JPS5841843A - フツ素化ジアミノアルケン誘導体 - Google Patents
フツ素化ジアミノアルケン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生物体内におけるボリアオン生成にかかわp合
うデカルがキラーゼ酵素の生体内阻害剤である、新規な
薬剤学的に有用なフッ素化アルケニレンシアオン誘導体
類に関する。本発明はその化金物類それ自身、上記化合
物類から碌る薬剤学的な組成物、この化合物tf用する
医療方法及び上記化合物類を製造する方法を提供する。
うデカルがキラーゼ酵素の生体内阻害剤である、新規な
薬剤学的に有用なフッ素化アルケニレンシアオン誘導体
類に関する。本発明はその化金物類それ自身、上記化合
物類から碌る薬剤学的な組成物、この化合物tf用する
医療方法及び上記化合物類を製造する方法を提供する。
オル二チ/のグトレツシンへの脱カルlキシル化社、酵
素のオルニチンデカル−キシラーゼ(ODC)により触
媒作用管される反応であり、スイルずジン及びスペルイ
ンとして知られる一すアイy類の生合成におけゐ第1段
階である。スペルミジンは、S−アデノシルS−メチル
ホモシステアミンからグトレツシンへの活性化アオノグ
a♂ル部分の転移によって生成され、一方スペルインは
、第ニア電ノグロぜル基のスペルミジンへの転移によっ
て生成される。S−アデノシルS−メチルホモシステア
ミンは、酵素のS−アデノシルメチオニンデカルがキシ
ツーv(SAM−DC)によって触媒作用をされる反応
O%S−アテノシルメチオニン(8AM)のデカル−キ
シル化によシ形成される。
素のオルニチンデカル−キシラーゼ(ODC)により触
媒作用管される反応であり、スイルずジン及びスペルイ
ンとして知られる一すアイy類の生合成におけゐ第1段
階である。スペルミジンは、S−アデノシルS−メチル
ホモシステアミンからグトレツシンへの活性化アオノグ
a♂ル部分の転移によって生成され、一方スペルインは
、第ニア電ノグロぜル基のスペルミジンへの転移によっ
て生成される。S−アデノシルS−メチルホモシステア
ミンは、酵素のS−アデノシルメチオニンデカルがキシ
ツーv(SAM−DC)によって触媒作用をされる反応
O%S−アテノシルメチオニン(8AM)のデカル−キ
シル化によシ形成される。
動物組織中機生物中に見られる4リアミン類は、細胞成
長中増殖に重要壕役割を演することが知られている。細
胞の成長と増殖の開始はODC活性の着しい増加とグト
レツシンとIリアオン類水準の増加の両方が共同してい
る。細胞成長と増殖における?リアオン類の役割の正確
□な機構は知られていないが、−リアオン類はDN人、
RNA又は蛋白合成のような高分子過程を促進するらし
いと思われる。Iリアミン水準は、胚組織、畢丸、腹O
fHストレート及び胸腺、腫瘍組織、乾廚の皮膚病害及
び急速な成長又紘増殖が進んでいるその他tNl胞中で
高くなっていることが知られている。
長中増殖に重要壕役割を演することが知られている。細
胞の成長と増殖の開始はODC活性の着しい増加とグト
レツシンとIリアオン類水準の増加の両方が共同してい
る。細胞成長と増殖における?リアオン類の役割の正確
□な機構は知られていないが、−リアオン類はDN人、
RNA又は蛋白合成のような高分子過程を促進するらし
いと思われる。Iリアミン水準は、胚組織、畢丸、腹O
fHストレート及び胸腺、腫瘍組織、乾廚の皮膚病害及
び急速な成長又紘増殖が進んでいるその他tNl胞中で
高くなっていることが知られている。
lトレツV:/Fiスペルミジンとスペルミンの前駆体
であるから、0DCO@害になるようなオルニチンOf
トレツシンへの転換の封鎖拡、これらの−リア々ンの新
たな生合成を防げ、従って有益な生理学的効果を提供す
る0 我々は英tide許・明細書篇2001960A号中で
、中でも下記の弐ムの化合物類が、lリア電ン生成に関
与するデカル−キシラーゼ酵素の阻害剤であることを開
示しえ。
であるから、0DCO@害になるようなオルニチンOf
トレツシンへの転換の封鎖拡、これらの−リア々ンの新
たな生合成を防げ、従って有益な生理学的効果を提供す
る0 我々は英tide許・明細書篇2001960A号中で
、中でも下記の弐ムの化合物類が、lリア電ン生成に関
与するデカル−キシラーゼ酵素の阻害剤であることを開
示しえ。
島
〔式中
Roa −CORs (R1はヒドロキシ又はC+ −
Csアルコキシを表わし、 h祉3又は4を表わし、 pは1又は冨を表わす。〕 墓が3である弐Aの化合物はデカルf中シラーゼ阻書剤
と開示されてお’I)、nが4のもの社すジンデカル#
中シラーぜ阻害剤と開示されている。
Csアルコキシを表わし、 h祉3又は4を表わし、 pは1又は冨を表わす。〕 墓が3である弐Aの化合物はデカルf中シラーゼ阻書剤
と開示されてお’I)、nが4のもの社すジンデカル#
中シラーぜ阻害剤と開示されている。
更に我kF111NIA11#*@細書$120032
76A号において、R・が水素を表やす上紀式A化合物
の類似体類が同様にデカルーキシラーぜ酵素阻害剤であ
ることを開示した。
76A号において、R・が水素を表やす上紀式A化合物
の類似体類が同様にデカルーキシラーぜ酵素阻害剤であ
ることを開示した。
本発明の化合物は次の
R1N−
〔式中
Rcは水素又は−CORsをあられしζこで鳥は下に定
義の通pであシ、 R1は水素又はC1−Clアルキルを表わし、R1と−
のうちの一つは水素そして他方はC3−C・アルキルを
表わし、 &はヒ゛ド四キシ又はC,−C・アル:f命シであり、
mと亀は独立にO又は1を表わすがm+n=O又は1で
あり、 pは1又紘2を表わt)Kよって表わされる。
義の通pであシ、 R1は水素又はC1−Clアルキルを表わし、R1と−
のうちの一つは水素そして他方はC3−C・アルキルを
表わし、 &はヒ゛ド四キシ又はC,−C・アル:f命シであり、
mと亀は独立にO又は1を表わすがm+n=O又は1で
あり、 pは1又紘2を表わt)Kよって表わされる。
\
又製薬上受は入れられるその塩及び式夏の化合物の個々
の光学真性体も本発明の範囲内にある。
の光学真性体も本発明の範囲内にある。
一般式IO化合物はオルニチンデカル−キシラ−4”の
1基質によp誘導される非可逆的阻害剤”である。その
様な阻害剤は轟技術で1酵素によp活性化されゐ非可逆
的阻害剤”−1自殺酵素阻書剤”・”Kcat阻害剤”
、又紘1機構に基づい九阻害剤”として知られる。化合
物にとって基質に誘導される非可逆的阻害剤であるため
Kは、化合物紘榔的酵素に対〜する基質でなくてはなら
ず、化合物は酵素の正常な触媒作用の結果マスクがはず
されることに感受性のある潜在的な反応性の基を含んで
いなくて拡ならない。酵素活性によシ潜在的な反応性の
基をアンiスキンダすることは酵素O活性位置に存在す
る親核性残基をアルキル化する反応性の機能を生じる。
1基質によp誘導される非可逆的阻害剤”である。その
様な阻害剤は轟技術で1酵素によp活性化されゐ非可逆
的阻害剤”−1自殺酵素阻書剤”・”Kcat阻害剤”
、又紘1機構に基づい九阻害剤”として知られる。化合
物にとって基質に誘導される非可逆的阻害剤であるため
Kは、化合物紘榔的酵素に対〜する基質でなくてはなら
ず、化合物は酵素の正常な触媒作用の結果マスクがはず
されることに感受性のある潜在的な反応性の基を含んで
いなくて拡ならない。酵素活性によシ潜在的な反応性の
基をアンiスキンダすることは酵素O活性位置に存在す
る親核性残基をアルキル化する反応性の機能を生じる。
従って阻害剤と酵素活性位置との間の共有結合が形成さ
れ、−素O非可逆的な不活性化を生じる。その様な阻害
剤は、阻害剤が標的酵素の基質でなくてはならず壕九組
書剤O標的酵素による生物変換(/臂イオトランス7オ
ーメーシ曹ン)が酵素不活性化前に必要であるので、極
端に41異的である。式Iの化合物は一般にそれら0作
用を基質によシ鱒導1れる機構で斃揮すると信じられて
いるが、阻書紘他O機構例えば競争的阻害によっても起
ζる。
れ、−素O非可逆的な不活性化を生じる。その様な阻害
剤は、阻害剤が標的酵素の基質でなくてはならず壕九組
書剤O標的酵素による生物変換(/臂イオトランス7オ
ーメーシ曹ン)が酵素不活性化前に必要であるので、極
端に41異的である。式Iの化合物は一般にそれら0作
用を基質によシ鱒導1れる機構で斃揮すると信じられて
いるが、阻書紘他O機構例えば競争的阻害によっても起
ζる。
式Iの化合物類は、生体内でオルニチンデカル−キシラ
ーゼ酵素(ODC)を阻害して活発な生合成が進行して
いる細胞中のグトレッシン及びスペル建ジン#Ir1L
を低下する。従って式!化合物は、望オしくない細胞の
成長又は増殖を抑制するため哺乳類中で有効である。式
Iの化合物は、ODC活性によって特徴づけられている
、この技術で知られたこれらの病気や症状を処置するた
めの有用な薬理学上の薬剤である。特にこの化合物は哺
乳類の腫瘍組織の成長を抑制し、良性の前立腺肥大を治
療し又感染し九家畜や人間の病原性寄生原生動物の成長
を抑制する丸め、全身的に使用するOK有用である。
ーゼ酵素(ODC)を阻害して活発な生合成が進行して
いる細胞中のグトレッシン及びスペル建ジン#Ir1L
を低下する。従って式!化合物は、望オしくない細胞の
成長又は増殖を抑制するため哺乳類中で有効である。式
Iの化合物は、ODC活性によって特徴づけられている
、この技術で知られたこれらの病気や症状を処置するた
めの有用な薬理学上の薬剤である。特にこの化合物は哺
乳類の腫瘍組織の成長を抑制し、良性の前立腺肥大を治
療し又感染し九家畜や人間の病原性寄生原生動物の成長
を抑制する丸め、全身的に使用するOK有用である。
又式10化合物は、生物系のODC阻止の存在及び生理
学的機能ならびにその病理学的過程との内でODCを阻
害しない。生体内でODCの阻書を起させる九めKa、
このような化合物はRcが水素X線カルーキシの式夏の
化合物へ生物学的転換を経なければならない。この化合
物は試験管内と生体内の両方のODC阻害剤である。
学的機能ならびにその病理学的過程との内でODCを阻
害しない。生体内でODCの阻書を起させる九めKa、
このような化合物はRcが水素X線カルーキシの式夏の
化合物へ生物学的転換を経なければならない。この化合
物は試験管内と生体内の両方のODC阻害剤である。
丈■の化合物がもしあるならカルがキシル基の所で、及
び/又はア建ノ基の所で、生体内で(酵素的又は化学的
K)開裂されて遊離アきノ基を発生することが知られて
いる任意の既知の基で置換され得ゐことが認識されるで
あろう。そのような開裂可能な置換基を含み、従って生
体内で式Iの化合−Kffi換され得る化合物は本発明
の目的に於て式Iの化合物と均尋である。その様な誘導
体は式10化舎物に対してそれ自体は知られた方法で製
造出来る。現在好ましい誘導体はN−ダルタオルである
。この化合物のODC活性は、ビー、メトカーフ CB
、M@tcalf)等により、J、Am、Ch@m。
び/又はア建ノ基の所で、生体内で(酵素的又は化学的
K)開裂されて遊離アきノ基を発生することが知られて
いる任意の既知の基で置換され得ゐことが認識されるで
あろう。そのような開裂可能な置換基を含み、従って生
体内で式Iの化合−Kffi換され得る化合物は本発明
の目的に於て式Iの化合物と均尋である。その様な誘導
体は式10化舎物に対してそれ自体は知られた方法で製
造出来る。現在好ましい誘導体はN−ダルタオルである
。この化合物のODC活性は、ビー、メトカーフ CB
、M@tcalf)等により、J、Am、Ch@m。
81)12.1004)2551頁(1978)に記載
され友方法により、試験管内で決定できる。式IO化合
物00DC活性は、シー、メンシンCC。
され友方法により、試験管内で決定できる。式IO化合
物00DC活性は、シー、メンシンCC。
Daniin )の、Bioch@m1eal Pha
rmacology # 28巻62丁頁(1979年
)の方法によって生体内的に決定で龜る。
rmacology # 28巻62丁頁(1979年
)の方法によって生体内的に決定で龜る。
上記一般式Iに於てRoは水素、カルがキシ(即チ&カ
ヒドロキシ)又はアルコキシカル1品ル(即ち、&がC
,−C,のアルコキシ)である。
ヒドロキシ)又はアルコキシカル1品ル(即ち、&がC
,−C,のアルコキシ)である。
上記一般式!で、R1,R,、R,は独立に水素又はC
凰−C6アル中ル殊にメチルを表わすがただし鳥とRi
の一方は水素で、鳥とR1のうちの他方はアルキルでな
ければならない。R1が水素であるのが好ましく、R1
が水素であるのが更に好ましい。
凰−C6アル中ル殊にメチルを表わすがただし鳥とRi
の一方は水素で、鳥とR1のうちの他方はアルキルでな
ければならない。R1が水素であるのが好ましく、R1
が水素であるのが更に好ましい。
特許請求の範囲を含めて本明細書において、アルキル基
又紘部分と云うこと嬬直鎖又祉分枝鎖アルキル基又は部
分を意味し、又構造異性体をもつアルキル基又は部分は
、特殊な異性体を特定するか又は文脈によ〕明確に意味
するものでなければ、これら真性体のすべてとその混合
物を含んでいる。
又紘部分と云うこと嬬直鎖又祉分枝鎖アルキル基又は部
分を意味し、又構造異性体をもつアルキル基又は部分は
、特殊な異性体を特定するか又は文脈によ〕明確に意味
するものでなければ、これら真性体のすべてとその混合
物を含んでいる。
1〜4個の炭素原子をもつ、直鎖又嬬分枝鎖アル中ル基
又は部分の例示的なものは、メチル、エチル、n−グ藺
♂ル、インーグロビル及びn−ブチルである。
又は部分の例示的なものは、メチル、エチル、n−グ藺
♂ル、インーグロビル及びn−ブチルである。
1〜6個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アル中ル基
又は部分の例は、上に特定し九1〜4個O縦素原子のも
のと、n−ペンチル、ネオ−ペンチル、鳳−ヘキシル及
びイソ−ヘキシルである。
又は部分の例は、上に特定し九1〜4個O縦素原子のも
のと、n−ペンチル、ネオ−ペンチル、鳳−ヘキシル及
びイソ−ヘキシルである。
1〜8備の炭素原子をもつ直鎖又紘分枝鎖アルキル基又
は部分の例は、上記1〜6個の炭素原子をもつ特定した
ものと、■−へメチル、5−メチルヘキシル及びn−オ
タチルである。
は部分の例は、上記1〜6個の炭素原子をもつ特定した
ものと、■−へメチル、5−メチルヘキシル及びn−オ
タチルである。
mとnが両方0のときは下記第1表に特定した本発明の
化合物は、それぞれ特定の天然起源のアミノ酸又はジア
ミンのアルキル置換フッ素化メチルデヒドロ類似体であ
ることが認められるだろう。
化合物は、それぞれ特定の天然起源のアミノ酸又はジア
ミンのアルキル置換フッ素化メチルデヒドロ類似体であ
ることが認められるだろう。
第1表
HHHC0tHオルニチy
HHHH7”)レツシン
上記一般式■において、mとnの一方はOでmと鳳の他
方はlである。更にpは1又は2を表わすOpが1を表
わすときには、本発明の化合物はモノ−フルオロメチル
誘導体であり、又pが2を表わすときには、これらはジ
フルオロメチル誘導体であることが認識されるであろう
。mとlが両方Oそして独立にpが1であるのが現存好
ましい〇一般式Iで示し丸ように、本発明の化合物類は
トランス、即ちエンドr−rン立体配置である。
方はlである。更にpは1又は2を表わすOpが1を表
わすときには、本発明の化合物はモノ−フルオロメチル
誘導体であり、又pが2を表わすときには、これらはジ
フルオロメチル誘導体であることが認識されるであろう
。mとlが両方Oそして独立にpが1であるのが現存好
ましい〇一般式Iで示し丸ように、本発明の化合物類は
トランス、即ちエンドr−rン立体配置である。
トランス異性体類は、特許請求の範囲を含め本明細書で
使用する命名法では文字rEJで示す。勿論、本発明は
上記異性体とそのシス異性体との無毒な混合物も包含し
ている。
使用する命名法では文字rEJで示す。勿論、本発明は
上記異性体とそのシス異性体との無毒な混合物も包含し
ている。
本発明の化合物の薬剤学的に受は入れられる塩類は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような無機酸と、又は
サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、くえん酸
及びアスコルビン酸のような有機カルIン酸、メタンス
ルホン酸のような有機スルホン酸類の如き有機酸との無
毒性酸付加塩類、及びアルカリ金属例えばナトリウム、
カリウム及びリチウム、アルカリ土金属例えばカルシウ
ム及びマグネシウム、HA族の軽金属例えばアル建ニウ
ム、第一、第二又は第三アセン、例えばシクロヘキシル
アきン、エチルアミン、メチルアイノエタノール、エタ
ノールアミン及びビイリジンの如き有機アセンのような
無機又は有機塩基と形成される無毒性塩類を包含する。
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような無機酸と、又は
サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、くえん酸
及びアスコルビン酸のような有機カルIン酸、メタンス
ルホン酸のような有機スルホン酸類の如き有機酸との無
毒性酸付加塩類、及びアルカリ金属例えばナトリウム、
カリウム及びリチウム、アルカリ土金属例えばカルシウ
ム及びマグネシウム、HA族の軽金属例えばアル建ニウ
ム、第一、第二又は第三アセン、例えばシクロヘキシル
アきン、エチルアミン、メチルアイノエタノール、エタ
ノールアミン及びビイリジンの如き有機アセンのような
無機又は有機塩基と形成される無毒性塩類を包含する。
塩類は慣用の手段によりつくられる。
本発明の好ましい一態様では、下記一般式IAの化合物
、 〔式中R+ e R1−Rs 、−T侮及びpは式■に
関連して定義される〕 及び薬剤学的に受は入れられるその塩類を提供するO 本発明の好ましい第2の態様では、下記一般式%式% 〔式中、島g R@ @ Rs e Rs l瞥〒襲及
びpは式Iに関連して定義される〕 及び薬剤学的に受は入れられるその塩類を提供する。
、 〔式中R+ e R1−Rs 、−T侮及びpは式■に
関連して定義される〕 及び薬剤学的に受は入れられるその塩類を提供するO 本発明の好ましい第2の態様では、下記一般式%式% 〔式中、島g R@ @ Rs e Rs l瞥〒襲及
びpは式Iに関連して定義される〕 及び薬剤学的に受は入れられるその塩類を提供する。
本発明の第3の具体例に於て次の一般式ICの化合物、
又は製薬上受は入れられるその塩が提供される。
又は製薬上受は入れられるその塩が提供される。
式中I% 、 R@ 、 Ra 、d 、 m 、 n
及びpは式■に関して定義される通りであるが但しm+
n = 1である。
及びpは式■に関して定義される通りであるが但しm+
n = 1である。
本発明の第4の具体例で次の一般式IDの化合物又はそ
OHi薬上受は入れられる塩が提供されるζζでBs
、R@ @ Rs p Rs 、’Vk−g−Rh 、
m、 B反びpは式Iに関して定義した通りであるが
但しm+n1−フルオレ−2,5−シアミノー3−メチ
ル−3−■−ペンテン、 1.1−ジフルオロ−2,5−シア建ノー3−メチル−
3−■−インテン、 2−フルオロメチル−2,5−ジアミノ−3−メチル−
3−史−ペンテン−1−オイックアシッド、2−ジフル
オロメチル−2,5−ノアミノ−3−メチル−3−(へ
)−(ンテンー1−オイックアシッド、 エチル2−フルオロメチル−2,5−ノアミノ−3−メ
チル−3−(ト)−ペンテン−1−オエート、エチル2
−′Nフルオロメチルー2.5−−/アミノー3−メチ
ルー3−(へ)−ペンテ/−1−オエート、1−フルオ
ロ−2,5−シアきノー4−メチル−3−(へ)−ペン
テン、 1.1−ジフルオロ−2,′5−ノアミノ−4−メチル
−3−CB−ペンテ/、 2−フルオロメチル−2,5−ジアミン−4−メチル−
3−(ト)−(ンテンー1−オイックアシッド。
OHi薬上受は入れられる塩が提供されるζζでBs
、R@ @ Rs p Rs 、’Vk−g−Rh 、
m、 B反びpは式Iに関して定義した通りであるが
但しm+n1−フルオレ−2,5−シアミノー3−メチ
ル−3−■−ペンテン、 1.1−ジフルオロ−2,5−シア建ノー3−メチル−
3−■−インテン、 2−フルオロメチル−2,5−ジアミノ−3−メチル−
3−史−ペンテン−1−オイックアシッド、2−ジフル
オロメチル−2,5−ノアミノ−3−メチル−3−(へ
)−(ンテンー1−オイックアシッド、 エチル2−フルオロメチル−2,5−ノアミノ−3−メ
チル−3−(ト)−ペンテン−1−オエート、エチル2
−′Nフルオロメチルー2.5−−/アミノー3−メチ
ルー3−(へ)−ペンテ/−1−オエート、1−フルオ
ロ−2,5−シアきノー4−メチル−3−(へ)−ペン
テン、 1.1−ジフルオロ−2,′5−ノアミノ−4−メチル
−3−CB−ペンテ/、 2−フルオロメチル−2,5−ジアミン−4−メチル−
3−(ト)−(ンテンー1−オイックアシッド。
2−ジフルオロメチル−2,5−ジアミノ−4−メチル
−3−(ト)−ペンテン−1−オイックアシッド、 エチル2−フルオロメチル−2,5−&アミノー4−メ
チルー3−(ト)−ペンテン−1−オエート、エチル2
−ジフルオロメチル−2,5−ジアミノ−4−メチル−
3−(ト)−ペンテン−1−オエート、1−フルオロ−
2,5−ジアミノ−3−エチル−3−(ト)−ペンテン
、 1.1−ジフルオa ” 2.5−ジアミノ−4−エチ
ル−3−(ト)−(ジアン、 2−フルオロメチル−2,5−//アミノー4−エチル
ー3−@−ペンテン−1−オイックアシッド、2−ジフ
ルオロメチル−2,5−ノアミノ−3−エチル−3−@
−シンテン−1−オイックアシッド、 1−フルオロ−2,5−ジアミノ−4−デ四ピル−3−
(へ)−(ンテy、 1.1−ジフルオロ−2,5−シアシノー3−ヘキシル
−3−(ト)−ペンテン、 2−フルオロメチル−2,5−シア々ノ4−へキシル−
3−■−ペンテンー1−オイックアシッド、2−ジフル
オロメチル−2,5−シア電ノー3−ツチルー3−(ト
)−ペンテン−1−オイックアシッド、 ℃4乙−74−二−−− 1−フルオロ−2,5−シア建ノー4−メチルー3−@
−ヘキセン、 1.1−ジフルオロ−2,5−X)アオノー3−メチル
ー3−@−ヘキセン、 1−フルオロ−2,5−ジアミノ−4−メチル−3−(
ト)−ヘゲテン、 1.1−ジフルオロ−2,5−ジアミノ−4−メチル−
3−(ト)−へジアン、 1−フルオロ−2,6−ゾア2ノー3−メチル−3−(
ト)−ヘキセン、 1.1−ジフルオ0−2.6−ゾ7i/−3−メチル−
3−(ト)−ヘキセン、 2−フルオロメチル−2,6−ジアtノー3−メチル−
3−@−ヘキセンー1−酸、 2−ノフルオロメテルー2,6−ジアミツー3−メチル
−3−(ト)−ヘキセン−1=酸、1−フルオ胃−2,
6−ジア建ノー4−メチル−3−(ト)−ヘキセン、 1.1−ジフルオロ−2,6−ゾア建ノー4−メチル−
3−@−ヘキセン、 2−フルオロメチル−2,6−ジア建ノー4−メチル−
3−@−ヘキセンー1−酸、 2−ジフルオロメチル−2,6へジアンノー4−メチル
−3−(ト)−ヘキセン−1−酸、1−フルオ0−21
6−ジア建ノー5−メチル−4−(ト)−ヘキセン、 1.1−ジフルオロ−2劃−ジアンノー5−メチル−4
−(ト)−ヘキセン、 2−フルオレメチル−2,6−ジアンノー5−メチル−
4−(ト)−ヘキセン−1−酸、2−ジフルオ党メチル
ー2,6−ジアンノー5−メチル−4−(ト)−ヘキセ
ン−1−酸、1−フルオI〜2,6−ジア建ノー4−メ
チル−4−(ト)−ヘキセン、 1.1−ジフルオa−2,6−?1i)−4−:Ifル
ー4−■−ヘキセン。
−3−(ト)−ペンテン−1−オイックアシッド、 エチル2−フルオロメチル−2,5−&アミノー4−メ
チルー3−(ト)−ペンテン−1−オエート、エチル2
−ジフルオロメチル−2,5−ジアミノ−4−メチル−
3−(ト)−ペンテン−1−オエート、1−フルオロ−
2,5−ジアミノ−3−エチル−3−(ト)−ペンテン
、 1.1−ジフルオa ” 2.5−ジアミノ−4−エチ
ル−3−(ト)−(ジアン、 2−フルオロメチル−2,5−//アミノー4−エチル
ー3−@−ペンテン−1−オイックアシッド、2−ジフ
ルオロメチル−2,5−ノアミノ−3−エチル−3−@
−シンテン−1−オイックアシッド、 1−フルオロ−2,5−ジアミノ−4−デ四ピル−3−
(へ)−(ンテy、 1.1−ジフルオロ−2,5−シアシノー3−ヘキシル
−3−(ト)−ペンテン、 2−フルオロメチル−2,5−シア々ノ4−へキシル−
3−■−ペンテンー1−オイックアシッド、2−ジフル
オロメチル−2,5−シア電ノー3−ツチルー3−(ト
)−ペンテン−1−オイックアシッド、 ℃4乙−74−二−−− 1−フルオロ−2,5−シア建ノー4−メチルー3−@
−ヘキセン、 1.1−ジフルオロ−2,5−X)アオノー3−メチル
ー3−@−ヘキセン、 1−フルオロ−2,5−ジアミノ−4−メチル−3−(
ト)−ヘゲテン、 1.1−ジフルオロ−2,5−ジアミノ−4−メチル−
3−(ト)−へジアン、 1−フルオロ−2,6−ゾア2ノー3−メチル−3−(
ト)−ヘキセン、 1.1−ジフルオ0−2.6−ゾ7i/−3−メチル−
3−(ト)−ヘキセン、 2−フルオロメチル−2,6−ジアtノー3−メチル−
3−@−ヘキセンー1−酸、 2−ノフルオロメテルー2,6−ジアミツー3−メチル
−3−(ト)−ヘキセン−1=酸、1−フルオ胃−2,
6−ジア建ノー4−メチル−3−(ト)−ヘキセン、 1.1−ジフルオロ−2,6−ゾア建ノー4−メチル−
3−@−ヘキセン、 2−フルオロメチル−2,6−ジア建ノー4−メチル−
3−@−ヘキセンー1−酸、 2−ジフルオロメチル−2,6へジアンノー4−メチル
−3−(ト)−ヘキセン−1−酸、1−フルオ0−21
6−ジア建ノー5−メチル−4−(ト)−ヘキセン、 1.1−ジフルオロ−2劃−ジアンノー5−メチル−4
−(ト)−ヘキセン、 2−フルオレメチル−2,6−ジアンノー5−メチル−
4−(ト)−ヘキセン−1−酸、2−ジフルオ党メチル
ー2,6−ジアンノー5−メチル−4−(ト)−ヘキセ
ン−1−酸、1−フルオI〜2,6−ジア建ノー4−メ
チル−4−(ト)−ヘキセン、 1.1−ジフルオa−2,6−?1i)−4−:Ifル
ー4−■−ヘキセン。
2−フルオ四メチルー2.6−ゾアンノー4−メチル−
4−■−ヘキセンー1−オイックアシッド、2−ジフル
オロメチル−2,6−ジアンノー・4−メチル−4−(
ト)−ヘキセン−1−オイックアシッド、 l−フルオロ−2,6−ジアミツー3−エチル−3−(
へ)−ヘキセン、 Li −J)yルオロー2,6−ジアミツー4−エチル
−4−(ト)−ヘキセン、 2−フルオロメチル−2,6−ジアξノー5−エチル−
3−■−ヘキセンー1−オイックアシッド、2−ジフル
オロメチル−2,6−ジアミツー4−エチル−3−(へ
)−ヘキセン−1−オイックアシッド、 1−フルオロ−2,6−ジアミツー4−プロピル−3−
(6)−ヘキセン、 1.1−ジフルオ+2−2.6−ジアきノー5−へキシ
ル−4−(ト)−ヘキセン、 2−フルオロメチル−2,6−ジアiノー4−ヘキシル
−4−(へ)−ヘキセン−1−オイツクアシツP。
4−■−ヘキセンー1−オイックアシッド、2−ジフル
オロメチル−2,6−ジアンノー・4−メチル−4−(
ト)−ヘキセン−1−オイックアシッド、 l−フルオロ−2,6−ジアミツー3−エチル−3−(
へ)−ヘキセン、 Li −J)yルオロー2,6−ジアミツー4−エチル
−4−(ト)−ヘキセン、 2−フルオロメチル−2,6−ジアξノー5−エチル−
3−■−ヘキセンー1−オイックアシッド、2−ジフル
オロメチル−2,6−ジアミツー4−エチル−3−(へ
)−ヘキセン−1−オイックアシッド、 1−フルオロ−2,6−ジアミツー4−プロピル−3−
(6)−ヘキセン、 1.1−ジフルオ+2−2.6−ジアきノー5−へキシ
ル−4−(ト)−ヘキセン、 2−フルオロメチル−2,6−ジアiノー4−ヘキシル
−4−(へ)−ヘキセン−1−オイツクアシツP。
3−ジフルオ四メチルー2.6−ジア建ノー3−デチル
ー3−@−ヘキセンー1−オイックアシッド、 l−フルオロ−2,6−ジアンノー4−メチル−3−(
ト)−へジアン、 1.1−ジフルオロ−2,6−ジアミツー4−メチル−
4−(ト)−ヘゲテン、 1−フルオロ−2,6−ジアミツー5−メチル−4−(
へ)−オクテン、 − 1,1−ジフルオE! −2,6−ジア虐ノー4−メチ
ル−3−@−オクテン。
ー3−@−ヘキセンー1−オイックアシッド、 l−フルオロ−2,6−ジアンノー4−メチル−3−(
ト)−へジアン、 1.1−ジフルオロ−2,6−ジアミツー4−メチル−
4−(ト)−ヘゲテン、 1−フルオロ−2,6−ジアミツー5−メチル−4−(
へ)−オクテン、 − 1,1−ジフルオE! −2,6−ジア虐ノー4−メチ
ル−3−@−オクテン。
本明細書で使用するときには、用語の「I[癌組織」は
良性及び悪性の両方の腫瘍又は新生物を意味し、又白血
病、リンI4腫、黒色腫、及び肉腫を包含する。「腫瘍
組織の成長抑制」の用語は、本明細書に使用するときに
は温血動物における速かに増殖する腫瘍の成長をおそく
し九〕、中断したり、阻止したり、又は停止することを
意味する〇式■の化合物の投与は、腫瘍組織が破壊され
るか、治療される動物から完全に除かれる意味では、腫
瘍に対する「治療法」を提供しないことは理解さるべき
である。
良性及び悪性の両方の腫瘍又は新生物を意味し、又白血
病、リンI4腫、黒色腫、及び肉腫を包含する。「腫瘍
組織の成長抑制」の用語は、本明細書に使用するときに
は温血動物における速かに増殖する腫瘍の成長をおそく
し九〕、中断したり、阻止したり、又は停止することを
意味する〇式■の化合物の投与は、腫瘍組織が破壊され
るか、治療される動物から完全に除かれる意味では、腫
瘍に対する「治療法」を提供しないことは理解さるべき
である。
腫瘍組織の成長を抑制するため、式■の化合物を他の治
−法と共に又は癌の化学療法に有用であることがこの技
術で知られている細胞毒薬剤との組み合せで、患者に投
与することができる。例えば式Iの化合物は腫瘍の外科
的切除と共に、又は放射線治療、ホルモン治療、免疫治
療又は局所加熱治療と一緒に投与できる。その上好まし
い方法では、式Iの化合物は、この技術で腫瘍の化学治
療として有用であることが知られている化学的細胞毒薬
剤と組み合せて患者に投与できる。k[の治療にこのよ
うな組み合せ治療が使われるときには、庸瘍の治療に有
効なことがこの技術で知られている投与量で、癌の化学
治療剤を投与す°ることかできる。しかし式■の化合物
は特別な腫瘍に化学治療剤と付加的又は相乗効果を生じ
うる◇かくしてそんな組み合せの抗腫瘍治療が使われる
ときに、投与される化学療法剤は、この薬剤が単独で使
用されるときに投与されるよプも少量でありうる0式I
の化合物との組み合せでは、従って化学療法剤は、これ
単独が使用されるときに比べて低い投与量水準で、又は
より少ない頻度の間隔で投与される〇 式Iの化合物との組み合せでは、任意の癌の化学療法剤
を使用してよい0癌の化学廓法に普通に使用される薬剤
は、The M@dical Letter、 22巻
、24号(公布571)、(1980年11月28日、
ニューヨーク州10801、ニューロチャール、メディ
カルレター社発刊)K記載されている。
−法と共に又は癌の化学療法に有用であることがこの技
術で知られている細胞毒薬剤との組み合せで、患者に投
与することができる。例えば式Iの化合物は腫瘍の外科
的切除と共に、又は放射線治療、ホルモン治療、免疫治
療又は局所加熱治療と一緒に投与できる。その上好まし
い方法では、式Iの化合物は、この技術で腫瘍の化学治
療として有用であることが知られている化学的細胞毒薬
剤と組み合せて患者に投与できる。k[の治療にこのよ
うな組み合せ治療が使われるときには、庸瘍の治療に有
効なことがこの技術で知られている投与量で、癌の化学
治療剤を投与す°ることかできる。しかし式■の化合物
は特別な腫瘍に化学治療剤と付加的又は相乗効果を生じ
うる◇かくしてそんな組み合せの抗腫瘍治療が使われる
ときに、投与される化学療法剤は、この薬剤が単独で使
用されるときに投与されるよプも少量でありうる0式I
の化合物との組み合せでは、従って化学療法剤は、これ
単独が使用されるときに比べて低い投与量水準で、又は
より少ない頻度の間隔で投与される〇 式Iの化合物との組み合せでは、任意の癌の化学療法剤
を使用してよい0癌の化学廓法に普通に使用される薬剤
は、The M@dical Letter、 22巻
、24号(公布571)、(1980年11月28日、
ニューヨーク州10801、ニューロチャール、メディ
カルレター社発刊)K記載されている。
細胞毒性化学療法剤の例は、シクロホスファミド(ey
clophosphamide)、メトトレックデート
(methotr@xate入 プレドニゾン(pre
donisone)、6−メルカブトグリン(6−me
rcaptopurln・)、グロカルがジン(Pro
earbozine)、ダウノルビシン(daunor
nbiein入 ビンクリスチン(vincristl
ne)、ビンデシン(マ1ndlsin・)、ビンシラ
スチン(vlnblastin*)、クロラムブV k
(ehlorambuel 1 )、シトシン アラ
ビノサイド(aytosine arabinosid
@入6−チオグアニン(6−thioguanine)
、チオ覧PA(thIo TEPA )、5−フルオa
ウラシル(5−fluorouracil)、5−フル
オロ−2−デオキシウリジン(5−fluoro−2−
deoxyurldine)、5−アゾシチジン(,5
−azac7tidine)、ナイトロゼン マスター
ド(nitrogen mustard)、113−ビ
ス(2−クロロエチル)−1−ニトロツユリア(1,3
−bim (2−chloroeth71)−1−n
itrosou−rim ) (BCNU)、1−(2
−クロロエチル)−3−シクロヘキシル−1−ニトロツ
ユリア(1−(2−chloro@thyl)−3−c
yclohexyl−1−nitroaou−ria)
(CCNTJ)、ブスルファy (busulfan)
、アトリアマイシア (adriamycin)、プレ
オマイシン(bleomycln)、シフ004 シ
y (cycloleucine)、又はメチルグリオ
キサール ビス(グアニルヒドラゾン) (zthyl
glyoxyal bls (guanylhydra
zone )(MGBG)である。その他の癌の化学療
法剤は、この技術の熟達者には明らかであろう0 弐Iの化合物の、急速な増殖をするWI第組紛の成長速
度抑制効果は、経口又は非経口投与後の標準動物腫瘍モ
デルで評価できる0例えば抗腫瘍効果は、下記モデルで
証明できるo (a)は゛つかねずみのL1210白血
病、(b)Balb/CはつかねずみOEMT611i
1K、(c)7.12−ジメチル々ンズアントラセンで
誘発された(DMBA−1ndnc・d)ねずみの乳房
腫瘍、又は(d)バッフアロねずみ(Buffalo
rats )のモリス(Morrig)7288 C又
は5123肝癌。
clophosphamide)、メトトレックデート
(methotr@xate入 プレドニゾン(pre
donisone)、6−メルカブトグリン(6−me
rcaptopurln・)、グロカルがジン(Pro
earbozine)、ダウノルビシン(daunor
nbiein入 ビンクリスチン(vincristl
ne)、ビンデシン(マ1ndlsin・)、ビンシラ
スチン(vlnblastin*)、クロラムブV k
(ehlorambuel 1 )、シトシン アラ
ビノサイド(aytosine arabinosid
@入6−チオグアニン(6−thioguanine)
、チオ覧PA(thIo TEPA )、5−フルオa
ウラシル(5−fluorouracil)、5−フル
オロ−2−デオキシウリジン(5−fluoro−2−
deoxyurldine)、5−アゾシチジン(,5
−azac7tidine)、ナイトロゼン マスター
ド(nitrogen mustard)、113−ビ
ス(2−クロロエチル)−1−ニトロツユリア(1,3
−bim (2−chloroeth71)−1−n
itrosou−rim ) (BCNU)、1−(2
−クロロエチル)−3−シクロヘキシル−1−ニトロツ
ユリア(1−(2−chloro@thyl)−3−c
yclohexyl−1−nitroaou−ria)
(CCNTJ)、ブスルファy (busulfan)
、アトリアマイシア (adriamycin)、プレ
オマイシン(bleomycln)、シフ004 シ
y (cycloleucine)、又はメチルグリオ
キサール ビス(グアニルヒドラゾン) (zthyl
glyoxyal bls (guanylhydra
zone )(MGBG)である。その他の癌の化学療
法剤は、この技術の熟達者には明らかであろう0 弐Iの化合物の、急速な増殖をするWI第組紛の成長速
度抑制効果は、経口又は非経口投与後の標準動物腫瘍モ
デルで評価できる0例えば抗腫瘍効果は、下記モデルで
証明できるo (a)は゛つかねずみのL1210白血
病、(b)Balb/CはつかねずみOEMT611i
1K、(c)7.12−ジメチル々ンズアントラセンで
誘発された(DMBA−1ndnc・d)ねずみの乳房
腫瘍、又は(d)バッフアロねずみ(Buffalo
rats )のモリス(Morrig)7288 C又
は5123肝癌。
更に化学療法剤との組み合せの抗腫瘍効果は、動物モデ
ルで実証できる。
ルで実証できる。
感性新生物の病気の治療で、式■の化合物を化学療法剤
と組み合せて投与するとき、化学療法剤の治療効果は化
学療法剤により起る快方傾向が高められて腫瘍組織の再
成長が遅くされるか又は妨げられるという点で強められ
る。それ故このような組み合せ療法は、使用されるべき
化学療法剤のより少い投与量又はより回数の少ない個々
の投与量を可能とする。このように化学療法剤の有害な
及び/又は表器させる副作用を最小にする一方、同時に
抗稚瘍効果が高められる。「組み合せ療法」という用飴
は、式1の化合物の投与を化学療法をはじめる直前に投
与するか、化学療法と同時に又は化学療法の停止又は休
止直後の期間中に投与すること全童図している。、−−
、−11−化学療法が腫瘍を軽減し又すぺでの腫瘍細胞
が破壊されないとき、式Iの化合物での継続的処置によ
シ腫瘍の再成長は妨げられるか無期限におそくさせられ
る。このように式Iの化合物は、細胞毒剤を使用する化
学療法が一時中断された時の期間の間、腫瘍の成長を停
止するか又はおそくするために投与できる。
と組み合せて投与するとき、化学療法剤の治療効果は化
学療法剤により起る快方傾向が高められて腫瘍組織の再
成長が遅くされるか又は妨げられるという点で強められ
る。それ故このような組み合せ療法は、使用されるべき
化学療法剤のより少い投与量又はより回数の少ない個々
の投与量を可能とする。このように化学療法剤の有害な
及び/又は表器させる副作用を最小にする一方、同時に
抗稚瘍効果が高められる。「組み合せ療法」という用飴
は、式1の化合物の投与を化学療法をはじめる直前に投
与するか、化学療法と同時に又は化学療法の停止又は休
止直後の期間中に投与すること全童図している。、−−
、−11−化学療法が腫瘍を軽減し又すぺでの腫瘍細胞
が破壊されないとき、式Iの化合物での継続的処置によ
シ腫瘍の再成長は妨げられるか無期限におそくさせられ
る。このように式Iの化合物は、細胞毒剤を使用する化
学療法が一時中断された時の期間の間、腫瘍の成長を停
止するか又はおそくするために投与できる。
弐Iの化合物との組み合せ療法のために好ましい細胞毒
性剤は、こ\ではMGBGとして指示するメチルグリオ
キサールビス(グアニルヒドラゾン)であ夛、これも又
S−アデノシルメチオニンデカルIキシラーゼの阻害剤
である。新生物病の処置で化学療法剤としてのMCBG
の活性はよく記録されている。例えばダ!リュ、エイ、
ナイ)(W、A。
性剤は、こ\ではMGBGとして指示するメチルグリオ
キサールビス(グアニルヒドラゾン)であ夛、これも又
S−アデノシルメチオニンデカルIキシラーゼの阻害剤
である。新生物病の処置で化学療法剤としてのMCBG
の活性はよく記録されている。例えばダ!リュ、エイ、
ナイ)(W、A。
Knilt)等はCanc@r Treat、Rep、
、43.1933(1979)に、膀胱、食道、肺、肝
膵臓、納腸、腎臓、乳房及び前立腺の癌のオートセル癌
、腺癌、リンパ腫、肝癌、黒色線、白血病又はニドウィ
ンの内朧の進んだ段階の患者に週1又は2回静脈内に投
与したMGBGは、処置した患者の多くに測定しうる腫
瘍の退化と、6Is人の処置患者の2人に病気の完全な
消失を起したことを報告した。
、43.1933(1979)に、膀胱、食道、肺、肝
膵臓、納腸、腎臓、乳房及び前立腺の癌のオートセル癌
、腺癌、リンパ腫、肝癌、黒色線、白血病又はニドウィ
ンの内朧の進んだ段階の患者に週1又は2回静脈内に投
与したMGBGは、処置した患者の多くに測定しうる腫
瘍の退化と、6Is人の処置患者の2人に病気の完全な
消失を起したことを報告した。
投与されるMGBGの量は、腫瘍療法に有効であるとし
てこの技術で知られ走置である。有効で又無毒な投与量
は各々の場合について、個々の患者の症状を考慮して医
者によって決められる。例えば体表面−当り250〜5
00■の投与量≠!111間に1又i1:2回5tI6
のデキストロース水溶液100dで30分にわたって注
入される。弐■化合物との組み合せ療法は、WiGBG
の細胞毒効果に対するUS組織の応答を改善し、MGB
G単独の部用で要求されるであろうよりもMGBGのよ
シ少量め個々の投与量と処置のより短かい期間を可能に
する。
てこの技術で知られ走置である。有効で又無毒な投与量
は各々の場合について、個々の患者の症状を考慮して医
者によって決められる。例えば体表面−当り250〜5
00■の投与量≠!111間に1又i1:2回5tI6
のデキストロース水溶液100dで30分にわたって注
入される。弐■化合物との組み合せ療法は、WiGBG
の細胞毒効果に対するUS組織の応答を改善し、MGB
G単独の部用で要求されるであろうよりもMGBGのよ
シ少量め個々の投与量と処置のより短かい期間を可能に
する。
MdBGや他の癌の化学療法剤との組み合せ療法に使用
する式■の化合物の適当な適量は、P瘍成長速度を抑制
するか又は関連して投与される細胸毒剤に対し高い応答
を得るために、ポリアミンの生合成を十分に抑制するの
に効果的な任意の量でありうる。
する式■の化合物の適当な適量は、P瘍成長速度を抑制
するか又は関連して投与される細胸毒剤に対し高い応答
を得るために、ポリアミンの生合成を十分に抑制するの
に効果的な任意の量でありうる。
こ\で使用する「病原性の寄生原生動物の成長抑制」と
いう用語は、感染された宿主中で原生動物の複製をおそ
くし、中断し、阻止し又は停止することを意味する0式
1の化合物は、殊にT、b。
いう用語は、感染された宿主中で原生動物の複製をおそ
くし、中断し、阻止し又は停止することを意味する0式
1の化合物は、殊にT、b。
brucei(家畜にトリパノゾーム症を生ずる)、T
、b。
、b。
rhodIs量*ns@(人間の眠多病を起す)、co
ccidim。
ccidim。
例えばEim@rla t@nel1m (鳥類(例え
ばにわと夛、falalparm (人のマラリアをお
こす)K対し有用である〇 式!化合物の抗原生動物活性は、標準的な微生物試験手
屓で試験管内又は生物体内的に実証される。例えばT、
b、brwe@l及びT、b、rhodeslente
に対する化合物の活性は、感染したはつかねずみで、試
験化合物を1日当り任意量で(感染後3〜1!s日間)
、 飲水中の溶液として投与するとと
により決定することができる0活性は生残り時間の増加
(処置しない対照と比較して)により、又は血液中の寄
生虫の不存在によって示される。eoee1d1〆対す
ゐ化合物の活性は、感染したKわとシで決定することが
できる0例えばE。
ばにわと夛、falalparm (人のマラリアをお
こす)K対し有用である〇 式!化合物の抗原生動物活性は、標準的な微生物試験手
屓で試験管内又は生物体内的に実証される。例えばT、
b、brwe@l及びT、b、rhodeslente
に対する化合物の活性は、感染したはつかねずみで、試
験化合物を1日当り任意量で(感染後3〜1!s日間)
、 飲水中の溶液として投与するとと
により決定することができる0活性は生残り時間の増加
(処置しない対照と比較して)により、又は血液中の寄
生虫の不存在によって示される。eoee1d1〆対す
ゐ化合物の活性は、感染したKわとシで決定することが
できる0例えばE。
t・n@11a K感染したにわと)Kは、1日当シ任
意量で(感染1日前から感染後5日の間)、飲水中の溶
液として投与されゐ。盲腸 病変は、標準病変の記鎌手順(レイド(Reidχ組。
意量で(感染1日前から感染後5日の間)、飲水中の溶
液として投与されゐ。盲腸 病変は、標準病変の記鎌手順(レイド(Reidχ組。
J、Vet Re1.30巻、447.1969年、及
びAvtan Coceldioslg 、 ピー、
ロング(P、Lont>監修、Br1tish Pou
ltry 5cience、Ltdldinburgh
を拳固により評価する。マラリア(p、faleipa
rum)に対する化合物の活性は、標準的試験管内平板
培養試験によ〕決定できる(K、Rieckminn等
、Lane@ζ1号、22頁(1978年)を参照のこ
と)0又抗マラリア活性は、P、 bergh@1の赤
血球外の型で感染させたはつかねずみの特殊な系統で決
定できる。この試験では、化合物は感染前2日に始って
て死亡の著しい減少又は生残少時間の著しい増加によっ
て測定される。
びAvtan Coceldioslg 、 ピー、
ロング(P、Lont>監修、Br1tish Pou
ltry 5cience、Ltdldinburgh
を拳固により評価する。マラリア(p、faleipa
rum)に対する化合物の活性は、標準的試験管内平板
培養試験によ〕決定できる(K、Rieckminn等
、Lane@ζ1号、22頁(1978年)を参照のこ
と)0又抗マラリア活性は、P、 bergh@1の赤
血球外の型で感染させたはつかねずみの特殊な系統で決
定できる。この試験では、化合物は感染前2日に始って
て死亡の著しい減少又は生残少時間の著しい増加によっ
て測定される。
Reが−COR,の式Iの化合物は、全身的に投与した
とき雌哺乳類で胚形成を中断することができる。
とき雌哺乳類で胚形成を中断することができる。
このために初期の妊娠を終らせることを望むときには、
雌哺乳類の避妊剤として有用である。本化合物の避妊活
性は、J−Fozard s EuropeanJou
rnalof Pkarmaeol@f7 N 65.
379(198G)の方法によ抄、はつかねずみで実証
できる。一般に温血哺乳類で妊娠を終らせる九めのRe
が−COR,の式!の化合物の有効な1日当シの投与量
は、ICJ1q/りからI?、’p好ましくは1.0〜
xooay/ゆであり、g、Wlschlによって定義
されたような妊娠の標準段階8−16の開時期の間、妊
娠後に投与される(AltmamとDlttmer、編
集者、F’ederat1on ofAm@riean
5ocleti*s for Experiment
al Biology。
雌哺乳類の避妊剤として有用である。本化合物の避妊活
性は、J−Fozard s EuropeanJou
rnalof Pkarmaeol@f7 N 65.
379(198G)の方法によ抄、はつかねずみで実証
できる。一般に温血哺乳類で妊娠を終らせる九めのRe
が−COR,の式!の化合物の有効な1日当シの投与量
は、ICJ1q/りからI?、’p好ましくは1.0〜
xooay/ゆであり、g、Wlschlによって定義
されたような妊娠の標準段階8−16の開時期の間、妊
娠後に投与される(AltmamとDlttmer、編
集者、F’ederat1on ofAm@riean
5ocleti*s for Experiment
al Biology。
Wasblngton D−C,1964年発行、Bt
ol@g7DataBook26−27表、82−92
頁参照)0処置の期間は種によって異るであろう。人間
では処置の期間は妊娠の6−7日から27日に弧長する
であろう〇 本発明の化合物は所望の効果を達成する丸め様様な方法
によ)投与できる。本化合物は単−又は経口又は非経口
、例えば皮下、静脈内又は腹腔内の、いずれかの薬剤形
態で投与できる。投与される新規化合物は様々であり、
又任意の有効量でありうる。患者、処置されるべき症状
、投与の仕方によって、投与される化合物の有効適量は
1°日当り患者の体重当り約51Mノ/kliから約1
0016p/kpに変化しうる。これら化合物の単位投
与量は、例えば化合物的10■から300ダまでを含み
、又例えば1日1−4回投与されうる。
ol@g7DataBook26−27表、82−92
頁参照)0処置の期間は種によって異るであろう。人間
では処置の期間は妊娠の6−7日から27日に弧長する
であろう〇 本発明の化合物は所望の効果を達成する丸め様様な方法
によ)投与できる。本化合物は単−又は経口又は非経口
、例えば皮下、静脈内又は腹腔内の、いずれかの薬剤形
態で投与できる。投与される新規化合物は様々であり、
又任意の有効量でありうる。患者、処置されるべき症状
、投与の仕方によって、投与される化合物の有効適量は
1°日当り患者の体重当り約51Mノ/kliから約1
0016p/kpに変化しうる。これら化合物の単位投
与量は、例えば化合物的10■から300ダまでを含み
、又例えば1日1−4回投与されうる。
こ\で使用される用語の「単位適量型」とは、希釈剤又
は担体と混合されるかさもなければ他の方法で一緒にさ
れた成る量の活性成分を含有する一回の又は多数回の投
与量型であり、上記の量は1回又はそれ以上の予め定め
た単位が、通常1回の治療投与量のため要求されるもの
である。液体や割れ目をつけた錠剤のような多数回投与
形の場合には、上記予め定めた単位は液体の5j(茶さ
じ)量、又は多数回投与量の割れ目をつけた錠剤の半分
又は四分の−のよりな−フラクションである0 本発明の組成物の見地では薬剤処方が提供され、その形
態では本発明の活性化合物は普通に利用されるであろう
。そのような処方はそれ自身製薬技術で周知の方法でつ
くられ、通常は薬剤学的に受は入れられる担体又は希釈
と混合されるか又は他の方法で組み合される、本発明の
活性化合物の少くとも1種からなっている。これら処方
剤をつく4ため活性成分は通常担体と混合されるか又は
希釈剤により希釈されるか、カプセル、袋、オブラート
、紙又は他の入れ物に包むかカプセル化される。担体又
は希釈剤は固体、半固体又は液体材料であってよく、こ
れは活性成分のベヒクル、賦形薬又は媒体として役立つ
。適当な担体又は希釈剤はそれ自身周知である。
は担体と混合されるかさもなければ他の方法で一緒にさ
れた成る量の活性成分を含有する一回の又は多数回の投
与量型であり、上記の量は1回又はそれ以上の予め定め
た単位が、通常1回の治療投与量のため要求されるもの
である。液体や割れ目をつけた錠剤のような多数回投与
形の場合には、上記予め定めた単位は液体の5j(茶さ
じ)量、又は多数回投与量の割れ目をつけた錠剤の半分
又は四分の−のよりな−フラクションである0 本発明の組成物の見地では薬剤処方が提供され、その形
態では本発明の活性化合物は普通に利用されるであろう
。そのような処方はそれ自身製薬技術で周知の方法でつ
くられ、通常は薬剤学的に受は入れられる担体又は希釈
と混合されるか又は他の方法で組み合される、本発明の
活性化合物の少くとも1種からなっている。これら処方
剤をつく4ため活性成分は通常担体と混合されるか又は
希釈剤により希釈されるか、カプセル、袋、オブラート
、紙又は他の入れ物に包むかカプセル化される。担体又
は希釈剤は固体、半固体又は液体材料であってよく、こ
れは活性成分のベヒクル、賦形薬又は媒体として役立つ
。適当な担体又は希釈剤はそれ自身周知である。
本発明の処方剤は腸の又り腸管外の使用に適用され、患
者に錠剤、カプセル、生薬、溶液、懸濁液等の形で投与
される。
者に錠剤、カプセル、生薬、溶液、懸濁液等の形で投与
される。
下記に含まれる特定の例には、適当な薬剤学的処方の説
明例が記載されている。
明例が記載されている。
ここで式Iの化合物を製造する方法を説明する。
もし記載され九任意の反応段階で、反応体のアはノ基が
関連する反応条件下に望まない反応:で巻き込まれるよ
うであれば、アミノ基は適当な保si基を導入すること
によって、それ自身知られた方法で保護されるであろう
。保II基は関連する反応の性質を考慮して選ばれ、又
アミノ基を遊離するため容墨に除かれるものであろう。
関連する反応条件下に望まない反応:で巻き込まれるよ
うであれば、アミノ基は適当な保si基を導入すること
によって、それ自身知られた方法で保護されるであろう
。保II基は関連する反応の性質を考慮して選ばれ、又
アミノ基を遊離するため容墨に除かれるものであろう。
保護基は例えばアセチル、プロピオニル、トリフルオワ
アセチル等低級アルカノイル;例えばインジイル、トル
オイル等のアロイル;例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルがニル、第三ブトキシカルビニル等の低級アル
コキシカルIニル々どのアシル、カル?ペン!キ7、ベ
ンゼンスルホニル及ヒトシルから選ぶことができる。ア
ミノ水素原子の両方を、例えばフタリルのような一個の
保護基により置換することができる。保護基はそれ自身
知られた方法、例えばアミノと低級アルカノイル、又は
アロイル−クロライド、−無水物、−スルホニルクロラ
イド、第三ブトキシカル?ニロキシイミノ−2−フェニ
ル−アセトニトリル(BOC−ON ) 、又はノー第
三プチルノカルはネート((BOC)20)との反応で
導入される〇 要求される反応が完了した後の保護基の除去は、関係す
る保護基に対しそれ自身知られた方法で行うことができ
る。通常この除去は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等
のような強有機酸又は鉱酸を使用する加水分解的開裂に
よるか又は無水条件下での塩化水素ガスによるであろう
。オレフィン性二重結合と反応するであろう条件、又は
オレフィン性二重結合と反応するであろう臭化水素酸の
ような反応体の使用はさけるべきでおる。使用する溶媒
は保護基除去の条件によって選ばれる。例えばジエチル
エーテルのようなエーテル類は、塩化水素ガスを使用す
る開裂に使用できる。
アセチル等低級アルカノイル;例えばインジイル、トル
オイル等のアロイル;例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルがニル、第三ブトキシカルビニル等の低級アル
コキシカルIニル々どのアシル、カル?ペン!キ7、ベ
ンゼンスルホニル及ヒトシルから選ぶことができる。ア
ミノ水素原子の両方を、例えばフタリルのような一個の
保護基により置換することができる。保護基はそれ自身
知られた方法、例えばアミノと低級アルカノイル、又は
アロイル−クロライド、−無水物、−スルホニルクロラ
イド、第三ブトキシカル?ニロキシイミノ−2−フェニ
ル−アセトニトリル(BOC−ON ) 、又はノー第
三プチルノカルはネート((BOC)20)との反応で
導入される〇 要求される反応が完了した後の保護基の除去は、関係す
る保護基に対しそれ自身知られた方法で行うことができ
る。通常この除去は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等
のような強有機酸又は鉱酸を使用する加水分解的開裂に
よるか又は無水条件下での塩化水素ガスによるであろう
。オレフィン性二重結合と反応するであろう条件、又は
オレフィン性二重結合と反応するであろう臭化水素酸の
ような反応体の使用はさけるべきでおる。使用する溶媒
は保護基除去の条件によって選ばれる。例えばジエチル
エーテルのようなエーテル類は、塩化水素ガスを使用す
る開裂に使用できる。
合物類は、下肥一般式Iの対応化合物よりそれ自身知ら
れた方法でつくることができる。
れた方法でつくることができる。
にm NH1
〔こ\で、R+ + Rt 、 Rs+ m 、 n及
びpは式IKl’q連して定義されており、 鳥は水素、シアノ又はC,−C,アルコキシカルブニル
を表わし、かつ Yはヒドロキシ、臭素、塩素、ヨウ素、トシロキシ(9
gち)ルエンーp−スルホニロキシ)11メジ薗キシ(
即ちメタンスルホニロキシ)のような離脱する基を表わ
す〕 反応は下に記載するように対内するフタルイミド誘導体
を経由して進めることができる。
びpは式IKl’q連して定義されており、 鳥は水素、シアノ又はC,−C,アルコキシカルブニル
を表わし、かつ Yはヒドロキシ、臭素、塩素、ヨウ素、トシロキシ(9
gち)ルエンーp−スルホニロキシ)11メジ薗キシ(
即ちメタンスルホニロキシ)のような離脱する基を表わ
す〕 反応は下に記載するように対内するフタルイミド誘導体
を経由して進めることができる。
式Iの化合物中のアミノ藁は反応中、それ自身知られた
方法で、適当なその後で除去できる保護基により保護さ
、れる。保護基は好ましくはフタロイルである。pが1
のときフタルイミド誘導体を経由して進めると色、弐I
の望む化合物を得るためKは、ア建ノ基上のいかなる水
素原子も離脱させない保護基を使用することが必要であ
る。通常には保護基は式Iの化合物が対もする式Iの化
合物へ転換する最終段階の間に除かれるように選ばれる
。
方法で、適当なその後で除去できる保護基により保護さ
、れる。保護基は好ましくはフタロイルである。pが1
のときフタルイミド誘導体を経由して進めると色、弐I
の望む化合物を得るためKは、ア建ノ基上のいかなる水
素原子も離脱させない保護基を使用することが必要であ
る。通常には保護基は式Iの化合物が対もする式Iの化
合物へ転換する最終段階の間に除かれるように選ばれる
。
アンノが適当な脱離1で保護された式Iの化合物のS一
体は、アルカリ金属フタルイf P、殊にナトリウム又
はカリウム7タルイイドと、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド又はへキサメチルホスホリックトリ
アイドのような極性有機溶媒中で処理されて、対応する
フタルイミド誘導体を形成する。上に例示された任意の
ヒドロキシ以外の脱鴫基Yがこの反応に適当である。1
〜3当量のフタルイミド塩を式Iの化合物当量当たり2
5@〜10G℃の温度で0.5〜3時間使用するのが好
都合である。
体は、アルカリ金属フタルイf P、殊にナトリウム又
はカリウム7タルイイドと、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド又はへキサメチルホスホリックトリ
アイドのような極性有機溶媒中で処理されて、対応する
フタルイミド誘導体を形成する。上に例示された任意の
ヒドロキシ以外の脱鴫基Yがこの反応に適当である。1
〜3当量のフタルイミド塩を式Iの化合物当量当たり2
5@〜10G℃の温度で0.5〜3時間使用するのが好
都合である。
Yがヒ)loキシのと11には、式Iのアイノ保護誘導
体はトリアルキル−又はトリアリールホスフィy及びジ
エチルアゾジカル#午シレートの存在下に無水中性溶媒
中で7タルイオドとの反応によって7タルイ々ド誘導体
に変換出来る。普通各1〜3!iI量のフタルイRP、
ホスフィン、及びノエチルジアゾジカルがキシレートが
アルコール反♂体蟲量!l九)106〜100℃の温度
で18〜24時間使用される。
体はトリアルキル−又はトリアリールホスフィy及びジ
エチルアゾジカル#午シレートの存在下に無水中性溶媒
中で7タルイオドとの反応によって7タルイ々ド誘導体
に変換出来る。普通各1〜3!iI量のフタルイRP、
ホスフィン、及びノエチルジアゾジカルがキシレートが
アルコール反♂体蟲量!l九)106〜100℃の温度
で18〜24時間使用される。
鶏が水素又はアルコキシカル−ニルのときには、フタル
イミド誘導体は、例えばアルカノール好ましくはエタノ
ールのような極性有機溶媒中で、ヒドラジン又はメチル
アミンのような反応体と共に加熱することにより要求す
る式Iの化合物に転換できる。好ましくは水和ヒドラゾ
ンが、フタルイミド誘導体の当量に対し約2当量の量で
使用される。転換は50〜100℃、好ましくは還流条
件下で3〜24時間の間行うのが好ましい。
イミド誘導体は、例えばアルカノール好ましくはエタノ
ールのような極性有機溶媒中で、ヒドラジン又はメチル
アミンのような反応体と共に加熱することにより要求す
る式Iの化合物に転換できる。好ましくは水和ヒドラゾ
ンが、フタルイミド誘導体の当量に対し約2当量の量で
使用される。転換は50〜100℃、好ましくは還流条
件下で3〜24時間の間行うのが好ましい。
又式■のフタルイミド誘導体は、塩酸又は硫酸のような
強い鉱酸と加熱することによって、式IOI!求される
化合物に転換されうる0上記の加熱は又逸によって表わ
される任意のシアノ基をカルがキシ基へ加水分解する。
強い鉱酸と加熱することによって、式IOI!求される
化合物に転換されうる0上記の加熱は又逸によって表わ
される任意のシアノ基をカルがキシ基へ加水分解する。
好ましくは塩酸と酢酸の混合物を約95℃の温度で24
時間使用する0オレフィン性二重結合に対し反応的であ
る臭化水素酸のような酸−は使用できないO mが0.R+が水素そしてYが臭素又は璽つ素である式
IO上の化合物は次の一般式Iのアリル化合物のそれ自
体知られた三臭化ホウ素又はトリアルキルシリルヨード
開裂によって適当に得ることが出来る。
時間使用する0オレフィン性二重結合に対し反応的であ
る臭化水素酸のような酸−は使用できないO mが0.R+が水素そしてYが臭素又は璽つ素である式
IO上の化合物は次の一般式Iのアリル化合物のそれ自
体知られた三臭化ホウ素又はトリアルキルシリルヨード
開裂によって適当に得ることが出来る。
(式中1% −Rs−Re及びpは式Iに関して定義の
通)であり、RtoはC,−C4アルキル、好ましくは
メチルであり、nは0又は1である)。
通)であり、RtoはC,−C4アルキル、好ましくは
メチルであり、nは0又は1である)。
mが0、R7が水素そしてYがヒドロキシの化合物もY
が水素である式夏の対応化合物から酢酸ナトリウム及び
酸での処理に続いて生じるアセテートの例えば水素化
リチウムアル々ニウムによる還元によって得ることが出
来る。R1がCt C・アルキルであって管がヒドロ
キシである式Iの化金物が求められるときには上記還元
にょシ得られる式Iの化金物は例えば塩化オキサリルと
トリエチルアンンの存在下で約−78℃でジメチルスル
ホキーがシアノである式1の化合物は次の一般式Vの対
応化合物からアルカリ金属又はシアン化アンモニウム例
えばシアン化ナトリウムで水中で強酸の水溶性アンモニ
ウム塩特に塩化アンモニウムの存在下に処理することに
よって得ることが出来る。
が水素である式夏の対応化合物から酢酸ナトリウム及び
酸での処理に続いて生じるアセテートの例えば水素化
リチウムアル々ニウムによる還元によって得ることが出
来る。R1がCt C・アルキルであって管がヒドロ
キシである式Iの化金物が求められるときには上記還元
にょシ得られる式Iの化金物は例えば塩化オキサリルと
トリエチルアンンの存在下で約−78℃でジメチルスル
ホキーがシアノである式1の化合物は次の一般式Vの対
応化合物からアルカリ金属又はシアン化アンモニウム例
えばシアン化ナトリウムで水中で強酸の水溶性アンモニ
ウム塩特に塩化アンモニウムの存在下に処理することに
よって得ることが出来る。
1
式中R1、Rs −R1゜、n及びpは式Iで定義した
通りである。
通りである。
鳥が水素を表わす式Iの化合物は対応する式■の化合物
からイイノ基を選択的に還元する還元剤例えばホウ水素
化物による還元によって得ることが出来る。
からイイノ基を選択的に還元する還元剤例えばホウ水素
化物による還元によって得ることが出来る。
ルがアルコキシカルがニルを表わす式Iの化合物は塩酸
などの酸及び対応アルコールの存在下で鳥がシアノを表
わす対応する式■の化合物の加水分解くよって得ること
が出来る0 式■の化合物は次の一般式Vの対応グリニヤール反応体
の次の一般式■の対応フッ素化アセトニトリルによろ処
理で得ることが出来る。
などの酸及び対応アルコールの存在下で鳥がシアノを表
わす対応する式■の化合物の加水分解くよって得ること
が出来る0 式■の化合物は次の一般式Vの対応グリニヤール反応体
の次の一般式■の対応フッ素化アセトニトリルによろ処
理で得ることが出来る。
R+dO−C)ヨ[1−C=C−(Ci(t) −
MirBr 式V1 ″ R畠 式中& 、Rs −R1汲びnは式■で定義した通)で
ある。
MirBr 式V1 ″ R畠 式中& 、Rs −R1汲びnは式■で定義した通)で
ある。
CF、R5,−CN 式■式Vのグ
y =ヤール反応体は例えば次の一般式■の対応ブロマ
イド及びマグネシウム屑からグリニヤール型反応に適当
な溶媒中でそれ自体知られた方法で製造出来る。
y =ヤール反応体は例えば次の一般式■の対応ブロマ
イド及びマグネシウム屑からグリニヤール型反応に適当
な溶媒中でそれ自体知られた方法で製造出来る。
亀
R+IO−CHx −C=C−(CH2)n−B r
式■1 ここで’Fk 、 Rs 、Rsaびnは式Vで定義し
た通りである。
式■1 ここで’Fk 、 Rs 、Rsaびnは式Vで定義し
た通りである。
式■の臭化物は知られているか又は上記知られた化合物
を得るのに類似の方法でつくられ得る。
を得るのに類似の方法でつくられ得る。
式■でnが0、鴇が水素、R,がメチル、&が水素であ
ろ化合物の場合には上式の化合物は次式■の化合物のア
リルハロゲン化によってつくれる。
ろ化合物の場合には上式の化合物は次式■の化合物のア
リルハロゲン化によってつくれる。
式中Sはl又はヱ、pは1又は2である。
都合がよいのはハロゲン化をウオール ・シーグラ−(
Wohl−Zlegler)反応により行うことである
。
Wohl−Zlegler)反応により行うことである
。
この反応では式I化合物をN−ハロアミド好ましくはN
−ブロモコハク酸イミドで通常遊離基開始剤例えば過酸
化物又は不安定なアゾ化合物の存在下でそして光照射下
で処理する。
−ブロモコハク酸イミドで通常遊離基開始剤例えば過酸
化物又は不安定なアゾ化合物の存在下でそして光照射下
で処理する。
式■の化合物のアリルハロゲン化は上記式■の化合物と
次の一般式Bの構造異性体との混合物を生成する。
次の一般式Bの構造異性体との混合物を生成する。
りである。
これらの化合物はそれ自体既知の方法で分離出来るが、
普通は混合物は対応フタルイミド誘導体を経て対応ゾア
ンン類の混合物に変換され、これを式Iと式Cの酸分離
に関して以下に述べた方法でそれらのジーBOC誘導体
のカラムクロマトグラフィーにより分離出来る。
普通は混合物は対応フタルイミド誘導体を経て対応ゾア
ンン類の混合物に変換され、これを式Iと式Cの酸分離
に関して以下に述べた方法でそれらのジーBOC誘導体
のカラムクロマトグラフィーにより分離出来る。
式■の化合物は例えばホウ水素化物でシアン化合物を還
元することKよって得ることが出来る。
元することKよって得ることが出来る。
シアノ化合物は次の式■の化合物をシアン化アルカリ金
属又はアンモニウム例えばシアン化ナトリウム、で水中
で強酸の水溶性アンモニウム塩特に塩化アンモニウムの
存在下で処理して得られる。
属又はアンモニウム例えばシアン化ナトリウム、で水中
で強酸の水溶性アンモニウム塩特に塩化アンモニウムの
存在下で処理して得られる。
HI
(式中−と夢は式■で定義した・慟りである。Xは臭素
、塩素、又はヨウ素を表わす0) 弐■の化合物は次の一般式Xの対応グリニャール反応体
を次の一般弐■の対応フッ素化アセトニトリルで処理す
為ことによって得られる。
、塩素、又はヨウ素を表わす0) 弐■の化合物は次の一般式Xの対応グリニャール反応体
を次の一般弐■の対応フッ素化アセトニトリルで処理す
為ことによって得られる。
式中XとSは弐KK関して定義した通りである。
CFIpHs−p −CN
式M式中pは1又は2である〇 式XのグリニT−ル反応体はそれ自体知られた方法例え
ば対応ハロダン化物及びマグネシウム屑によって得るこ
とが出来る。
式M式中pは1又は2である〇 式XのグリニT−ル反応体はそれ自体知られた方法例え
ば対応ハロダン化物及びマグネシウム屑によって得るこ
とが出来る。
式中R+とpは式Iで定義の通り、−け・又は2である
。
。
上記加水分解は上記式1化合物と次の弐〇の混(式中R
1−P及び参は式夏について定義の通り。)上記式Iと
式Cの化合物の混合物はアオノ及びカルfノ酸官能基の
誘導後にそれ自体知られ友方法で分離できる。例えば壕
ず両方のアミノ基を第3−ブトキシカルがニルオキシイ
イノ−2−フェニル−アセトニトリル(BOC−ON)
で処理し、次にジアゾメタン処理によってメチルエステ
ルを形成しそしてそれ自体知られた方法で/ −B O
CメチルエステルをカラムりW−fトゲラフイーで分離
するととkよって分離される0次に分離された誘導体を
それ1身は知られた方法で処理して遊離アミノ基及び/
又社カルがキシ基にする0誘導体に関して、もしエステ
ルがまずアミノ基を保■することなく生成されると、環
状の生成物が得られる0 mが1、R3が水素、馬が水素又はシアノそしてYがヒ
ドロキシをあられす式Iの化合物は次の一般弐■のア々
ノ保護誘導体のそれ自体知られた方法によるトリプロ之
ド又はトリアルキルシリルアイオダイド開裂によって得
ることが出来、対応するヒドロキシ化合物を生成する。
1−P及び参は式夏について定義の通り。)上記式Iと
式Cの化合物の混合物はアオノ及びカルfノ酸官能基の
誘導後にそれ自体知られ友方法で分離できる。例えば壕
ず両方のアミノ基を第3−ブトキシカルがニルオキシイ
イノ−2−フェニル−アセトニトリル(BOC−ON)
で処理し、次にジアゾメタン処理によってメチルエステ
ルを形成しそしてそれ自体知られた方法で/ −B O
CメチルエステルをカラムりW−fトゲラフイーで分離
するととkよって分離される0次に分離された誘導体を
それ1身は知られた方法で処理して遊離アミノ基及び/
又社カルがキシ基にする0誘導体に関して、もしエステ
ルがまずアミノ基を保■することなく生成されると、環
状の生成物が得られる0 mが1、R3が水素、馬が水素又はシアノそしてYがヒ
ドロキシをあられす式Iの化合物は次の一般弐■のア々
ノ保護誘導体のそれ自体知られた方法によるトリプロ之
ド又はトリアルキルシリルアイオダイド開裂によって得
ることが出来、対応するヒドロキシ化合物を生成する。
式中pは1又は2、也′は水素又はシアノ、&牡メチル
又はペンシルである。
又はペンシルである。
弐■の反応体を上記式■の化合物の製造と類似の方法で
あるが対メチルオキシアルカン又はベンジルオキシアル
カンの臭素化で始めることによって製造出来る。
あるが対メチルオキシアルカン又はベンジルオキシアル
カンの臭素化で始めることによって製造出来る。
式IO化合物でmが1、&がClCsアルキル、Yがヒ
ドロキシのものが望まれるなら、これは類似の&が水素
である式Iの化合物から、mが0である場合の上記の酸
化及びそれに続くアルキル化によってつくられる。
ドロキシのものが望まれるなら、これは類似の&が水素
である式Iの化合物から、mが0である場合の上記の酸
化及びそれに続くアルキル化によってつくられる。
いくつかの反応段階順席は上記工程経路で変更出来るこ
とが明らかである。
とが明らかである。
Reがアルコキシドルがニルである式Iのエステルは、
Reがカル?キシである式Iの対応酸から対応アルコ
ールでのエステル化によるか、又は、末端ア2ン保護酸
の対応酸基化物への変換と上記酸塩化物の対応アルコー
ルでの加アルコール分解によってそれ自体既知のや夛方
で得られるO式■の化合物の製造に於いて必要な時はク
ス、′トランス異性体又は中間体又は最終生成物の分離
はクロiトゲラフの技法で実施できる。
Reがカル?キシである式Iの対応酸から対応アルコ
ールでのエステル化によるか、又は、末端ア2ン保護酸
の対応酸基化物への変換と上記酸塩化物の対応アルコー
ルでの加アルコール分解によってそれ自体既知のや夛方
で得られるO式■の化合物の製造に於いて必要な時はク
ス、′トランス異性体又は中間体又は最終生成物の分離
はクロiトゲラフの技法で実施できる。
大工の化合物は少なくとも1個の不斉炭素原子を含み、
従って立体異性体として存在する。特定の化合物の立体
異性体を分離する方法は当業者にとって自明である。例
えばR1が水素の時、砲+藷一 式Iの化
合物の個々の光学活性異性体は、光学活性酸又は塩基を
使ってそれ自体既知のやシ方で分離できるo%に、フッ
素化メチル基に対して末端にあ為アずノ基は、テトラヒ
ドロ7ラン、ジエチルエーテル又HCl−C4アルカノ
ール例えばメタノール又はエタノールの様す溶媒中で、
(C!−Csアルコキシカルがニル)フタルイミドを使
って保霞される。保護されたアミン霞導体は次いでキラ
ール酸を使って分割される。
従って立体異性体として存在する。特定の化合物の立体
異性体を分離する方法は当業者にとって自明である。例
えばR1が水素の時、砲+藷一 式Iの化
合物の個々の光学活性異性体は、光学活性酸又は塩基を
使ってそれ自体既知のやシ方で分離できるo%に、フッ
素化メチル基に対して末端にあ為アずノ基は、テトラヒ
ドロ7ラン、ジエチルエーテル又HCl−C4アルカノ
ール例えばメタノール又はエタノールの様す溶媒中で、
(C!−Csアルコキシカルがニル)フタルイミドを使
って保霞される。保護されたアミン霞導体は次いでキラ
ール酸を使って分割される。
分割された7タルイミド化合物は次いで例えばヒドラジ
ン又はメチルアミンを使って脱保護基されて7タルイミ
ド基を除き、続いて必要なら酸又は塩基加水分解してエ
ステル生成物を分裂して対応酸を得る。この様圧して分
割された酸、エステルとアミンは、これ迄記載した方法
で本発明の他の化合物の個々の異性体をつくる丸めに使
用される0上記の方法でつくられる化合物はそれ自体又
はその酸付加塩として単離される。
ン又はメチルアミンを使って脱保護基されて7タルイミ
ド基を除き、続いて必要なら酸又は塩基加水分解してエ
ステル生成物を分裂して対応酸を得る。この様圧して分
割された酸、エステルとアミンは、これ迄記載した方法
で本発明の他の化合物の個々の異性体をつくる丸めに使
用される0上記の方法でつくられる化合物はそれ自体又
はその酸付加塩として単離される。
酸付加塩は本明細書中で前に言及したものの様な適当な
酸との製薬学士認容できる、無毒な付加塩であることが
好ましい。製薬学士認容できる酸付加塩とは別に、他の
塩も又酸付加塩の範囲内に含オれる。例えばピクリン酸
又は蓚酸との酸付加塩など、これらは化合物の精製又は
他の例えば展薬学上認容できる酸付加塩の製造に於ける
中間体としての役目をなすことができ、塩基の同定又は
特書付けに有用である。
酸との製薬学士認容できる、無毒な付加塩であることが
好ましい。製薬学士認容できる酸付加塩とは別に、他の
塩も又酸付加塩の範囲内に含オれる。例えばピクリン酸
又は蓚酸との酸付加塩など、これらは化合物の精製又は
他の例えば展薬学上認容できる酸付加塩の製造に於ける
中間体としての役目をなすことができ、塩基の同定又は
特書付けに有用である。
生じた酸付加塩は既知の方法によって、例えばそれをア
ルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシ
ド、又はアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩又は
酸性炭酸塩で、又はトリアルキルアミンで又はアニオン
交換樹脂で処理することによって遊離化合物に変換され
る。
ルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシ
ド、又はアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩又は
酸性炭酸塩で、又はトリアルキルアミンで又はアニオン
交換樹脂で処理することによって遊離化合物に変換され
る。
生じた酸付加塩は又既知の方法によって他の酸付加塩に
変換される。例えば無機酸との塩は生ずる無機塩が不溶
である適当な稀釈剤中で酸のナトリウム・量リウム又は
銀塩で処理され、かくして反応媒体から除かれる。成る
酸付加塩は、又アニオン交換調製剤との処理によって、
他の酸付加塩に変換できる。
変換される。例えば無機酸との塩は生ずる無機塩が不溶
である適当な稀釈剤中で酸のナトリウム・量リウム又は
銀塩で処理され、かくして反応媒体から除かれる。成る
酸付加塩は、又アニオン交換調製剤との処理によって、
他の酸付加塩に変換できる。
次の限定をしない実施例によって本発明を告示する。す
べてのNMR測定はデルタスケール(即ちテトラメチル
シラン−0)のもとに与えられている。
べてのNMR測定はデルタスケール(即ちテトラメチル
シラン−0)のもとに与えられている。
実施例1
1−フルオロ−2,5−ジアミノ−4−メチル−3−(
ト)−(フラン、二塩酸塩の製造に 1−フルオロ−2
−アミノ−4−メチル−4−ペンテン H2F 窒素雰囲気下でメタアリルマグネシウムクロライドを9
7.21− (4モル)のマグネシウム屑、塩化メタリ
ル、(*o、ay、1モル)及び乾燥テトラヒト四フラ
ン(900mJ)から製造する。グリニヤール溶液を過
剰のマグネシウムから分離し、−40℃に冷やし、乾燥
テトラヒドロフラン(200−)中のフルオロアセトニ
トリル(5611950オリモル)を1時間で流加する
。反応混合物を一40℃に更に30分保ち、次にメタノ
ール(21)、水(Is□+J)及び水素化ホウ素ナト
リウム(39g)の−40℃に冷やした攪拌混合物に注
ぐ01時間−30℃で攪拌後、1度を1時間に+)たっ
て0’CK上昇させる。6N塩酸(約500 ml )
で酸性にし蒸発させた後、残渣を水(約2))K溶解し
、溶液を3回エーテル抽出1.て非塩基性の副生物を除
去する。溶液を6N水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
てジエチルエーテルで3回抽出する。
ト)−(フラン、二塩酸塩の製造に 1−フルオロ−2
−アミノ−4−メチル−4−ペンテン H2F 窒素雰囲気下でメタアリルマグネシウムクロライドを9
7.21− (4モル)のマグネシウム屑、塩化メタリ
ル、(*o、ay、1モル)及び乾燥テトラヒト四フラ
ン(900mJ)から製造する。グリニヤール溶液を過
剰のマグネシウムから分離し、−40℃に冷やし、乾燥
テトラヒドロフラン(200−)中のフルオロアセトニ
トリル(5611950オリモル)を1時間で流加する
。反応混合物を一40℃に更に30分保ち、次にメタノ
ール(21)、水(Is□+J)及び水素化ホウ素ナト
リウム(39g)の−40℃に冷やした攪拌混合物に注
ぐ01時間−30℃で攪拌後、1度を1時間に+)たっ
て0’CK上昇させる。6N塩酸(約500 ml )
で酸性にし蒸発させた後、残渣を水(約2))K溶解し
、溶液を3回エーテル抽出1.て非塩基性の副生物を除
去する。溶液を6N水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
てジエチルエーテルで3回抽出する。
有機層を硫陵ナトリウム上で乾燥させ溶媒を蒸発させる
と52・51の着色油(451)t?与えるONMR(
CDCI):1.67(2H*S、−NHt )、1.
77(3H1s)、2.10(2H,m)、3.30(
IH,m)、4.33(2T(、dof nx、JH,
p=+48Hz)、4.87(2H+rn)。
と52・51の着色油(451)t?与えるONMR(
CDCI):1.67(2H*S、−NHt )、1.
77(3H1s)、2.10(2H,m)、3.30(
IH,m)、4.33(2T(、dof nx、JH,
p=+48Hz)、4.87(2H+rn)。
(B)1−フルオロ−2−フタルイオP−4−メチルー
4−ペンテン ′ CルF ■ 1フルオa−2−ア建ノー4−メチル−4−−4ンテ7
(52,5,9,450?lJ&ル)(上の段階ムで調
製)、N−カルベトキシフタル゛イオド・C9B、55
1,450ミリモル)及びベンゼン(600ml )の
混合物を一夜室温に保つ。溶液を真空下に濃縮し、油状
の残渣を塩化メチレン(500−)中に溶解し、4時間
の間室温で501Fのトリエチルアミンで処理する。2
N塩酸(6x50・OMl )で抽出後、・有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、シリカダルの反び別の活性炭
の層を通してろ過することKより脱色する。濃縮後得ら
れる油状の残渣(110g)を数回石油エーテルで抽出
していくらかの不?−IN=カルベトキシフタルイミド
を除く。石油エーテルを蒸発させると黄色の油(94j
l)を与え、これを低温でRフランから結晶化させる。
4−ペンテン ′ CルF ■ 1フルオa−2−ア建ノー4−メチル−4−−4ンテ7
(52,5,9,450?lJ&ル)(上の段階ムで調
製)、N−カルベトキシフタル゛イオド・C9B、55
1,450ミリモル)及びベンゼン(600ml )の
混合物を一夜室温に保つ。溶液を真空下に濃縮し、油状
の残渣を塩化メチレン(500−)中に溶解し、4時間
の間室温で501Fのトリエチルアミンで処理する。2
N塩酸(6x50・OMl )で抽出後、・有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、シリカダルの反び別の活性炭
の層を通してろ過することKより脱色する。濃縮後得ら
れる油状の残渣(110g)を数回石油エーテルで抽出
していくらかの不?−IN=カルベトキシフタルイミド
を除く。石油エーテルを蒸発させると黄色の油(94j
l)を与え、これを低温でRフランから結晶化させる。
(85g、77チ)
NMR(CDCIs):1.77(3H,s)、2.6
5(2T1.m)。
5(2T1.m)。
3.88−5.55(3i(、コンプレックス m)、
4.70(2T(。
4.70(2T(。
ブロード a)、7.72(4H,m) 。
(ロ) 1−フルオロ−2−フタルイミド−4−メチレ
ン−5−ブロモ −ξンタン CH,F 上のR階Bでつくった1−フルオロ−2−7タルイ々P
−4−メチル−4−−4ンテン(28,31115オリ
モル)、N−ブロモコハク酸イミド(2G、4 II、
11!!<17−iル)、カルーテトラク冷却し、ろ過
した後、溶液を水(100wL13回)で洗い、硫−マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮する。
ン−5−ブロモ −ξンタン CH,F 上のR階Bでつくった1−フルオロ−2−7タルイ々P
−4−メチル−4−−4ンテン(28,31115オリ
モル)、N−ブロモコハク酸イミド(2G、4 II、
11!!<17−iル)、カルーテトラク冷却し、ろ過
した後、溶液を水(100wL13回)で洗い、硫−マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮する。
油状の残留物□(定量的)は主として標題化合物にいく
らかの1−フルオ胃−2−フタルイギドー4−メチル−
5−ブロモ−3−−4ンテンからなっていて、次の段階
に精製なしで使用し九。
らかの1−フルオ胃−2−フタルイギドー4−メチル−
5−ブロモ−3−−4ンテンからなっていて、次の段階
に精製なしで使用し九。
0 l−フルオa −2,5−・ゾフタルイ々ドー4−
メチレン□−ペンタン、及び1−フルオ0−2.5−シ
フタルインド−4−メチル−3(LZ )−ペンテン
” C几F 1 1 CH,Nフタロイル 上の段階Cでつくった1−フルオロ−2−フタルイ建ド
ー4−メチレンー5−プロモーペンタン(及び異性体)
(112g、345オリモル)及びフタルイミドカリ(
641,345ミリモル)の混合物を80℃で乾燥N、
N−ゾメチルホをムアンド(DMF )(200yrl
)中で5時間加熱する。
メチレン□−ペンタン、及び1−フルオ0−2.5−シ
フタルインド−4−メチル−3(LZ )−ペンテン
” C几F 1 1 CH,Nフタロイル 上の段階Cでつくった1−フルオロ−2−フタルイ建ド
ー4−メチレンー5−プロモーペンタン(及び異性体)
(112g、345オリモル)及びフタルイミドカリ(
641,345ミリモル)の混合物を80℃で乾燥N、
N−ゾメチルホをムアンド(DMF )(200yrl
)中で5時間加熱する。
DMFを真空下で除いた後着色残液をクロロホルムに溶
かし有機溶液を順次水、IN水酸化カリウム2回、IN
塩酸で1回、塩水で2回洗う。有機溶液を乾燥し、2層
のシリカダル及び木炭でろ過して脱色し、濃縮する。黄
色の得九油(1101)をエーテル/石油エーテルから
結晶化して主としテl −フルーka−2,5−シフf
izイt )’−4−fiチ^ペンタ/、そして−緒に
いくらかの1−フルオa −215−ジフタルイオドー
4−メチルー3−ペンテン(49F)を含有している異
性体混合物を与える。母液(59,7jl)をシリカグ
ル上(1ゆ酢酸エチル/石油エーテル3/7 )上でク
ロマトグラフィーにかけると1−フルオc1−2.5−
ゾフタルイ電ドー4−メチル−3−(Z)−ペンテン(
41:エーテルで結晶化後21)、3つの標題化合物の
混合物(61)及び純粋な1−フルオロ−2,5−ゾフ
タルイオドー4−メチレンーインタン(13F)を与え
る。全体の収率は3つの異性体のものである。50% NMRデータ 1−フルオロ−2,5−ジ7タルイ建ドー4−メチレン
ーインタ:/ : NMR(CDCIs) : 2 、
67 (2H,m) 。
かし有機溶液を順次水、IN水酸化カリウム2回、IN
塩酸で1回、塩水で2回洗う。有機溶液を乾燥し、2層
のシリカダル及び木炭でろ過して脱色し、濃縮する。黄
色の得九油(1101)をエーテル/石油エーテルから
結晶化して主としテl −フルーka−2,5−シフf
izイt )’−4−fiチ^ペンタ/、そして−緒に
いくらかの1−フルオa −215−ジフタルイオドー
4−メチルー3−ペンテン(49F)を含有している異
性体混合物を与える。母液(59,7jl)をシリカグ
ル上(1ゆ酢酸エチル/石油エーテル3/7 )上でク
ロマトグラフィーにかけると1−フルオc1−2.5−
ゾフタルイ電ドー4−メチル−3−(Z)−ペンテン(
41:エーテルで結晶化後21)、3つの標題化合物の
混合物(61)及び純粋な1−フルオロ−2,5−ゾフ
タルイオドー4−メチレンーインタン(13F)を与え
る。全体の収率は3つの異性体のものである。50% NMRデータ 1−フルオロ−2,5−ジ7タルイ建ドー4−メチレン
ーインタ:/ : NMR(CDCIs) : 2 、
67 (2H,m) 。
3.93−5.67(8H,コンプレックスm)、4.
23(2H,ブロード −)、4.93(2H,ブロー
ドs )、7.70 (8H,m) 。
23(2H,ブロード −)、4.93(2H,ブロー
ドs )、7.70 (8H,m) 。
1−フルオロ−2,5−ジ7タルイ建ドー4−メチル−
3−(イ)−ペンテン NMR(C’DCL ): 1.70 (3H,ブロ
ードs)、4.45(2H。
3−(イ)−ペンテン NMR(C’DCL ): 1.70 (3H,ブロ
ードs)、4.45(2H。
ムB、JAB=8Hz)、4.10−5.73(3H,
コンプレックスm) 。
コンプレックスm) 。
5.85(IH,m)、7.80(8H,m)−1−フ
ルオロ−2,5−ノアタルイミド−4−メチル−3−(
ト)−インテン(純粋で得られず)NMR(CI)CI
ρ:1.83(ブロードs 、H2O−C−)、5.8
0(m、−C=C−H)(ト) 1−フルオロ−2,5
−ジアミノ−4−メチレン−ペンタン塩酸壇及U1−フ
ルオロ−2,5−ゾアミノ−4−メチル−3−インテン 1−フルオEX−215−シフタルイミド−4−メチレ
ンインタン及び異性体(3−93j、10j!J毫ル、
上の段階りで得た)及びヒドラノン水和物(20m7の
エタノール91モル溶液)の混合物を18時間90℃ア
加熱し、15*/の−及び25*/の濃塩酸の添加の後
、更に5分同温で加熱する。
ルオロ−2,5−ノアタルイミド−4−メチル−3−(
ト)−インテン(純粋で得られず)NMR(CI)CI
ρ:1.83(ブロードs 、H2O−C−)、5.8
0(m、−C=C−H)(ト) 1−フルオロ−2,5
−ジアミノ−4−メチレン−ペンタン塩酸壇及U1−フ
ルオロ−2,5−ゾアミノ−4−メチル−3−インテン 1−フルオEX−215−シフタルイミド−4−メチレ
ンインタン及び異性体(3−93j、10j!J毫ル、
上の段階りで得た)及びヒドラノン水和物(20m7の
エタノール91モル溶液)の混合物を18時間90℃ア
加熱し、15*/の−及び25*/の濃塩酸の添加の後
、更に5分同温で加熱する。
蒸発で過剰の酸を完全除去後、残渣を上と同粂件で但し
ヒドラノン水和物と?加熱を30分に延ばしAl1する
0残渣を水に溶解し、ろ過で7タルヒドラジドを除き、
そして真空濃縮の後、残渣を乾燥エタノールに溶解し、
ヒドラジンニ塩酸塩をろ去する。蒸発で茶色がかった油
が得られ、これを更に精製せず次の段階に使用する。
ヒドラノン水和物と?加熱を30分に延ばしAl1する
0残渣を水に溶解し、ろ過で7タルヒドラジドを除き、
そして真空濃縮の後、残渣を乾燥エタノールに溶解し、
ヒドラジンニ塩酸塩をろ去する。蒸発で茶色がかった油
が得られ、これを更に精製せず次の段階に使用する。
(ト) 1−フルオロ−2,5−シーt−ブトキシカル
?ニルア?/−4−メチレン(フラン及ヒl −フルオ
ロ−2,5−ジ−t−ブトキシカルがニルア宅ノー4−
メチルー3−@−ペンテ/ 上の段階Eで得た油(10ミリモル)、シーを一ブチル
シカー♂ネート(5,23#、24ミリモル)、トリエ
チルアミン(3,03#、30ミリモル)、水C6m1
)及びテトラヒドロフラン(30ml)を室温に5時間
保つ。濃縮ワークアップをクロロホルムと水で行った後
、4.4Mlの無色の油が得られ、シリカグル上でクロ
マトグラフィーにかけると(酢酸エチル/石油エーテル
: 2/8 )、1−フルオロ−2,5−−)−t−ブ
トキシカル?二ルーア定ノー4−メチレン−(フラン(
1,7p。
?ニルア?/−4−メチレン(フラン及ヒl −フルオ
ロ−2,5−ジ−t−ブトキシカルがニルア宅ノー4−
メチルー3−@−ペンテ/ 上の段階Eで得た油(10ミリモル)、シーを一ブチル
シカー♂ネート(5,23#、24ミリモル)、トリエ
チルアミン(3,03#、30ミリモル)、水C6m1
)及びテトラヒドロフラン(30ml)を室温に5時間
保つ。濃縮ワークアップをクロロホルムと水で行った後
、4.4Mlの無色の油が得られ、シリカグル上でクロ
マトグラフィーにかけると(酢酸エチル/石油エーテル
: 2/8 )、1−フルオロ−2,5−−)−t−ブ
トキシカル?二ルーア定ノー4−メチレン−(フラン(
1,7p。
エーテル/石油エーテルから一4℃で結晶化後1.34
# )を与え、続いて混合7ラクシヨン及び1−フル
オロ−2,5−ジ−t−ブトキシ−カルがニルアミノ−
4−メチン−3−■−ペンテン(1,08#、エーテル
/石油エーテルから結晶化後660Wkg)を与える。
# )を与え、続いて混合7ラクシヨン及び1−フル
オロ−2,5−ジ−t−ブトキシ−カルがニルアミノ−
4−メチン−3−■−ペンテン(1,08#、エーテル
/石油エーテルから結晶化後660Wkg)を与える。
2つの異性体の全体収率(シス−ペンテン誘導体はヒド
ラジン水和物処理中に失われてしまっていると仮定)は
ほとんど定量的である。
ラジン水和物処理中に失われてしまっていると仮定)は
ほとんど定量的である。
1−フルオa−2+5−ジー第3−ブトキシカル?エル
ア建ノー4−メチレy−ペンタン NMR(CDCjs) :’1 、38(18H,s
)、 2.25 (2H,d、J=7Hz)、3.67
(2H,d、J=6Hz)、4.00(IH,ブロード
sm)+4.37(2H,mがd、JH−F=47Hz
)、4.90(2H,2−NH−1m) 、 4 、9
3(2H,m)。
ア建ノー4−メチレy−ペンタン NMR(CDCjs) :’1 、38(18H,s
)、 2.25 (2H,d、J=7Hz)、3.67
(2H,d、J=6Hz)、4.00(IH,ブロード
sm)+4.37(2H,mがd、JH−F=47Hz
)、4.90(2H,2−NH−1m) 、 4 、9
3(2H,m)。
1−フルオロ−2,5−ジー第3ブトキシカル?エルア
2ノー4−メチレン−3−(へ)−゛ペンテンNMR(
CDCIm):1.43(18H,s) 、1.73(
3H,ブロードs) 、 3.65(2H,d、J=7
Hz)、4.35(2H,d ofm+JH−p=48
Hz)、4.0と5.0の関(3H,2−NH−。
2ノー4−メチレン−3−(へ)−゛ペンテンNMR(
CDCIm):1.43(18H,s) 、1.73(
3H,ブロードs) 、 3.65(2H,d、J=7
Hz)、4.35(2H,d ofm+JH−p=48
Hz)、4.0と5.0の関(3H,2−NH−。
ブロード!It) I 5.32(IH,m) 1働
l−フルオロ−2,5−シア建ノー4−メチル−3−(
ト)−ベンゾンジヒドロクロライド、上の段階Fで得た
1−フルオロ−2,5−シーt−ブトキシカル?二ルア
2ノー4−メチル−3−■−(ンテン(650ダ、1.
96ミリモル)を塩化水素ガス飽和乾燥エーテル中に溶
解する0室温で一夜放置後、傾斜で得た白色固体をメタ
ノール/エーテル(320■、80%)から再結晶化す
るO NMR(D*O/DCI ) : 1 、85 (3H
,ブロードs)、3.62(2H,峡・し) m)+4
.53(IHeブロードm)、4.62(2H,d o
f m+JH−p=46Hz ) 、5.52(IH,
m)分析、計算値C@HIINIF−2HCI : C
。
l−フルオロ−2,5−シア建ノー4−メチル−3−(
ト)−ベンゾンジヒドロクロライド、上の段階Fで得た
1−フルオロ−2,5−シーt−ブトキシカル?二ルア
2ノー4−メチル−3−■−(ンテン(650ダ、1.
96ミリモル)を塩化水素ガス飽和乾燥エーテル中に溶
解する0室温で一夜放置後、傾斜で得た白色固体をメタ
ノール/エーテル(320■、80%)から再結晶化す
るO NMR(D*O/DCI ) : 1 、85 (3H
,ブロードs)、3.62(2H,峡・し) m)+4
.53(IHeブロードm)、4.62(2H,d o
f m+JH−p=46Hz ) 、5.52(IH,
m)分析、計算値C@HIINIF−2HCI : C
。
35.14;H,7,37;N、13.66実測値:C
s35.25薄。
s35.25薄。
7.13;N、13.66
C◇ l−フルオロ−2,5−シアミノ−4−メチレン
−ペンタンジヒドロクロライド 1−フルオロ−2,5−ジーt−ブトキシカルゲニルア
々ノー4−メチレンインタン(6501111p、1.
951リモル、上の段階Fで得たもの)をHClガスで
飽和させた乾燥エーテル中に溶解させる。
−ペンタンジヒドロクロライド 1−フルオロ−2,5−ジーt−ブトキシカルゲニルア
々ノー4−メチレンインタン(6501111p、1.
951リモル、上の段階Fで得たもの)をHClガスで
飽和させた乾燥エーテル中に溶解させる。
室温で一夜放!iiI後、得られた白色固体をメタノー
ル/エーテル(350〜、87チ)から再結晶化さ亡る
。
ル/エーテル(350〜、87チ)から再結晶化さ亡る
。
NMR(D!O/DCI):2.75(2H,d、J=
8Hz)、3.68(2H,ブロードs)、3.97(
IT(、ブロードm):4.72(2H,d of
m、JHF=48t(z)、5.42(2I(、ブロー
ドB)分析 計算値C4H1sNzF、2HCI :
C、35−14;)(,7,37;N、 13.66実
測値:C,35,15;H,7,14;N、13.69 実施例2 1−フルオロ−2,5−ノアき)−3−メチル−3−@
−ペンテ/ ジヒドロクロライドA)2−ブロモー4−
エトキシ−2−ブテンの製造 CtHsO−CHs −C)I = C−BrCHs 乾燥エタノール中の新たに調製したナトリウムエトキシ
ドの溶液(6,91、Na 、 0.3モル、100d
EtOTI)を窒素下に2.4−ジブロモ−2−ブタン
(591、0,275ミリモル)の201117の乾燥
エタノール中のものの中に加える。室温で1.5時間後
、100−の水を反応混合物中に加え、生成物を少部分
の石油エーテルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。蒸留で2−ブロモー4−エトキシ−2−ブテンを
生成する。
8Hz)、3.68(2H,ブロードs)、3.97(
IT(、ブロードm):4.72(2H,d of
m、JHF=48t(z)、5.42(2I(、ブロー
ドB)分析 計算値C4H1sNzF、2HCI :
C、35−14;)(,7,37;N、 13.66実
測値:C,35,15;H,7,14;N、13.69 実施例2 1−フルオロ−2,5−ノアき)−3−メチル−3−@
−ペンテ/ ジヒドロクロライドA)2−ブロモー4−
エトキシ−2−ブテンの製造 CtHsO−CHs −C)I = C−BrCHs 乾燥エタノール中の新たに調製したナトリウムエトキシ
ドの溶液(6,91、Na 、 0.3モル、100d
EtOTI)を窒素下に2.4−ジブロモ−2−ブタン
(591、0,275ミリモル)の201117の乾燥
エタノール中のものの中に加える。室温で1.5時間後
、100−の水を反応混合物中に加え、生成物を少部分
の石油エーテルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。蒸留で2−ブロモー4−エトキシ−2−ブテンを
生成する。
B) 1−フルオロ−2−アミノ−3−メチル−5−
エトキシ−3−ペンテンの製造 HtF 窒素雰囲気下に4−エトキシ−2−!テンー2−イルー
マグネシウムブロマイドを上の段階AのようKしてつく
った8、251の2−ブロモ−4−エトキシ−2−ブテ
ン(50電リモル) 12.151の1ダネシウム屑(
5ootリモル)、及び501の乾燥テトラヒドロフラ
ンからつくった。4時間後、グリニヤール溶液を注射器
を経て別のフラスコに移し、−30℃に冷やし、フルオ
ロナセトニトリル(2,36y、40ミリモル)のテト
ラヒドロフラン(30W11)中のものを15分で流加
する。15分更に一30℃においてから、−50℃に冷
やしたメタノール100νと水2me中の水素化ホウ素
ナトリウム(1,521!、40ミリモル)の溶液/懸
濁液を予め一50°C+て冷やした反応混合物中に注い
だ。温度は一30’Cまでと4:;す、−20℃で20
分攪拌後、混合物を0°dまで1時間で温まるままにし
た。6N塩酸で酸性にし蒸発した後、残留物を乾燥エー
テルで2回伯出し副生物を除き、4N水酸化ナトリウム
でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで2回抽出する。
エトキシ−3−ペンテンの製造 HtF 窒素雰囲気下に4−エトキシ−2−!テンー2−イルー
マグネシウムブロマイドを上の段階AのようKしてつく
った8、251の2−ブロモ−4−エトキシ−2−ブテ
ン(50電リモル) 12.151の1ダネシウム屑(
5ootリモル)、及び501の乾燥テトラヒドロフラ
ンからつくった。4時間後、グリニヤール溶液を注射器
を経て別のフラスコに移し、−30℃に冷やし、フルオ
ロナセトニトリル(2,36y、40ミリモル)のテト
ラヒドロフラン(30W11)中のものを15分で流加
する。15分更に一30℃においてから、−50℃に冷
やしたメタノール100νと水2me中の水素化ホウ素
ナトリウム(1,521!、40ミリモル)の溶液/懸
濁液を予め一50°C+て冷やした反応混合物中に注い
だ。温度は一30’Cまでと4:;す、−20℃で20
分攪拌後、混合物を0°dまで1時間で温まるままにし
た。6N塩酸で酸性にし蒸発した後、残留物を乾燥エー
テルで2回伯出し副生物を除き、4N水酸化ナトリウム
でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで2回抽出する。
溶媒1発により粗製1−フルオロ−2−アミノ−3−メ
チル−5−エトキシ−3−にフランを与よる。
チル−5−エトキシ−3−にフランを与よる。
C)N−1−フルオロ−3−メチル−5−エトキシ−3
−−(フラン−2−イル、N′−ヱトキシカル?ニルー
〇−フタルアミドI)類3X上の段階Bでつくった1−
フルオロ−2−アンノー3−メチル−5−エトキシ−3
−プロペン(1’ * 6.8 < 9%/L’)、
N−工)キシカルがニル7タルイ建ド(1,49#、6
.8オリモル)及び25dの乾燥ベンゼンの混合物を室
温で一夜保つ。N1−フルオは−3−メチル−5−エト
キシ−3−ペンテン−2−イル、N′−エトキシカルが
ニルー〇−7タルイ2ドを溶媒の蒸発によ〕単離し、精
製せずに次の段階りに使用する。
−−(フラン−2−イル、N′−ヱトキシカル?ニルー
〇−フタルアミドI)類3X上の段階Bでつくった1−
フルオロ−2−アンノー3−メチル−5−エトキシ−3
−プロペン(1’ * 6.8 < 9%/L’)、
N−工)キシカルがニル7タルイ建ド(1,49#、6
.8オリモル)及び25dの乾燥ベンゼンの混合物を室
温で一夜保つ。N1−フルオは−3−メチル−5−エト
キシ−3−ペンテン−2−イル、N′−エトキシカルが
ニルー〇−7タルイ2ドを溶媒の蒸発によ〕単離し、精
製せずに次の段階りに使用する。
D)1−フルオロ−2−7タルイミドー3−メチル−5
−エトキシ−3−ペンテ/の製造■ pHsフタルイイド 上の段#Cで製造し九N−1−フルオロー3−メチルー
5エトキシ−3−ペンテン−2−、(ル、・N′−エト
キシカル−ニル−ローフタルイミドをメチレンクロライ
ド中のトリエチルアミン(687■、68ミリモル)で
5時間室温で処理し、IN塩酸で2回抽出しそして蒸発
させると粗製1−フルオGf−2−7タルイミドー3−
メチル−5−エトキシ−3−ペンテンを与える。
−エトキシ−3−ペンテ/の製造■ pHsフタルイイド 上の段#Cで製造し九N−1−フルオロー3−メチルー
5エトキシ−3−ペンテン−2−、(ル、・N′−エト
キシカル−ニル−ローフタルイミドをメチレンクロライ
ド中のトリエチルアミン(687■、68ミリモル)で
5時間室温で処理し、IN塩酸で2回抽出しそして蒸発
させると粗製1−フルオGf−2−7タルイミドー3−
メチル−5−エトキシ−3−ペンテンを与える。
シリカ上のラビッド クロマトグラフィー(酢酸エチル
二石油エーテル15:853は3つの)2クシlン即ち
フラクションA(150■)、混合フラクションB(3
8511Ig)及びフラクションC(32011119
)を与え、A及びCはそれぞれ純粋な シス−1−フルオロ−2−7タルイミドー3−メチル−
5−エトキシ−3−にフラン及びトランス−1−ツルオ
四−2−フタルイ2ドー3−メチル−・5−エトキシ−
3−ペンテンを表わしている。
二石油エーテル15:853は3つの)2クシlン即ち
フラクションA(150■)、混合フラクションB(3
8511Ig)及びフラクションC(32011119
)を与え、A及びCはそれぞれ純粋な シス−1−フルオロ−2−7タルイミドー3−メチル−
5−エトキシ−3−にフラン及びトランス−1−ツルオ
四−2−フタルイ2ドー3−メチル−・5−エトキシ−
3−ペンテンを表わしている。
カ −−フルオロー2〜フタルイ建ドー3−メチル−5
−ゾロモー3−@−ペンテンつ翠瑛HC)ttF 1 Br −C)(2−C=C−CF( 1 5IIjの乾燥塩化メチレン中の三臭化ホウ素(至)り
、0・42℃リモル)をゆっくりと−78℃に冷やした
乾燥塩化メチレン中の上の段階りで製造の1−フルオロ
−2−フタルイミド−3−メチル5−エトキシ−3−(
6)−プロペン(即ちトランス)(336■、1.15
flJモル)の溶液に加える。
−ゾロモー3−@−ペンテンつ翠瑛HC)ttF 1 Br −C)(2−C=C−CF( 1 5IIjの乾燥塩化メチレン中の三臭化ホウ素(至)り
、0・42℃リモル)をゆっくりと−78℃に冷やした
乾燥塩化メチレン中の上の段階りで製造の1−フルオロ
−2−フタルイミド−3−メチル5−エトキシ−3−(
6)−プロペン(即ちトランス)(336■、1.15
flJモル)の溶液に加える。
温度を一夜室温に高め、溶媒を蒸発させ、1−フルオロ
−2−フタルイ2ドー3−メチルー5−プロモー3−(
ト)−(フランを得る。
−2−フタルイ2ドー3−メチルー5−プロモー3−(
ト)−(フランを得る。
F51−フルオ四−2,5−ジフタルイ建ド−3−メチ
ル−3−(ト)−ペンテン HCH1lF′ I フタルインド−C迅−〇=C−C)( 1 CHaツタルイミド 上の段階Eでつくった1−フルオロ−2−フタルインド
−3−メチル−5−ブロモ−3−(ト)−ペンテン(3
60111p、1.10ミリモル)及びフタルイミドカ
リ(245R+9.1.32きリモル)の混合物を80
℃で乾燥N、N−ツメチルホルムアミド(5d)中で2
.5時間加熱する。冷却後、水を反応混合物′て加え、
固体を濾去する。クロロホルム/IN水酸化カリウム抽
出による過剰フタルイミドの除去、乾燥、ろ過及び溶媒
蒸発で1−フセオロー2,5−ジフタルイZド−3−メ
チル−3−■−ペンテンを与える。
ル−3−(ト)−ペンテン HCH1lF′ I フタルインド−C迅−〇=C−C)( 1 CHaツタルイミド 上の段階Eでつくった1−フルオロ−2−フタルインド
−3−メチル−5−ブロモ−3−(ト)−ペンテン(3
60111p、1.10ミリモル)及びフタルイミドカ
リ(245R+9.1.32きリモル)の混合物を80
℃で乾燥N、N−ツメチルホルムアミド(5d)中で2
.5時間加熱する。冷却後、水を反応混合物′て加え、
固体を濾去する。クロロホルム/IN水酸化カリウム抽
出による過剰フタルイミドの除去、乾燥、ろ過及び溶媒
蒸発で1−フセオロー2,5−ジフタルイZド−3−メ
チル−3−■−ペンテンを与える。
G) 1−フルオロ−2,5−ジアミノ 3−メチル
−3−1)−ペンテンの製造 上の段階Fのようにつくったl−フルオロ−2゜5−ジ
フタルイ電ドー3−メチル−3−@−インテン(1o、
s p 、 22.7建すモル)を95℃で湊塩酸(2
50m)及び酢酸(1ootz)中で24時間加熱する
。溶媒の蒸発後、残渣を水中にとり上げ、7タル酸をろ
去する。ろ液を蒸発させ、固体残渣をメタノ−ルーア七
トンから結晶化させると1−スルオ0−215−ジアミ
ノー3−メチル−3−(ト)−ペンテ/ ジヒドロクロ
ライドC4,21791)を与える。
−3−1)−ペンテンの製造 上の段階Fのようにつくったl−フルオロ−2゜5−ジ
フタルイ電ドー3−メチル−3−@−インテン(1o、
s p 、 22.7建すモル)を95℃で湊塩酸(2
50m)及び酢酸(1ootz)中で24時間加熱する
。溶媒の蒸発後、残渣を水中にとり上げ、7タル酸をろ
去する。ろ液を蒸発させ、固体残渣をメタノ−ルーア七
トンから結晶化させると1−スルオ0−215−ジアミ
ノー3−メチル−3−(ト)−ペンテ/ ジヒドロクロ
ライドC4,21791)を与える。
この塩酸塩をメタノールに溶解させ、水酸化ナトリウム
(2当t)を加え、溶液を減圧下で蒸発乾固させる。残
留物を給体エタノールに#1sし、ろ過し、ろ液を減圧
下蒸発乾固し、1−フルオロ−2,5−シア建ノー3−
メチル−3−(ト)−ペンテンを生成する。
(2当t)を加え、溶液を減圧下で蒸発乾固させる。残
留物を給体エタノールに#1sし、ろ過し、ろ液を減圧
下蒸発乾固し、1−フルオロ−2,5−シア建ノー3−
メチル−3−(ト)−ペンテンを生成する。
次の実施例は製薬組成物に関するものである。
活性化合物という用語は化合物l−フルオ冑−2゜5−
ジアンノー4−メチル−3−(ト)−インテンを示すも
のとして使われる。これらの組成物中この化合物は本発
明の任意の他の化合物例えば1−フルオロ−2,5−シ
ア々ノー3−メチル−3−(ト)−インテンで置き換え
ることが出来る。薬物の量の調整は業の活性度に依存し
て轟技衝で良く知られるように必要であるか又は望まし
い。
ジアンノー4−メチル−3−(ト)−インテンを示すも
のとして使われる。これらの組成物中この化合物は本発
明の任意の他の化合物例えば1−フルオロ−2,5−シ
ア々ノー3−メチル−3−(ト)−インテンで置き換え
ることが出来る。薬物の量の調整は業の活性度に依存し
て轟技衝で良く知られるように必要であるか又は望まし
い。
実施例3
硬質ゼラチンカプセルの代表的組成は以下の如くである
: (a) 活性化合物 20■(b) 滑
石 5■・(c)乳糖 4.4 90■ 、 b)及び(b)+p乾燥粉末を細かいメツシュスフ17
−ン中に通しそしてそれらをよく混合することにょ夛調
剤を製造する。この粉末を硬質ゼラチンカブセル中に、
l!プセル当り115ダの正味充項緻で充填する〇 実施例4 錠剤用の代表的組成は以下の如くである:(a) 活
性化合物 20■(b) でんぷん
43η(c)乳1111 asq (両 ステアリン酸マグネシウム 2Mg
乳糖を化合物(a)及びでんぷんの一部と混合しそして
でんぷんイーストと共に粒状化されて得られた顆粒を乾
燥し、ふる1、へにかけ、そしてステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。1合物をそれぞれ110Wvの重さの
錠剤に圧縮する。
: (a) 活性化合物 20■(b) 滑
石 5■・(c)乳糖 4.4 90■ 、 b)及び(b)+p乾燥粉末を細かいメツシュスフ17
−ン中に通しそしてそれらをよく混合することにょ夛調
剤を製造する。この粉末を硬質ゼラチンカブセル中に、
l!プセル当り115ダの正味充項緻で充填する〇 実施例4 錠剤用の代表的組成は以下の如くである:(a) 活
性化合物 20■(b) でんぷん
43η(c)乳1111 asq (両 ステアリン酸マグネシウム 2Mg
乳糖を化合物(a)及びでんぷんの一部と混合しそして
でんぷんイーストと共に粒状化されて得られた顆粒を乾
燥し、ふる1、へにかけ、そしてステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。1合物をそれぞれ110Wvの重さの
錠剤に圧縮する。
実櫓例5
注射懸濁液用の代表的な組成物は下記の筋肉注射用の1
1Iiアイグルである。
1Iiアイグルである。
(&) 活性化合物 1.0重量%(b)/
リビニルピロリドン 0.5(e) レシチン
0.25(d) 注射用の水で100.0と
する。
リビニルピロリドン 0.5(e) レシチン
0.25(d) 注射用の水で100.0と
する。
物質(a)〜(d)を混合し、均質化しそして1dアン
プル中に充填し、それを密封しそして121’KThい
て20分間オートクレーブにかける。各アングルは1+
++j当υ10ダの新規化合物(a)を含有しているO 実施例6 生薬当夛ダ 活性化合物 5゜ テオツローマ油 950 薬物を粉末にし、B、8.100番ふるいくかけ、溶融
テオブローマ油で45°ですシ砕くと滑らかな懸濁液が
得られる。混合物をよくかきまぜ、公称1gの答量の各
金型へ注いで生薬をつくる。
プル中に充填し、それを密封しそして121’KThい
て20分間オートクレーブにかける。各アングルは1+
++j当υ10ダの新規化合物(a)を含有しているO 実施例6 生薬当夛ダ 活性化合物 5゜ テオツローマ油 950 薬物を粉末にし、B、8.100番ふるいくかけ、溶融
テオブローマ油で45°ですシ砕くと滑らかな懸濁液が
得られる。混合物をよくかきまぜ、公称1gの答量の各
金型へ注いで生薬をつくる。
実施例7
式1の化合物類のODC阻害活性を下記の手順により生
体内で鉦明できる: チャールス リバー(Charles Rlver)か
ら購入したス!ラーグーダウレ−(Sprague−D
awls5’)系統(体重20G−2201)の雄ラッ
トに、一定の。
体内で鉦明できる: チャールス リバー(Charles Rlver)か
ら購入したス!ラーグーダウレ−(Sprague−D
awls5’)系統(体重20G−2201)の雄ラッ
トに、一定の。
12時間照明、12時間暗黒の照明時間表の下に、随意
に食物と水を与える。医薬を腹腔内に注射(0,llG
生理食塩水に溶解)するか又は摂食(水に溶解)により
与える。生理食塩水又は水を与えられたラットは対照と
して役立つ。医薬投与5ないし6時間後、動物を断頭に
より般し、腹側の藺立腺及び胸腺をす早く切採り、直ち
に加工する。
に食物と水を与える。医薬を腹腔内に注射(0,llG
生理食塩水に溶解)するか又は摂食(水に溶解)により
与える。生理食塩水又は水を与えられたラットは対照と
して役立つ。医薬投与5ないし6時間後、動物を断頭に
より般し、腹側の藺立腺及び胸腺をす早く切採り、直ち
に加工する。
組織をEDTA 0.1 mM、 I糖0.25M、ピ
リドキサールんさん01mM71びジチオスレイトール
5 mM f含有する、3容のリン酸すIJ IJウム
緩衛液30mM(pH7,1)で均質化する。オルチ二
ンデカルダキクラーゼの活性は、実質上、オノ等(Bi
oehem。
リドキサールんさん01mM71びジチオスレイトール
5 mM f含有する、3容のリン酸すIJ IJウム
緩衛液30mM(pH7,1)で均質化する。オルチ二
ンデカルダキクラーゼの活性は、実質上、オノ等(Bi
oehem。
Bioph)’a、Acta、 284,285(19
72)に記載されているようKして、前立腺均質化物の
1澄み10001について、かつ全胸腺均質化物につい
て定量される。
72)に記載されているようKして、前立腺均質化物の
1澄み10001について、かつ全胸腺均質化物につい
て定量される。
上の手順に従って試験したとき、実施例1の化合物は投
与6時間後25■/kg(体重)−Ω単一経口投与で下
記の結果を与えた。
与6時間後25■/kg(体重)−Ω単一経口投与で下
記の結果を与えた。
実施例8
式1の化合物のオルニチンデカルデキシラーゼ(QD(
lの阻害剤としての活性は次の手順によって生体内で実
証出来る0 オルニチンデカルがキシラーゼ(oDe)affす18
時間前にチオアセトアミド(体重時当り150w9)を
注射していたラットの肝臓から調製し、オノ等(Bio
chem、Biophys、Aeta 284 、28
5(1972)により記載された様にpH4,8の酸処
理によって約10倍に精製する。ODCの原液は蛋白(
1619/mL ) 、燐酸ナトリウム緩衝液(30城
、pH7,1)、ジチオスレイトール、(5mlO及び
ピリドキサール燐酸(0,,1mM)からなる。この原
液の比活性は蛋白■当たり1分間にCOI 0.12+
1モルである。典型釣力実験で、この原液320pgを
0時に80μlの水中の阻害剤の溶液と混合し、37″
で培養する。異なった時間に50μlの部分を燐酸ナト
リウム(30mM+ pF(7,1)、ジチオスレイト
ール(5mlO、ピリドキサール燐酸(0,1mM)、
L−オルニチン(0,081声モル)、及びDL−(1
−C)オルニチン(0,043声モル、58C11モル
アメルシャム)を含有する閉鎖容器中の1dの検定培地
に移す。閉鎖容器には50μlのヒアζンヒドロキシド
(hyarnin@hydroxide) (I M
)で湿らせたろ紙が備えられている。反応を60分37
℃で進行させ、次にテトラクロロ酢酸40嘔0.51L
/の添加で停止させる。更に30分ろ紙に吸収されたC
Olを標準シンチレーション カクテル中で計数する。
lの阻害剤としての活性は次の手順によって生体内で実
証出来る0 オルニチンデカルがキシラーゼ(oDe)affす18
時間前にチオアセトアミド(体重時当り150w9)を
注射していたラットの肝臓から調製し、オノ等(Bio
chem、Biophys、Aeta 284 、28
5(1972)により記載された様にpH4,8の酸処
理によって約10倍に精製する。ODCの原液は蛋白(
1619/mL ) 、燐酸ナトリウム緩衝液(30城
、pH7,1)、ジチオスレイトール、(5mlO及び
ピリドキサール燐酸(0,,1mM)からなる。この原
液の比活性は蛋白■当たり1分間にCOI 0.12+
1モルである。典型釣力実験で、この原液320pgを
0時に80μlの水中の阻害剤の溶液と混合し、37″
で培養する。異なった時間に50μlの部分を燐酸ナト
リウム(30mM+ pF(7,1)、ジチオスレイト
ール(5mlO、ピリドキサール燐酸(0,1mM)、
L−オルニチン(0,081声モル)、及びDL−(1
−C)オルニチン(0,043声モル、58C11モル
アメルシャム)を含有する閉鎖容器中の1dの検定培地
に移す。閉鎖容器には50μlのヒアζンヒドロキシド
(hyarnin@hydroxide) (I M
)で湿らせたろ紙が備えられている。反応を60分37
℃で進行させ、次にテトラクロロ酢酸40嘔0.51L
/の添加で停止させる。更に30分ろ紙に吸収されたC
Olを標準シンチレーション カクテル中で計数する。
Kl(見かけの解離定数及びTso(半減期)を阻害剤
の無限濃度に対しキック及びウィルソンの方法(J 、
Biol 、Chem、、237、.3245(19
62))に従って計算する。
の無限濃度に対しキック及びウィルソンの方法(J 、
Biol 、Chem、、237、.3245(19
62))に従って計算する。
上記の手順に従って試験したとき、実施例1の化合物は
以下の結果を与えた。
以下の結果を与えた。
IOMでの半減期(tV2)も示される表 ■
ODC
Kl (鋤) TIQ(分) t″/2(分)8
.5 4.5 7.8
.5 4.5 7.8
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の一般式IOフッ素化アル中しンジア建ン誘導体 R,NH。 〔式中 Roは水素又a−COR@をあられしζこでR6は下に
定義の通9であシ、 R1は水素又はCz Cmアルキルを表わし、鳥とB
4のうちの一つは水素そして他方aC,−C・アルキル
を表わし、 &aヒドロキシ又はCs C@アルコキシであり、m
と!1社独立KO又は1を表わすがm 十n xO又は
1であり、 pは1又は2を表わす〕 又祉製薬上受は入れられるその塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8125360 | 1981-08-19 | ||
GB8125392 | 1981-08-19 | ||
GB8125360 | 1981-08-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5841843A true JPS5841843A (ja) | 1983-03-11 |
JPH0251422B2 JPH0251422B2 (ja) | 1990-11-07 |
Family
ID=10524044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57142784A Granted JPS5841843A (ja) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | フツ素化ジアミノアルケン誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4423073A (ja) |
JP (1) | JPS5841843A (ja) |
ZA (1) | ZA825896B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4866206A (en) * | 1977-07-11 | 1989-09-12 | Merrell Dow France Et Cie | 2-Halomethyl derivatives of 2-amino acids |
US5614557A (en) * | 1977-07-11 | 1997-03-25 | Marion Merrell Et Compagnie C/O Merrell Pharmaceuticals Inc. | Method of controlling tumor growth rate |
US5196450A (en) * | 1985-12-19 | 1993-03-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting protozoal growth |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2001960A (en) * | 1977-07-11 | 1979-02-14 | Merrell Toraude & Co | Pharmaceutically Active alpha -Halomethyl Derivatives of alpha -Amino Acids |
GB2003276A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-07 | Karz A | Continuous electrocardiogram monitoring method and system for cardiac patients |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4134918A (en) | 1977-09-06 | 1979-01-16 | Merrell Toraude Et Compagnie | Alpha-halomethyl derivatives of amines |
US4323704A (en) * | 1979-06-25 | 1982-04-06 | Merrell Toraude Et Compagnie | αAcetylene and α-vinyl derivatives of amino acids |
IE54303B1 (en) | 1981-08-19 | 1989-08-16 | Merrell Dow France | Fluorinated diaminoalkene derivatives |
-
1982
- 1982-08-11 US US06/407,226 patent/US4423073A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-13 ZA ZA825896A patent/ZA825896B/xx unknown
- 1982-08-19 JP JP57142784A patent/JPS5841843A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2001960A (en) * | 1977-07-11 | 1979-02-14 | Merrell Toraude & Co | Pharmaceutically Active alpha -Halomethyl Derivatives of alpha -Amino Acids |
GB2003276A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-07 | Karz A | Continuous electrocardiogram monitoring method and system for cardiac patients |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA825896B (en) | 1983-07-27 |
US4423073A (en) | 1983-12-27 |
JPH0251422B2 (ja) | 1990-11-07 |
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