JP3402577B2 - ポリアリール抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ポリアリール抗腫
瘍剤に関し、特に、例えば、白血病、肺癌、結腸癌、Ｃ
ＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳
癌等の腫瘍の治療に有効なポリアリール化合物、および
それを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国において、癌は、心臓病に次いで、
人に死をもたらす第二の原因となっている。米国癌協会
による推計によると、９０年代に入って以来、約４００
万人の人が癌で死亡している。癌の治療方法として、通
常、化学療法、外科手術、放射線照射、ホルモン投与、
および免疫療法が行われている。化学療法は、有効な治
療方法であり、特に外科手術ができない状態または転移
が進んだ状態の癌に有効である。

【０００３】多くのアリール基含有化合物が細胞毒性活
性を有することが報告されており、例えば、２−アリー
ル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン類（Chen
etal., J. of Med. Chem. 1997, 40(19), 3049-56
）、３−アリール置換オキサトリアゾール−５−イミ
ン誘導体（Vilpo et al., Anti-Cancer Drug Design, 1
997, 12(2), 75-89 ）、および１，２−ジヒドロピリド
［３，４−ｂ］ピラジン類（Temple et al., J. of Me
d. Chem. 1987, 30(10), 1746-51 ）が挙げられる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、アリール
基含有化合物の細胞毒性活性について研究し、腫瘍に対
して細胞毒性活性を示す新規なアリール基含有化合物を
見い出した。

【０００５】本発明の目的は、白血病、肺癌、結腸癌、
ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および
乳癌等の腫瘍の治療に有効なポリアリール化合物、およ
びそれを有効成分として含有する医薬組成物を提供する
ことにある。

【０００６】本発明の前記ならびにその他の目的と新規
な特徴は、本明細書の記述から明らかになるであろう。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本願において開示される
発明のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、
下記の通りである。

【０００８】本発明の態様は、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａ
ｒ2 （化学式中、Ａｒ1 は、チエニル、フラニルであ
り、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＡｒ2 は、置
換チエニル、置換フラニルであり、当該置換チエニル、
置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、
オキソアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアミ
ノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、また
はヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルで
ある。）で示されるポリアリール化合物（すなわち、少
なくとも二つのアリール基を有する化合物）またはその
塩に関する。

【０００９】ポリアリール化合物の塩とは、上記化学式
のポリアリール化合物のイオン化可能な基のカウンター
イオンとの間に形成されるものである。また、本明細書
において、“置換”という語は、言及された構造に一つ
以上の置換基を有すると定義される。

【００１０】本発明の更なる態様は、上記と同一の化学
式によりカバーされるポリアリール化合物であって、Ａ
ｒ1 は、置換チエニル、置換フラニルであり、当該置換
チエニル、置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞ
れ独立に、アルデヒド、アシル、オキソアルキル、また
はヒドロキシアルキルであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−で
あり、そしてＡｒ2 は、

【００１１】

【化３】 であり、ここでＡは、酸素、または硫黄であり、Ｘは、
オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキ
ルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノア
ルキルアミノアルキルであり、Ｙ、Ｚは、Ｈでありるポ
リアリール化合物またはその塩に関する。

【００１２】本発明の更に他の一つの態様は、上記の化
学式でカバーされる非対称化合物であって、Ａｒ1 およ
びＡｒ2 は、それぞれ独立に、１〜２個の置換基を有す
るフラニル、または１〜２個の置換基を有するチエニル
であり、当該置換フラニル、および置換チエニルのそれ
ぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、またはヒドロキシ
アルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、そして
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−である非対称化合物またはその塩
に関する。

【００１３】上記化合物の他の一つの好ましい態様は、
Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独
立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルである化合
物またはその塩である。

【００１４】本発明の更に他の一つの態様は、医薬的に
使用可能な担体と、有効量の上記化学式のポリアリール
化合物であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立
に、フラニル、１〜２個の置換基を有するフラニル、チ
エニル、１〜２個の置換基を有するチエニルであり、当
該置換フラニル、および置換チエニルのそれぞれの置換
基は、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、オキソア
ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、または
ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであ
り、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるポリアリール化合物の
少なくとも一種とを含有する医薬組成物に関する。

【００１５】上記医薬組成物に使用可能な化合物の好ま
しいものとして、Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換
基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシア
ルキルであるものが挙げられる。

【００１６】本明細書において、“アルキル”という語
は、１〜８の炭素数を有する直鎖または分岐鎖式炭化水
素鎖、または３〜８の炭素数を有する環式炭化水素基を
意味する。アルキルの例として、これらに限定されない
が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、アミ
ル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボル
ニル、イソボルニル、シクロヘキシルメチル、1 −また
は2 −シクロヘキシルエチル、および1 −, 2 −, また
は3 −シクロヘキシルプロピルが挙げられる。

【００１７】本明細書において、“置換”という語は、
一置換として定義される。ここで使用される“非対称”
ポリアリール化合物とは、当該化合物のＡｒ1 の置換基
が、Ａｒ2 の置換基とは同一たり得ないことを意味す
る。

【００１８】上記構成の発明において、特に、特許請求
の範囲の各請求項に記載の発明は以下の構成を有してい
る。

【００１９】請求項１記載の発明は、化学式：Ａｒ1 −
Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物またはその塩であって、Ａｒ
1 は、チエニルまたはフラニルであり、Ｂは、−ＣＨ＝
ＣＨ−であり、Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラ
ニルであり、前記置換チエニルおよび置換フラニルの置
換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアル
キル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
キルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノ
アルキルアミノアルキルで、ここで、アルキルとは、１
〜８の炭素数を有する直鎖または分岐鎖式炭化水素基、
または３〜８の炭素数を有する環式炭化水素基であり、
前記オキソアルキルにおけるアルキルとは、炭素数３〜
８の直鎖、分岐鎖式、または環式の炭化水素基であるこ
とを特徴と抗腫瘍剤用の化合物またはその塩である。

【００２０】請求項２に記載の発明は、請求項１に記載
の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記置換
チエニルおよび置換フラニルの置換基が、それぞれ独立
に、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアル
キルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノ
アルキルアミノアルキルであることを特徴とする。

【００２１】請求項３に記載の発明は、化学式：Ａｒ1
−Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物またはその塩であって、Ａ
ｒ1 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記
置換チエニルおよび置換フラニルの置換基は、それぞれ
独立に、アシル、オキソアルキル、またはヒドロキシア
ルキルであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒ2
は、

【００２２】

【化４】 で、ここでＡは酸素または硫黄であり、Ｘは、オキソア
ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノア
ルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミ
ノアルキルであり、ＹおよびＺは、Ｈであり、 ここで、
アルキルとは、１〜８の炭素数を有する直鎖または分岐
鎖式炭化水素基、または３〜８の炭素数を有する環式炭
化水素基であり、 前記オキソアルキルにおけるアルキル
とは、炭素数３〜８の直鎖、分岐鎖式、または環式の炭
化水素基であり、 前記ヒドロキシアルキルにおけるアル
キルとは、炭素数２〜８の直鎖または分岐鎖式炭化水素
基、あるいは炭素数３〜８の環式炭化水素基であること
を特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩である。

【００２３】請求項４に記載の発明は、請求項３に記載
の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ
1 の置換基が、それぞれ独立に、アシルまたはヒドロキ
シアルキルであることを特徴とする。

【００２４】請求項５に記載の発明は、請求項４に記載
の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ
2 が、

【００２５】

【化５】 で、ここでＸはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺ
は、それぞれＨであることを特徴とする。

【００２６】請求項６に記載の発明は、請求項５に記載
の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ
1 の置換基が、それぞれ独立に、ヒドロキシアルキルで
あることを特徴とする。

【００２７】請求項７に記載の発明は、化学式：Ａｒ1
−Ｂ−Ａｒ2 を有する非対称化合物またはその塩であっ
て、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、置換チエニルまたは置換フ
ラニルであり、前記置換チエニルおよび置換フラニルの
それぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはヒド
ロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、
ここで、アルキルとは、１〜８の炭素数を有する直鎖ま
たは分岐鎖式炭化水素基、または３〜８の炭素数を有す
る環式炭化水素基であり、前記オキソアルキルにおける
アルキルとは、炭素数３〜８の直鎖、分岐鎖式、または
環式の炭化水素基であり、前記ヒドロキシアルキルにお
けるアルキルとは、炭素数２〜８の直鎖または分岐鎖式
炭化水素基、あるいは炭素数３〜８の環式炭化水素基で
あり、そして、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であることを特徴
とする抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩である。

【００２８】請求項８に記載の発明は、請求項７記載の
抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩であって、前記
Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独
立に、ヒドロキシアルキルであることを特徴とする。

【００２９】本発明のその他の特徴および利点は、以下
の好ましい実施の形態の記述から明らかになるであろ
う。

【００３０】

【発明の実施の形態】上記ポリアリール抗腫瘍化合物
は、公知技術による方法により製造することができる。
例えば、ジハロ置換ポリアリールエチレン化合物は、例
えば、ジメチルホルムアミドのようなホルミル基を有す
る適当な親核試薬の過剰量と、親核置換反応により反応
させ、例えば、ジホルミルポリアリールエチレン化合物
等の対応する生成物を製造する。他の例として、ジホル
ミルポリアリールアセチレン誘導体は、先ず適正に活性
化されたアセチレン核、例えば、銅トリメチルシリルア
セチリドと、還元脱離により、例えば、パラジウム触媒
化ホルミルチオフェン等のホルミル基で置換した触媒化
フラン、ピロールまたはチオフェンとを反応させること
により合成できる。この置換されたモノアリールアセチ
レンは、他の触媒化置換チオフェンと反応して所望のジ
ホルミル置換生成物を与える。Sonogashiraet al., Tet
rahedron Lett. 1975, 4467参照。更に他の例として、
ジホルミルポリアリールフェニレン誘導体は、ジハロ置
換フェニレンを、２当量の適正に置換されたフラン、チ
オフェン、またはピロール、例えば、ホルミルトリブチ
ルスタニルチオフェンとカップリングさせることによ
り、所望の生成物を合成して製造することができる。こ
れら上記ジホルミル置換化合物は、更に、水素化ホウ素
ナトリウムで還元することにより、対応するヒドロキシ
アルキル誘導体を生成できる。一方、これらジホルミル
置換ポリアリール誘導体は、適正に置換されたアミンお
よび水素化ホウ素ナトリウムと共に還元アミノ化するこ
とにより、対応するヒドロキシアルキルアミノアルキル
またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキ
ル置換ポリアリール誘導体を製造することができる。

【００３１】腫瘍（例えば、白血病、肺癌、結腸癌、Ｃ
ＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳
癌）の治療に使用される上記種々のポリアリール化合物
以外に、上記組成物を患者に投与することにより、腫瘍
を治療する方法もまた、本発明の態様として考慮され
る。本発明の範囲内に、腫瘍治療用医薬品の製造に使用
されるポリアリール化合物の用途も含まれる。

【００３２】ここで使用される製剤の有効量とは、必要
な患者に投与の上、腫瘍細胞の成長を抑制し、悪性細胞
を殺し、または腫瘍を縮小させ、またさもなければ、治
療患者に治療効果を与えるポリアリール化合物の量とし
て定義される。患者に投与すべき有効量は、一般に、体
表面積、体重、および病状に基づき決定される。動物お
よび人（体表面積の平方メートル当たりのミリグラム基
準）の投与量の相互関係は、Freireich et al., Cancer
Chemother. Rep. 1966, 50, 219に記載されている。体
表面積は、患者の身長および体重から大体決定される。
Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticls, Ardley, N
ew York, 1970, 537参照。本発明を実施するために使用
されるポリアリール化合物の有効量は、約５mg/kg 〜約
５０mg/kg の範囲とすることができる。有効投与量は、
当業者により認められているように、投与方法、賦形剤
量、ならびに他の抗腫瘍剤および放射線治療の使用を含
む他の治療方法を併用する可能性に基づき変化する。

【００３３】医薬組成物は、皮下、腹膜腔内、筋肉内、
および静脈内を含む非経口ルートを経由して投与するこ
とができる。非経口投与製剤の形態の例として、等張塩
溶液中に、５％のグルコースまたは他の公知の医薬的に
使用可能な賦形剤と、活性剤の水溶液が挙げられる。シ
クロデキストリン等の可溶化剤、または当業者によく知
られている他の可溶化剤も、治療化合物投与のための医
薬的賦形剤として利用できる。

【００３４】上記ポリアリール化合物も、公知の方法を
利用した他の投与方法により製剤中に配合することがで
きる。医薬組成物は、例えば、カプセル、ゲル封入剤ま
たは錠剤等の経口投与のための製剤中に配合することが
できる。カプセルは、ゼラチンまたはセルロース誘導体
等の公知の医薬的に使用可能な材料から成る。錠剤は、
活性ポリアリール化合物および固体担体、ならびに滑剤
の混合物を、公知の方法で圧縮することにより配合され
る。固体担体の例として、デンプンおよび糖ベントナイ
トが挙げられる。ポリアリール化合物は、例えば、バイ
ンダーとして乳糖またはマンニトール、および公知の充
填剤および錠剤化試薬を含む硬殻錠剤またはカプセルの
形態で投与することができる。

【００３５】上記ポリアリール化合物の抗腫瘍活性は、
試験管内分析（in vitro assay）により予備的に評価す
ることができ、次いで、生体内試験（in vivo testing
）により確認することができる。例えば、ポリアリー
ル化合物は、試験管内細胞毒性について、３−（４，５
−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）[Boyd, in Princ
iple of Practice of Oncology, Devita, Hellman, Ro
senberg (eds.) Vol. 3, PPO Update, No. 10, 1989]を
使用したミクロカルチャー分析により評価することがで
きる。ＭＴＴ分析は、６日間薬剤にさらした後、生腫瘍
細胞のミトコンドリアにおける脱水素酵素による暗青色
のホルマザン生成物の産出に基づくものである [Alley,
et al., Cancer Res. 1988, 48, 589] 。このようにし
て、生細胞のみが染色され、５７０ｎｍで測定すること
ができる。抗腫瘍細胞毒性は、ＩＣ50として報告されて
おり、それは、細胞の成長を腫瘍細胞の対称培養物の５
０％に遅延させる効果のある薬剤投与量であることを意
味する。

【００３６】更に詳細な説明がなくとも、当業者であれ
ば、ここでの記載に基づいて、本発明を十分な程度に利
用することができるであろう。従って、以下の特定の実
施例は、どのような方法であれ本明細書の残りの部分の
単なる例示を意図したものであり、限定を意図するもの
ではない。

【００３７】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明する。 （実施例１） −１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］ア
セチレンの合成−１００mlのフラスコに、２０mlのベン
ゼンおよび１．１２ｇ（５mmol）の２−ホルミル−５−
ヨードチオフェンを入れた。この混合物を撹拌しなが
ら、０．９８ｇ（１０mmol）の（トリメチルシリル）ア
セチレン、６００mgのテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム、１６０mgのヨウ化第一銅、１２０mg
の塩化トリエチルベンジルアンモニウム（ＴＥＢＡ
Ｃ）、および２０mlの２．５Ｎ脱酸素ＫＯＨを加えた。
混合物を４０℃で４８時間撹拌した。温度を室温（r.
t.）に下げた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そ
して混合物を０．５時間撹拌し、生成した沈澱物をろ過
により除去した。ろ液をエーテルにて抽出した。有機抽
出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄
し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過およ
び濃縮後、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ分
離（EtＯAc/n−ヘキサンで溶出）を行い、０．３４ｇ
（収率：５８％）の生成物（ｍｐ：１５４℃）を得た。 ◎

【表１】 （実施例２） −１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエ
ニル］アセチレンの合成− １，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］アセ
チレン（３mmol）を３０mlのエタノールに溶解し、１mm
olの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で４時間
撹拌した後、反応を停止させるために水を加えた。混合
物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水Ｍｇ
ＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮を行い、ほとん
ど定量的収率で１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメ
チル）−チエニル］アセチレンを得た。 １，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエニ
ル］アセチレン（ｍｐ：１４６〜１４７℃）： ◎

【表２】 （実施例３） −（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエ
ニル］エテンの合成− ２５mlのフラスコに、５mlのＤＭＦおよび０．１６ml
（１．７４mmol）のオキシ塩化燐を入れた。この混合物
を氷浴で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を３０３
mg（１．５８mmol）の（Ｅ）−１，２−ビス（２−チエ
ニル）エチレンで処理し、５０℃で４８時間撹拌した。
温度を室温に下げた後、１０mlの１０％重炭酸ナトリウ
ムを加え、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 にて抽出した。有機抽
出物を食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 に
より乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフ分離（EtＯAc/n−ヘキサンで溶
出）を行い、０．０４ｇのビス−ホルミル誘導体を得
た。ビス−ホルミル誘導体をEtＯAcから再結晶し、０．
０３ｇ（収率：６％）の純粋な生成物を得た。 （Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニ
ル］エテン（ｍｐ：２０９℃）： ◎

【表３】 （実施例４） −（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチ
ル）−チエニル］エテンの合成− （Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニ
ル］エテン（３mmol）を３０mlのエタノールに溶解し、
１mmolの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で４
時間撹拌した後、反応を停止させるために水を加えた。
混合物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水
ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、ほとん
ど定量的収率で対応するヒドロキシメチル誘導体を得
た。 （Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）
−チエニル］エテン（ｍｐ：１３３〜１３４℃）： ◎

【表４】 （実施例５） −（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−｛２−［５−
（アミノメチル）］−チエニル｝エテンの合成− （i ）２５mlのフラスコに、２．２２ｇ（１０mmol）の
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ヒド
ロキシメチル）チエニル］エテン、１．６２ｇ（１１mm
ol）のフタルイミド、２．８９ｇ（１１mmol）のトリフ
ェンニルホスフィン、および２０mlのテトラヒドロフラ
ンを入れた。この混合物に、ゆっくりと１．９２ｇ（１
１mmol）のアゾジカルボン酸ジエチルを加え、室温で２
４時間撹拌した。反応を停止させるために水を加えた。
混合物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水
ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムでクロマトグラフ分離（EtＯAc/n−ヘ
キサンで溶出）を行い、２．２２ｇ（収率：６４％）の
純粋な生成物（ｍｐ：１６０℃）を得た。 ◎

【表５】 （ii）（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−｛２−［５
−（Ｎ−フタルイミドメチル）］−チエニル｝エテン
（０．３５ｇ，１mmol）を５mlのエタノールに溶解し、
０．０５５ｇ（１．１mmol）の８０％ヒドラジンにて、
加熱下、６０℃で処理した。この混合物を、４時間加熱
環流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を７mlの０．
５Ｎ ＨＣｌで処理し、生成した沈澱物をろ過により除
去した。ろ液にｐＨ＞１２となるまで１Ｎ ＮａＯＨを
加え、次いでクロロホルムにて抽出した。有機抽出物を
食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し
た。ろ過および濃縮後、０．１８ｇ（収率：８３％）の
生成物（ｍｐ：８９〜９０℃）を得た。 ◎

【表６】 （実施例６） −（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］｝チエ
ニル］エテンの合成− １００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmol
のエタノールアミン、および数滴の酢酸を入れた。
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ホル
ミル）チエニル］エテン（１．１０ｇ、５mmol）を室温
でゆっくりと添加した。反応を、ホルミル基含有化合物
が消費されるまでＴＬＣにより監視した。過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを加え、再度の反応を、イミン中間体
が消失するまでＴＬＣにより監視した。混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAcおよび５０mlの０．１
Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた沈澱をろ過し、ろ液を
EtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わせた後、ろ液を２Ｎ
ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで処理し、次いで、 Et
ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムお
よび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾
燥した。反応液をろ過および濃縮した後、１．３０ｇの
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］｝チエニ
ル］エテンを得た。n −ヘキサンで再結晶することによ
り、１．２２ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−
（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノメチル］｝チエニル］エテン（ｍ
ｐ：９１℃）： ◎

【表７】 （実施例７） −（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−
［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチル］｝チエニ
ル］エテンの合成− １００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmol
のエチレンジアミン、および数滴の酢酸を入れた。
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ホル
ミル）チエニル］エテン（１．１０ｇ、５mmol）を０℃
でゆっくりと添加した。反応を、ホルミル基含有化合物
が消費されるまでＴＬＣにより監視した。過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを加え、再度の反応を、イミン中間体
が消失するまでＴＬＣにより監視した。混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAcおよび５０mlの０．１
Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた沈澱をろ過し、ろ液を
EtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わせた後、ろ液を２Ｎ
ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで処理し、次いで、 Et
ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムお
よび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾
燥した。反応液をろ過および濃縮した後、０．７４ｇの
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ
−（２−アミノエチル）アミノメチル］｝チエニル］エ
テンを得た。n −ヘキサンで再結晶することにより、
０．７２ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−（２−
チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−アミノエチ
ル）アミノメチル］｝チエニル］エテン（ｍｐ：１０４
〜１０５℃）： ◎

【表８】 （実施例８） −（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−（２−［５−
｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル］
アミノメチル｝］チエニル）エテンの合成− １００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmol
の２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール、および
数滴の酢酸を入れた。（Ｅ）−１−（２−チエニル）−
２−［２−（５−ホルミル）チエニル］エテン（１．１
０ｇ、５mmol）を室温でゆっくりと添加した。反応を、
ホルミル基含有化合物が消費されるまでＴＬＣにより監
視した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、再度の
反応を、イミン中間体が消失するまでＴＬＣにより監視
した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAc
および５０mlの０．１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた
沈澱をろ過し、ろ液をEtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わ
せた後、ろ液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで
処理し、次いで、 Et ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽
和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次い
で、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。反応液をろ過および濃
縮した後、１．３６ｇの（Ｅ）−１−（２−チエニル）
−２−（２−［５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノエチル］アミノメチル｝］チエニル）エテン
を得た。n −ヘキサンで再結晶することにより、１．２
９ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−（２−チエニ
ル）−２−（２−［５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノエチル］アミノメチル｝］チエニル）エ
テン（ｍｐ：５１〜５２℃）： ◎

【表９】 （実施例９） −１−（２−（５−ホルミルフリル））−４−（２−
（５−ホルミルチエニル））ベンゼンの合成− （i ）二口フラスコに、１，４−ジブロモベンゼン（１
３．５ｇ，５７mmol）を触媒のPd（ＰPh3 ）4 と共に入
れ、３０mlのベンゼンおよび６mlの２Ｍ Na2 ＣＯ3 水
溶液を加えた。混合物にジヒドロキシ−（２−（５−ホ
ルミルフリル））ボラン（２ｇ，１４mmol）のメタノー
ル溶液を加え、１２時間加熱環流した。ＴＬＣは二つの
蛍光スポットを示した。より極性が小さいスポットは、
所望のダイマー生成物であると同定した。混合物をエー
テルにて抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフによ
り、３０％の１−ブロモ−４−（２−ホルミルフリル）
ベンゼンを得た。 ◎

【表１０】 （ii）二口フラスコに、１−ブロモ−４−（２−（５−
ホルミルフリル））ベンゼン（０．２５ｇ，１mmol）、
２−（ジエトキシメチル）−５−（トリブチルスタニ
ル）チオフェン（０．９５ｇ，２mmol）、および５モル
％の触媒Pd（ＰPh3）2Cl2を入れた。５０mlのＴＨＦを
加えた後、混合物を１２時間加熱環流した。反応を水酸
化アンモニウム水溶液を加えることにより停止させ、エ
ーテルにて抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、５０％の収率で所望の製
造物を得た。 ◎

【表１１】 （実施例１０） −１，４−ビス［２−（５−ホルミル）チエニル］ベン
ゼンの合成− 二口フラスコに、１，４−ジブロモベンゼン０．２３６
ｇ（１mmol）、２−（ジエトキシメチル）−５−（トリ
ブチルスタニル）チオフェン０．９５ｇ（２mmol）、お
よび５モル％の触媒Pd（ＰPh3 ）2Cl2を入れた。５０ml
のＴＨＦを加えた後、混合物を１２時間加熱環流した。
反応を水酸化アンモニウム水溶液を加えることにより停
止させ、エーテルにて抽出した。合わせたエーテル抽出
物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、０．２４ｇ
（収率：８０％）の収量で所望の製造物（ｍｐ＞２６８
℃、分解）を得た。 ◎

【表１２】 （実施例１１） −１，４−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）チエニ
ル］ベンゼンの合成− １，４−ビス［２−（５−ホルミル）チエニル］ベンゼ
ン（１００ml）のエタノール（５０ml）溶液に窒素雰囲
気下、室温で、過剰のＮａＢＨ4 を加えた。反応は、４
時間撹拌して行い、水酸化アンモニウム水溶液を加える
ことにより停止させ、その後、エーテルにて抽出した。
合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃
縮して、９０％（収量：９１mg）の収率で所望の製造物
（ｍｐ＞３００℃）を得た。 ◎

【表１３】 （実施例１２） −抗腫瘍活性についての化合物のスクリーニング− ポリアリール化合物の細胞毒性活性を、６１種類の異な
るＮＣＩヒト腫瘍セルラインのパネルに対する細胞毒性
を利用して測定した。

【００３８】上記ポリアリール化合物の抗腫瘍活性試験
に使用した６１種類の腫瘍セルラインを以下に記載す
る。 白血病 ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、
ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、およびＳＲ。 肺癌 Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ
−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−
Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、およびＮＣＩ−Ｈ５２
２。 結腸癌 ＣＯＬＯ ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１
６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９、ＫＭ−１２、およびＳ
Ｗ−６２０。 ＣＮＳ癌 ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−
１９、ＳＮＢ−７５、およびＵ−２５１。 黒色腫 ＬＯＸ−ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ−１４、ＳＫ
−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−
５、ＵＡＣＣ−２５７、およびＵＡＣＣ−６２。 卵巣癌 ＩＧＲ−ＯＶＩ、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、Ｏ
ＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、およびＳＫ−ＯＶ−
３。 腎臓癌 ７８６−０、Ａ−４９８、ＳＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、Ｒ
ＸＦ−３９３、ＲＸＦ−６３１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１
０、およびＵ０−３１。 前立腺癌 ＰＣ−３およびＤＵ−１４５。 乳癌 ＭＣＦ ７、ＭＣＦ７／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ
−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４
３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９、およびＴ−４７Ｄ。

【００３９】このＮＣＩ抗腫瘍活性スクリーニング分析
は、個々の化合物の一般的細胞毒性に関するデータを与
える。特にこのタイプの分析は、白血病腫瘍セルライン
等の成長の速い腫瘍細胞と比較して成長の遅い腫瘍に対
する有効な細胞毒性活性を示す化合物を同定するのに有
用である。このような化合物の同定は重要である。何故
なら、従来同定された抗腫瘍剤は、成長の遅い腫瘍に対
して低い細胞毒性活性を示すからである。

【００４０】試験管内分析で試験したポリアリール化合
物の抗腫瘍細胞毒性を、３−（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム
ブロミド（ＭＴＴ）の何れかを使用したミクロカルチャ
ー分析により測定した。当該分析は、結果が１週間以内
に得られるので、数カ月かかる生体内分析と比較すると
有利である。この分析は、９６−ウェル・ミクロタイタ
ープレートにより行った。ＭＴＴ分析は、６日間薬剤に
さらした後、生腫瘍細胞のミトコンドリアにおける脱水
素酵素による暗青色のホルマザン生成物の産出に基づく
ものである [M.C. Alley, D.A. Scudiero, A. Monks,
M.L. Hursey, M.J. Czerwinski, D.L. Fine, B.J. Abbo
ut, J.G. Mayo, R.H. Shoemaker and M.R. Boyd, Cance
r Res.,48, 589, 1988]。このようにして、生細胞のみ
が染色され、５７０ｎｍで測定することができる。抗腫
瘍細胞毒性は、ＩＣ50として報告されており、それは、
細胞の成長を腫瘍細胞の対称培養物の５０％に遅延させ
る効果のある薬剤投与量であることを意味する。

【００４１】以上、本発明者によってなされた発明を実
施例に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施例
に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲
で種々変更可能であることはいうまでもない。

【００４２】

【発明の効果】本願において開示される発明のうち、代
表的なものによって得られる効果を簡単に説明すれば、
下記の通りである。

【００４３】すなわち、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ
癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳癌等
の腫瘍を有効に治療することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 米国特許5597890（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ．，Ｖ ｏｌ．55，Ｎｏ．13，ｐ．4019−25 Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏ ｂｉｏｌ．，Ａ，Ｖｏｌ．91，Ｎｏ. ３，ｐ．187−92 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ. 32，Ｎｏ．５，ｐ．991−1002 Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏ ｌ．80，Ｎｏ．１，ｐ．14−42 Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．，Ｖｏｌ．８, Ｎｏ．12，ｐ．990−994 Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ ｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，Ｎ ｏ．６，ｐ．1209−1216 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．19，Ｎｏ．１，ｐ．97−103 薬学雑誌，Ｖｏｌ．101，Ｎｏ．１, ｐ．90−93 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 409/06 A61K 31/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化
   合物またはその塩であって、 Ａｒ1 は、チエニルまたはフラニルであり、 Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、 前記置換チエニルおよび置換フラニルの置換基は、それ
   ぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、アミノ
   アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノア
   ルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミ
   ノアルキルで、ここで、アルキルとは、１〜８の炭素数を有する直鎖ま
   たは分岐鎖式炭化水素基、または３〜８の炭素数を有す
   る環式炭化水素基であり、 前記オキソアルキルにおけるアルキルとは、炭素数３〜
   ８の直鎖、分岐鎖式、または環式の炭化水素基 であるこ
   とを特徴と抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の抗腫瘍剤用の化合物ま
   たはその塩であって、 前記置換チエニルおよび置換フラニルの置換基が、それ
   ぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロ
   キシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキ
   ルアミノアルキルアミノアルキルであることを特徴とす
   る抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化
   合物またはその塩であって、 Ａｒ1 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前
   記置換チエニルおよび置換フラニルの置換基は、それぞ
   れ独立に、アシル、オキソアルキル、またはヒドロキシ
   アルキルであり、 Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ａｒ2 は、 【化１】 で、ここでＡは酸素または硫黄であり、Ｘは、オキソア
   ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
   アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノア
   ルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミ
   ノアルキルであり、ＹおよびＺは、Ｈであり、 ここで、アルキルとは、１〜８の炭素数を有する直鎖ま
   たは分岐鎖式炭化水素基、または３〜８の炭素数を有す
   る環式炭化水素基であり、 前記オキソアルキルにおけるアルキルとは、炭素数３〜
   ８の直鎖、分岐鎖式、または環式の炭化水素基であり、 前記ヒドロキシアルキルにおけるアルキルとは、炭素数
   ２〜８の直鎖または分岐鎖式炭化水素基、あるいは炭素
   数３〜８の環式炭化水素基である ことを特徴とする抗腫
   瘍剤用の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の抗腫瘍剤用の化合物ま
   たはその塩であって、 前記Ａｒ1 の置換基が、それぞれ独立に、アシルまたは
   ヒドロキシアルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤用
   の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の抗腫瘍剤用の化合物ま
   たはその塩であって、 前記Ａｒ2 が、 【化２】 で、ここでＸはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺ
   は、それぞれＨであることを特徴とする抗腫瘍剤用の化
   合物またはその塩。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の抗腫瘍剤用の化合物ま
   たはその塩であって、 前記Ａｒ1 の置換基が、それぞれ独立に、ヒドロキシア
   ルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物また
   はその塩。
7. 【請求項７】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する非
   対称化合物またはその塩であって、 Ａｒ1 およびＡｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニ
   ルであり、前記置換チエニルおよび置換フラニルのそれ
   ぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、ヒ
   ドロキシアルキル、アミノアルキル、またはヒドロキシ
   アルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、ここで、アルキルとは、１〜８の炭素数を有する直鎖ま
   たは分岐鎖式炭化水素基、または３〜８の炭素数を有す
   る環式炭化水素基であり、 前記オキソアルキルにおけるアルキルとは、炭素数３〜
   ８の直鎖、分岐鎖式、または環式の炭化水素基であり、 前記ヒドロキシアルキルにおけるアルキルとは、炭素数
   ２〜８の直鎖または分岐鎖式炭化水素基、あるいは炭素
   数３〜８の環式炭化水素基であり、 そして、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であることを特徴とする
   抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩。
8. 【請求項８】 請求項７記載の抗腫瘍剤用の非対称化合
   物またはその塩であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそ
   れぞれの置換基が、それぞれ独立に、ヒドロキシアルキ
   ルであることを特徴とする抗腫瘍剤用の非対称化合物ま
   たはその塩。