル−キシラ−４”の
１基質によｐ誘導される非可逆的阻害剤”である。その
様な阻害剤は轟技術で１酵素によｐ活性化されゐ非可逆
的阻害剤”−１自殺酵素阻書剤”・”Ｋｃａｔ阻害剤”
、又紘１機構に基づい九阻害剤”として知られる。化合
物にとって基質に誘導される非可逆的阻害剤であるため
Ｋは、化合物紘榔的酵素に対〜する基質でなくてはなら
ず、化合物は酵素の正常な触媒作用の結果マスクがはず
されることに感受性のある潜在的な反応性の基を含んで
いなくて拡ならない。酵素活性によシ潜在的な反応性の
基をアンｉスキンダすることは酵素Ｏ活性位置に存在す
る親核性残基をアルキル化する反応性の機能を生じる。

従って阻害剤と酵素活性位置との間の共有結合が形成さ
れ、−素Ｏ非可逆的な不活性化を生じる。その様な阻害
剤は、阻害剤が標的酵素の基質でなくてはならず壕九組
書剤Ｏ標的酵素による生物変換（／臂イオトランス７オ
ーメーシ曹ン）が酵素不活性化前に必要であるので、極
端に４１異的である。式Ｉの化合物は一般にそれら０作
用を基質によシ鱒導１れる機構で斃揮すると信じられて
いるが、阻書紘他Ｏ機構例えば競争的阻害によっても起
ζる。

式Ｉの化合物類は、生体内でオルニチンデカル−キシラ
ーゼ酵素（ＯＤＣ）を阻害して活発な生合成が進行して
いる細胞中のグトレッシン及びスペル建ジン＃Ｉｒ１Ｌ
を低下する。従って式！化合物は、望オしくない細胞の
成長又は増殖を抑制するため哺乳類中で有効である。式
Ｉの化合物は、ＯＤＣ活性によって特徴づけられている
、この技術で知られたこれらの病気や症状を処置するた
めの有用な薬理学上の薬剤である。特にこの化合物は哺
乳類の腫瘍組織の成長を抑制し、良性の前立腺肥大を治
療し又感染し九家畜や人間の病原性寄生原生動物の成長
を抑制する丸め、全身的に使用するＯＫ有用である。

又式１０化合物は、生物系のＯＤＣ阻止の存在及び生理
学的機能ならびにその病理学的過程との内でＯＤＣを阻
害しない。生体内でＯＤＣの阻書を起させる九めＫａ、
このような化合物はＲｃが水素Ｘ線カルーキシの式夏の
化合物へ生物学的転換を経なければならない。この化合
物は試験管内と生体内の両方のＯＤＣ阻害剤である。

丈■の化合物がもしあるならカルがキシル基の所で、及
び／又はア建ノ基の所で、生体内で（酵素的又は化学的
Ｋ）開裂されて遊離アきノ基を発生することが知られて
いる任意の既知の基で置換され得ゐことが認識されるで
あろう。そのような開裂可能な置換基を含み、従って生
体内で式Ｉの化合−Ｋｆｆｉ換され得る化合物は本発明
の目的に於て式Ｉの化合物と均尋である。その様な誘導
体は式１０化舎物に対してそれ自体は知られた方法で製
造出来る。現在好ましい誘導体はＮ−ダルタオルである
。この化合物のＯＤＣ活性は、ビー、メトカーフ　ＣＢ
、Ｍ＠ｔｃａｌｆ）等により、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ＠ｍ。

８１）１２．１００４）２５５１頁（１９７８）に記載
され友方法により、試験管内で決定できる。式ＩＯ化合
物００ＤＣ活性は、シー、メンシンＣＣ。

Ｄａｎｉｉｎ　）の、Ｂｉｏｃｈ＠ｍ１ｅａｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＃　２８巻６２丁頁（１９７９年
）の方法によって生体内的に決定で龜る。

上記一般式Ｉに於てＲｏは水素、カルがキシ（即チ＆カ
ヒドロキシ）又はアルコキシカル１品ル（即ち、＆がＣ
，−Ｃ，のアルコキシ）である。

上記一般式！で、Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，は独立に水素又はＣ
凰−Ｃ６アル中ル殊にメチルを表わすがただし鳥とＲｉ
の一方は水素で、鳥とＲ１のうちの他方はアルキルでな
ければならない。Ｒ１が水素であるのが好ましく、Ｒ１
が水素であるのが更に好ましい。

特許請求の範囲を含めて本明細書において、アルキル基
又紘部分と云うこと嬬直鎖又祉分枝鎖アルキル基又は部
分を意味し、又構造異性体をもつアルキル基又は部分は
、特殊な異性体を特定するか又は文脈によ〕明確に意味
するものでなければ、これら真性体のすべてとその混合
物を含んでいる。

１〜４個の炭素原子をもつ、直鎖又嬬分枝鎖アル中ル基
又は部分の例示的なものは、メチル、エチル、ｎ−グ藺
♂ル、インーグロビル及びｎ−ブチルである。

１〜６個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アル中ル基
又は部分の例は、上に特定し九１〜４個Ｏ縦素原子のも
のと、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル、鳳−ヘキシル及
びイソ−ヘキシルである。

１〜８備の炭素原子をもつ直鎖又紘分枝鎖アルキル基又
は部分の例は、上記１〜６個の炭素原子をもつ特定した
ものと、■−へメチル、５−メチルヘキシル及びｎ−オ
タチルである。

ｍとｎが両方０のときは下記第１表に特定した本発明の
化合物は、それぞれ特定の天然起源のアミノ酸又はジア
ミンのアルキル置換フッ素化メチルデヒドロ類似体であ
ることが認められるだろう。

第１表 ＨＨＨＣ０ｔＨオルニチｙ ＨＨＨＨ７”）レツシン 上記一般式■において、ｍとｎの一方はＯでｍと鳳の他
方はｌである。更にｐは１又は２を表わすＯｐが１を表
わすときには、本発明の化合物はモノ−フルオロメチル
誘導体であり、又ｐが２を表わすときには、これらはジ
フルオロメチル誘導体であることが認識されるであろう
。ｍとｌが両方Ｏそして独立にｐが１であるのが現存好
ましい〇一般式Ｉで示し丸ように、本発明の化合物類は
トランス、即ちエンドｒ−ｒン立体配置である。

トランス異性体類は、特許請求の範囲を含め本明細書で
使用する命名法では文字ｒＥＪで示す。勿論、本発明は
上記異性体とそのシス異性体との無毒な混合物も包含し
ている。

本発明の化合物の薬剤学的に受は入れられる塩類は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような無機酸と、又は
サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、くえん酸
及びアスコルビン酸のような有機カルＩン酸、メタンス
ルホン酸のような有機スルホン酸類の如き有機酸との無
毒性酸付加塩類、及びアルカリ金属例えばナトリウム、
カリウム及びリチウム、アルカリ土金属例えばカルシウ
ム及びマグネシウム、ＨＡ族の軽金属例えばアル建ニウ
ム、第一、第二又は第三アセン、例えばシクロヘキシル
アきン、エチルアミン、メチルアイノエタノール、エタ
ノールアミン及びビイリジンの如き有機アセンのような
無機又は有機塩基と形成される無毒性塩類を包含する。

塩類は慣用の手段によりつくられる。

本発明の好ましい一態様では、下記一般式ＩＡの化合物
、 〔式中Ｒ＋　ｅ　Ｒ１−Ｒｓ　、−Ｔ侮及びｐは式■に
関連して定義される〕 及び薬剤学的に受は入れられるその塩類を提供するＯ 本発明の好ましい第２の態様では、下記一般式％式％ 〔式中、島ｇ　Ｒ＠　＠　Ｒｓ　ｅ　Ｒｓ　ｌ瞥〒襲及
びｐは式Ｉに関連して定義される〕 及び薬剤学的に受は入れられるその塩類を提供する。

本発明の第３の具体例に於て次の一般式ＩＣの化合物、
又は製薬上受は入れられるその塩が提供される。

式中Ｉ％　、　Ｒ＠　、　Ｒａ　、ｄ　、　ｍ　、　ｎ
及びｐは式■に関して定義される通りであるが但しｍ＋
　ｎ　＝　１である。

本発明の第４の具体例で次の一般式ＩＤの化合物又はそ
ＯＨｉ薬上受は入れられる塩が提供されるζζでＢｓ　
、Ｒ＠　＠　Ｒｓ　ｐ　Ｒｓ　、’Ｖｋ−ｇ−Ｒｈ　、
　ｍ、　Ｂ反びｐは式Ｉに関して定義した通りであるが
但しｍ＋ｎ１−フルオレ−２，５−シアミノー３−メチ
ル−３−■−ペンテン、 １．１−ジフルオロ−２，５−シア建ノー３−メチル−
３−■−インテン、 ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−３−メチル−
３−史−ペンテン−１−オイックアシッド、２−ジフル
オロメチル−２，５−ノアミノ−３−メチル−３−（へ
）−（ンテンー１−オイックアシッド、 エチル２−フルオロメチル−２，５−ノアミノ−３−メ
チル−３−（ト）−ペンテン−１−オエート、エチル２
−′Ｎフルオロメチルー２．５−−／アミノー３−メチ
ルー３−（へ）−ペンテ／−１−オエート、１−フルオ
ロ−２，５−シアきノー４−メチル−３−（へ）−ペン
テン、 １．１−ジフルオロ−２，′５−ノアミノ−４−メチル
−３−ＣＢ−ペンテ／、 ２−フルオロメチル−２，５−ジアミン−４−メチル−
３−（ト）−（ンテンー１−オイックアシッド。

２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−メチル
−３−（ト）−ペンテン−１−オイックアシッド、 エチル２−フルオロメチル−２，５−＆アミノー４−メ
チルー３−（ト）−ペンテン−１−オエート、エチル２
−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−メチル−
３−（ト）−ペンテン−１−オエート、１−フルオロ−
２，５−ジアミノ−３−エチル−３−（ト）−ペンテン
、 １．１−ジフルオａ　”　２．５−ジアミノ−４−エチ
ル−３−（ト）−（ジアン、 ２−フルオロメチル−２，５−／／アミノー４−エチル
ー３−＠−ペンテン−１−オイックアシッド、２−ジフ
ルオロメチル−２，５−ノアミノ−３−エチル−３−＠
−シンテン−１−オイックアシッド、 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−デ四ピル−３−
（へ）−（ンテｙ、 １．１−ジフルオロ−２，５−シアシノー３−ヘキシル
−３−（ト）−ペンテン、 ２−フルオロメチル−２，５−シア々ノ４−へキシル−
３−■−ペンテンー１−オイックアシッド、２−ジフル
オロメチル−２，５−シア電ノー３−ツチルー３−（ト
）−ペンテン−１−オイックアシッド、 ℃４乙−７４−二−−− １−フルオロ−２，５−シア建ノー４−メチルー３−＠
−ヘキセン、 １．１−ジフルオロ−２，５−Ｘ）アオノー３−メチル
ー３−＠−ヘキセン、 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル−３−（
ト）−ヘゲテン、 １．１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル−
３−（ト）−へジアン、 １−フルオロ−２，６−ゾア２ノー３−メチル−３−（
ト）−ヘキセン、 １．１−ジフルオ０−２．６−ゾ７ｉ／−３−メチル−
３−（ト）−ヘキセン、 ２−フルオロメチル−２，６−ジアｔノー３−メチル−
３−＠−ヘキセンー１−酸、 ２−ノフルオロメテルー２，６−ジアミツー３−メチル
−３−（ト）−ヘキセン−１＝酸、１−フルオ胃−２，
６−ジア建ノー４−メチル−３−（ト）−ヘキセン、 １．１−ジフルオロ−２，６−ゾア建ノー４−メチル−
３−＠−ヘキセン、 ２−フルオロメチル−２，６−ジア建ノー４−メチル−
３−＠−ヘキセンー１−酸、 ２−ジフルオロメチル−２，６へジアンノー４−メチル
−３−（ト）−ヘキセン−１−酸、１−フルオ０−２１
６−ジア建ノー５−メチル−４−（ト）−ヘキセン、 １．１−ジフルオロ−２劃−ジアンノー５−メチル−４
−（ト）−ヘキセン、 ２−フルオレメチル−２，６−ジアンノー５−メチル−
４−（ト）−ヘキセン−１−酸、２−ジフルオ党メチル
ー２，６−ジアンノー５−メチル−４−（ト）−ヘキセ
ン−１−酸、１−フルオＩ〜２，６−ジア建ノー４−メ
チル−４−（ト）−ヘキセン、 １．１−ジフルオａ−２，６−？１ｉ）−４−：Ｉｆル
ー４−■−ヘキセン。

２−フルオ四メチルー２．６−ゾアンノー４−メチル−
４−■−ヘキセンー１−オイックアシッド、２−ジフル
オロメチル−２，６−ジアンノー・４−メチル−４−（
ト）−ヘキセン−１−オイックアシッド、 ｌ−フルオロ−２，６−ジアミツー３−エチル−３−（
へ）−ヘキセン、 Ｌｉ　−Ｊ）ｙルオロー２，６−ジアミツー４−エチル
−４−（ト）−ヘキセン、 ２−フルオロメチル−２，６−ジアξノー５−エチル−
３−■−ヘキセンー１−オイックアシッド、２−ジフル
オロメチル−２，６−ジアミツー４−エチル−３−（へ
）−ヘキセン−１−オイックアシッド、 １−フルオロ−２，６−ジアミツー４−プロピル−３−
（６）−ヘキセン、 １．１−ジフルオ＋２−２．６−ジアきノー５−へキシ
ル−４−（ト）−ヘキセン、 ２−フルオロメチル−２，６−ジアｉノー４−ヘキシル
−４−（へ）−ヘキセン−１−オイツクアシツＰ。

３−ジフルオ四メチルー２．６−ジア建ノー３−デチル
ー３−＠−ヘキセンー１−オイックアシッド、 ｌ−フルオロ−２，６−ジアンノー４−メチル−３−（
ト）−へジアン、 １．１−ジフルオロ−２，６−ジアミツー４−メチル−
４−（ト）−ヘゲテン、 １−フルオロ−２，６−ジアミツー５−メチル−４−（
へ）−オクテン、　− １，１−ジフルオＥ！　−２，６−ジア虐ノー４−メチ
ル−３−＠−オクテン。

本明細書で使用するときには、用語の「Ｉ［癌組織」は
良性及び悪性の両方の腫瘍又は新生物を意味し、又白血
病、リンＩ４腫、黒色腫、及び肉腫を包含する。「腫瘍
組織の成長抑制」の用語は、本明細書に使用するときに
は温血動物における速かに増殖する腫瘍の成長をおそく
し九〕、中断したり、阻止したり、又は停止することを
意味する〇式■の化合物の投与は、腫瘍組織が破壊され
るか、治療される動物から完全に除かれる意味では、腫
瘍に対する「治療法」を提供しないことは理解さるべき
である。

腫瘍組織の成長を抑制するため、式■の化合物を他の治
−法と共に又は癌の化学療法に有用であることがこの技
術で知られている細胞毒薬剤との組み合せで、患者に投
与することができる。例えば式Ｉの化合物は腫瘍の外科
的切除と共に、又は放射線治療、ホルモン治療、免疫治
療又は局所加熱治療と一緒に投与できる。その上好まし
い方法では、式Ｉの化合物は、この技術で腫瘍の化学治
療として有用であることが知られている化学的細胞毒薬
剤と組み合せて患者に投与できる。ｋ［の治療にこのよ
うな組み合せ治療が使われるときには、庸瘍の治療に有
効なことがこの技術で知られている投与量で、癌の化学
治療剤を投与す°ることかできる。しかし式■の化合物
は特別な腫瘍に化学治療剤と付加的又は相乗効果を生じ
うる◇かくしてそんな組み合せの抗腫瘍治療が使われる
ときに、投与される化学療法剤は、この薬剤が単独で使
用されるときに投与されるよプも少量でありうる０式Ｉ
の化合物との組み合せでは、従って化学療法剤は、これ
単独が使用されるときに比べて低い投与量水準で、又は
より少ない頻度の間隔で投与される〇 式Ｉの化合物との組み合せでは、任意の癌の化学療法剤
を使用してよい０癌の化学廓法に普通に使用される薬剤
は、Ｔｈｅ　Ｍ＠ｄｉｃａｌ　Ｌｅｔｔｅｒ、　２２巻
、２４号（公布５７１）、（１９８０年１１月２８日、
ニューヨーク州１０８０１、ニューロチャール、メディ
カルレター社発刊）Ｋ記載されている。

細胞毒性化学療法剤の例は、シクロホスファミド（ｅｙ
ｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メトトレックデート
（ｍｅｔｈｏｔｒ＠ｘａｔｅ入　プレドニゾン（ｐｒｅ
ｄｏｎｉｓｏｎｅ）、６−メルカブトグリン（６−ｍｅ
ｒｃａｐｔｏｐｕｒｌｎ・）、グロカルがジン（Ｐｒｏ
ｅａｒｂｏｚｉｎｅ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒ
ｎｂｉｅｉｎ入　ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｌ
ｎｅ）、ビンデシン（マ１ｎｄｌｓｉｎ・）、ビンシラ
スチン（ｖｌｎｂｌａｓｔｉｎ＊）、クロラムブＶ　ｋ
　（ｅｈｌｏｒａｍｂｕｅｌ　１　）、シトシン　アラ
ビノサイド（ａｙｔｏｓｉｎｅ　ａｒａｂｉｎｏｓｉｄ
＠入６−チオグアニン（６−ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）
、チオ覧ＰＡ（ｔｈＩｏ　ＴＥＰＡ　）、５−フルオａ
ウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、５−フル
オロ−２−デオキシウリジン（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−
ｄｅｏｘｙｕｒｌｄｉｎｅ）、５−アゾシチジン（，５
−ａｚａｃ７ｔｉｄｉｎｅ）、ナイトロゼン　マスター
ド（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｓｔａｒｄ）、１１３−ビ
ス（２−クロロエチル）−１−ニトロツユリア（１，３
−ｂｉｍ　　（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈ７１）−１−ｎ
ｉｔｒｏｓｏｕ−ｒｉｍ　）　（ＢＣＮＵ）、１−（２
−クロロエチル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロツ
ユリア（１−（２−ｃｈｌｏｒｏ＠ｔｈｙｌ）−３−ｃ
ｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−１−ｎｉｔｒｏａｏｕ−ｒｉａ）
（ＣＣＮＴＪ）、ブスルファｙ　（ｂｕｓｕｌｆａｎ）
、アトリアマイシア　（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、プレ
オマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｌｎ）、シフ００４　　シ
ｙ　（ｃｙｃｌｏｌｅｕｃｉｎｅ）、又はメチルグリオ
キサール　ビス（グアニルヒドラゾン）　（ｚｔｈｙｌ
ｇｌｙｏｘｙａｌ　ｂｌｓ　（ｇｕａｎｙｌｈｙｄｒａ
ｚｏｎｅ　）（ＭＧＢＧ）である。その他の癌の化学療
法剤は、この技術の熟達者には明らかであろう０ 弐Ｉの化合物の、急速な増殖をするＷＩ第組紛の成長速
度抑制効果は、経口又は非経口投与後の標準動物腫瘍モ
デルで評価できる０例えば抗腫瘍効果は、下記モデルで
証明できるｏ　（ａ）は゛つかねずみのＬ１２１０白血
病、（ｂ）Ｂａｌｂ／ＣはつかねずみＯＥＭＴ６１１ｉ
１Ｋ、（ｃ）７．１２−ジメチル々ンズアントラセンで
誘発された（ＤＭＢＡ−１ｎｄｎｃ・ｄ）ねずみの乳房
腫瘍、又は（ｄ）バッフアロねずみ（Ｂｕｆｆａｌｏ　
ｒａｔｓ　）のモリス（Ｍｏｒｒｉｇ）７２８８　Ｃ又
は５１２３肝癌。

更に化学療法剤との組み合せの抗腫瘍効果は、動物モデ
ルで実証できる。

感性新生物の病気の治療で、式■の化合物を化学療法剤
と組み合せて投与するとき、化学療法剤の治療効果は化
学療法剤により起る快方傾向が高められて腫瘍組織の再
成長が遅くされるか又は妨げられるという点で強められ
る。それ故このような組み合せ療法は、使用されるべき
化学療法剤のより少い投与量又はより回数の少ない個々
の投与量を可能とする。このように化学療法剤の有害な
及び／又は表器させる副作用を最小にする一方、同時に
抗稚瘍効果が高められる。「組み合せ療法」という用飴
は、式１の化合物の投与を化学療法をはじめる直前に投
与するか、化学療法と同時に又は化学療法の停止又は休
止直後の期間中に投与すること全童図している。、−−
、−１１−化学療法が腫瘍を軽減し又すぺでの腫瘍細胞
が破壊されないとき、式Ｉの化合物での継続的処置によ
シ腫瘍の再成長は妨げられるか無期限におそくさせられ
る。このように式Ｉの化合物は、細胞毒剤を使用する化
学療法が一時中断された時の期間の間、腫瘍の成長を停
止するか又はおそくするために投与できる。

弐Ｉの化合物との組み合せ療法のために好ましい細胞毒
性剤は、こ＼ではＭＧＢＧとして指示するメチルグリオ
キサールビス（グアニルヒドラゾン）であ夛、これも又
Ｓ−アデノシルメチオニンデカルＩキシラーゼの阻害剤
である。新生物病の処置で化学療法剤としてのＭＣＢＧ
の活性はよく記録されている。例えばダ！リュ、エイ、
ナイ）（Ｗ、Ａ。

Ｋｎｉｌｔ）等はＣａｎｃ＠ｒ　Ｔｒｅａｔ、Ｒｅｐ、
、４３．１９３３（１９７９）に、膀胱、食道、肺、肝
膵臓、納腸、腎臓、乳房及び前立腺の癌のオートセル癌
、腺癌、リンパ腫、肝癌、黒色線、白血病又はニドウィ
ンの内朧の進んだ段階の患者に週１又は２回静脈内に投
与したＭＧＢＧは、処置した患者の多くに測定しうる腫
瘍の退化と、６Ｉｓ人の処置患者の２人に病気の完全な
消失を起したことを報告した。

投与されるＭＧＢＧの量は、腫瘍療法に有効であるとし
てこの技術で知られ走置である。有効で又無毒な投与量
は各々の場合について、個々の患者の症状を考慮して医
者によって決められる。例えば体表面−当り２５０〜５
００■の投与量≠！１１１間に１又ｉ１：２回５ｔＩ６
のデキストロース水溶液１００ｄで３０分にわたって注
入される。弐■化合物との組み合せ療法は、ＷｉＧＢＧ
の細胞毒効果に対するＵＳ組織の応答を改善し、ＭＧＢ
Ｇ単独の部用で要求されるであろうよりもＭＧＢＧのよ
シ少量め個々の投与量と処置のより短かい期間を可能に
する。

ＭｄＢＧや他の癌の化学療法剤との組み合せ療法に使用
する式■の化合物の適当な適量は、Ｐ瘍成長速度を抑制
するか又は関連して投与される細胸毒剤に対し高い応答
を得るために、ポリアミンの生合成を十分に抑制するの
に効果的な任意の量でありうる。

こ＼で使用する「病原性の寄生原生動物の成長抑制」と
いう用語は、感染された宿主中で原生動物の複製をおそ
くし、中断し、阻止し又は停止することを意味する０式
１の化合物は、殊にＴ、ｂ。

ｂｒｕｃｅｉ（家畜にトリパノゾーム症を生ずる）、Ｔ
、ｂ。

ｒｈｏｄＩｓ量＊ｎｓ＠（人間の眠多病を起す）、ｃｏ
ｃｃｉｄｉｍ。

例えばＥｉｍ＠ｒｌａ　ｔ＠ｎｅｌ１ｍ　（鳥類（例え
ばにわと夛、ｆａｌａｌｐａｒｍ　（人のマラリアをお
こす）Ｋ対し有用である〇 式！化合物の抗原生動物活性は、標準的な微生物試験手
屓で試験管内又は生物体内的に実証される。例えばＴ、
ｂ、ｂｒｗｅ＠ｌ及びＴ、ｂ、ｒｈｏｄｅｓｌｅｎｔｅ
に対する化合物の活性は、感染したはつかねずみで、試
験化合物を１日当り任意量で（感染後３〜１！ｓ日間）
、　　　　　　　　　飲水中の溶液として投与するとと
により決定することができる０活性は生残り時間の増加
（処置しない対照と比較して）により、又は血液中の寄
生虫の不存在によって示される。ｅｏｅｅ１ｄ１〆対す
ゐ化合物の活性は、感染したＫわとシで決定することが
できる０例えばＥ。

ｔ・ｎ＠１１ａ　Ｋ感染したにわと）Ｋは、１日当シ任
意量で（感染１日前から感染後５日の間）、飲水中の溶
液として投与されゐ。盲腸 病変は、標準病変の記鎌手順（レイド（Ｒｅｉｄχ組。

Ｊ、Ｖｅｔ　Ｒｅ１．３０巻、４４７．１９６９年、及
びＡｖｔａｎ　Ｃｏｃｅｌｄｉｏｓｌｇ　、　　ピー、
ロング（Ｐ、Ｌｏｎｔ＞監修、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｏｕ
ｌｔｒｙ　５ｃｉｅｎｃｅ、Ｌｔｄｌｄｉｎｂｕｒｇｈ
を拳固により評価する。マラリア（ｐ、ｆａｌｅｉｐａ
ｒｕｍ）に対する化合物の活性は、標準的試験管内平板
培養試験によ〕決定できる（Ｋ、Ｒｉｅｃｋｍｉｎｎ等
、Ｌａｎｅ＠ζ１号、２２頁（１９７８年）を参照のこ
と）０又抗マラリア活性は、Ｐ、　ｂｅｒｇｈ＠１の赤
血球外の型で感染させたはつかねずみの特殊な系統で決
定できる。この試験では、化合物は感染前２日に始って
て死亡の著しい減少又は生残少時間の著しい増加によっ
て測定される。

Ｒｅが−ＣＯＲ，の式Ｉの化合物は、全身的に投与した
とき雌哺乳類で胚形成を中断することができる。

このために初期の妊娠を終らせることを望むときには、
雌哺乳類の避妊剤として有用である。本化合物の避妊活
性は、Ｊ−Ｆｏｚａｒｄ　ｓ　ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕ
ｒｎａｌｏｆ　Ｐｋａｒｍａｅｏｌ＠ｆ７　Ｎ　６５．
３７９（１９８Ｇ）の方法によ抄、はつかねずみで実証
できる。一般に温血哺乳類で妊娠を終らせる九めのＲｅ
が−ＣＯＲ，の式！の化合物の有効な１日当シの投与量
は、ＩＣＪ１ｑ／りからＩ？、’ｐ好ましくは１．０〜
ｘｏｏａｙ／ゆであり、ｇ、Ｗｌｓｃｈｌによって定義
されたような妊娠の標準段階８−１６の開時期の間、妊
娠後に投与される（ＡｌｔｍａｍとＤｌｔｔｍｅｒ、編
集者、Ｆ’ｅｄｅｒａｔ１ｏｎ　ｏｆＡｍ＠ｒｉｅａｎ
　５ｏｃｌｅｔｉ＊ｓ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ。

Ｗａｓｂｌｎｇｔｏｎ　Ｄ−Ｃ，１９６４年発行、Ｂｔ
ｏｌ＠ｇ７ＤａｔａＢｏｏｋ２６−２７表、８２−９２
頁参照）０処置の期間は種によって異るであろう。人間
では処置の期間は妊娠の６−７日から２７日に弧長する
であろう〇 本発明の化合物は所望の効果を達成する丸め様様な方法
によ）投与できる。本化合物は単−又は経口又は非経口
、例えば皮下、静脈内又は腹腔内の、いずれかの薬剤形
態で投与できる。投与される新規化合物は様々であり、
又任意の有効量でありうる。患者、処置されるべき症状
、投与の仕方によって、投与される化合物の有効適量は
１°日当り患者の体重当り約５１Ｍノ／ｋｌｉから約１
００１６ｐ／ｋｐに変化しうる。これら化合物の単位投
与量は、例えば化合物的１０■から３００ダまでを含み
、又例えば１日１−４回投与されうる。

こ＼で使用される用語の「単位適量型」とは、希釈剤又
は担体と混合されるかさもなければ他の方法で一緒にさ
れた成る量の活性成分を含有する一回の又は多数回の投
与量型であり、上記の量は１回又はそれ以上の予め定め
た単位が、通常１回の治療投与量のため要求されるもの
である。液体や割れ目をつけた錠剤のような多数回投与
形の場合には、上記予め定めた単位は液体の５ｊ（茶さ
じ）量、又は多数回投与量の割れ目をつけた錠剤の半分
又は四分の−のよりな−フラクションである０ 本発明の組成物の見地では薬剤処方が提供され、その形
態では本発明の活性化合物は普通に利用されるであろう
。そのような処方はそれ自身製薬技術で周知の方法でつ
くられ、通常は薬剤学的に受は入れられる担体又は希釈
と混合されるか又は他の方法で組み合される、本発明の
活性化合物の少くとも１種からなっている。これら処方
剤をつく４ため活性成分は通常担体と混合されるか又は
希釈剤により希釈されるか、カプセル、袋、オブラート
、紙又は他の入れ物に包むかカプセル化される。担体又
は希釈剤は固体、半固体又は液体材料であってよく、こ
れは活性成分のベヒクル、賦形薬又は媒体として役立つ
。適当な担体又は希釈剤はそれ自身周知である。

本発明の処方剤は腸の又り腸管外の使用に適用され、患
者に錠剤、カプセル、生薬、溶液、懸濁液等の形で投与
される。

下記に含まれる特定の例には、適当な薬剤学的処方の説
明例が記載されている。

ここで式Ｉの化合物を製造する方法を説明する。

もし記載され九任意の反応段階で、反応体のアはノ基が
関連する反応条件下に望まない反応：で巻き込まれるよ
うであれば、アミノ基は適当な保ｓｉ基を導入すること
によって、それ自身知られた方法で保護されるであろう
。保ＩＩ基は関連する反応の性質を考慮して選ばれ、又
アミノ基を遊離するため容墨に除かれるものであろう。

保護基は例えばアセチル、プロピオニル、トリフルオワ
アセチル等低級アルカノイル；例えばインジイル、トル
オイル等のアロイル；例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルがニル、第三ブトキシカルビニル等の低級アル
コキシカルＩニル々どのアシル、カル？ペン！キ７、ベ
ンゼンスルホニル及ヒトシルから選ぶことができる。ア
ミノ水素原子の両方を、例えばフタリルのような一個の
保護基により置換することができる。保護基はそれ自身
知られた方法、例えばアミノと低級アルカノイル、又は
アロイル−クロライド、−無水物、−スルホニルクロラ
イド、第三ブトキシカル？ニロキシイミノ−２−フェニ
ル−アセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ　）　、又はノー第
三プチルノカルはネート（（ＢＯＣ）２０）との反応で
導入される〇 要求される反応が完了した後の保護基の除去は、関係す
る保護基に対しそれ自身知られた方法で行うことができ
る。通常この除去は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等
のような強有機酸又は鉱酸を使用する加水分解的開裂に
よるか又は無水条件下での塩化水素ガスによるであろう
。オレフィン性二重結合と反応するであろう条件、又は
オレフィン性二重結合と反応するであろう臭化水素酸の
ような反応体の使用はさけるべきでおる。使用する溶媒
は保護基除去の条件によって選ばれる。例えばジエチル
エーテルのようなエーテル類は、塩化水素ガスを使用す
る開裂に使用できる。

合物類は、下肥一般式Ｉの対応化合物よりそれ自身知ら
れた方法でつくることができる。

にｍ　　　　ＮＨ１ 〔こ＼で、Ｒ＋　＋　Ｒｔ　、　Ｒｓ＋　ｍ　、　ｎ及
びｐは式ＩＫｌ’ｑ連して定義されており、 鳥は水素、シアノ又はＣ，−Ｃ，アルコキシカルブニル
を表わし、かつ Ｙはヒドロキシ、臭素、塩素、ヨウ素、トシロキシ（９
ｇち）ルエンーｐ−スルホニロキシ）１１メジ薗キシ（
即ちメタンスルホニロキシ）のような離脱する基を表わ
す〕 反応は下に記載するように対内するフタルイミド誘導体
を経由して進めることができる。

式Ｉの化合物中のアミノ藁は反応中、それ自身知られた
方法で、適当なその後で除去できる保護基により保護さ
、れる。保護基は好ましくはフタロイルである。ｐが１
のときフタルイミド誘導体を経由して進めると色、弐Ｉ
の望む化合物を得るためＫは、ア建ノ基上のいかなる水
素原子も離脱させない保護基を使用することが必要であ
る。通常には保護基は式Ｉの化合物が対もする式Ｉの化
合物へ転換する最終段階の間に除かれるように選ばれる
。

アンノが適当な脱離１で保護された式Ｉの化合物のＳ一
体は、アルカリ金属フタルイｆ　Ｐ、殊にナトリウム又
はカリウム７タルイイドと、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド又はへキサメチルホスホリックトリ
アイドのような極性有機溶媒中で処理されて、対応する
フタルイミド誘導体を形成する。上に例示された任意の
ヒドロキシ以外の脱鴫基Ｙがこの反応に適当である。１
〜３当量のフタルイミド塩を式Ｉの化合物当量当たり２
５＠〜１０Ｇ℃の温度で０．５〜３時間使用するのが好
都合である。

Ｙがヒ）ｌｏキシのと１１には、式Ｉのアイノ保護誘導
体はトリアルキル−又はトリアリールホスフィｙ及びジ
エチルアゾジカル＃午シレートの存在下に無水中性溶媒
中で７タルイオドとの反応によって７タルイ々ド誘導体
に変換出来る。普通各１〜３！ｉＩ量のフタルイＲＰ、
ホスフィン、及びノエチルジアゾジカルがキシレートが
アルコール反♂体蟲量！ｌ九）１０６〜１００℃の温度
で１８〜２４時間使用される。

鶏が水素又はアルコキシカル−ニルのときには、フタル
イミド誘導体は、例えばアルカノール好ましくはエタノ
ールのような極性有機溶媒中で、ヒドラジン又はメチル
アミンのような反応体と共に加熱することにより要求す
る式Ｉの化合物に転換できる。好ましくは水和ヒドラゾ
ンが、フタルイミド誘導体の当量に対し約２当量の量で
使用される。転換は５０〜１００℃、好ましくは還流条
件下で３〜２４時間の間行うのが好ましい。

又式■のフタルイミド誘導体は、塩酸又は硫酸のような
強い鉱酸と加熱することによって、式ＩＯＩ！求される
化合物に転換されうる０上記の加熱は又逸によって表わ
される任意のシアノ基をカルがキシ基へ加水分解する。

好ましくは塩酸と酢酸の混合物を約９５℃の温度で２４
時間使用する０オレフィン性二重結合に対し反応的であ
る臭化水素酸のような酸−は使用できないＯ ｍが０．Ｒ＋が水素そしてＹが臭素又は璽つ素である式
ＩＯ上の化合物は次の一般式Ｉのアリル化合物のそれ自
体知られた三臭化ホウ素又はトリアルキルシリルヨード
開裂によって適当に得ることが出来る。

（式中１％　−Ｒｓ−Ｒｅ及びｐは式Ｉに関して定義の
通）であり、ＲｔｏはＣ，−Ｃ４アルキル、好ましくは
メチルであり、ｎは０又は１である）。

ｍが０、Ｒ７が水素そしてＹがヒドロキシの化合物もＹ
が水素である式夏の対応化合物から酢酸ナトリウム及び
　酸での処理に続いて生じるアセテートの例えば水素化
リチウムアル々ニウムによる還元によって得ることが出
来る。Ｒ１がＣｔ　　Ｃ・アルキルであって管がヒドロ
キシである式Ｉの化金物が求められるときには上記還元
にょシ得られる式Ｉの化金物は例えば塩化オキサリルと
トリエチルアンンの存在下で約−７８℃でジメチルスル
ホキーがシアノである式１の化合物は次の一般式Ｖの対
応化合物からアルカリ金属又はシアン化アンモニウム例
えばシアン化ナトリウムで水中で強酸の水溶性アンモニ
ウム塩特に塩化アンモニウムの存在下に処理することに
よって得ることが出来る。

１ 式中Ｒ１、Ｒｓ　−Ｒ１゜、ｎ及びｐは式Ｉで定義した
通りである。

鳥が水素を表わす式Ｉの化合物は対応する式■の化合物
からイイノ基を選択的に還元する還元剤例えばホウ水素
化物による還元によって得ることが出来る。

ルがアルコキシカルがニルを表わす式Ｉの化合物は塩酸
などの酸及び対応アルコールの存在下で鳥がシアノを表
わす対応する式■の化合物の加水分解くよって得ること
が出来る０ 式■の化合物は次の一般式Ｖの対応グリニヤール反応体
の次の一般式■の対応フッ素化アセトニトリルによろ処
理で得ることが出来る。

Ｒ＋ｄＯ−Ｃ）ヨ［１−Ｃ＝Ｃ−（Ｃｉ（ｔ）　　　−
ＭｉｒＢｒ　　　　　　　　　式Ｖ１　　　″ Ｒ畠 式中＆　、Ｒｓ　−Ｒ１汲びｎは式■で定義した通）で
ある。

ＣＦ、Ｒ５，−ＣＮ　　　　　　　　　　式■式Ｖのグ
ｙ　＝ヤール反応体は例えば次の一般式■の対応ブロマ
イド及びマグネシウム屑からグリニヤール型反応に適当
な溶媒中でそれ自体知られた方法で製造出来る。

亀 Ｒ＋ＩＯ−ＣＨｘ　−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ　ｒ　
　　　　式■１ ここで’Ｆｋ　、　Ｒｓ　、Ｒｓａびｎは式Ｖで定義し
た通りである。

式■の臭化物は知られているか又は上記知られた化合物
を得るのに類似の方法でつくられ得る。

式■でｎが０、鴇が水素、Ｒ，がメチル、＆が水素であ
ろ化合物の場合には上式の化合物は次式■の化合物のア
リルハロゲン化によってつくれる。

式中Ｓはｌ又はヱ、ｐは１又は２である。

都合がよいのはハロゲン化をウオール　・シーグラ−（
Ｗｏｈｌ−Ｚｌｅｇｌｅｒ）反応により行うことである
。

この反応では式Ｉ化合物をＮ−ハロアミド好ましくはＮ
−ブロモコハク酸イミドで通常遊離基開始剤例えば過酸
化物又は不安定なアゾ化合物の存在下でそして光照射下
で処理する。

式■の化合物のアリルハロゲン化は上記式■の化合物と
次の一般式Ｂの構造異性体との混合物を生成する。

りである。

これらの化合物はそれ自体既知の方法で分離出来るが、
普通は混合物は対応フタルイミド誘導体を経て対応ゾア
ンン類の混合物に変換され、これを式Ｉと式Ｃの酸分離
に関して以下に述べた方法でそれらのジーＢＯＣ誘導体
のカラムクロマトグラフィーにより分離出来る。

式■の化合物は例えばホウ水素化物でシアン化合物を還
元することＫよって得ることが出来る。

シアノ化合物は次の式■の化合物をシアン化アルカリ金
属又はアンモニウム例えばシアン化ナトリウム、で水中
で強酸の水溶性アンモニウム塩特に塩化アンモニウムの
存在下で処理して得られる。

ＨＩ （式中−と夢は式■で定義した・慟りである。Ｘは臭素
、塩素、又はヨウ素を表わす０） 弐■の化合物は次の一般式Ｘの対応グリニャール反応体
を次の一般弐■の対応フッ素化アセトニトリルで処理す
為ことによって得られる。

式中ＸとＳは弐ＫＫ関して定義した通りである。

ＣＦＩｐＨｓ−ｐ　−ＣＮ　　　　　　　　　　　　　
　　式Ｍ式中ｐは１又は２である〇 式ＸのグリニＴ−ル反応体はそれ自体知られた方法例え
ば対応ハロダン化物及びマグネシウム屑によって得るこ
とが出来る。

式中Ｒ＋とｐは式Ｉで定義の通り、−け・又は２である
。

上記加水分解は上記式１化合物と次の弐〇の混（式中Ｒ
１−Ｐ及び参は式夏について定義の通り。）上記式Ｉと
式Ｃの化合物の混合物はアオノ及びカルｆノ酸官能基の
誘導後にそれ自体知られ友方法で分離できる。例えば壕
ず両方のアミノ基を第３−ブトキシカルがニルオキシイ
イノ−２−フェニル−アセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）
で処理し、次にジアゾメタン処理によってメチルエステ
ルを形成しそしてそれ自体知られた方法で／　−Ｂ　Ｏ
ＣメチルエステルをカラムりＷ−ｆトゲラフイーで分離
するととｋよって分離される０次に分離された誘導体を
それ１身は知られた方法で処理して遊離アミノ基及び／
又社カルがキシ基にする０誘導体に関して、もしエステ
ルがまずアミノ基を保■することなく生成されると、環
状の生成物が得られる０ ｍが１、Ｒ３が水素、馬が水素又はシアノそしてＹがヒ
ドロキシをあられす式Ｉの化合物は次の一般弐■のア々
ノ保護誘導体のそれ自体知られた方法によるトリプロ之
ド又はトリアルキルシリルアイオダイド開裂によって得
ることが出来、対応するヒドロキシ化合物を生成する。

式中ｐは１又は２、也′は水素又はシアノ、＆牡メチル
又はペンシルである。

弐■の反応体を上記式■の化合物の製造と類似の方法で
あるが対メチルオキシアルカン又はベンジルオキシアル
カンの臭素化で始めることによって製造出来る。

式ＩＯ化合物でｍが１、＆がＣｌＣｓアルキル、Ｙがヒ
ドロキシのものが望まれるなら、これは類似の＆が水素
である式Ｉの化合物から、ｍが０である場合の上記の酸
化及びそれに続くアルキル化によってつくられる。

いくつかの反応段階順席は上記工程経路で変更出来るこ
とが明らかである。

Ｒｅがアルコキシドルがニルである式Ｉのエステルは、
　Ｒｅがカル？キシである式Ｉの対応酸から対応アルコ
ールでのエステル化によるか、又は、末端ア２ン保護酸
の対応酸基化物への変換と上記酸塩化物の対応アルコー
ルでの加アルコール分解によってそれ自体既知のや夛方
で得られるＯ式■の化合物の製造に於いて必要な時はク
ス、′トランス異性体又は中間体又は最終生成物の分離
はクロｉトゲラフの技法で実施できる。

大工の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、
従って立体異性体として存在する。特定の化合物の立体
異性体を分離する方法は当業者にとって自明である。例
えばＲ１が水素の時、砲＋藷一　　　　　　　式Ｉの化
合物の個々の光学活性異性体は、光学活性酸又は塩基を
使ってそれ自体既知のやシ方で分離できるｏ％に、フッ
素化メチル基に対して末端にあ為アずノ基は、テトラヒ
ドロ７ラン、ジエチルエーテル又ＨＣｌ−Ｃ４アルカノ
ール例えばメタノール又はエタノールの様す溶媒中で、
（Ｃ！−Ｃｓアルコキシカルがニル）フタルイミドを使
って保霞される。保護されたアミン霞導体は次いでキラ
ール酸を使って分割される。

分割された７タルイミド化合物は次いで例えばヒドラジ
ン又はメチルアミンを使って脱保護基されて７タルイミ
ド基を除き、続いて必要なら酸又は塩基加水分解してエ
ステル生成物を分裂して対応酸を得る。この様圧して分
割された酸、エステルとアミンは、これ迄記載した方法
で本発明の他の化合物の個々の異性体をつくる丸めに使
用される０上記の方法でつくられる化合物はそれ自体又
はその酸付加塩として単離される。

酸付加塩は本明細書中で前に言及したものの様な適当な
酸との製薬学士認容できる、無毒な付加塩であることが
好ましい。製薬学士認容できる酸付加塩とは別に、他の
塩も又酸付加塩の範囲内に含オれる。例えばピクリン酸
又は蓚酸との酸付加塩など、これらは化合物の精製又は
他の例えば展薬学上認容できる酸付加塩の製造に於ける
中間体としての役目をなすことができ、塩基の同定又は
特書付けに有用である。

生じた酸付加塩は既知の方法によって、例えばそれをア
ルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシ
ド、又はアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩又は
酸性炭酸塩で、又はトリアルキルアミンで又はアニオン
交換樹脂で処理することによって遊離化合物に変換され
る。

生じた酸付加塩は又既知の方法によって他の酸付加塩に
変換される。例えば無機酸との塩は生ずる無機塩が不溶
である適当な稀釈剤中で酸のナトリウム・量リウム又は
銀塩で処理され、かくして反応媒体から除かれる。成る
酸付加塩は、又アニオン交換調製剤との処理によって、
他の酸付加塩に変換できる。

次の限定をしない実施例によって本発明を告示する。す
べてのＮＭＲ測定はデルタスケール（即ちテトラメチル
シラン−０）のもとに与えられている。

実施例１ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル−３−（
ト）−（フラン、二塩酸塩の製造に　１−フルオロ−２
−アミノ−４−メチル−４−ペンテン Ｈ２Ｆ 窒素雰囲気下でメタアリルマグネシウムクロライドを９
７．２１−　（４モル）のマグネシウム屑、塩化メタリ
ル、（＊ｏ、ａｙ、１モル）及び乾燥テトラヒト四フラ
ン（９００ｍＪ）から製造する。グリニヤール溶液を過
剰のマグネシウムから分離し、−４０℃に冷やし、乾燥
テトラヒドロフラン（２００−）中のフルオロアセトニ
トリル（５６１１９５０オリモル）を１時間で流加する
。反応混合物を一４０℃に更に３０分保ち、次にメタノ
ール（２１）、水（Ｉｓ□＋Ｊ）及び水素化ホウ素ナト
リウム（３９ｇ）の−４０℃に冷やした攪拌混合物に注
ぐ０１時間−３０℃で攪拌後、１度を１時間に＋）たっ
て０’ＣＫ上昇させる。６Ｎ塩酸（約５００　ｍｌ　）
で酸性にし蒸発させた後、残渣を水（約２））Ｋ溶解し
、溶液を３回エーテル抽出１．て非塩基性の副生物を除
去する。溶液を６Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
てジエチルエーテルで３回抽出する。

有機層を硫陵ナトリウム上で乾燥させ溶媒を蒸発させる
と５２・５１の着色油（４５１）ｔ？与えるＯＮＭＲ（
ＣＤＣＩ）：１．６７（２Ｈ＊Ｓ、−ＮＨｔ　）、１．
７７（３Ｈ１ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、３．３０（
ＩＨ，ｍ）、４．３３（２Ｔ（、ｄｏｆ　ｎｘ、ＪＨ，
ｐ＝＋４８Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ＋ｒｎ）。

（Ｂ）１−フルオロ−２−フタルイオＰ−４−メチルー
４−ペンテン ′　　ＣルＦ ■ １フルオａ−２−ア建ノー４−メチル−４−−４ンテ７
（５２，５，９，４５０？ｌＪ＆ル）（上の段階ムで調
製）、Ｎ−カルベトキシフタル゛イオド・Ｃ９Ｂ、５５
１，４５０ミリモル）及びベンゼン（６００ｍｌ　）の
混合物を一夜室温に保つ。溶液を真空下に濃縮し、油状
の残渣を塩化メチレン（５００−）中に溶解し、４時間
の間室温で５０１Ｆのトリエチルアミンで処理する。２
Ｎ塩酸（６ｘ５０・ＯＭｌ　）で抽出後、・有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、シリカダルの反び別の活性炭
の層を通してろ過することＫより脱色する。濃縮後得ら
れる油状の残渣（１１０ｇ）を数回石油エーテルで抽出
していくらかの不？−ＩＮ＝カルベトキシフタルイミド
を除く。石油エーテルを蒸発させると黄色の油（９４ｊ
ｌ）を与え、これを低温でＲフランから結晶化させる。

（８５ｇ、７７チ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：１．７７（３Ｈ，ｓ）、２．６
５（２Ｔ１．ｍ）。

３．８８−５．５５（３ｉ（、コンプレックス　ｍ）、
４．７０（２Ｔ（。

ブロード　ａ）、７．７２（４Ｈ，ｍ）　。

（ロ）　１−フルオロ−２−フタルイミド−４−メチレ
ン−５−ブロモ　−ξンタン ＣＨ，Ｆ 上のＲ階Ｂでつくった１−フルオロ−２−７タルイ々Ｐ
−４−メチル−４−−４ンテン（２８，３１１１５オリ
モル）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２Ｇ、４　ＩＩ、
１１！！＜１７−ｉル）、カルーテトラク冷却し、ろ過
した後、溶液を水（１００ｗＬ１３回）で洗い、硫−マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮する。

油状の残留物□（定量的）は主として標題化合物にいく
らかの１−フルオ胃−２−フタルイギドー４−メチル−
５−ブロモ−３−−４ンテンからなっていて、次の段階
に精製なしで使用し九。

０　ｌ−フルオａ　−２，５−・ゾフタルイ々ドー４−
メチレン□−ペンタン、及び１−フルオ０−２．５−シ
フタルインド−４−メチル−３（ＬＺ　）−ペンテン　
　　” Ｃ几Ｆ １ １ ＣＨ，Ｎフタロイル 上の段階Ｃでつくった１−フルオロ−２−フタルイ建ド
ー４−メチレンー５−プロモーペンタン（及び異性体）
（１１２ｇ、３４５オリモル）及びフタルイミドカリ（
６４１，３４５ミリモル）の混合物を８０℃で乾燥Ｎ、
Ｎ−ゾメチルホをムアンド（ＤＭＦ　）（２００ｙｒｌ
）中で５時間加熱する。

ＤＭＦを真空下で除いた後着色残液をクロロホルムに溶
かし有機溶液を順次水、ＩＮ水酸化カリウム２回、ＩＮ
塩酸で１回、塩水で２回洗う。有機溶液を乾燥し、２層
のシリカダル及び木炭でろ過して脱色し、濃縮する。黄
色の得九油（１１０１）をエーテル／石油エーテルから
結晶化して主としテｌ　−フルーｋａ−２，５−シフｆ
ｉｚイｔ　）’−４−ｆｉチ＾ペンタ／、そして−緒に
いくらかの１−フルオａ　−２１５−ジフタルイオドー
４−メチルー３−ペンテン（４９Ｆ）を含有している異
性体混合物を与える。母液（５９，７ｊｌ）をシリカグ
ル上（１ゆ酢酸エチル／石油エーテル３／７　）上でク
ロマトグラフィーにかけると１−フルオｃ１−２．５−
ゾフタルイ電ドー４−メチル−３−（Ｚ）−ペンテン（
４１：エーテルで結晶化後２１）、３つの標題化合物の
混合物（６１）及び純粋な１−フルオロ−２，５−ゾフ
タルイオドー４−メチレンーインタン（１３Ｆ）を与え
る。全体の収率は３つの異性体のものである。５０％ ＮＭＲデータ １−フルオロ−２，５−ジ７タルイ建ドー４−メチレン
ーインタ：／　：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　２　、
６７　（２Ｈ，ｍ）　。

３．９３−５．６７（８Ｈ，コンプレックスｍ）、４．
２３（２Ｈ，ブロード　−）、４．９３（２Ｈ，ブロー
ドｓ　）、７．７０　（８Ｈ，ｍ）　。

１−フルオロ−２，５−ジ７タルイ建ドー４−メチル−
３−（イ）−ペンテン ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＬ　　）：　１．７０　（３Ｈ，ブロ
ードｓ）、４．４５（２Ｈ。

ムＢ、ＪＡＢ＝８Ｈｚ）、４．１０−５．７３（３Ｈ，
コンプレックスｍ）　。

５．８５（ＩＨ，ｍ）、７．８０（８Ｈ，ｍ）−１−フ
ルオロ−２，５−ノアタルイミド−４−メチル−３−（
ト）−インテン（純粋で得られず）ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ
ρ：１．８３（ブロードｓ　、Ｈ２Ｏ−Ｃ−）、５．８
０（ｍ、−Ｃ＝Ｃ−Ｈ）（ト）　１−フルオロ−２，５
−ジアミノ−４−メチレン−ペンタン塩酸壇及Ｕ１−フ
ルオロ−２，５−ゾアミノ−４−メチル−３−インテン １−フルオＥＸ−２１５−シフタルイミド−４−メチレ
ンインタン及び異性体（３−９３ｊ、１０ｊ！Ｊ毫ル、
上の段階りで得た）及びヒドラノン水和物（２０ｍ７の
エタノール９１モル溶液）の混合物を１８時間９０℃ア
加熱し、１５＊／の−及び２５＊／の濃塩酸の添加の後
、更に５分同温で加熱する。

蒸発で過剰の酸を完全除去後、残渣を上と同粂件で但し
ヒドラノン水和物と？加熱を３０分に延ばしＡｌ１する
０残渣を水に溶解し、ろ過で７タルヒドラジドを除き、
そして真空濃縮の後、残渣を乾燥エタノールに溶解し、
ヒドラジンニ塩酸塩をろ去する。蒸発で茶色がかった油
が得られ、これを更に精製せず次の段階に使用する。

（ト）　１−フルオロ−２，５−シーｔ−ブトキシカル
？ニルア？／−４−メチレン（フラン及ヒｌ　−フルオ
ロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルがニルア宅ノー４−
メチルー３−＠−ペンテ／ 上の段階Ｅで得た油（１０ミリモル）、シーを一ブチル
シカー♂ネート（５，２３＃、２４ミリモル）、トリエ
チルアミン（３，０３＃、３０ミリモル）、水Ｃ６ｍ１
）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を室温に５時間
保つ。濃縮ワークアップをクロロホルムと水で行った後
、４．４Ｍｌの無色の油が得られ、シリカグル上でクロ
マトグラフィーにかけると（酢酸エチル／石油エーテル
：　２／８　）、１−フルオロ−２，５−−）−ｔ−ブ
トキシカル？二ルーア定ノー４−メチレン−（フラン（
１，７ｐ。

エーテル／石油エーテルから一４℃で結晶化後１．３４
　＃　）を与え、続いて混合７ラクシヨン及び１−フル
オロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシ−カルがニルアミノ−
４−メチン−３−■−ペンテン（１，０８＃、エーテル
／石油エーテルから結晶化後６６０Ｗｋｇ）を与える。

２つの異性体の全体収率（シス−ペンテン誘導体はヒド
ラジン水和物処理中に失われてしまっていると仮定）は
ほとんど定量的である。

１−フルオａ−２＋５−ジー第３−ブトキシカル？エル
ア建ノー４−メチレｙ−ペンタン ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）　：’１　、３８（１８Ｈ，ｓ　
）、　２．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６７
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．００（ＩＨ，ブロード
ｓｍ）＋４．３７（２Ｈ，ｍがｄ、ＪＨ−Ｆ＝４７Ｈｚ
）、４．９０（２Ｈ，２−ＮＨ−１ｍ）　、　４　、９
３（２Ｈ，ｍ）。

１−フルオロ−２，５−ジー第３ブトキシカル？エルア
２ノー４−メチレン−３−（へ）−゛ペンテンＮＭＲ（
ＣＤＣＩｍ）：１．４３（１８Ｈ，ｓ）　、１．７３（
３Ｈ，ブロードｓ）　、　３．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｄ　ｏｆｍ＋ＪＨ−ｐ＝４８
Ｈｚ）、４．０と５．０の関（３Ｈ，２−ＮＨ−。

ブロード！Ｉｔ）　Ｉ　５．３２（ＩＨ，ｍ）　１働　
ｌ−フルオロ−２，５−シア建ノー４−メチル−３−（
ト）−ベンゾンジヒドロクロライド、上の段階Ｆで得た
１−フルオロ−２，５−シーｔ−ブトキシカル？二ルア
２ノー４−メチル−３−■−（ンテン（６５０ダ、１．
９６ミリモル）を塩化水素ガス飽和乾燥エーテル中に溶
解する０室温で一夜放置後、傾斜で得た白色固体をメタ
ノール／エーテル（３２０■、８０％）から再結晶化す
るＯ ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ／ＤＣＩ　）　：　１　、８５　（３Ｈ
，ブロードｓ）、３．６２（２Ｈ，峡・し）　ｍ）＋４
．５３（ＩＨｅブロードｍ）、４．６２（２Ｈ，ｄ　ｏ
ｆ　ｍ＋ＪＨ−ｐ＝４６Ｈｚ　）　、５．５２（ＩＨ，
ｍ）分析、計算値Ｃ＠ＨＩＩＮＩＦ−２ＨＣＩ　：　Ｃ
。

３５．１４；Ｈ，７，３７；Ｎ、１３．６６実測値：Ｃ
ｓ３５．２５薄。

７．１３；Ｎ、１３．６６ Ｃ◇　ｌ−フルオロ−２，５−シアミノ−４−メチレン
−ペンタンジヒドロクロライド １−フルオロ−２，５−ジーｔ−ブトキシカルゲニルア
々ノー４−メチレンインタン（６５０１１１１ｐ、１．
９５１リモル、上の段階Ｆで得たもの）をＨＣｌガスで
飽和させた乾燥エーテル中に溶解させる。

室温で一夜放！ｉｉＩ後、得られた白色固体をメタノー
ル／エーテル（３５０〜、８７チ）から再結晶化さ亡る
。

ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ／ＤＣＩ）：２．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ブロードｓ）、３．９７（
ＩＴ（、ブロードｍ）：４．７２（２Ｈ，ｄ　　ｏｆ　
ｍ、ＪＨＦ＝４８ｔ（ｚ）、５．４２（２Ｉ（、ブロー
ドＢ）分析　計算値Ｃ４Ｈ１ｓＮｚＦ、２ＨＣＩ　：　
Ｃ、３５−１４；）（，７，３７；Ｎ、　１３．６６実
測値：Ｃ，３５，１５；Ｈ，７，１４；Ｎ、１３．６９ 実施例２ １−フルオロ−２，５−ノアき）−３−メチル−３−＠
−ペンテ／　ジヒドロクロライドＡ）２−ブロモー４−
エトキシ−２−ブテンの製造 ＣｔＨｓＯ−ＣＨｓ　−Ｃ）Ｉ　＝　Ｃ−ＢｒＣＨｓ 乾燥エタノール中の新たに調製したナトリウムエトキシ
ドの溶液（６，９１、Ｎａ　、　０．３モル、１００ｄ
ＥｔＯＴＩ）を窒素下に２．４−ジブロモ−２−ブタン
（５９１、０，２７５ミリモル）の２０１１１７の乾燥
エタノール中のものの中に加える。室温で１．５時間後
、１００−の水を反応混合物中に加え、生成物を少部分
の石油エーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。蒸留で２−ブロモー４−エトキシ−２−ブテンを
生成する。

Ｂ）　　１−フルオロ−２−アミノ−３−メチル−５−
エトキシ−３−ペンテンの製造 ＨｔＦ 窒素雰囲気下に４−エトキシ−２−！テンー２−イルー
マグネシウムブロマイドを上の段階ＡのようＫしてつく
った８、２５１の２−ブロモ−４−エトキシ−２−ブテ
ン（５０電リモル）　１２．１５１の１ダネシウム屑（
５ｏｏｔリモル）、及び５０１の乾燥テトラヒドロフラ
ンからつくった。４時間後、グリニヤール溶液を注射器
を経て別のフラスコに移し、−３０℃に冷やし、フルオ
ロナセトニトリル（２，３６ｙ、４０ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（３０Ｗ１１）中のものを１５分で流加
する。１５分更に一３０℃においてから、−５０℃に冷
やしたメタノール１００νと水２ｍｅ中の水素化ホウ素
ナトリウム（１，５２１！、４０ミリモル）の溶液／懸
濁液を予め一５０°Ｃ＋て冷やした反応混合物中に注い
だ。温度は一３０’Ｃまでと４：；す、−２０℃で２０
分攪拌後、混合物を０°ｄまで１時間で温まるままにし
た。６Ｎ塩酸で酸性にし蒸発した後、残留物を乾燥エー
テルで２回伯出し副生物を除き、４Ｎ水酸化ナトリウム
でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで２回抽出する。

溶媒１発により粗製１−フルオロ−２−アミノ−３−メ
チル−５−エトキシ−３−にフランを与よる。

Ｃ）Ｎ−１−フルオロ−３−メチル−５−エトキシ−３
−−（フラン−２−イル、Ｎ′−ヱトキシカル？ニルー
〇−フタルアミドＩ）類３Ｘ上の段階Ｂでつくった１−
フルオロ−２−アンノー３−メチル−５−エトキシ−３
−プロペン（１’　＊　６．８　＜　９％／Ｌ’）、　
Ｎ−工）キシカルがニル７タルイ建ド（１，４９＃、６
．８オリモル）及び２５ｄの乾燥ベンゼンの混合物を室
温で一夜保つ。Ｎ１−フルオは−３−メチル−５−エト
キシ−３−ペンテン−２−イル、Ｎ′−エトキシカルが
ニルー〇−７タルイ２ドを溶媒の蒸発によ〕単離し、精
製せずに次の段階りに使用する。

Ｄ）１−フルオロ−２−７タルイミドー３−メチル−５
−エトキシ−３−ペンテ／の製造■ ｐＨｓフタルイイド 上の段＃Ｃで製造し九Ｎ−１−フルオロー３−メチルー
５エトキシ−３−ペンテン−２−、（ル、・Ｎ′−エト
キシカル−ニル−ローフタルイミドをメチレンクロライ
ド中のトリエチルアミン（６８７■、６８ミリモル）で
５時間室温で処理し、ＩＮ塩酸で２回抽出しそして蒸発
させると粗製１−フルオＧｆ−２−７タルイミドー３−
メチル−５−エトキシ−３−ペンテンを与える。

シリカ上のラビッド　クロマトグラフィー（酢酸エチル
二石油エーテル１５：８５３は３つの）２クシｌン即ち
フラクションＡ（１５０■）、混合フラクションＢ（３
８５１１Ｉｇ）及びフラクションＣ（３２０１１１１９
）を与え、Ａ及びＣはそれぞれ純粋な シス−１−フルオロ−２−７タルイミドー３−メチル−
５−エトキシ−３−にフラン及びトランス−１−ツルオ
四−２−フタルイ２ドー３−メチル−・５−エトキシ−
３−ペンテンを表わしている。

カ　−−フルオロー２〜フタルイ建ドー３−メチル−５
−ゾロモー３−＠−ペンテンつ翠瑛ＨＣ）ｔｔＦ １ Ｂｒ　　−Ｃ）（２−Ｃ＝Ｃ−ＣＦ（ １ ５ＩＩｊの乾燥塩化メチレン中の三臭化ホウ素（至）り
、０・４２℃リモル）をゆっくりと−７８℃に冷やした
乾燥塩化メチレン中の上の段階りで製造の１−フルオロ
−２−フタルイミド−３−メチル５−エトキシ−３−（
６）−プロペン（即ちトランス）（３３６■、１．１５
ｆｌＪモル）の溶液に加える。

温度を一夜室温に高め、溶媒を蒸発させ、１−フルオロ
−２−フタルイ２ドー３−メチルー５−プロモー３−（
ト）−（フランを得る。

Ｆ５１−フルオ四−２，５−ジフタルイ建ド−３−メチ
ル−３−（ト）−ペンテン ＨＣＨ１ｌＦ′ Ｉ フタルインド−Ｃ迅−〇＝Ｃ−Ｃ）（ １ ＣＨａツタルイミド 上の段階Ｅでつくった１−フルオロ−２−フタルインド
−３−メチル−５−ブロモ−３−（ト）−ペンテン（３
６０１１１ｐ、１．１０ミリモル）及びフタルイミドカ
リ（２４５Ｒ＋９．１．３２きリモル）の混合物を８０
℃で乾燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（５ｄ）中で２
．５時間加熱する。冷却後、水を反応混合物′て加え、
固体を濾去する。クロロホルム／ＩＮ水酸化カリウム抽
出による過剰フタルイミドの除去、乾燥、ろ過及び溶媒
蒸発で１−フセオロー２，５−ジフタルイＺド−３−メ
チル−３−■−ペンテンを与える。

Ｇ）　　１−フルオロ−２，５−ジアミノ　３−メチル
−３−１）−ペンテンの製造 上の段階Ｆのようにつくったｌ−フルオロ−２゜５−ジ
フタルイ電ドー３−メチル−３−＠−インテン（１ｏ、
ｓ　ｐ　、　２２．７建すモル）を９５℃で湊塩酸（２
５０ｍ）及び酢酸（１ｏｏｔｚ）中で２４時間加熱する
。溶媒の蒸発後、残渣を水中にとり上げ、７タル酸をろ
去する。ろ液を蒸発させ、固体残渣をメタノ−ルーア七
トンから結晶化させると１−スルオ０−２１５−ジアミ
ノー３−メチル−３−（ト）−ペンテ／　ジヒドロクロ
ライドＣ４，２１７９１）を与える。

この塩酸塩をメタノールに溶解させ、水酸化ナトリウム
（２当ｔ）を加え、溶液を減圧下で蒸発乾固させる。残
留物を給体エタノールに＃１ｓし、ろ過し、ろ液を減圧
下蒸発乾固し、１−フルオロ−２，５−シア建ノー３−
メチル−３−（ト）−ペンテンを生成する。

次の実施例は製薬組成物に関するものである。

活性化合物という用語は化合物ｌ−フルオ冑−２゜５−
ジアンノー４−メチル−３−（ト）−インテンを示すも
のとして使われる。これらの組成物中この化合物は本発
明の任意の他の化合物例えば１−フルオロ−２，５−シ
ア々ノー３−メチル−３−（ト）−インテンで置き換え
ることが出来る。薬物の量の調整は業の活性度に依存し
て轟技衝で良く知られるように必要であるか又は望まし
い。

実施例３ 硬質ゼラチンカプセルの代表的組成は以下の如くである
： （ａ）　　活性化合物　　　　　２０■（ｂ）　　滑　
　石　　　　　　　　　　　　５■・（ｃ）乳糖 ４．４　　　　　　９０■　　、 ｂ）及び（ｂ）＋ｐ乾燥粉末を細かいメツシュスフ１７
−ン中に通しそしてそれらをよく混合することにょ夛調
剤を製造する。この粉末を硬質ゼラチンカブセル中に、
ｌ！プセル当り１１５ダの正味充項緻で充填する〇 実施例４ 錠剤用の代表的組成は以下の如くである：（ａ）　　活
性化合物　　　　　２０■（ｂ）　　でんぷん　　　　
　　４３η（ｃ）乳１１１１　　　　ａｓｑ （両　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　２Ｍｇ
乳糖を化合物（ａ）及びでんぷんの一部と混合しそして
でんぷんイーストと共に粒状化されて得られた顆粒を乾
燥し、ふる１、へにかけ、そしてステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。１合物をそれぞれ１１０Ｗｖの重さの
錠剤に圧縮する。

実櫓例５ 注射懸濁液用の代表的な組成物は下記の筋肉注射用の１
１Ｉｉアイグルである。

（＆）　　活性化合物　　　　　１．０重量％（ｂ）／
リビニルピロリドン　　０．５（ｅ）　　レシチン　　
　　　　０．２５（ｄ）　　注射用の水で１００．０と
する。

物質（ａ）〜（ｄ）を混合し、均質化しそして１ｄアン
プル中に充填し、それを密封しそして１２１’ＫＴｈい
て２０分間オートクレーブにかける。各アングルは１＋
＋＋ｊ当υ１０ダの新規化合物（ａ）を含有しているＯ 実施例６　　　　　　　生薬当夛ダ 活性化合物　　　　　　　　５゜ テオツローマ油　　　　　９５０ 薬物を粉末にし、Ｂ、８．１００番ふるいくかけ、溶融
テオブローマ油で４５°ですシ砕くと滑らかな懸濁液が
得られる。混合物をよくかきまぜ、公称１ｇの答量の各
金型へ注いで生薬をつくる。

実施例７ 式１の化合物類のＯＤＣ阻害活性を下記の手順により生
体内で鉦明できる： チャールス　リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ）か
ら購入したス！ラーグーダウレ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｓ５’）系統（体重２０Ｇ−２２０１）の雄ラッ
トに、一定の。

１２時間照明、１２時間暗黒の照明時間表の下に、随意
に食物と水を与える。医薬を腹腔内に注射（０，ｌｌＧ
生理食塩水に溶解）するか又は摂食（水に溶解）により
与える。生理食塩水又は水を与えられたラットは対照と
して役立つ。医薬投与５ないし６時間後、動物を断頭に
より般し、腹側の藺立腺及び胸腺をす早く切採り、直ち
に加工する。

組織をＥＤＴＡ　０．１　ｍＭ、　Ｉ糖０．２５Ｍ、ピ
リドキサールんさん０１ｍＭ７１びジチオスレイトール
５　ｍＭ　ｆ含有する、３容のリン酸すＩＪ　ＩＪウム
緩衛液３０ｍＭ（ｐＨ７，１）で均質化する。オルチ二
ンデカルダキクラーゼの活性は、実質上、オノ等（Ｂｉ
ｏｅｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈ）’ａ、Ａｃｔａ、　２８４，２８５（１９
７２）に記載されているようＫして、前立腺均質化物の
１澄み１０００１について、かつ全胸腺均質化物につい
て定量される。

上の手順に従って試験したとき、実施例１の化合物は投
与６時間後２５■／ｋｇ（体重）−Ω単一経口投与で下
記の結果を与えた。

実施例８ 式１の化合物のオルニチンデカルデキシラーゼ（ＱＤ（
ｌの阻害剤としての活性は次の手順によって生体内で実
証出来る０ オルニチンデカルがキシラーゼ（ｏＤｅ）ａｆｆす１８
時間前にチオアセトアミド（体重時当り１５０ｗ９）を
注射していたラットの肝臓から調製し、オノ等（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｅｔａ　２８４　、２８
５（１９７２）により記載された様にｐＨ４，８の酸処
理によって約１０倍に精製する。ＯＤＣの原液は蛋白（
１６１９／ｍＬ　）　、燐酸ナトリウム緩衝液（３０城
、ｐＨ７，１）、ジチオスレイトール、（５ｍｌＯ及び
ピリドキサール燐酸（０，，１ｍＭ）からなる。この原
液の比活性は蛋白■当たり１分間にＣＯＩ　０．１２＋
１モルである。典型釣力実験で、この原液３２０ｐｇを
０時に８０μｌの水中の阻害剤の溶液と混合し、３７″
で培養する。異なった時間に５０μｌの部分を燐酸ナト
リウム（３０ｍＭ＋　ｐＦ（７，１）、ジチオスレイト
ール（５ｍｌＯ、ピリドキサール燐酸（０，１ｍＭ）、
Ｌ−オルニチン（０，０８１声モル）、及びＤＬ−（１
−Ｃ）オルニチン（０，０４３声モル、５８Ｃ１１モル
アメルシャム）を含有する閉鎖容器中の１ｄの検定培地
に移す。閉鎖容器には５０μｌのヒアζンヒドロキシド
（ｈｙａｒｎｉｎ＠ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）　（Ｉ　Ｍ　
）で湿らせたろ紙が備えられている。反応を６０分３７
℃で進行させ、次にテトラクロロ酢酸４０嘔０．５１Ｌ
／の添加で停止させる。更に３０分ろ紙に吸収されたＣ
Ｏｌを標準シンチレーション　カクテル中で計数する。

Ｋｌ（見かけの解離定数及びＴｓｏ（半減期）を阻害剤
の無限濃度に対しキック及びウィルソンの方法（Ｊ　、
　Ｂｉｏｌ　、Ｃｈｅｍ、、２３７、．３２４５（１９
６２））に従って計算する。

上記の手順に従って試験したとき、実施例１の化合物は
以下の結果を与えた。

ＩＯＭでの半減期（ｔＶ２）も示される表　　■ ＯＤＣ Ｋｌ　（鋤）　　　ＴＩＱ（分）　　ｔ″／２（分）８
．５　　４．５　　７．８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式ＩＯフッ素化アル中しンジア建ン誘導体 Ｒ，ＮＨ。 〔式中 Ｒｏは水素又ａ−ＣＯＲ＠をあられしζこでＲ６は下に
   定義の通９であシ、 Ｒ１は水素又はＣｚ　　Ｃｍアルキルを表わし、鳥とＢ
   ４のうちの一つは水素そして他方ａＣ，−Ｃ・アルキル
   を表わし、 ＆ａヒドロキシ又はＣｓ　　Ｃ＠アルコキシであり、ｍ
   と！１社独立ＫＯ又は１を表わすがｍ　十ｎ　ｘＯ又は
   １であり、 ｐは１又は２を表わす〕 又祉製薬上受は入れられるその塩。