KR101891657B1 - 유방암 치료를 위한 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

유방암 치료를 위한 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로 구체적으로는 상기 신규 피라지노인돌 화합물은 펩타이드-커플링반응 및 미츠노부 반응을 이용한 고리화반응, 벤질 그룹의 치환반응과 아미데이션 반응을 통하여 삼중음성유방암 치료를 위한 표적치료제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규 피라지노인돌론 유도체 화합물은 난치성 유방암 치료를 위한 표적치료제로써 유용하게 사용될 수 있고, 특히 기존 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 억제제로 알려진 제피티닙(gefitinib)과 유사하게 성장인자 수용체(EGFR)가 과발현된 MDA-MB-468 세포의 증식을 억제하는 효과가 있다.

Description

유방암 치료를 위한 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물 및 이의 제조방법{Prazinoindolone derivatives for treatment of breast cancer and process of preparation thereof}
본 발명은 신규한 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로 구체적으로는 상기 신규 피라지노인돌 화합물은 펩타이드-커플링반응 및 미츠노부 반응을 이용한 고리화반응, 벤질 그룹의 치환반응과 아미데이션 반응을 통하여 삼중음성유방암 치료를 위한 표적치료제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
유방암은 갑상선암, 자궁경부암과 함께 비교적 치료가 쉬운 암중에 하나이지만 최근 세계적으로 급증하고 있으며, 특히 한국은 전 세계의 평균 유방암 증가율을 앞서가고 있다.
한편, 일반적으로 유방암 치료는 호르몬 요법 및 표적 지향적 치료법 등에 의해 시행되고 있다. 그러나 삼중음성유방암 (triple-negative breast cancer; TNBC)은 HER2 수용체, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체의 발현이 모두 음성인 유방암으로 유방암 중 15%를 차지하고, 호르몬 치료나 다른 항암제 요법에 효과가 없어 난치성 유방암으로 분류된다. 상기 삼중음성유방암은 특별한 치료 방법이 없어 다른 유방암 세포에 비해 상대적으로 불량한 예후를 나타낸다.
상기 삼중음성유방암의 치료 타깃은 정확하게 규명되고 있지 않아 다양한 연구가 진행되고 있지만, 특히, 삼중음성유방암의 치료를 위한 다양한 임상연구에서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR, epidermal growth factor receptor), 폴리(ADP-리보스)폴리머라아제(PARP, poly ADP ribose polymerase) 및 다양한 혈관신생(angiogenesis) 리간드 및 수용체가 대표적인 타깃으로 연구되고 있고, 삼중음성유방암 예후의 독립된 변수로 관찰되고 있다. 또한, 최근 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 효과적인 단일클론항체를 이용하거나 제피티닙(gefitinib)과 같은 다른 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 억제제와의 병용치료용법을 사용하여 난치성 유방암 치료를 위한 다양한 연구들이 진행되고 있다. 하지만, 아직까지 직접적인 치료제는 개발되지 않고 많은 연구 중에 있으며 그 중 다이아진 골격을 지니는 다사티닙(dasatinib)이 현재 삼중음성유방암 치료제로서 임상 II상 연구를 수행 중에 있다.
유방암의 대표적인 분자아형을 살펴보면 루미날 타입 에이(luminal type A), 루미날 타입 비(luminal type B), HER2 타입 그리고 삼중음성유방암이 존재한다. 루미날 타입 에이(luminal type A)의 유방암은 호르몬 수융체가 양성이고 HER2가 음성인 유방암으로 높은 생존율과 좋은 예후를 나타내며 루미날 타입 비(luminal type B)의 유방암은 호르몬 수용체와 HER2가 모두 양성인 유방암으로서 이 역시 높은 생존율을 보이고 있다. HER2 타입의 유방암은 호르몬 수용체가 음성이고 HER2가 증폭되어 있는 유방암으로서 불량한 예후를 나타내지만 최근 HER2에 효과적인 표적치료제들이 많이 개발이 되어 치료에 좋은 인자가 되기도 한다. 반면에 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체의 호르몬 수용체와 HER2의 발현이 모두 음성인 유방암을 삼중음성유방암 (TNBC)은 호르몬 수용체와 HER2를 억제하는 약물을 사용하기가 어려워 매우 공격적이고 불량한 예후를 보인다. 현재 많은 연구가 진행되고 있지만 마땅한 표적치료제가 없는 실정이다.
최근 삼중음성유방암에 관한 미충족 의료수요(unmet medical needs)를 충족시키기 위해 다양한 표적치료제의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 하지만, 다른 유방암과는 다르게 삼중음성유방암은 호르몬 요법이나 표적치료법을 선택할 수 없고 일반적인 화학요법 치료를 하고 있다. 현재 사용되는 화학적 치료요법은 안트라사이클린(anthracycline)계의 핵산 삽입(DNA intercalating) 항암제, 탄산(taxane)계와 익사베필론(ixabepilone)과 같은 유사분열저해제 그리고 백금착체 항암제 등을 사용한다. 하지만, 이와 같은 치료요법은 재발과 불량한 예후를 지니며 낮은 생존율을 보이고 있다. 그리고 이와 관련한 약물들의 개발에 있어 전임상단계에서는 매우 좋은 활성을 나타내지만 실제 주요한 임상시험에서는 기대에 못 미치는 결과를 보이고 있다.
따라서 본 발명은 현재 특별한 표적치료제가 없어 낮은 생존율을 보이는 삼중음성유방암의 새로운 치료제를 개발하고 기존 약물의 한계를 개선하기 위하여 신규 다이아진 유도체를 개발하고자 한다. 최근 연구에서 50%이상의 삼중음성유방암이 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)가 과발현되어 있는 것을 확인하였고 과발현된 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)를 억제함으로써 효과적이고 선택적인 삼중음성유방암 억제활성 결과들이 보고되고 있다. 또한, 선행연구 결과, 신규 다이아진 유도체들이 기존 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 억제제로 알려진 제피티닙(gefitinib)과 유사하게 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)가 과발현된 MDA-MB-468 세포의 증식을 억제할 수 있다는 사실을 발견하였다. 따라서 본 발명은 난치성 유방암 치료를 위한 표적치료제의 발굴이라는 미충족 의료수요(unmet medical needs)를 충족시키는데 중요한 발명이라고 사료된다.
한국공개특허 제 10-2012-7025753호
Arnedos, M.; Bihan, C.; Delaloge, S.; Andre, F. Ther. Adv. Med. Oncol. 2012, 4, 195.210. Finn, R. S.; Bengala, C.; Ibrahim, N.; Roche, H.; Sparano, J.; Strauss, L. C.; Fairchild, J.; Sy, O.; Goldstein, L. J. Clin. Cancer. Res. 2011, 17, 6905-6913.
본 발명은 신규 피라지노인돌론 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 상기 피라지노인돌론 유도체 화합물 중 삼중음성유방암에 효과 있는 항암활성물질을 도출하는데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 치료용 약학 조성물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112015120616017-pat00001
상기 식에서, R1은 메톡시기, 히드록시 또는 치환된 아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하되, 상기 치환된 아민기는 알킬, 알케닐, 비치환된 C6 고리화합물, 퓨라닐메틸, 벤질, 플루오로벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질, 아미노벤질, 클로로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 메틸퓨라닐메틸, 싸이오페닐메틸, 히드록시페닐에틸, 시아노벤질인 것을 특징으로 한다.
상기 화학식 1로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 화합물은 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (S)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate]; (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시산 [(S)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylic acid]; (S)-N-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-1-옥소-N-프로필-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-아이소프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-isopropyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-헥실-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-hexyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-시클로헥실-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-cyclohexyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-아릴-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-allyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-1-옥소-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-((5-methylfuran-2-yl)methyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-1-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(thiophen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(4-풀루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-fluorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(3-메틸옥시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methoxybenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(3-메틸옥시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methoxybenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(3-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-1-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-1-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(3-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methylbenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-methylbenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(3-아미노벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-aminobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(4-아미노벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-aminobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(4-히드록시페닐에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-hydroxyphenethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N-(4-시아노벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-cyanobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 치료용 약학 조성물을 제공한다:
<화학식 2>
Figure 112015120616017-pat00002
상기 식에서, R2는 메톡시기, 벤질아민기, 퓨라닐메틸아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
상기 화학식 2로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 화합물은 메틸 (R)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate]; (R)-N-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(R)-N-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (R)-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a]인돌-3-카복시아마이드 [(R)-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 치료용 약학 조성물을 제공한다:
<화학식 3>
Figure 112015120616017-pat00003
상기 식에서, R3은 메톡시기, 벤질아민기, 퓨라닐메틸아민기, 클로로벤질아민기, 메틸퓨라닐메틸아민기, 싸이오페닐메틸아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
상기 화학식 3으로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 화합물은 메틸 (S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (S)-2-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate]; (S)-2-벤질-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-N,2-다이벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N,2-dibenzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-2-벤질-N-(3-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-N-(3-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; 2-벤질-N-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [2-benzyl-N-((5-methylfuran-2-yl)methyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; (S)-2-벤질-1-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-1-oxo-N-(thiophen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]; 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 신규 피라지노인돌론 유도체 화합물은 난치성 유방암 치료를 위한 표적치료제로써 유용하게 사용될 수 있고, 특히 기존 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 억제제로 알려진 제피티닙(gefitinib)과 유사하게 성장인자 수용체(EGFR)가 과발현된 엠디에이-엠비-468(MDA-MB-468) 세포의 증식을 억제하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 MCF-7과 MDA-MB-468 세포에 대한 30μM에서의 세포독성 실험(MTT assay) 결과
도 2는 본 발명에 따른 화합물의 MDA-MB-468 세포에 대한 30μM에서 IC50 결과
도 3은 MDA-MB-468 세포에서 화합물 B-3과 제피티닙(Gefitinib)이 병용처리 되었을 때의 항암활성 그래프
도 4는 MDA-MB-468 세포에서 화합물 C-2와 제피티닙(Gefitinib)이 병용처리 되었을 때의 항암활성 그래프
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<반응식 1>
Figure 112015120616017-pat00004
<중간체 합성>
상기 반응식 1을 참조하여 중간체인 메틸 (1H-인돌-2-카보닐)-L-세리네이트 [methyl (1H-indole-2-carbonyl)-L-serinate]를 합성하였다.
상기 중간체 제조는 인돌-2-카복실산 (647 mg, 4.02 mmol)와 L-세리네이트 메틸 이스터 히드로클로라이드 (500 mg, 3.21 mmol) 및 무수 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt, 434 mg, 3.21mmol)을 무수 디클로로메테인(DCM, 10 mL)에 용해하여 혼합물을 제조한다. 상기 혼합물에 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 0.7ml, 4.02mmol)를 넣고 0℃ 조건에서 트리에틸아민 (Et3N, TEA, 1.34ml, 9.63mmol)을 천천히 한 방울씩 적가하였다. 5분 후에 얼음조(ice-bath)를 제거 한 뒤 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한뒤 상기 중간체를 합성하였다.
수율 98%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H, Ar-NH), 7.59 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H,Ar-CONH), 7.38 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.26 (td, J = 7.0, 1.0 Hz 1H, Ar-H), 7.11 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.99 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H, Ar-H), 4.89 (dt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H, NHCHCH2), 4.04 (m, 2H, NHCHCH 2), 3.75 (s, 3H, OCH 3)
<화합물 A-1 내지 A-25의 합성
; (S)-(치환된 작용기)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 >
상기 반응식 1을 참조하여 화합물 A-1 내지 A-25를 합성하였다.
1. 화합물 A-1; 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (S)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate]
상기 중간체인 메틸(1H-인돌-2-카보닐)-L-세리네이트(1.00 equiv.)과 트라이페닐포스핀 (PPh3 , 1.30 equiv.)를 무수 테트라히드로퓨란(THF)에 녹인 후 디에틸 아조디카복시레이트(DEAD, 1.30 equiv.)를 넣고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-1을 합성하였다.
수율 39%
IR (neat) 3065, 1738, 1646, 1341, 1192, 1096 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 244.7
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H, CONH), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.14 (td, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.09 (m, 1H, Ar-H), 4.98 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H, CHCO), 4.74 (dd, J = 8.6, 7.9 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.65 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.46, 161.28, 137.31, 127.58, 124.91, 124.35, 122.14, 120.66, 111.75, 107.41, 69.85, 68.17, 52.93
2. 화합물 A-2; ( S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시산 [(S)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylic acid]
상기 A-1화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복실레이트 (1.00 equiv.)과 염화소듐(NaOH, 2.00 equiv.)를 물(H2O)에 녹인 후 1시간 동안 교반하여 혼합물을 제조한다. 상기 혼합물을 물로 희석한 뒤 디클로로메테인 (DCM)으로 추출하였다. 10% HCl 용액을 이용하여 수층의 pH를 2-3으로 맞춘 후 에틸아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수 황산마그네슘 (MgSO4)로 건조시키고 필터 후, 감압 농축하여 화합물 A-2를 합성하였다.
수율 38%
IR (neat) 3085, 1670, 1186, 1134 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 230.7
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.18 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.01 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.90 (m, 1H, CHCO), 4.65-4.63 (m, 2H, CH 2 CHCO); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.31, 162.96, 139.06, 128.82, 125.61, 125.11, 122.72, 121.39, 112.96, 108.18, 71.53, 68.91
3. 화합물 A-3; (S)-N-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2- a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 메틸아민 (methylamine, 5.00 equiv.)을 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-3을 합성하였다.
수율 8%
MS(ESI) m/z M+ 243.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H, Ar-CONH), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.66 (s, 1H, CONHCH3), 4.86 (dd, J = 10.8, 8.2 Hz, 1H, CHCO), 4.73 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.65 (dd, J = 8.6, 8.2, 1H, CH 2CHCO), 2.87 (d, J = 5.0 Hz, 3H, CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.23, 161.07, 137.13, 127.80, 125.23, 124.48, 122.37, 121.00, 111.63, 107.59, 71.11, 68.86, 26.12
4. 화합물 A-4; (S)-1-옥소-N-프로필-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 프로필아민 (propylamine, 5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-4를 합성하였다.
수율 26%
IR (neat) 3309, 3061, 1651, 1340, 1183 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 271.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H, Ar-CONH), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.12 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.66 (s, 1H, CONHCH2), 4.86 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H, CHCO), 4.74 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.63 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 1H, CH 2CHCO), 3.33 (m, 1H, NHCH 2CH2), 3.20 (m, 1H, NHCH 2CH2), 1.54 (m, J = 7.3 Hz, 2H, CH2CH 2 CH3), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.57, 160.98, 137.13, 127.78, 125.17, 124.53, 122.32, 120.96, 111.63, 107.50, 71.09, 68.93, 41.06, 22.92, 11.48
5. 화합물 A-5; (S)-N-아이소프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-isopropyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 아이소프로필아민 (isopropylamine, 5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-5를 합성하였다.
수율 9%
IR (neat) 3326, 3080, 2918, 1642, 1346, 1200 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 271.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H, Ar-CONH), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.12 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H, CONH), 4.84 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 1H, CHCO), 4.73 (dd, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.62 (dd, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.10 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH(CH 3 )2), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH(CH 3 )2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.62, 161.02, 137.14, 127.73, 125.18, 124.51, 122.32, 120.95, 111.65, 107.55, 71.03, 68.88, 41.41, 29.84, 22.78 (d, J = 3.2 Hz)
6. 화합물 A-6; (S)-N-헥실-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-hexyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 헥실아민 (hexylamine, 5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-6을 합성하였다.
수율 13%
IR (neat) 3308, 1655, 1339, 1183, 716.4 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 313.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H,Ar-CONH), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.31 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.12 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.68 (s, 1H, CONH), 4.86 (dd, J = 10.8, 8.2 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.73 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.65 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 1H, CH 2CHCO), 3.39 - 3.14 (m, 2H, NHCH 2 CH2), 1.56 - 1.44 (m, 2H, NHCH2CH 2 ), 1.26 (m, 6H, CH2(CH 2 ) 3 CH3), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H, (CH2)5CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.48, 161.10, 137.18, 127.73, 125.17, 124.46, 122.31, 120.93, 111.66, 107.58, 71.09, 68.84, 39.47, 31.54, 29.58, 26.66, 22.63, 14.12
7. 화합물 A-7; (S)-N-시클로헥실-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-cyclohexyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 시클로헥실아민 (cyclohexylamine, 5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-7을 합성하였다.
수율 47%
IR (neat) 3292, 3075, 1654, 1167 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 311.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H, Ar-CONH), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.31 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.12 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CONH), 4.85 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H, CHCO), 4.73 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.63 (dd, J = 8.6, 8.4 Hz, 1H, CH 2CHCO), 3.76 (m, 1H, NHCH(CH2)2), 1.66 (m, 4H, o-cyclohexyl), 1.36 (m, 2H, p-cyclohexyl), 1.15 (m, 4H, m-cyclohexyl); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.53, 161.07, 137.21, 127.69, 125.12, 124.47, 122.27, 120.88, 111.67, 107.54, 71.04, 68.87, 48.20, 33.05, 25.53, 24.93.
8. 화합물 A-8; (S)-N-아릴-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-allyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 알릴아민 (allylamine, 5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-8을 합성하였다.
수율 18%
IR (neat) 3286, 3070, 1653, 1183 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 269.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H, Ar-CONH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.12 (s, 1H, Ar-H), 6.79 (s, 1H, CONH), 5.82 (ddd, J = 22.3, 10.7, 5.5 Hz, 1H, CH=CH2), 5.16 (dd, J = 22.3, 10.7 Hz, 2H, CH=CH 2 ), 4.89 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H, CHCONH), 4.73 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.66 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO) 3.91 (m, 2H, CH 2 CH=CH2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.52, 161.17, 137.18, 133.74, 127.73, 125.18, 124.41, 122.31, 120.93, 116.84, 111.65, 107.59, 71.01, 68.85, 41.72
9. 화합물 A-9; (S)-1-옥소-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-2 화합물인 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시산 (1.00 equiv.)과 아닐린 (1.25 equiv.)및 무수 1-히드록시벤조트라이졸 (HOBt, 1.00 equiv.)를 무수 디클로로메테인 (DCM) 에 용해하였다. 혼합물에 1-에티-3-(3-디메틸아미노프로필)카보아이마이드 (EDC, 1.25 equiv.)를 넣고 0℃ 조건에서 트리에틸아민 (Et3N, TEA, 3.00 equiv.)을 천천히 한 방울씩 적가하였다. 5분 후에 얼음조(ice-bath)를 제거 한 뒤 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-9를 합성하였다.
수율 11%
IR (neat) 3248, 3056, 1648, 1192 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 305.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H, ArCONH), 8.46 (s, 1H, CONHPh), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H, Ph-H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (m, 3H, Ar-H, Ph-H), 7.18 (m, 1H, Ar-H), 7.16 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.13 (m, 1H, Ph-H), 5.01 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.79 (m, 2H, CH 2 CHCO); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.75, 161.36, 137.19, 129.21, 127.76, 125.34, 124.86, 124.31, 122.41, 121.04, 120.00, 111.69, 107.90, 107.88, 70.91, 69.26 (d, J = 1.4 Hz).
10. 화합물 A-10; (S)-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (furfurylamine, 5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-10을 합성하였다.
수율 20%
IR (neat) 3056, 1649, 1190, 1147 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 309.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H, Ar-CONH), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H, furfuryl-H), 7.31 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, CONH), 6.32 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H, furfuryl-H), 6.25 (dq, J = 3.2, 0.7 Hz, 1H, furfuryl-H), 4.89 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.75 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.65 (dd, J = 8.6, 8.3 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.57 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H, furfuryl-CH 2), 4.40 (dd, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H, furfuryl-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.41, 161.19, 150.90, 142.53, 137.19, 127.75, 125.19, 124.44, 122.32, 120.94, 111.67, 110.58, 107.84, 107.60, 70.91, 68.90, 36.34.
11. 화합물 A-11; (S)-N-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-((5-methylfuran-2-yl)methyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 5-메틸 펄퓨릴아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-11을 합성하였다.
수율 52%
IR (neat) 3288, 3034, 1655, 1342, 1183 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 323.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H, ArCONH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.91 (s, 1H, CONH), 6.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H, furfuryl-H), 5.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H, furfuryl-H), 4.89 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.74 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.65 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.51 (dd, J = 15.3, 6.1 Hz, 1H, NHCH 2Ar), 4.33 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H, NHCH 2Ar), 2.26 (s, 3H, furfuryl-CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.30, 161.04, 152.32, 148.97, 137.10, 127.76, 125.18, 124.50, 122.34, 120.95, 111.63, 108.77, 107.51, 106.41, 70.92, 68.95, 36.46, 13.73.
12. 화합물 A-12; (S)-1-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(thiophen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 2-메틸아미노싸이오펜 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-12를 합성하였다.
수율 43%
IR (neat) 3311, 3056, 1650, 1185 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 325.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (m, 1H, Ar-H), 7.21 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (m, 2H, thiophen-H), 6.93 (m, 2H, thiophen-H, CONH), 4.88 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.76 - 4.63 (m, 3H, CH 2 CHCO, NHCH 2Ar), 4.53 (m, 1H, NHCH 2Ar); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.32, 161.20, 140.42, 137.17, 127.71, 127.07, 126.29, 125.49, 125.18, 124.37, 122.31, 120.92, 111.66, 107.62, 70.89, 68.83, 38.13.
13. 화합물 A-13; (S)-N-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-13을 합성하였다.
수율 23%
IR (neat) 3237, 3039, 1652, 1182 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 319.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H, Ar-CONH), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (m, 6H, Ar-H), 7.15 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 4.92 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.77 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.67 (dd, J = 8.6, 8.4 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.59 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H, benzyl-CH 2), 4.39 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 1H, benzyl-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.52, 161.20, 137.87, 137.22, 128.88, 127.91, 127.74, 125.16, 124.41, 122.29, 120.91, 111.68, 107.61, 71.01, 68.93, 43.42.
14. 화합물 A-14; (S)-N-(4-풀루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-fluorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 4-플루오로벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-14를 합성하였다.
수율 15%
IR (neat) 3297, 3070, 1652, 1221, 809.0 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 337.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (td, J = 7.0, 1.0 Hz , 1H, Ar-H), 7.21 (m, 2H, Bn-H), 7.15 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.98 (m, 2H, Bn-H), 4.90 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.73 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.66 (dd, J = 8.6, 8.4 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.52 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.29 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1H, Bn-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.52, 161.25, 137.17, 133.60, 129.50, 127.69, 125.23, 124.30, 122.32, 120.96, 115.81, 115.60, 111.62, 107.68, 70.93, 68.83, 42.67.
15. 화합물 A-15; (S)-N-(3-메틸옥시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methoxybenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 3-메톡시벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-15를 합성하였다.
수율 14%
IR (neat) 3302, 3061, 3010, 1654, 1342, 1171 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 349.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.24 (m, 1H, Bn-H), 7.15 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H, CONH), 6.86 - 6.80 (m, 3H, Bn-H), 4.90 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.74 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.67 (dd, J = 8.7, 8.4 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.55 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.33 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1H, Bn-CH 2), 3.76 (s, 3H, OCH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.53, 161.16, 159.98, 139.40, 137.17, 129.93, 127.72, 125.17, 124.39, 122.30, 120.92, 120.08, 113.51, 113.10, 111.66, 107.60, 77.48, 77.16, 76.84, 70.99, 68.89, 55.32, 43.35.
16. 화합물 A-16; (S)-N-(3-메틸옥시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methoxybenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 4-메톡시벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-16을 합성하였다.
수율 16%
IR (neat) 3291, 3029, 1657, 1343, 1182, 808.0 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 349.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.31 - 7.27 (m, 1H, Ar-H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Bn-H), 7.14 (m, 1H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, CONH), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Bn-H), 4.88 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.69 (m, 2H, CH 2 CHCO), 4.49 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.28 (dd, J = 14.5, 5.2 Hz, 1H, Bn-CH 2), 3.78 (s, 3H, OCH 3 );13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.38, 161.16, 159.18, 137.19, 129.87, 129.34 (d, J = 10.6 Hz), 127.71, 125.15, 124.41, 122.29, 120.90, 114.22, 111.67, 107.59, 70.98, 68.86, 55.40, 42.91, 29.83.
17. 화합물 A-17; (S)-N-(3-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 3-클로로벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-17을 합성하였다.
수율 52%
IR (neat) 3301, 3060, 1649, 1433, 1198, 1079 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 353.9
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 - 7.26 (m, 2H, Ar-H), 7.26 - 7.19 (m, 3H, Ar-H), 7.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 4.92 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.70 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H,CH 2CHCO), 4.57 (dd, J = 8.5, 8.0 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.41 (dd, J = 36.5, 15.2 Hz, 2H, Bn-CH 2 ); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 173.99, 162.97, 142.17, 139.05, 135.41, 131.13, 128.90, 128.62, 128.38, 126.97, 125.62, 125.48, 122.72, 121.31, 112.86, 107.80, 71.72, 70.13, 43.50.
18. 화합물 A-18; (S)-N-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 4-클로로벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-18을 합성하였다.
수율 48%
IR (neat) 3320, 3065, 1649, 1183, 1093, 805.2 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 353.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 - 7.26 (m, 3H, Ar-H), 7.20 - 7.13 (m, 3H, Ar-H), 7.10 (s, 1H, Ar-H), 7.01 (s, 1H, CONH), 4.90 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.74 (dd, J = 10.8, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.53 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz, 1H, Bn-CH 2 ), 4.31 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H, Bn-CH 2 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.59, 161.24, 137.17, 136.36, 133.54, 129.22, 128.99, 127.71, 125.25, 124.30, 122.34, 120.98, 111.63, 107.70, 70.94, 68.85, 42.70.
19. 화합물 A-19; (S)-1-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 3-트리플루오로벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-19을 합성하였다.
수율 27%
MS(ESI) m/z M+ 387.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.58 - 7.35 (m, 6H, Ar-H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.11 (s, 1H, Ar-H), 4.93 (dd, J = 10.7, 8.3 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.75 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.71 - 4.61 (m, 2H, CH 2CHCO, Bn-CH 2), 4.39 (dd, J = 15.1, 5.5 Hz, 1H, Bn-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.75, 161.34, 138.96, 137.20, 131.20, 130.97, 129.38, 127.71, 125.44, 125.27, 124.58 (q, J = 3.6 Hz), 124.57, 124.26, 122.34, 120.99, 111.66, 107.77, 70.94, 68.83, 42.87.
20. 화합물 A-20; (S)-1-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 4-트리풀루오로벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-20을 합성하였다.
수율 38%
IR (neat) 3324, 3020, 1654, 1325, 1114, 811.9 cm-1
MS(ESI) m/z [M+H]+ 387.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H, ArCONH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Bn-H), 7.39 (m, 3H, Ar-H, Bn-H), 7.30 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (s, 1H, CONH), 4.93 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.76 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.67 (dd, J = 8.7, 8.4 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.63 (dd, J = 15.3, 6.5 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.43 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H, Bn-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.78, 161.26, 141.97, 137.15, 128.65, 128.04, 127.73, 125.83 (q, J = 3.6 Hz), 125.57, 125.30, 124.30, 122.37, 121.03, 111.63, 107.74, 70.95, 68.89, 42.86.
21. 화합물 A-21; (S)-N-(3-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methylbenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 3-메틸벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-21을 합성하였다.
수율 60%
IR (neat) 3300, 3061, 1640, 1342, 1183 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 334.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Bn-H), 7.15 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.08 (m, 4H, Ar-H, Br-H), 6.97 (s, 1H, CONH), 4.90 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.74 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.67 (dd, J = 8.7, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.55 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.30 (dd, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H, Bn-CH 2), 2.32 (s, 3H, Bn-CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.47, 161.07, 138.63, 137.73, 137.12, 128.77 (d, J = 4.2 Hz), 128.51, 127.74, 125.17, 124.95, 124.44, 122.32, 120.93, 111.63, 107.54, 71.00, 68.94, 43.41, 21.51.
22. 화합물 A-22; (S)-N-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-methylbenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 4-메틸벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-22를 합성하였다.
수율 66%
IR (neat) 3286, 3055, 1656, 1342, 1181, 809.0 cm-1
MS(ESI) m/z [M+H]+ 334.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.14 (m, 5H, Ar-H, Bn-H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, CONH), 4.89 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.73 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.66 (dd, J = 8.7, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.52 (dd, J = 14.7, 6.3 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.31 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H, Bn-CH 2), 2.33 (s, 3H, BnCH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.42, 161.06, 137.48, 137.13, 134.77, 129.54, 127.83 (d, J = 19.4 Hz), 125.15, 124.45, 122.30, 120.92, 111.63, 107.54, 70.98, 68.93, 43.20, 21.23.
23. 화합물 A-23; (S)-N-(3-아미노벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-aminobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 3-아미노벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-23을 합성하였다.
수율 39%
IR (neat) 3257, 3051, 1642, 1192 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 334.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H, ArCONH), 7.66 (dd, J = 8.0, Hz, 1H, Ar-H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.14 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Bn-H), 6.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H, CONH), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Bn-H), 6.60 - 6.55 (m, 2H, Bn-H), 4.89 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.73 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.67 dd, J = 8.7, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.47 (dd, J = 14.7, 6.4 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.24 (dd, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H, Bn-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.43, 161.20, 146.92, 138.98, 137.22, 129.82, 127.69, 125.15, 124.39, 122.28, 120.89, 117.98, 114.43 (d, J = 4.0 Hz), 111.71, 107.60, 70.99, 68.85, 43.44.
24. 화합물 A-24; (S)-N-(4-아미노벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-aminobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 4-아미노벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-24를 합성하였다.
수율 36%
IR (neat) 3263, 3036, 1638, 1192 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 334.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.08 (m, 3H, Ar-H, Bn-H), 6.83 (s, 1H, CONH), 6.64 (m, 2H, Bn-H), 4.89 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.75 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.66 (dd, J = 8.6, 8.4 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.45 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.26 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H, Bn-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.28, 161.01, 146.08, 137.12, 129.39, 127.75, 127.61, 125.15, 124.48, 122.32, 120.92, 115.35, 111.65, 107.51, 71.04, 68.92, 43.15.
25. 화합물 A-25; (S)-N-(4-히드록시페닐에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-hydroxyphenethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 티라민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-25를 합성하였다.
수율 47%
IR (neat) 3016, 1641, 1231, 813.8 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 349.9
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.22 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 - 7.02 (m, 2H, Ar-H), 7.00 - 6.96 (m, 2H, Ar-H), 6.65 - 6.59 (m, 2H, Ar-H), 4.79 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.63 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.44 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 3.47 - 3.33 (m, 2H, NHCH2CH 2 ), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H, NHCH 2 CH2); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 202.11, 191.05, 185.15, 167.22, 159.08, 158.96, 157.08, 153.73 (d, J = 18.0 Hz), 150.88, 149.47, 144.39, 141.05, 135.92, 99.97, 98.13, 70.36, 63.82.
<화합물 B-1 내지 B-3의 합성
; (R)-(치환된 작용기)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카보시아마이드>
다음 반응식 1을 참조하여 화합물 B-1 내지 B-3을 합성하였다.
26. 화합물 B-1; 메틸 (R)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate]
상기 중간체인 메틸 (1H-인돌-2-카보닐)-D-세리네이트 (1.00 equiv.)과 트리페닐포스핀 (PPh3 , 1.30 equiv.)를 무수 테트라히드로퓨란 (THF)에 녹인 후 디에틸 아조디카보시레이트 (DEAD, 1.30 equiv.)를 넣고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-1을 합성하였다.
수율 32%
IR (neat) 3316, 3056, 1719, 1644, 1433, 1340, 1189, 1099 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 244.7
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H, ArCONH), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.13 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.08 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 4.97 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.73 (dd, J = 8.6, 7.9 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.64 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H, CH 2CHCO), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ).
27. 화합물 B-2; (R)-N-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(R)-N-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 B-1 화합물인 메틸 (R)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카보시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2를 합성하였다.
수율 32%
IR (neat)3292, 3061, 3031, 1652, 1183 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 319.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (m, 6H, Ar-H), 7.15 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (s, 1H, Ar-H), 4.91 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.75(dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.67 (dd, J = 8.7, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.58 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.36 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H, Bn-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.50, 161.09, 137.82, 137.13, 128.89, 127.91, 127.76, 125.18, 124.43, 122.32, 120.94, 111.63, 107.57, 70.99, 68.93, 43.42.
28. 화합물 B-3; (R)-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(R)-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 B-1 화합물인 메틸 (R)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-3을 합성하였다.
수율 51%
IR (neat) 3297, 3056, 1654, 1184 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 309.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H, ArCONH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.33 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H, furfuryl-H), 7.30 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.09 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1H, furfuryl-H), 6.21 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H, furfuryl-H), 4.88 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.70 (m, 2H, CH 2CHCO), 4.55 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H, Bn-CH 2), 4.36 (dd, J = 15.5, 4.9 Hz, 1H, Bn-CH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.40, 161.25, 150.85, 142.49, 137.22, 127.71, 125.16, 124.38, 122.29, 120.90, 111.67, 110.56, 107.71 (d, J = 19.9 Hz), 70.88, 68.84, 36.31.
<화합물 C-1 내지 C-6의 합성
; (S)-2-벤질-(치환된 작용기)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드>
다음 반응식 1을 참조하여 화합물 C-1 내지 C-6을 합성하였다.
29. 화합물 C-1; 메틸 (S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (S)-2-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate]
상기 A-1 화합물인 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무기 디메틸포름아마이드 (anhydrous DMF)에 용해하고, 포타슘카보네이트 (K2CO3, 2.00 equiv.)을 첨가하여 10분 정도 교반하였다. 그 후 벤질브로마이드 (7.00 equiv.)을 적가 한 뒤, 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 감압농축하여 용매를 없애고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화합물 C-1을 합성하였다.
수율 31%
IR (neat) 3061, 3032, 1733, 1647, 1431, 1183, 1089 cm-1
MS(ESI) m/z [M+H]+ 334.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.30 - 7.23 (m, 4H, Ar-H), 7.23 - 7.19 (m, 1H, Ar-H), 7.18 - 7.13 (m, 1H, Ar-H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.01 (dd, J = 47.0, 16.2 Hz, 2H, Bn-CH 2 ), 4.97 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.61 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.50 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H, CH 2CHCO), 3.76 (s, 3H, OCH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.70, 160.70, 139.43, 138.43, 128.52, 127.13, 126.76 (d, J = 6.0 Hz), 125.68, 124.72, 122.28, 120.71, 110.96, 109.34, 69.13, 68.50, 52.71, 48.17.
30. 화합물 C-2; (S)-2-벤질-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 C-1 화합물인 메틸(S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C-2를 합성하였다.
수율 67%
IR (neat) 3026, 1650, 1449, 1185 cm-1
MS(ESI) m/z [M+H]+ 409.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 - 7.27 (m, 6H, Ar-H), 7.19 (td, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.12 - 7.06 (m, 5H, Ar-H), 6.92 - 6.86 (m, 2H, Ar-H), 6.30 (t, J = 5.5 Hz, 1H, CONH), 6.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H, R2NCH 2Ph), 5.68 (d, J = 16.7 Hz, 1H, R2NCH 2Ph), 4.88 (dd, J = 10.9, 8.0 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.63 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.52 (dd, J = 8.7, 8.0 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.33 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H, HNCH 2Ph), 4.03 (dd, J = 15.1, 5.8 Hz, 1H, HNCH 2Ph); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.85, 160.34, 139.71, 138.77, 138.12, 128.79, 128.64, 127.43, 127.38, 127.11, 126.51, 125.57, 125.35, 125.12, 122.48, 120.97, 110.39, 109.54, 69.51, 48.13, 42.88.
31. 화합물 C-3; (S)-N,2-다이벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N,2-dibenzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 C-1 화합물인 메틸 (S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C-3을 합성하였다.
수율 35%
IR (neat) 3335, 3060, 1651, 1181 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 399.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 - 7.27 (m, 4H, Ar-H), 7.24 - 7.16 (m, 4H, Ar-H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.29 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.27 (s, 1H, CONH), 6.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H, benzyl-CH 2), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H, Ar-H), 5.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H, benzyl-CH 2), 4.84 (dd, J = 10.9, 8.0 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.60 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.49 (dd, J =8.7, 8.0 Hz, 1H, CH 2CHCO), 4.30 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H, CONHCH 2), 4.02 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H, CONHCH 2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.69, 160.37, 151.21, 142.09, 139.74, 138.78, 128.88, 127.15, 126.53, 125.72, 125.37, 125.13, 122.49, 120.97, 110.45 (d, J = 4.8 Hz), 109.57, 107.29, 69.49, 69.39, 48.17, 36.10.
32. 화합물 C-4; (S)-2-벤질-N-(3-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-N-(3-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 C-1 화합물인 메틸 (S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 3-클로로벤질아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C-4를 합성하였다.
수율 37%
IR (neat) 3056, 3031, 1183, 1075 cm-1
MS(ESI) m/z M+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 - 7.37 (m, 3H, Ar-H), 7.16 - 7.25 (m, 3H, Ar-H), 7.03 - 7.13 (m, 4H, Ar-H), 6.97 (s, 1H, Ar-H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.23 (d, J = 16.5 Hz, 1H, benzyl-H), 5.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H, benzyl-H), 4.88 (s, 1H, CH2CHCO), 4.57 (d, J = 46.9 Hz, 2H, CH 2CHCO), 4.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H, m-chlorobenzyl-H), 3.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H, m-chlorobenzyl-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.19, 160.52, 140.20, 139.79, 138.90, 134.44, 129.98, 128.85, 127.67, 127.58, 127.11, 126.49, 125.74, 125.52, 125.26, 125.17, 122.57, 121.03, 110.33, 109.94, 77.48, 77.16, 76.84, 48.20.
33. 화합물 C-5; (S)-2-벤질-N-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-N-((5-methylfuran-2-yl)methyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
수율 39%
IR (neat) 3063, 3032, 1643, 1346, 1182 cm-1
MS(ESI) m/z M+ 414.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 - 7.27 (m, 3H, Ar-H), 7.22 - 7.17 (m, 4H, Ar-H), 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.29 (s, 1H, CONH), 6.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H, benzyl-CH 2), 5.97 (s, 1H, Ar-H), 5.87 (s, 1H, Ar-H), 5.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H, benzyl-CH 2), 4.85 (s, 1H, CH2CHCO), 4.61 (s, 1H, CH 2CHCO), 4.50 (s, 1H, CH 2CHCO), 4.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H, CONHCH 2), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H. CONHCH 2), 2.27 (s, 3H, Ar-CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.81, 160.35, 151.77, 149.28, 139.70, 138.69, 128.87, 127.18, 126.51, 125.77, 125.38, 125.09, 122.47, 120.94, 110.44, 109.58, 108.26, 106.35, 69.62, 48.19, 36.28, 13.75, 0.71.
34. 화합물 C-6; (S)-2-벤질-1-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-1-oxo-N-(thiophen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide]
상기 C-1 화합물인 메틸 (S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 (1.00 equiv.)를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 5-메틸 펄퓨릴아민 (5.00 equiv.)를 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C-6을 합성하였다.
수율 39%
IR (neat) 3063, 3032, 1643, 1346, 1182 cm-1
MS(ESI) m/z M+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 - 7.27 (m, 3H, Ar-H), 7.22 - 7.17 (m, 4H, Ar-H), 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.29 (s, 1H, CONH), 6.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H, benzyl-CH 2), 5.97 (s, 1H, Ar-H), 5.87 (s, 1H, Ar-H), 5.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H, benzyl-CH 2), 4.85 (s, 1H, CH2CHCO), 4.61 (s, 1H, CH 2CHCO), 4.50 (s, 1H, CH 2CHCO), 4.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H, CONHCH 2), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H. CONHCH 2), 2.27 (s, 3H, Ar-CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.81, 160.35, 151.77, 149.28, 139.70, 138.69, 128.87, 127.18, 126.51, 125.77, 125.38, 125.09, 122.47, 120.94, 110.44, 109.58, 108.26, 106.35, 69.62, 48.19, 36.28, 13.75, 0.71.
<세포독성 실험(MTT assay)>
본 발명의 조성물인 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide] 유도체의 세포 생존 및 증식을 억제하는 세포 독성 활성을 평가하고, 기존에 존재하는 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 키나아제 억제제(EGFR-tyrosine kinase)의 제피티닙(gefitinib)과 비교하기 위해 루미날 A 타입 (ER+, PR+/-, HER2-)의 유방암 세포인 MCF-7 cell과 basal-like 타입(ER-, PR-, HER2-, EGFR+)인 MDA-MB-468 세포에 각각 처리하여 MTT (3-(4,5-디메틸씨아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드) assay 방법으로 분석하였다. 세포독성 실험(MTT assay)는 살아있는 세포의 대사활동을 간접적으로 측정 할 수 있는 기법으로 540nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 30 μM에서의 억제 백분율과 화합물들의 IC50 값을 측정하였다(표 1, 표 2).
활성 평가 결과, 화학식 2 유도체(B-2, B-3)는 화학식 1 유도체 보다 MDA-MB-468 세포에 더 나은 선택성을 보였고, 화학식 3 유도체(C-2 내지 C-6)은 화학식 1 유도체 보다 MCF-7 세포와 MDA-MB-468 세포 모두 대체로 활성이 좋아지지만 선택성은 없어졌다. (도 1)
화합물
 화학식
 억제 비율(%)
MDA-MB-468 MCF-7
제피티닙(Gefitinib) 20.55 32.34
A-1 1 101.5 85.14
A-2 1 76.22 99.67
A-3 1 82.64 77.52
A-4 1 87.96 83.87
A-5 1 88.11 84.38
A-6 1 61.81 71.17
A-7 1 80.07 89.81
A-8 1 94.69 104.5
A-9 1 74.52 87.33
A-10 1 39.67 62.11
A-11 1 43.03 60.22
A-12 1 39.18 61.7
A-13 1 48.82 71.38
A-14 1 63.1 59.71
A-15 1 70.46 68.61
A-16 1 74.67 68.8
A-17 1 35.87 61.68
A-18 1 60.28 66.14
A-19 1 62.45 59.14
A-20 1 70.50 60.24
A-21 1 66.32 78.1
A-22 1 61.52 68.02
A-23 1 67.67 70.53
A-24 1 65.4 76.01
A-25 1 63.12 85.53
B-1 2 82.44 79.68
B-2 2 42.35 61.76
B-3 2 25.15 82.52
C-1 3 89.56 88.44
C-2 3 21.14 40.28
C-3 3 20.67 30.74
C-4 3 34.64 30.43
C-5 3 50.03 59.71
C-6 3 17.82 31.47
화합물
 화학식
 IC50 (μM)
MDA-MB-468 MCF-7
제피티닙(Gefitinib) 8.39 20.81
A-10 1 23.1 > 30
A-11 1 - > 30
A-12 1 - > 30
A-13 1 28.9 > 30
A-17 1 - > 30
B-2 2 23.96 > 30
B-3 2 15.88 > 30
C-2 3 6.28 19.3
C-3 3 7.58 9.6
C-4 3 9.48 8.26
C-5 3 > 30 > 30
C-6 3 3.76 4.64
표 1의 결과에 의해 세포독성 실험(MTT assay)에서 활성이 있는 화합물 A-10 내지 11 및 A-17, B-2 내지 3, C-2 내지 6을 MCF-7 세포와 MDA-MB-468 세포에 대한 in vitro 활성 결과를 표 2 및 도 2에 나타내었다.
상기 표 2의 결과에 따르면, 화합물 C-3은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 키나아제 억제제로 사용되는 항암제인 제피티닙(Gefitinib)과 유사한 세포 생존율과 선택성을 나타내었고, (R)-형태의 입체 구조를 가지고 있는 화합물 B-2의 경우 활성은 제피티닙(Gefitinib)보다 낮지만 MDA-MB-468 세포에 보다 선택적인 항암 활성을 나타내었다.
<실험예 2> 병용처리(Combination treat)
최근 난치성 삼중음성유방암에 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 억제제와 다른 기전의 억제제의 병용은 치료적 상승효과를 나타내었다. 따라서 선행연구에서 합성된 화합물 중 활성과 선택성 높은 화합물 B--3과 C-2를 이용하여 제피티닙(gefitinib)과 병용하여 두 화합물이 상승효과를 확인해보았다. 도 3 내지 도 4에 나타난 바와 같이, 루미날 타입 A의 유방암 세포인 MCF-7과 달리 삼중음성유방암 세포인 MDA-MB-468에 대한 억제제의 병용처리는 향상된 항암활성을 나타내었다.

Claims (12)

  1. <화학식 1>
    Figure 112018022897630-pat00005

    상기 화학식 1에서, R1은 메톡시, 히드록시 또는 치환된 아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하되,
    상기 치환된 아민기는 메틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 헥실아민, 시클로헥실아민, 알릴아민(allylamine), 펄퓨릴아민, 메틸펄퓨릴아민, 메틸아미노싸이오펜, 벤질아민, 플루오로벤질아민, 메톡시벤질아민, 클로로벤질아민, 트리플루오로벤질아민, 메틸벤질아민, 아미노벤질아민, 티라민 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
  2. <화학식 1>
    Figure 112018022897630-pat00012

    상기 화학식 1에서, R1은 메톡시, 히드록시 또는 치환된 아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하되,
    상기 치환된 아민기는 메틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 헥실아민, 시클로헥실아민, 알릴아민(allylamine), 펄퓨릴아민, 메틸펄퓨릴아민, 메틸아미노싸이오펜, 벤질아민, 플루오로벤질아민, 메톡시벤질아민, 클로로벤질아민, 트리플루오로벤질아민, 메틸벤질아민, 아미노벤질아민, 티라민 중 어느 하나인 것을 특징으로 하고,
    상기 화학식 1로 표시되는 피라지노인돌론 유도체는
    인돌-2-카복실산, L-세리네이트 메틸 이스터 히드로클로라이드와 무수 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)를 무수 디클로로메테인(DCM)에 용해한 뒤 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)를 넣고 0℃ 조건에서 트리에틸아민(Et3N, TEA)을 혼합하여 메틸 (1H-인돌-2-카보닐)-L-세리네이트를 제조하는 제 1-1단계;
    상기 제조된 메틸 (1H-인돌-2-카보닐)-L-세리네이트에 트라이페닐포스핀 (PPh3)를 무수 테트라히드로퓨란(THF)에 녹인 후 디에틸 아조디카복시레이트(DEAD)를 넣고, 실온에서 24시간 동안 교반하여 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트를 제조하는 제 1-2단계;
    상기 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트와 염화소듐(NaOH)를 물(H2O)에 녹인 후 1시간 동안 교반하여 테트라히드로피라지노인돌 카복시산을 제조하는 제 1-3단계;
    상기 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트에 무수메탄올을 혼합한 뒤 치환된 아민기를 혼합하여 (S)-(치환된 작용기)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드를 제조하되,
    상기 치환된 아민기는 메틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 헥실아민, 시클로헥실아민, 알릴아민(allylamine), 펄퓨릴아민, 메틸펄퓨릴아민, 메틸아미노싸이오펜, 벤질아민, 플루오로벤질아민, 메톡시벤질아민, 클로로벤질아민, 트리플루오로벤질아민, 메틸벤질아민, 아미노벤질아민, 티라민 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제 1-4단계;
    상기 테트라히드로피라지노인돌 카복시산에 아닐린 및 무수 1-히드록시벤조트라이졸 (HOBt)를 무수 디클로로메테인 (DCM) 에 용해한 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보아이마이드 (EDC)를 넣고 0℃ 조건에서 트리에틸아민(TEA)을 혼합하여 (S)-1-옥소-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드를 제조하는 제 1-5단계;를 포함하여 제조되는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물의 제조방법
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 피라지노인돌론 유도체는
    메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (S)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate];
    (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시산 [(S)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylic acid];
    (S)-N-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-1-옥소-N-프로필-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-아이소프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-isopropyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-헥실-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-hexyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-시클로헥실-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-cyclohexyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-아릴-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-allyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-1-옥소-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-((5-methylfuran-2-yl)methyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-1-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(thiophen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(4-풀루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-fluorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(3-메틸옥시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methoxybenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(3-메틸옥시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methoxybenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(3-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-1-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-1-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-1-oxo-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(3-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-methylbenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-methylbenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(3-아미노벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(3-aminobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(4-아미노벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-aminobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N-(4-히드록시페닐에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N-(4-hydroxyphenethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 중 선택된 어느 하나 이상과 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)-타이로신 키나아제 억제제의 혼합물을 투여하도록 제조되는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
  5. <화학식 2>
    Figure 112018022897630-pat00006

    상기 화학식 2에서, R2는 메톡시기, 벤질아민기, 펄퓨릴아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
  6. <화학식 2>
    Figure 112018022897630-pat00013

    상기 화학식 2에서, R2는 메톡시기, 벤질아민기, 펄퓨릴아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하고,
    상기 화학식 2로 표시되는 피라지노인돌론 유도체는
    인돌-2-카복실산, D-세리네이트 메틸 이스터 히드로클로라이드와 무수 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)를 무수 디클로로메테인(DCM)에 용해한 뒤 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC)를 넣고 0℃ 조건에서 트리에틸아민을 혼합하여 메틸 (1H-인돌-2-카보닐)-D-세리네이트를 제조하는 제 2-1단계;
    상기 제조된 메틸 (1H-인돌-2-카보닐)-D-세리네이트에 트라이페닐포스핀 (PPh3)과 무수 테트라히드로퓨란(THF)에 녹인 후 디에틸 아조디카복시레이트(DEAD)를 넣고, 실온에서 24시간 동안 교반하여 메틸 (R)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트를 제조하는 제 2-2단계;
    상기 메틸 (R)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카보시레이트를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 벤질아민 또는 펄퓨릴아민을 넣고 실온에서 24시간동안 교반하여 (R)-N-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 또는 (R)-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드를 제조하는 제 2-3단계;를 포함하여 제조되는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물의 제조방법
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 피라지노인돌론 유도체는
    메틸 (R)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate];
    (R)-N-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(R)-N-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (R)-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(R)-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 중 선택된 어느 하나 이상과 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)-타이로신 키나아제 억제제의 혼합물을 투여하도록 제조되는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
  9. <화학식 3>
    Figure 112018022897630-pat00007

    상기 화학식 3에서, R3는 메톡시기, 벤질아민기, 퓨라닐메틸아민기, 클로로벤질아민기, 메틸퓨라닐메틸아민기, 싸이오페닐메틸아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
  10. <화학식 3>
    Figure 112018022897630-pat00014

    상기 화학식 3에서, R3는 메톡시기, 벤질아민기, 퓨라닐메틸아민기, 클로로벤질아민기, 메틸퓨라닐메틸아민기, 싸이오페닐메틸아민기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하고,
    상기 화학식 3으로 표시되는 피라지노인돌론 유도체는
    인돌-2-카복실산, L-세리네이트 메틸 이스터 히드로클로라이드와 무수 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)를 무수 디클로로메테인(DCM)에 용해한 뒤 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC)를 넣고 0℃ 조건에서 트리에틸아민을 혼합하여 메틸 (1H-인돌-2-카보닐)-L-세리네이트를 제조하는 제 3-1단계;
    상기 제조된 메틸 (1H-인돌-2-카보닐)-L-세리네이트에 트라이페닐포스핀 (PPh3)과 무수 테트라히드로퓨란(THF)에 녹인 후 디에틸 아조디카복시레이트(DEAD)를 넣고, 실온에서 24시간 동안 교반하여 제조된 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트를 제조하는 제 3-2단계;
    상기 메틸 (S)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트를 무기 디메틸포름아마이드 (anhydrous DMF)에 용해한뒤 포타슘카보네이트 (K2CO3)를 넣고 10분 정도 교반하고 벤질브로마이드 (7.00 equiv.)을 적가 한 뒤 24시간 동안 교반하여 메틸 (S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트를 제조하는 제 3-3단계;
    상기 메틸 (S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트를 무수 메탄올 (absolute methanol)에 녹인 후 벤질아민, 펄퓨릴아민, 클로로벤질아민, 메틸펄퓨릴아민 또는 메틸아미노싸이오펜을 혼합하여 (S)-2-벤질-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드, (S)-N,2-다이벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드, (S)-2-벤질-N-(3-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드, (S)-2-벤질-N-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드, 또는 (S)-2-벤질-1-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드를 제조하는 제 3-4단계;를 포함하여 제조되는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물의 제조방법
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 피라지노인돌론 유도체는
    메틸 (S)-2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시레이트 [methyl (S)-2-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxylate];
    (S)-2-벤질-N-(퓨란-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-N,2-다이벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-N,2-dibenzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-2-벤질-N-(3-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-N-(3-chlorobenzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-2-벤질-N-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-N-((5-methylfuran-2-yl)methyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];
    (S)-2-벤질-1-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카복시아마이드 [(S)-2-benzyl-1-oxo-N-(thiophen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide];으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 피라지노인돌론 유도체 중 선택된 어느 하나 이상과 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)-타이로신 키나아제 억제제의 혼합물을 투여하도록 제조되는 피라지노인돌론 유도체를 유효성분으로 하는 유방암 치료용 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물
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