JP2000247968A - ポリアリール抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色癌、
卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳癌等の腫瘍の治療
に有効なポリアリール化合物、およびそれを有効成分と
して含有する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 （化学式
中、Ａｒは、フェニル、チエニル、フラニル、またはピ
ロリであり、Ｂは、Ｒ置換フェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ
−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＡｒ２は、置換フ
ェニル、置換チエニル、置換フラニル、または置換ピロ
リルである。）で示されるポリアリール化合物またはそ
の塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ポリアリール抗腫
瘍剤に関し、特に、例えば、白血病、肺癌、結腸癌、Ｃ
ＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳
癌等の腫瘍の治療に有効なポリアリール化合物、および
それを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国において、癌は、心臓病に次いで、
人に死をもたらす第二の原因となっている。米国癌協会
による推計によると、９０年代に入って以来、約４００
万人の人が癌で死亡している。癌の治療方法として、通
常、化学療法、外科手術、放射線照射、ホルモン投与、
および免疫療法が行われている。化学療法は、有効な治
療方法であり、特に外科手術ができない状態または転移
が進んだ状態の癌に有効である。

【０００３】多くのアリール基含有化合物が細胞毒性活
性を有することが報告されており、例えば、２−アリー
ル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン類（Chen
etal., J. of Med. Chem. 1997, 40(19), 3049-56
）、３−アリール置換オキサトリアゾール−５−イミ
ン誘導体（Vilpo et al., Anti-Cancer Drug Design, 1
997, 12(2), 75-89 ）、および１，２−ジヒドロピリド
［３，４−ｂ］ピラジン類（Temple et al., J. of Me
d. Chem. 1987, 30(10), 1746-51 ）が挙げられる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、アリール
基含有化合物の細胞毒性活性について研究し、腫瘍に対
して細胞毒性活性を示す新規なアリール基含有化合物を
見い出した。

【０００５】本発明の目的は、白血病、肺癌、結腸癌、
ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および
乳癌等の腫瘍の治療に有効なポリアリール化合物、およ
びそれを有効成分として含有する医薬組成物を提供する
ことにある。

【０００６】本発明の前記ならびにその他の目的と新規
な特徴は、本明細書の記述から明らかになるであろう。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本願において開示される
発明のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、
下記の通りである。

【０００８】本発明の態様は、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａ
ｒ2 （化学式中、Ａｒ1 は、フェニル、チエニル、フラ
ニル、またはピロリルであり、Ｂは、Ｒ置換フェニレ
ン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここで
Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルまたはそのエステ
ル、アルコキシ、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキル、カルボキシルまたはそのエステル、−Ｃ
Ｈ（ＯＲ1 ）2 、またはＮＲ2 Ｒ3 であり、ここでＲ1
は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはアシルであ
り、そしてＲ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、Ｈ、ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルで
あり、そしてＡｒ2 は、置換フェニル、置換チエニル、
置換フラニル、または置換ピロリルであり、当該置換フ
ェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロ
リルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アミド、
ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オ
キソアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルキ
ルイミノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、
アミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ
アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、
またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキ
ルである。）で示されるポリアリール化合物（すなわ
ち、少なくとも二つのアリール基を有する化合物）また
はその塩に関する。ポリアリール化合物の塩とは、上記
化学式のポリアリール化合物のイオン化可能な基のカウ
ンターイオンとの間に形成されるものである。例えば、
ポリアリール化合物のナトリウム塩とは、ナトリウムイ
オンと当該化合物のカルボキシル基との間に形成される
ものである。また、ポリアリール化合物の塩基酸塩と
は、医薬的に使用可能な酸と当該化合物のアミノ誘導体
との間に形成されるものである。

【０００９】上記化学式によりカバーされる化合物の一
つの好ましい態様は、ＢがＲ置換フェニレンであるもの
である。好ましくは、当該置換フェニル、置換チエニ
ル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置
換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアル
キル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキ
ル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノア
ルキルである。本明細書において、“置換”という語
は、言及された構造に一つ以上の置換基を有すると定義
される。

【００１０】上記化学式によりカバーされる化合物の他
の一つの好ましい態様は、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であるも
のである。好ましくは、当該置換フェニル、置換チエニ
ル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置
換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアル
キル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキ
ル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノア
ルキルである。

【００１１】上記化学式によりカバーされる化合物の更
に他の一つの好ましい態様は、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−であるも
のである。好ましくは、当該置換フェニル、置換チエニ
ル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置
換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアル
キル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキ
ル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノア
ルキルである。

【００１２】本発明の更なる態様は、上記と同一の化学
式によりカバーされるポリアリール化合物であって、Ａ
ｒ1 は、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、
または置換ピロリルであり、当該置換フェニル、置換チ
エニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれ
の置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、カ
ルボキシルまたはそのエステル、アミド、ニトリル、ニ
トロ、シアノ、アセタール、ケタール、オキソアルキ
ル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、アルキルイミノアルキル、カルボキシアルキル、酸
ハライド、アミノアルキルアミノアルキル、アミノアル
キルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ
アルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルア
ミノアルキルであり、Ｂは、Ｒ置換フェニレン、−ＣＨ
＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでＲは、Ｈ、
アルキル、ヒドロキシルまたはそのエステル、アルコキ
シ、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、カルボキシルまたはそのエステル、−ＣＨ（ＯＲ1
）2 、またはＮＲ2 Ｒ3 であり、ここでＲ1 は、Ｈ、
アルキル、またはアシルであり、そしてＲ2 およびＲ3
は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、またはアミノアルキルであり、そしてＡｒ2 は、

【００１３】

【化５】

【００１４】または１〜３個の置換基を有するフェニル
であり、ここでＡは、窒素、酸素、または硫黄であり、
Ｘは、Ｈ、カルボキシルまたはそのエステル、アミド、
ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オ
キソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミ
ノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアル
キルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、また
はヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルで
あり、Ｙは、Ｈ、アルデヒド、アシル、カルボキシルま
たはそのエステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シア
ノ、アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノア
ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキル
イミノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、ア
ミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノア
ルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、ま
たはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキル
であり、Ｚは、Ｈ、アシル、カルボキシルまたはそのエ
ステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセター
ル、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルイミノアルキ
ル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノアルキル
アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、
またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキ
ルであり、当該置換フェニルのそれぞれの置換基は、そ
れぞれ独立に、アルデヒド、アシル、カルボキシルまた
はそのエステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、
アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルイミ
ノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノ
アルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキ
ルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、または
ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであ
る、ポリアリール化合物またはその塩に関する。

【００１５】上記化合物の一つの好ましい態様は、Ｂが
Ｒ置換フェニレンであるものである。好ましくは、Ａｒ
1 で示される当該置換フェニル、置換チエニル、置換フ
ラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基は、そ
れぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハロ
アルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、または
ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであ
る。より好ましくは、Ａｒ2 が、

【００１６】

【化６】

【００１７】または１〜３個の置換基を有するフェニル
であり、ここでＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｈ、ヒ
ドロキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、アルデヒドまたは
ヒドロキシアルキルであり、当該置換フェニルのそれぞ
れの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、またはヒ
ドロキシアルキルである。

【００１８】上記化合物の他の一つの好ましい態様は、
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であるものである。好ましくは、Ａ
ｒ1 で示される当該置換フェニル、置換チエニル、置換
フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基が、
それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、また
はヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルで
ある。より好ましくは、Ａｒ2 が、

【００１９】

【化７】

【００２０】または１〜３個の置換基を有するフェニル
であり、ここでＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｈ、ヒ
ドロキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、アルデヒドまたは
ヒドロキシアルキルであり、当該置換フェニルのそれぞ
れの置換基は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、アルデ
ヒド、またはヒドロキシアルキルである。

【００２１】上記化合物の更に他の一つの好ましい態様
は、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−であるものである。好ましくは、Ａ
ｒ1 で示される当該置換フェニル、置換チエニル、置換
フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基が、
それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、また
はヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルで
ある。より好ましくは、Ａｒ2 が、

【００２２】

【化８】

【００２３】または１〜３個の置換基を有するフェニル
であり、ここでＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｈ、ヒ
ドロキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、アルデヒドまたは
ヒドロキシアルキルであり、当該置換フェニルのそれぞ
れの置換基は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、アルコ
キシル、アルデヒド、またはヒドロキシアルキルであ
る。

【００２４】本発明の更に他の一つの態様は、上記に記
載した非対称化合物であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、
それぞれ独立に、１〜３個の置換基を有するフェニル、
１〜２個の置換基を有するピロリル、１〜２個の置換基
を有するフラニル、または１〜２個の置換基を有するチ
エニルであり、当該置換フェニル、置換ピロリル、置換
フラニル、および置換チエニルのそれぞれの置換基は、
それぞれ独立に、アセタール、ケタール、オキソアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルイ
ミノアルキル、アシル、カルボキシルまたはそのエステ
ル、アミド、酸ハライド、ニトリル、またはヒドロキシ
アルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、そして
Ｂは、Ｒ置換フェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ
≡Ｃ−であり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ
ルまたはそのエステル、アルコキシ、アルデヒド、ヒド
ロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシルまたは
そのエステル、−ＣＨ（ＯＲ1 ）2 、またはＮＲ2 Ｒ3
であり、ここでＲ1 は、Ｈ、アルキル、またはアシルで
あり、そしてＲ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、Ｈ、
アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキル
である、非対称化合物またはその塩に関する。

【００２５】上記化合物の一つの好ましい態様は、Ａｒ
1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立
に、アルデヒド、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ア
シル、カルボキシルまたはそのエステルである化合物ま
たはその塩である。

【００２６】上記化合物の他の一つの好ましい態様は、
Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独
立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルである化合
物またはその塩である。

【００２７】本発明の更に他の一つの態様は、医薬的に
使用可能な担体と、有効量の上記化学式のポリアリール
化合物であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立
に、ピロリル、１〜２個の置換基を有するピロリル、フ
ラニル、１〜２個の置換基を有するフラニル、チエニ
ル、１〜２個の置換基を有するチエニル、フェニル、ま
たは１〜３個の置換基を有するフェニルであり、当該置
換ピロリル、置換フラニル、置換チエニル、および置換
フェニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アル
デヒド、アシル、カルボキシルまたはそのエステル、ア
ミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケター
ル、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアル
キル、ハロアルキル、アルキルイミノアルキル、カルボ
キシアルキル、酸ハライド、アミノアルキルアミノアル
キル、アミノアルキルアミノアルキルアミノ、ヒドロキ
シアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキル
アミノアルキルアミノアルキルであり、Ｂは、Ｒ置換フ
ェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルまたはそのエ
ステル、アルコキシ、アルデヒド、ヒドロキシアルキ
ル、アミノアルキル、カルボキシルまたはそのエステ
ル、−ＣＨ（ＯＲ1 ）2 、またはＮＲ2 Ｒ3 であり、こ
こでＲ1 は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり、そし
てＲ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、
ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルである、ポ
リアリール化合物の少なくとも一種とを含有する医薬組
成物に関する。

【００２８】上記医薬組成物に使用可能な化合物の好ま
しいものとして、Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換
基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシア
ルキルであるものが挙げられる。

【００２９】本明細書において、“アルキル”という語
は、１〜８の炭素数を有する直鎖または分岐鎖式炭化水
素鎖、または３〜８の炭素数を有する環式炭化水素基を
意味する。アルキルの例として、これらに限定されない
が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、アミ
ル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボル
ニル、イソボルニル、シクロヘキシルメチル、1 −また
は2 −シクロヘキシルエチル、および1 −, 2 −, また
は3 −シクロヘキシルプロピルが挙げられる。本明細書
中の“ハロ”または“ハロゲン化物”は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。アミド、エス
テル、およびシアノ基の何れかの末端が、ポリアリール
化合物に結合していてもよい。例えば、アミド基は窒素
末端（−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’）または炭素末端（−ＣＯ−
ＮＨ−Ｒ’）（ここで、Ｒ’はアルキル基である。）を
介して化合物の残りの部分に結合することができる。こ
こで、フェニレンとしてのＢの置換パターンは、パラ、
メタ、またはオルトである。本明細書において、“置
換”という語は、一置換として定義される。ここで使用
される“非対称”ポリアリール化合物とは、当該化合物
のＡｒ1 の置換基が、Ａｒ2 の置換基とは同一たり得な
いことを意味する。

【００３０】上記構成の発明において、特に、特許請求
の範囲の各請求項に記載の発明は以下の構成を有してい
る。

【００３１】請求項１記載の発明は、化学式：Ａｒ1 −
Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物またはその塩であって、Ａｒ
1 は、フェニル、チエニル、またはフラニルであり、Ｂ
は、Ｒ置換フェニレンであり、ここでＲはＨ、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、そし
て、Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであ
り、前記置換チエニル、および置換フラニルのそれぞれ
の置換基は、それぞれ独立に、アルキル、オキソアルキ
ル、アミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、
ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシ
アルキルアミノアルキルアミノアルキルであることを特
徴とする。

【００３２】請求項２記載の発明は、化学式：Ａｒ1 −
Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物またはその塩であって、Ａｒ
1 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置
換チエニルおよび置換フラニルのそれぞれの置換基は、
それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、オキソアルキ
ル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｂは、Ｒ置換フ
ェニレンであり、ここでＲはＨ、アルキル、ヒドロキシ
アルキル、アミノアルキルであり、そしてＡｒ2 は、

【００３３】

【化９】

【００３４】で、ここでＡは、酸素または硫黄であり、
Ｘは、オキソアルキルまたはヒドロキシアルキルであ
り、ＹおよびＺは、それぞれＨであることを特徴とす
る。

【００３５】請求項３に記載の発明は、請求項２に記載
の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 のそれぞれ
の置換基が、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、ま
たはヒドロキシアルキルであることを特徴とする。

【００３６】請求項４に記載の発明は、請求項３に記載
の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ2 が、

【００３７】

【化１０】

【００３８】で、ここでＸはヒドロキシアルキルであ
り、ＹおよびＺは、それぞれＨであることを特徴とす
る。

【００３９】請求項５に記載の発明は、請求項４に記載
の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 のそれぞれ
の置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロ
キシアルキルであることを特徴とする。

【００４０】請求項６に記載の発明は、化学式：Ａｒ1
−Ｂ−Ａｒ2 を有する非対称化合物またはその塩であっ
て、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、置換フラ
ニルまたは置換チエニルであり、前記置換フラニルおよ
び置換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立
に、アシル、オキソアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミ
ノアルキルであり、そしてＢは、Ｒ置換フェニレンであ
り、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、
アミノアルキルであることを特徴とする。

【００４１】請求項７に記載の発明は、請求項６に記載
の非対称化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 およ
びＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アル
デヒド、アシル、ヒドロキシアルキルであることを特徴
とする。

【００４２】請求項８に記載の発明は、請求項７に記載
の非対称化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 およ
びＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アル
デヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とす
る。

【００４３】請求項９に記載の発明は、有効量の、化学
式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物と、医薬的に使
用可能な担体とを含有する医薬組成物であって、Ａｒ1
およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、フラニル、１〜２個
の置換基を有するフラニル、チエニル、１〜２個の置換
基を有するチエニル、フェニルであり、前記置換フラニ
ルおよび置換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ
独立に、アルデヒド、オキソアルキル、アミノアルキ
ル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｂは、Ｒ置換フ
ェニレンであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキ
シアルキル、アミノアルキルであることを特徴とする。

【００４４】請求項１０記載の発明は、請求項９に記載
の医薬組成物であって、前記Ａｒ1およびＡｒ2 のそれ
ぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒ
ドロキシアルキルであることを特徴とする。

【００４５】請求項１１に記載の発明は、化学式：Ａｒ
1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物またはその塩であって、
Ａｒ1 はフェニルまたはチエニルであり、Ｂは、−Ｃ≡
Ｃ−であり、Ａｒ2 は、置換フェニルまたは置換チエニ
ルであり、前記置換フェニルおよび置換チエニルのそれ
ぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、ア
ミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロ
キシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキ
ルアミノアルキルアミノアルキルであることを特徴とす
る。

【００４６】請求項１２に記載の発明は、化学式：Ａｒ
1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物またはその塩であって、
Ａｒ1 は、置換チエニルまたは置換フェニルであり、前
記置換チエニルおよび置換フェニルのそれぞれの置換基
は、それぞれ独立に、アルデヒド、オキソアルキル、ア
ミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルア
ミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、ま
たはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキル
であり、Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ａｒ2 は、

【００４７】

【化１１】

【００４８】または１個の置換基を有するフェニルであ
り、ここでＡは硫黄であり、Ｘはオキソアルキルまたは
ヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺは、それぞれＨ
であり、前記置換フェニルのそれぞれの置換基は、それ
ぞれ独立に、アルデヒドまたはオキソアルキルであるこ
とを特徴とする。

【００４９】請求項１３に記載の発明は、請求項１２に
記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記
Ａｒ1 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデ
ヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とす
る。

【００５０】請求項１４に記載の発明は、請求項１３に
記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記
Ａｒ2 が、

【００５１】

【化１２】

【００５２】または１個の置換基を有するフェニルであ
り、ここでＸはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺ
はＨであり、前記置換フェニルの置換基はアルデヒドで
あることを特徴とする。

【００５３】請求項１５に記載の発明は、化学式：Ａｒ
1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する非対称化合物またはその塩であ
って、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、置換フ
ェニルまたは置換チエニルであり、前記置換フェニルお
よび置換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立
に、オキソアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアル
キル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキ
ルであり、そして、Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−であることを特徴
とする抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩である。

【００５４】請求項１６に記載の発明は、請求項１５に
記載の抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩であっ
て、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、そ
れぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルで
あることを特徴とする。

【００５５】請求項１７に記載の発明は、有効量の、化
学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物と、医薬的に
使用可能な担体とを含有する医薬組成物であって、Ａｒ
1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、チエニル、１〜２
個の置換基を有するチエニル、フェニル、または１〜３
個の置換基を有するフェニルであり、前記置換チエニル
および置換フェニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独
立に、アルデヒド、オキソアルキル、アミノアルキル、
ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、
ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシ
アルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、Ｂは、
−Ｃ≡Ｃ−であることを特徴とする抗腫瘍剤用の医薬組
成物である。

【００５６】請求項１８に記載の発明は、請求項１７に
記載の抗腫瘍剤用の医薬組成物であって、前記Ａｒ1 お
よびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、ア
ルデヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴と
する。

【００５７】また、他の本発明は次の構成を有する発明
である。化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物ま
たはその塩であって、Ａｒ1 は、チエニルまたはフラニ
ルであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒ2 は、置
換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニ
ルおよび置換フラニルの置換基は、それぞれ独立に、オ
キソアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ
アルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、または
ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであ
ることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩で
ある。

【００５８】上記記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその
塩であって、前記置換チエニルおよび置換フラニルの置
換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアル
キル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒド
ロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであるこ
とを特徴とする。

【００５９】また、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有す
る化合物またはその塩であって、Ａｒ1 は、置換チエニ
ルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニルおよび
置換フラニルの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒ
ド、アシル、オキソアルキル、またはヒドロキシアルキ
ルであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒ2 は、

【００６０】

【化１３】

【００６１】で、ここでＡは酸素または硫黄であり、Ｘ
は、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
キルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノ
アルキルアミノアルキルであり、ＹおよびＺは、Ｈであ
ることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩で
ある。

【００６２】上記記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその
塩であって、前記Ａｒ1 の置換基が、それぞれ独立に、
アルデヒド、アシルまたはヒドロキシアルキルであるこ
とを特徴とする。前記Ａｒ2 が、

【００６３】

【化１４】

【００６４】で、ここでＸはヒドロキシアルキルであ
り、ＹおよびＺは、それぞれＨであることを特徴とす
る。

【００６５】上記抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であ
って、前記Ａｒ1 の置換基が、それぞれ独立に、アルデ
ヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とす
る。

【００６６】また、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有す
る非対称化合物またはその塩であって、Ａｒ1 およびＡ
ｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記
置換チエニルおよび置換フラニルのそれぞれの置換基
は、それぞれ独立に、オキソアルキル、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミ
ノアルキルアミノアルキルであり、そして、Ｂは、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−であることを特徴とする。

【００６７】上記記載の抗腫瘍剤用の非対称化合物また
はその塩であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれ
の置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロ
キシアルキルあることを特徴とする。

【００６８】また、有効量の、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａ
ｒ2 を有する化合物と、医薬的に使用可能な担体とを含
有する医薬組成物であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、そ
れぞれ独立に、フラニル、または１〜２個の置換フラニ
ル、チエニル、または１〜２個の置換基を有するチエニ
ルであり、前記置換チエニルのそれぞれの置換基は、そ
れぞれ独立に、アルデヒド、オキソアルキル、アミノア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミノア
ルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒ
ドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであ
り、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であることを特徴とする抗腫
瘍剤用の医薬組成物としてもよい。

【００６９】上記記載の抗腫瘍剤用の医薬組成物であっ
て、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、そ
れぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルで
あることを特徴とする。

【００７０】本発明のその他の特徴および利点は、以下
の好ましい実施の形態の記述から明らかになるであろ
う。

【００７１】

【発明の実施の形態】上記ポリアリール抗腫瘍化合物
は、公知技術による方法により製造することができる。
例えば、ジハロ置換ポリアリールエチレン化合物は、例
えば、ジメチルホルムアミドのようなホルミル基を有す
る適当な親核試薬の過剰量と、親核置換反応により反応
させ、例えば、ジホルミルポリアリールエチレン化合物
等の対応する生成物を製造する。他の例として、ジホル
ミルポリアリールアセチレン誘導体は、先ず適正に活性
化されたアセチレン核、例えば、銅トリメチルシリルア
セチリドと、還元脱離により、例えば、パラジウム触媒
化ホルミルチオフェン等のホルミル基で置換した触媒化
フラン、ピロールまたはチオフェンとを反応させること
により合成できる。この置換されたモノアリールアセチ
レンは、他の触媒化置換チオフェンと反応して所望のジ
ホルミル置換生成物を与える。Sonogashiraet al., Tet
rahedron Lett. 1975, 4467参照。更に他の例として、
ジホルミルポリアリールフェニレン誘導体は、ジハロ置
換フェニレンを、２当量の適正に置換されたフラン、チ
オフェン、またはピロール、例えば、ホルミルトリブチ
ルスタニルチオフェンとカップリングさせることによ
り、所望の生成物を合成して製造することができる。こ
れら上記ジホルミル置換化合物は、更に、水素化ホウ素
ナトリウムで還元することにより、対応するヒドロキシ
アルキル誘導体を生成できる。一方、これらジホルミル
置換ポリアリール誘導体は、適正に置換されたアミンお
よび水素化ホウ素ナトリウムと共に還元アミノ化するこ
とにより、対応するヒドロキシアルキルアミノアルキル
またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキ
ル置換ポリアリール誘導体を製造することができる。

【００７２】腫瘍（例えば、白血病、肺癌、結腸癌、Ｃ
ＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳
癌）の治療に使用される上記種々のポリアリール化合物
以外に、上記組成物を患者に投与することにより、腫瘍
を治療する方法もまた、本発明の態様として考慮され
る。本発明の範囲内に、腫瘍治療用医薬品の製造に使用
されるポリアリール化合物の用途も含まれる。

【００７３】ここで使用される製剤の有効量とは、必要
な患者に投与の上、腫瘍細胞の成長を抑制し、悪性細胞
を殺し、または腫瘍を縮小させ、またさもなければ、治
療患者に治療効果を与えるポリアリール化合物の量とし
て定義される。患者に投与すべき有効量は、一般に、体
表面積、体重、および病状に基づき決定される。動物お
よび人（体表面積の平方メートル当たりのミリグラム基
準）の投与量の相互関係は、Freireich et al., Cancer
Chemother. Rep. 1966, 50, 219に記載されている。体
表面積は、患者の身長および体重から大体決定される。
Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticls, Ardley, N
ew York, 1970, 537参照。本発明を実施するために使用
されるポリアリール化合物の有効量は、約５mg/kg 〜約
５０mg/kg の範囲とすることができる。有効投与量は、
当業者により認められているように、投与方法、賦形剤
量、ならびに他の抗腫瘍剤および放射線治療の使用を含
む他の治療方法を併用する可能性に基づき変化する。

【００７４】医薬組成物は、皮下、腹膜腔内、筋肉内、
および静脈内を含む非経口ルートを経由して投与するこ
とができる。非経口投与製剤の形態の例として、等張塩
溶液中に、５％のグルコースまたは他の公知の医薬的に
使用可能な賦形剤と、活性剤の水溶液が挙げられる。シ
クロデキストリン等の可溶化剤、または当業者によく知
られている他の可溶化剤も、治療化合物投与のための医
薬的賦形剤として利用できる。

【００７５】上記ポリアリール化合物も、公知の方法を
利用した他の投与方法により製剤中に配合することがで
きる。医薬組成物は、例えば、カプセル、ゲル封入剤ま
たは錠剤等の経口投与のための製剤中に配合することが
できる。カプセルは、ゼラチンまたはセルロース誘導体
等の公知の医薬的に使用可能な材料から成る。錠剤は、
活性ポリアリール化合物および固体担体、ならびに滑剤
の混合物を、公知の方法で圧縮することにより配合され
る。固体担体の例として、デンプンおよび糖ベントナイ
トが挙げられる。ポリアリール化合物は、例えば、バイ
ンダーとして乳糖またはマンニトール、および公知の充
填剤および錠剤化試薬を含む硬殻錠剤またはカプセルの
形態で投与することができる。

【００７６】上記ポリアリール化合物の抗腫瘍活性は、
試験管内分析（in vitro assay）により予備的に評価す
ることができ、次いで、生体内試験（in vivo testing
）により確認することができる。例えば、ポリアリー
ル化合物は、試験管内細胞毒性について、３−（４，５
−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）[Boyd, in Princ
iple of Practice of Oncology, Devita, Hellman, Ro
senberg (eds.) Vol. 3, PPO Update, No. 10, 1989]を
使用したミクロカルチャー分析により評価することがで
きる。ＭＴＴ分析は、６日間薬剤にさらした後、生腫瘍
細胞のミトコンドリアにおける脱水素酵素による暗青色
のホルマザン生成物の産出に基づくものである [Alley,
et al., Cancer Res. 1988, 48, 589] 。このようにし
て、生細胞のみが染色され、５７０ｎｍで測定すること
ができる。抗腫瘍細胞毒性は、ＩＣ50として報告されて
おり、それは、細胞の成長を腫瘍細胞の対称培養物の５
０％に遅延させる効果のある薬剤投与量であることを意
味する。

【００７７】更に詳細な説明がなくとも、当業者であれ
ば、ここでの記載に基づいて、本発明を十分な程度に利
用することができるであろう。従って、以下の特定の実
施例は、どのような方法であれ本明細書の残りの部分の
単なる例示を意図したものであり、限定を意図するもの
ではない。

【００７８】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明する。 （実施例１） −１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］ア
セチレンの合成− １００mlのフラスコに、２０mlのベンゼンおよび１．１
２ｇ（５mmol）の２−ホルミル−５−ヨードチオフェン
を入れた。この混合物を撹拌しながら、０．９８ｇ（１
０mmol）の（トリメチルシリル）アセチレン、６００mg
のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
１６０mgのヨウ化第一銅、１２０mgの塩化トリエチルベ
ンジルアンモニウム（ＴＥＢＡＣ）、および２０mlの
２．５Ｎ脱酸素ＫＯＨを加えた。混合物を４０℃で４８
時間撹拌した。温度を室温（r.t.）に下げた後、飽和塩
化アンモニウム溶液を加え、そして混合物を０．５時間
撹拌し、生成した沈澱物をろ過により除去した。ろ液を
エーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ
4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムでクロマトグラフ分離（EtＯAc/n−ヘキサンで
溶出）を行い、０．３４ｇ（収率：５８％）の生成物
（ｍｐ：１５４℃）を得た。◎

【表１】

【００７９】（実施例２） −１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエ
ニル］アセチレンの合成− １，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］アセ
チレン（３mmol）を３０mlのエタノールに溶解し、１mm
olの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で４時間
撹拌した後、反応を停止させるために水を加えた。混合
物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水Ｍｇ
ＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮を行い、ほとん
ど定量的収率で１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメ
チル）−チエニル］アセチレンを得た。 １，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエニ
ル］アセチレン（ｍｐ：１４６〜１４７℃）：◎

【表２】

【００８０】（実施例３） −（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエ
ニル］エテンの合成− ２５mlのフラスコに、５mlのＤＭＦおよび０．１６ml
（１．７４mmol）のオキシ塩化燐を入れた。この混合物
を氷浴で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を３０３
mg（１．５８mmol）の（Ｅ）−１，２−ビス（２−チエ
ニル）エチレンで処理し、５０℃で４８時間撹拌した。
温度を室温に下げた後、１０mlの１０％重炭酸ナトリウ
ムを加え、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 にて抽出した。有機抽
出物を食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 に
より乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフ分離（EtＯAc/n−ヘキサンで溶
出）を行い、０．０４ｇのビス−ホルミル誘導体を得
た。ビス−ホルミル誘導体をEtＯAcから再結晶し、０．
０３ｇ（収率：６％）の純粋な生成物を得た。 （Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニ
ル］エテン（ｍｐ：２０９℃）：◎

【表３】

【００８１】（実施例４） −（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチ
ル）−チエニル］エテンの合成− （Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニ
ル］エテン（３mmol）を３０mlのエタノールに溶解し、
１mmolの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で４
時間撹拌した後、反応を停止させるために水を加えた。
混合物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水
ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、ほとん
ど定量的収率で対応するヒドロキシメチル誘導体を得
た。 （Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）
−チエニル］エテン（ｍｐ：１３３〜１３４℃）：◎

【表４】

【００８２】（実施例５） −（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−｛２−［５−
（アミノメチル）］−チエニル｝エテンの合成− （i ）２５mlのフラスコに、２．２２ｇ（１０mmol）の
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ヒド
ロキシメチル）チエニル］エテン、１．６２ｇ（１１mm
ol）のフタルイミド、２．８９ｇ（１１mmol）のトリフ
ェンニルホスフィン、および２０mlのテトラヒドロフラ
ンを入れた。この混合物に、ゆっくりと１．９２ｇ（１
１mmol）のアゾジカルボン酸ジエチルを加え、室温で２
４時間撹拌した。反応を停止させるために水を加えた。
混合物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水
ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムでクロマトグラフ分離（EtＯAc/n−ヘ
キサンで溶出）を行い、２．２２ｇ（収率：６４％）の
純粋な生成物（ｍｐ：１６０℃）を得た。◎

【表５】

【００８３】（ii）（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２
−｛２−［５−（Ｎ−フタルイミドメチル）］−チエニ
ル｝エテン（０．３５ｇ，１mmol）を５mlのエタノール
に溶解し、０．０５５ｇ（１．１mmol）の８０％ヒドラ
ジンにて、加熱下、６０℃で処理した。この混合物を、
４時間加熱環流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を
７mlの０．５Ｎ ＨＣｌで処理し、生成した沈澱物をろ
過により除去した。ろ液にｐＨ＞１２となるまで１Ｎ
ＮａＯＨを加え、次いでクロロホルムにて抽出した。有
機抽出物を食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ
4 で乾燥した。ろ過および濃縮後、０．１８ｇ（収率：
８３％）の生成物（ｍｐ：８９〜９０℃）を得た。◎

【表６】

【００８４】（実施例６） −（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］｝チエ
ニル］エテンの合成− １００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmol
のエタノールアミン、および数滴の酢酸を入れた。
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ホル
ミル）チエニル］エテン（１．１０ｇ、５mmol）を室温
でゆっくりと添加した。反応を、ホルミル基含有化合物
が消費されるまでＴＬＣにより監視した。過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを加え、再度の反応を、イミン中間体
が消失するまでＴＬＣにより監視した。混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAcおよび５０mlの０．１
Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた沈澱をろ過し、ろ液を
EtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わせた後、ろ液を２Ｎ
ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで処理し、次いで、 Et
ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムお
よび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾
燥した。反応液をろ過および濃縮した後、１．３０ｇの
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］｝チエニ
ル］エテンを得た。n −ヘキサンで再結晶することによ
り、１．２２ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−
（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノメチル］｝チエニル］エテン（ｍ
ｐ：９１℃）：◎

【表７】

【００８５】（実施例７） −（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−
［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチル］｝チエニ
ル］エテンの合成− １００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmol
のエチレンジアミン、および数滴の酢酸を入れた。
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ホル
ミル）チエニル］エテン（１．１０ｇ、５mmol）を０℃
でゆっくりと添加した。反応を、ホルミル基含有化合物
が消費されるまでＴＬＣにより監視した。過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを加え、再度の反応を、イミン中間体
が消失するまでＴＬＣにより監視した。混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAcおよび５０mlの０．１
Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた沈澱をろ過し、ろ液を
EtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わせた後、ろ液を２Ｎ
ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで処理し、次いで、 Et
ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムお
よび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾
燥した。反応液をろ過および濃縮した後、０．７４ｇの
（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ
−（２−アミノエチル）アミノメチル］｝チエニル］エ
テンを得た。n −ヘキサンで再結晶することにより、
０．７２ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−（２−
チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−アミノエチ
ル）アミノメチル］｝チエニル］エテン（ｍｐ：１０４
〜１０５℃）：◎

【表８】

【００８６】（実施例８） −（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−（２−［５−
｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル］
アミノメチル｝］チエニル）エテンの合成− １００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmol
の２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール、および
数滴の酢酸を入れた。（Ｅ）−１−（２−チエニル）−
２−［２−（５−ホルミル）チエニル］エテン（１．１
０ｇ、５mmol）を室温でゆっくりと添加した。反応を、
ホルミル基含有化合物が消費されるまでＴＬＣにより監
視した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、再度の
反応を、イミン中間体が消失するまでＴＬＣにより監視
した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAc
および５０mlの０．１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた
沈澱をろ過し、ろ液をEtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わ
せた後、ろ液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで
処理し、次いで、 Et ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽
和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次い
で、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。反応液をろ過および濃
縮した後、１．３６ｇの（Ｅ）−１−（２−チエニル）
−２−（２−［５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノエチル］アミノメチル｝］チエニル）エテン
を得た。n −ヘキサンで再結晶することにより、１．２
９ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−（２−チエニ
ル）−２−（２−［５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノエチル］アミノメチル｝］チエニル）エ
テン（ｍｐ：５１〜５２℃）：◎

【表９】

【００８７】（実施例９） −１−（２−（５−ホルミルフリル））−４−（２−
（５−ホルミルチエニル））ベンゼンの合成− （i ）二口フラスコに、１，４−ジブロモベンゼン（１
３．５ｇ，５７mmol）を触媒のPd（ＰPh3 ）4 と共に入
れ、３０mlのベンゼンおよび６mlの２Ｍ Na2 ＣＯ3 水
溶液を加えた。混合物にジヒドロキシ−（２−（５−ホ
ルミルフリル））ボラン（２ｇ，１４mmol）のメタノー
ル溶液を加え、１２時間加熱環流した。ＴＬＣは二つの
蛍光スポットを示した。より極性が小さいスポットは、
所望のダイマー生成物であると同定した。混合物をエー
テルにて抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフによ
り、３０％の１−ブロモ−４−（２−ホルミルフリル）
ベンゼンを得た。◎

【表１０】

【００８８】（ii）二口フラスコに、１−ブロモ−４−
（２−（５−ホルミルフリル））ベンゼン（０．２５
ｇ，１mmol）、２−（ジエトキシメチル）−５−（トリ
ブチルスタニル）チオフェン（０．９５ｇ，２mmol）、
および５モル％の触媒Pd（ＰPh3）2Cl2を入れた。５０m
lのＴＨＦを加えた後、混合物を１２時間加熱環流し
た。反応を水酸化アンモニウム水溶液を加えることによ
り停止させ、エーテルにて抽出した。合わせたエーテル
抽出物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、５０％の
収率で所望の製造物を得た。◎

【表１１】

【００８９】（実施例１０） −１，４−ビス［２−（５−ホルミル）チエニル］ベン
ゼンの合成− 二口フラスコに、１，４−ジブロモベンゼン０．２３６
ｇ（１mmol）、２−（ジエトキシメチル）−５−（トリ
ブチルスタニル）チオフェン０．９５ｇ（２mmol）、お
よび５モル％の触媒Pd（ＰPh3 ）2Cl2を入れた。５０ml
のＴＨＦを加えた後、混合物を１２時間加熱環流した。
反応を水酸化アンモニウム水溶液を加えることにより停
止させ、エーテルにて抽出した。合わせたエーテル抽出
物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、０．２４ｇ
（収率：８０％）の収量で所望の製造物（ｍｐ＞２６８
℃、分解）を得た。◎

【表１２】

【００９０】（実施例１１） −１，４−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）チエニ
ル］ベンゼンの合成− １，４−ビス［２−（５−ホルミル）チエニル］ベンゼ
ン（１００ml）のエタノール（５０ml）溶液に窒素雰囲
気下、室温で、過剰のＮａＢＨ4 を加えた。反応は、４
時間撹拌して行い、水酸化アンモニウム水溶液を加える
ことにより停止させ、その後、エーテルにて抽出した。
合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃
縮して、９０％（収量：９１mg）の収率で所望の製造物
（ｍｐ＞３００℃）を得た。◎

【表１３】

【００９１】（実施例１２） −抗腫瘍活性についての化合物のスクリーニング− ポリアリール化合物の細胞毒性活性を、６１種類の異な
るＮＣＩヒト腫瘍セルラインのパネルに対する細胞毒性
を利用して測定した。

【００９２】上記ポリアリール化合物の抗腫瘍活性試験
に使用した６１種類の腫瘍セルラインを以下に記載す
る。 白血病 ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、
ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、およびＳＲ。 肺癌 Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ
−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−
Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、およびＮＣＩ−Ｈ５２
２。 結腸癌 ＣＯＬＯ ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１
６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９、ＫＭ−１２、およびＳ
Ｗ−６２０。 ＣＮＳ癌 ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−
１９、ＳＮＢ−７５、およびＵ−２５１。 黒色腫 ＬＯＸ−ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ−１４、ＳＫ
−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−
５、ＵＡＣＣ−２５７、およびＵＡＣＣ−６２。 卵巣癌 ＩＧＲ−ＯＶＩ、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、Ｏ
ＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、およびＳＫ−ＯＶ−
３。 腎臓癌 ７８６−０、Ａ−４９８、ＳＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、Ｒ
ＸＦ−３９３、ＲＸＦ−６３１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１
０、およびＵ０−３１。 前立腺癌 ＰＣ−３およびＤＵ−１４５。 乳癌 ＭＣＦ ７、ＭＣＦ７／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ
−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４
３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９、およびＴ−４７Ｄ。

【００９３】このＮＣＩ抗腫瘍活性スクリーニング分析
は、個々の化合物の一般的細胞毒性に関するデータを与
える。特にこのタイプの分析は、白血病腫瘍セルライン
等の成長の速い腫瘍細胞と比較して成長の遅い腫瘍に対
する有効な細胞毒性活性を示す化合物を同定するのに有
用である。このような化合物の同定は重要である。何故
なら、従来同定された抗腫瘍剤は、成長の遅い腫瘍に対
して低い細胞毒性活性を示すからである。

【００９４】試験管内分析で試験したポリアリール化合
物の抗腫瘍細胞毒性を、３−（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム
ブロミド（ＭＴＴ）の何れかを使用したミクロカルチャ
ー分析により測定した。当該分析は、結果が１週間以内
に得られるので、数カ月かかる生体内分析と比較すると
有利である。この分析は、９６−ウェル・ミクロタイタ
ープレートにより行った。ＭＴＴ分析は、６日間薬剤に
さらした後、生腫瘍細胞のミトコンドリアにおける脱水
素酵素による暗青色のホルマザン生成物の産出に基づく
ものである [M.C. Alley, D.A. Scudiero, A. Monks,
M.L. Hursey, M.J. Czerwinski, D.L. Fine, B.J. Abbo
ut, J.G. Mayo, R.H. Shoemaker and M.R. Boyd, Cance
r Res.,48, 589, 1988]。このようにして、生細胞のみ
が染色され、５７０ｎｍで測定することができる。抗腫
瘍細胞毒性は、ＩＣ50として報告されており、それは、
細胞の成長を腫瘍細胞の対称培養物の５０％に遅延させ
る効果のある薬剤投与量であることを意味する。

【００９５】以上、本発明者によってなされた発明を実
施例に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施例
に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲
で種々変更可能であることはいうまでもない。

【００９６】

【発明の効果】本願において開示される発明のうち、代
表的なものによって得られる効果を簡単に説明すれば、
下記の通りである。

【００９７】すなわち、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ
癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳癌等
の腫瘍を有効に治療することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/10 Ｃ０７Ｄ 409/10

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化
   合物またはその塩であって、 Ａｒ1 は、フェニル、チエニル、またはフラニルであ
   り、 Ｂは、Ｒ置換フェニレンであり、ここでＲはＨ、アルキ
   ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、そし
   て、 Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前
   記置換チエニル、および置換フラニルのそれぞれの置換
   基は、それぞれ独立に、アルキル、オキソアルキル、ア
   ミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロ
   キシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキ
   ルアミノアルキルアミノアルキルであることを特徴とす
   る化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化
   合物またはその塩であって、 Ａｒ1 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前
   記置換チエニルおよび置換フラニルのそれぞれの置換基
   は、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、オキソアル
   キル、またはヒドロキシアルキルであり、 Ｂは、Ｒ置換フェニレンであり、ここでＲはＨ、アルキ
   ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、そし
   て、 Ａｒ2 は、 【化１】 で、ここでＡは、酸素または硫黄であり、Ｘは、オキソ
   アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺ
   は、それぞれＨであることを特徴とする化合物またはそ
   の塩。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物またはその塩で
   あって、前記Ａｒ1のそれぞれの置換基が、それぞれ独
   立に、アルデヒド、アシル、またはヒドロキシアルキル
   であることを特徴とする化合物またはその塩。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物またはその塩で
   あって、前記Ａｒ2が、 【化２】 で、ここでＸはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺ
   は、それぞれＨであることを特徴とする化合物またはそ
   の塩。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物またはその塩で
   あって、前記Ａｒ1のそれぞれの置換基が、それぞれ独
   立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであること
   を特徴とする化合物またはその塩。
6. 【請求項６】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する非
   対称化合物またはその塩であって、 Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、置換フラニル
   または置換チエニルであり、前記置換フラニルおよび置
   換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、ア
   シル、オキソアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノア
   ルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアル
   キルであり、そしてＢは、Ｒ置換フェニレンであり、こ
   こでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
   アルキルであることを特徴とする非対称化合物またはそ
   の塩。
7. 【請求項７】 請求項６に記載の非対称化合物またはそ
   の塩であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置
   換基が、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、ヒドロ
   キシアルキルであることを特徴とする非対称化合物また
   はその塩。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の非対称化合物またはそ
   の塩であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置
   換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシ
   アルキルであることを特徴とする非対称化合物またはそ
   の塩。
9. 【請求項９】 有効量の、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2
   を有する化合物と、医薬的に使用可能な担体とを含有す
   る医薬組成物であって、 Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、フラニル、１
   〜２個の置換基を有するフラニル、チエニル、１〜２個
   の置換基を有するチエニル、フェニルであり、前記置換
   フラニルおよび置換チエニルのそれぞれの置換基は、そ
   れぞれ独立に、アルデヒド、アミノアルキル、オキソア
   ルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｂは、Ｒ置
   換フェニレンであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒド
   ロキシアルキル、アミノアルキルであることを特徴とす
   る医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載の医薬組成物であっ
    て、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、そ
    れぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルで
    あることを特徴とする医薬組成物。
11. 【請求項１１】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する
    化合物またはその塩であって、 Ａｒ1 は、フェニルまたはチエニルであり、 Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ａｒ2 は、置換フェニルまたは置換チエニルであり、前
    記置換フェニルおよび置換チエニルのそれぞれの置換基
    は、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキ
    ル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキ
    ルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノア
    ルキルアミノアルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤
    用の化合物またはその塩。
12. 【請求項１２】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する
    化合物またはその塩であって、 Ａｒ1 は、置換チエニルまたは置換フェニルであり、前
    記置換チエニルおよび置換フェニルのそれぞれの置換基
    は、それぞれ独立に、アルデヒド、オキソアルキル、ア
    ミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルア
    ミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、ま
    たはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキル
    であり、 Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ａｒ2 は、 【化３】 または１個の置換基を有するフェニルであり、ここでＡ
    は硫黄であり、Ｘはオキソアルキルまたはヒドロキシア
    ルキルであり、ＹおよびＺは、それぞれＨであり、前記
    置換フェニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、
    アルデヒドまたはオキソアルキルであることを特徴とす
    る抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の抗腫瘍剤用の化合
    物またはその塩であって、前記Ａｒ1 のそれぞれの置換
    基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシア
    ルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物また
    はその塩。
14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の抗腫瘍剤用の化合
    物またはその塩であって、 前記Ａｒ2 が、 【化４】 または１個の置換基を有するフェニルであり、ここでＸ
    はヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺはＨであり、
    前記置換フェニルの置換基はアルデヒドであることを特
    徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】 化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する
    非対称化合物またはその塩であって、 Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、置換フェニル
    または置換チエニルであり、前記置換フェニルおよび置
    換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、オ
    キソアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
    ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであ
    り、そして、 Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−であることを特徴とする抗腫瘍剤用の
    非対称化合物またはその塩。
16. 【請求項１６】 請求項１５に記載の抗腫瘍剤用の非対
    称化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ
    2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒド
    またはヒドロキシアルキルであることを特徴とする抗腫
    瘍剤用の非対称化合物またはその塩。
17. 【請求項１７】 有効量の、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ
    2 を有する化合物と、医薬的に使用可能な担体とを含有
    する医薬組成物であって、 Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、チエニル、１
    〜２個の置換基を有するチエニル、フェニル、または１
    〜３個の置換基を有するフェニルであり、前記置換チエ
    ニルおよび置換フェニルのそれぞれの置換基は、それぞ
    れ独立に、アルデヒド、オキソアルキル、アミノアルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミノアルキ
    ル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロ
    キシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、 Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−であることを特徴とする抗腫瘍剤用の
    医薬組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の抗腫瘍剤用の医薬
    組成物であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの
    置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキ
    シアルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤用の医薬組
    成物。