JP2003506376A

JP2003506376A - １，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール誘導体

Info

Publication number: JP2003506376A
Application number: JP2001514339A
Authority: JP
Inventors: メンタ・アーネスト; ニコットラ・フランセスコ; ペスカリ・ニコレッタ; スピネリ・シルヴァノ
Original assignee: ノヴスファルマエス・ピー・エイ
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-07-31
Publication date: 2003-02-18
Also published as: CA2393915A1; ITMI991741A1; IT1313593B1; EP1200439B1; ATE243698T1; EP1200439A1; DE60003560D1; WO2001009136A1; ITMI991741A0; AU6278700A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ、Ｒ₁、ＸおよびＹはこの開示中の意味を持つ）は、固体腫瘍に対して抗腫瘍活性を有する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の属する技術分野］本発明は１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
誘導体および該誘導体を含有する薬剤組成物に関する。

【０００２】［従来の技術］３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１
（２Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−カルボキシメチルピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オンおよび１，２−ジヒドロ−３−
カルボキシメチルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オンなどの
ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体はテトラヘドロン（Tetrah
edron）、１９９４、（５）、４８８７〜９６頁に記載されている。これらの化
合物が抗腫瘍活性を有することは全く開示されていない。いくつかの１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インド
ールが、抗腫瘍活性、特に結腸および肺の腫瘍に対して有することが見出されて
いる。

【０００３】 [発明の開示] 本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物に関する。

【０００４】

【化２】

【０００５】式中、Ｒは、水素、任意に１個またはそれ以上の第１、第２または第３アミノ基、ヒ
ドロキシ基またはカルボキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₆シク
ロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアラキル
基であり、Ｒ₁は、水素、任意に１個以上の第１、第２または第３アミノ基、ヒドロキシ
基またはカルボキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキ
ル基、アラルキル基、ハロゲンであり、Ｙは、水素または−Ｏ−Ｒ₂基であり、Ｒ₂は、水素、任意に１個以上の第１、第２または第３アミノ基、ヒドロキシ
基またはカルボキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキ
ル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル
基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基であり、Ｘは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ ₁ 〜Ｃ₃ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アシ
ルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シア
ノ基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニル基、スルホニル基、Ｃ₁〜
Ｃ₃アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノスル
ホニル基、トリフルオロメチル基から独立して選択される１個またはそれ以上の
基である。

【０００６】Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、イソブチル基、特にメチル基である。置換されたアルキル基は、好ましくは２−ヒドロキシエチル基、２−アミノエ
チル基、２−ジメチルアミノエチル基、カルボキシメチル基である。Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキル基は、好ましくはシクロヘキシル基またはシクロペン
チル基である。アラルキル基は、好ましくはベンジル基またはフェネチル基である。

【０００７】アリール基は、好ましくはフェニル基、ナフチル基、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル
基、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルコキシ基、アミノ
基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アシルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルス
ルホニルアミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃ア
ルコキシカルボニル基、スルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルスルホニル基、アミノ
スルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノスルホニル基、トリフルオロメチル基か
ら選択された１個または２個の置換基によって置換されたフェニル基である。

【０００８】ヘテロアリール基は、好ましくはフリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ベ
ンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、インドリル基、ピリミジル基、
チアゾリル基である。ヘテロアリールアルキル基は、好ましくはピリジルメチル基、チエニルメチル
基、フリルメチル基、イソキノリルメチル基である。Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、好ましくはメトキシ基またはエトキシ基である。Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルコキシ基は、好ましくはジフルオロメトキシ基、トリクロロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基である。ハロゲンは、好ましくは塩素である。

【０００９】Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ基は好ましくはメチルアミノ基であり、Ｃ₁〜Ｃ₃アシ
ルアミノ基は好ましくはアセチルアミノ基であり、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルスルホニル
アミノ基は好ましくはメチルスルホニルアミノ基であり、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルスル
ホニル基は好ましくはメチルスルホニル基であり、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノスル
ホニル基は好ましくはメチルアミノスルホニル基およびジメチルアミノスルホニ
ル基である。

【００１０】式（Ｉ）で表される好ましい化合物の例は、ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、
Ｒ₁が水素またはメチル基であり、Ｘが水素であり、ＹがＯＲ₂であって、Ｒ₂が
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、アラルキル基またはアリール基である化合物である。Ｙが
ＯＲ₂の時、Ｒ₂は好ましくは次式（Ｉａ）で表されるように１，２−ジヒドロ−
１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール複素環系（heterocyclic syste
m）の８位に存在する。

【００１１】

【化３】

【００１２】式（Ｉ）で表される化合物は、次のスキームで示されるプロセスに従って製造
することができる。

【００１３】

【化４】

【００１４】既知であるかまたは既知の方法によって製造することのできる化合物（ＩＩ）
をハロゲン化アリル、例えば臭化アリルと反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得、
そのエステル基をアミド基に変換した後、化合物（Ｉ）に環化させる。

【００１５】化合物（Ｖ）の環化反応は、２段階で行われ、第１段階では触媒量の四酸化オ
スミウムおよび化学当量の過ヨウ化アルカリの存在下で操作され、第２段階では
酸性媒質中で、たとえば無水有機溶媒中でパラ−トルエンスルホン酸を用いて脱
水反応が行われる。

【００１６】上記のスキームで使用されるその他の反応は、Ｎ−アルキル化、エステル基の
加水分解、アミド化などに従来から使用される手順に従って行うことができる。
例えば、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂が、上記スキームの反応を妨げる置換基を含有してい
るときには、適当な保護基が使用され、後に常法に従って除去される。

【００１７】式（Ｉ）で表される化合物を合成する別法は、次のスキーム２で説明され、式
（Ｖ）の中間体に容易に酸化されるいずれかの官能基が四酸化オスミウムおよび
過ヨウ化アルカリによる反応の進行を妨害するときに有利に採用することができ
る。

【００１８】

【化５】

【００１９】式（ＩＩ）の化合物は加水分解され相当する２−インドールカルボン酸（ＶＩ
）となり、これを非プロトン性溶媒中で五塩化リン反応させ、そして次に２−ジ
メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールのようなアミノアセトアルデ
ヒド誘導体と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る。この化合物は次に酸、例
えばジオキサン中の塩酸ガスまたは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸など酸の
存在下で環化して式（Ｉ）で表される化合物となる。

【００２０】式（Ｉ）で表される化合物を合成するもう１つの別法は、式（Ｖ）の中間体の
置換基Ｒ中に存在し容易に酸化される官能基のいずれかが四酸化オスミウムと過
ヨウ化アルカリとの反応の進行を妨害するときに有利に採用できる方法であって
、ＲがＨである式（Ｉ）の化合物と次の式（ＶＩＩＩ）の中間体との反応である
。Ｒ’−Ｔ（ＶＩＩＩ）式中、Ｒ’はＨを除くＲと同じ意味を持ち、Ｔは、塩素または臭素などのハロゲ
ン、またはメシレート基（ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、ベンゼンスルホネート基（ＯＳＯ₂
Ｐｈ）またはｐ−トルエンスルホネート基などのスルホネートエステル基を表す
。

【００２１】この反応は、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルコキシ
ドまたは水素化物のようなプロトン受容体、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウ
ムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などの少なくとも１モル当量の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンなどの溶媒中で、０℃から溶媒還流温
度の間の温度で行われる。反応は、好ましくはＤＭＳＯまたはＤＭＦ中で、室温
で、少なくとも１当量の水酸化カリウムの存在下で行われる。ＹがＯＲ₂であり、Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物は、ＸがＯＲ₂であり、
Ｒ₂がベンジル基である式（Ｉ）の化合物の接触水素添加によって得ることがで
きる。

【００２２】本発明の化合物について、４種のヒト腫瘍細胞系：ＴＨ２９（大腸癌腫）、Ｐ
Ｃ３（前立腺癌腫）、Ｈ４６０Ｍ（肺癌腫）、ＭＣＦ−７（乳癌腫）に対して薬
理的試験を行った。細胞を試験化合物とともに１４４時間培養し、次にＭＭＴア
ッセイを用いて細胞毒性を測定した（Mosman, T.“Rapid Colorimetric Assay f
or Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytoto
xicity Assay”; J. Immunolog. Methods, （1983）, 65, 66 ; Green, L. M.,
Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantita
tion of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphopkines”, J. Immunol Metho
ds, (1984), 70, 257〜268）。得られたデータは、本発明の化合物が固形腫瘍、特に大腸および肺腫瘍に対し
て顕著な活性を有することを証している。

【００２３】本発明の化合物は、１日当たり０．０１ｍｇ〜１ｇ／体重１ｋｇの範囲の量で
投与することができる。好ましい投薬法（dosage regimen）は、体重約７０ｋｇ
の患者に対して活性物質約７０ｍｇ〜約３．５ｇを２４時間で投与するような単
位投与量を用いて、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であ
る。このような投薬法はより良い治療効果を得るために調節することができる。
例えば投与量は患者の治療状態を考慮して調節することができる。

【００２４】本発明の活性化合物は、経口、静脈内、筋肉内または皮下のルートを通して投
与することができる。本発明の化合物は、該化合物の抗腫瘍効果を相乗的に高めるために、周知の治
療方法に従って、腫瘍の退行を誘発するのに使用される他の薬剤と組み合わせて
投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる化
合物の例は、シスプラチン、カルボプラチン（carboplatin）、ドキソルビシン
（doxorubicin）、トポテカン（topotecan）、タキソル（taxol）、タキソテル
（taxotere）、ビンクリスチン、５−フルオロウラシルである。

【００２５】本発明の薬剤組成物は、治療に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を
薬理的に受容される賦形剤と混合して含有する。経口用組成物は一般に不活性希釈剤または可食担体を含有し、ゼラチンカプセ
ル中に入れるか、または錠剤にプレスすることができる。経口投与に適している
その他の形態はカプセル、ピル、エリキシル、懸濁液またはシロップである。

【００２６】錠剤、ピル、カプセルおよび同様な組成物は（活性成分の他に）次の成分を含
有することができる。ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントゴムまたは
ゼラチンなどのバインダー、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン
酸、プリモゲル（primogel）、コーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウムなどの滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などのグライダント（glidant）
、ショ糖またはサッカリンのような甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メ
チルまたはオレンジ香料などの芳香剤。選択される組成物がカプセルの形である
とき、この組成物は脂肪油のような液体担体を更に含有することができる。その
他の組成物は、物理的形態を変える他の種々の材料、砂糖またはシエラックなど
の被覆剤（錠剤およびピル用）などを含有することができる。組成物の調製に使
用される材料は、薬学的に純粋であって、使用投与量で毒性であってはならない
。

【００２７】非経口投与のための薬剤組成物を調製するために、活性成分は、更に溶液また
は懸濁液に混ぜることができる。溶液または懸濁液は次の成分を更に含有できる
。注射用の水、生理食塩溶液、オイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールまたはその他の合成溶剤などの無菌希釈剤、ベンジルアル
コールなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防
止剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩
、硫酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの溶液
張度調節剤（solution tonicity）。非経口製剤はアンプル、使い捨て注入器、
またはガラスないしプラスチックの小ビン中に入れることができる。

【００２８】［発明の実施の形態］以下の実施例によって、本発明を更に説明する。製造例１

【００２９】

【化７】

【００３０】６−ニトロ−２−アミノトルエン９５２．０ｍｇを水１５ｍｌ中に懸濁させ、
次にこれに濃Ｈ₂ＳＯ₄３ｍｌおよび１０％Ｈ₂ＳＯ₄１０ｍｌを添加する。アミン
がほとんど完全に溶解したとき、この溶液を０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ４ｍｌに溶解
したＮａＮＯ₂５６１．１ｍｇ（８．１３２mmol）を添加する。この混合物を１
時間３０分撹拌し、ＣｕＳＯ₄−５Ｈ₂Ｏ４６８．８ｍｇ（１．８７８mmol）およ
び尿素３６４．５ｍｇ（６．０７０mmol）を添加し、次に９０℃で２時間３０分
加熱し、最後に室温で一晩放置する。わら色(straw-yellow)の沈殿を濾過し、５％ＮａＯＨ３５ｍｌに溶解し、残渣
を濾過し、この溶液を５％ＨＣｌ（３６ｍｌ）で酸性ｐＨに酸性化する。沈殿を濾過し、真空下で乾燥して６８０ｍｇの淡黄色固体を得る。反応収率は７１％である。

【００３１】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｈ₃、Ｊ_3,2＝７．８０Ｈz）、７．１８
（ｔ、１Ｈ、Ｈ₂）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｈ₂、Ｊ_1,2＝７．４６Ｈｚ）、５．
４０〜４．５０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）融点：１３３〜１３５℃

【００３２】製造例２

【化８】

【００３３】製造例１の誘導体１３．４１ｇ（０．０８７６モル）を、不活性アルゴン雰囲
気下、丸底フラスコ内で乾燥ＤＭＦ（８８ｍｌ）に溶解し、次に乾燥Ｋ₂ＣＯ₃１
２．１２ｇ（０．０８７７mmol）を添加し、室温で３０分間撹拌した。その後、
臭化ベンジル１１．２ｍｌ（０．０９４３モル）を添加して６０℃に４時間加熱
した。反応はＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）によってモニターする。無機塩を濾別し、ＤＭＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、溶液を蒸発して体積を約４０
ｍｌにする。得られた油状残渣をシリカ（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１でパッ
ク）により濾過してわら色固体生成物１４．６２ｇを得る。反応収率は６８．６％である。

【００３４】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：７．４３〜７．０８（ｍ、８Ｈ、Ｈ₁、Ｈ₂、Ｈ₃、Ｐｈ上に水
素）、５．１４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ Ｐｈ）、２４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）

【００３５】製造例３

【化９】

【００３６】カリウムtert-ブトキシド８．４７ｇ（０．０７５５モル）およびシュウ酸ジ
エチル７０ｍｌを、不活性アルゴン雰囲気下、丸底フラスコ内で混合し、tert-
ブトキシドが溶解するまで撹拌する。この黄ばんだ溶液に製造例２の誘導体１４
．６２ｇ（０．０６０モル）を添加し、６０℃で２時間加熱する。反応はＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８．２）によりモニターする。得られた紫色溶液にエチルエーテル１２０ｍｌを加え、ｐＨを酢酸（４．４ｍ
ｌ）で中性に調整し、次いで、この混合物に水を加え、エーテル（８０ｍｌ^*３
）で抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発する。得られた残渣は次の反応に直接使用される。

【００３７】製造例４

【化１０】

【００３８】製造例３の誘導体２１．０ｇを丸底フラスコ内で９８％酢酸２２７ｍｌに溶解
し、次にＨ₂Ｏ１０．１ｍｌを加え、加熱還流する。その後、粉末亜鉛２９．０
８ｇ（０．４４５モル）を加え、３０分間かき混ぜる。反応はＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８．２）でモニターする。亜鉛塩を濾過し、エタノール（３０ｍｌ^*３）および酢酸（２５ｍｌ^*２）で洗
浄する。濾液を合わせて、これに水（２５０ｍｌ）を加えて生成物を沈殿させ、この沈
殿を濾過し、少量の水で洗浄する。得られた生成物は更に精製することを要しな
い。反応収率は２段階について７６．６％である。

【００３９】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｂｓ、１Ｈ、ＨＮ）、７．５３〜７．３３（ｍ、６
Ｈ、Ｈ₅、Ｐｈ上のＨ）、−７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｈ₈）、７．０３（ｄ、１Ｈ、
Ｈ₇）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｈ₉）、５．２３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ Ｐｈ）、４．
４１（ｑ、２Ｈ、ＣＯＯＥｔのＣＨ₂）、１．４９４（ｔ、３Ｈ、ＣＯＯＥｔの
ＣＨ₃）。

【００４０】製造例５４−ヒドロキシインド−ル−２−カルボン酸エチルを製造するための４−ベ
ンジルオキシインド−ル−２−カルボキン酸エチルの接触水素化製造例４の４−ベンジルオキシインド−ル−２−カルボキン酸エチル（１２２
．３ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２／１）中の溶液を、１０％パラジウム坦持チ
ャコール（８３．３ｍｇ）の存在下に、大気圧、室温下で水素化する。１時間４
５分後に水素の吸収が停止する。触媒を濾別し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄する
。一緒にした濾液を減圧下に蒸留することにより濃縮、乾固して、粗生成物を得
、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチ
ル＝８／２）により精製して７１．９ｍｇの４−ヒドロキシインドール−２−カ
ルボン酸エチルを得る。

【００４１】製造例６４−ベンジルオキシインドール−２−カルボキン酸エチルを製造するための４
−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチルの臭化ベンジルによるアルキル
化ＤＭＳＯ（１ｍｇ）中の４−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（
７１．９ｍｇ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、Ｋ₂ＣＯ₃（１０．３ｍｇ）
を添加し、１０分後、臭化ベンジル（０．０５ｍｌ）を添加する。この反応混合
物を２時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（１ｍｌ）で希釈し、５分後、存在する固体物
質を濾過して除去し、フィルター上の固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）で洗浄する。
一緒にした濾液を少量になるまで濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）によって精製して３２．２
ｍｇの４−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルを得る。融点：１６６〜１６８℃（酢酸／水）。

【００４２】同様にして次の化合物が製造される。４−（４−クロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチル、４−（４−メトキシベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチル、４−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシインドール−２−カルボン酸エ
チル。

【００４３】製造例７４−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルの４−ベンジルオキシ
インドール−２−カルボン酸への加水分解

【００４４】

【化１１】

【００４５】製造例４の誘導体１３．５５ｇ（０．０４５９モル）を丸底フラスコ内で６８
ｍｌのエタノールに溶解する。この混合物を５０℃に加熱し、蒸留水４０ｍｌに
溶解したＮａＯＨ２．３１ｇ（０．０５７８モル）を添加し、８０〜９０℃に２
時間加熱する。反応はＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２およびＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝
９：１）によりモニターする。混合物を５％ＨＣｌ（４２．０ｍｌ）で酸性ｐＨに酸性にして、沈殿した酸を
濾過する。得られた白ずんだ生成物は更に精製する必要はない。反応収率は定量
的である。

【００４６】製造例８Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシインド
ール−２−カルボキシアミド

【００４７】

【化１２】

【００４９】製造例７の粗製誘導体１４．００ｇ（０．０５２４モル）を丸底フラスコ内で
不活性アルゴン雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン８８ｍｌに溶解し、ＰＣｌ ₅ １３．１１５ｇ（０．０６２９モル）を添加し、この混合物を室温で３時間撹
拌し、次に４０℃に１時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を１，２−ジメトキシ
エタン３０ｍｌで溶解し、次にさらに不活性雰囲気下で０℃に冷却し、エチルエ
ーテル１００ｍｌに溶解した２−（メチルアミノ）アセトアルデヒドジメチルア
セタール１９ｍｌ（０．１４８モル）を添加する。この混合物を０℃で１０分間
撹拌し、次に室温に暖め、一晩撹拌する。反応はＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１およびＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝
９：１）によりモニターする。沈殿した生成物を濾過し、エーテルで充分洗浄する。得られた生成物は、痕跡
量の原料２−ジメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールをなお含有し
ている。しかしながらこの生成物は更に精製することはない。

【００５０】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｂｓ、１Ｈ、ＨＮ）、７．５１〜７．０２（ｍ、８
Ｈ、Ｈ₅、Ｈ₇、Ｈ₈、Ｐｈ上のＨ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｈ₉）、５．２２（ｓ
、２Ｈ、ＣＨ₂ Ｐｈ）、４．６５（ｔ、１Ｈ、Ｈ₁）、３．７５（ｂｓ、２Ｈ、Ｈ ₂ ）、３．４５（ｂｓ、９Ｈ、ＮＣＨ₃、ＯＣＨ₃）。

【００５１】同様にして、適当なインドール−２−カルボン酸とアミノアセトアルデヒドジ
アルキルアセタールとの反応により、次の化合物が製造される。

【００５２】Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール−２−カ
ルボキシアミド、融点：１３４〜１３５℃、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−インドール−２−カルボキシアミド、融
点：１０２〜１０３℃、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：１１．５（ｓ．１Ｈ）、７．６１
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（ｄ
ｄ、１Ｈ、８Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、８Ｈｚ）、
６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、３．８〜３．５（ｂｒ、２Ｈ）
、３．３５（２ｓ、９Ｈ）元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃の計算値Ｃ＝６４．１０、Ｈ＝６．９２、Ｎ＝１０．６８実測値：Ｃ＝６４．１０、Ｈ＝６．９４、Ｎ＝１０．６７

【００５３】Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール−２−カル
ボキシアミド、融点：１４５〜１４６℃、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：１１．６（ｓ．１Ｈ）、８．５（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．５８〜７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、３．３７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−メトキシインドール−２
−カルボキシアミド、融点：１０４〜１０５℃、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル−４−メトキシインドール−２−カルボキシ
アミド）、融点：１６５〜１６６℃、

【００５４】実施例１ａ）

【化１３】

【００５５】ＫＯＨ（粉砕ペレット）１．０７８０ｇ（１９．２０９mmol）を丸底フラスコ
内で不活性アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＳＯ５０ｍｌ中に懸濁する。この混合物
を５分間撹拌し、次に、４−メトキシインドール−２−カルボン酸メチル０．９
９２ｇ（４．８３４mmol）を添加し、４０分間撹拌する。この反応混合物に次に
臭化アリル０．８２６ｍｌ（９．７６４mmol）を添加し、反応が完了するまで室
温で撹拌する。１時間後、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）でチェックすることによ
り反応が完了する。この混合物に５％ＨＣｌを加えてｐＨを中性にし、次に水を
加え、最後に酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／酢酸エチル
＝９８：２）により精製して８０２．９ｍｇの４−メトキシ−１−アリル−イン
ドール−２−カルボン酸メチルが無色液体として得られる。反応収率は６８％である。

【００５６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：７．４５（ｓ、１Ｈ、Ｈ５）、７．２４（ｔ、１Ｈ、Ｈ₈）、
６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｈ₇、Ｊ_7.8＝８．４５Ｈｚ）、−６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｈ ₉ 、Ｊ_9.8＝７．７８Ｈｚ）、６．０４〜５．９２（ｍ、１Ｈ、Ｈ₂）、５．２０〜５．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈ₃）、５．１０〜５．０６（ｍ、１Ｈ、Ｈ_1a
）、４．９１〜４．８６（ｍ、１Ｈ、Ｈ_1b）、３．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃
Ｐｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＭｅのＯＣＨ₃）。

【００５７】ｂ）

【化１４】

【００５８】ａ）からの化合物１．９３０３ｇ（７．８７０mmol）を無水ＥｔＯＨ９ｍｌに
溶解し、この溶液にＨ₂Ｏ１２ｍｌに溶解したＮａＯＨ６５２．１ｍｇ（１５．
７４０mmol）を加え、６０〜７０℃で２時間加熱する。反応はＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１およびＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝
９：１）によってモニターする。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相をＨ₂Ｏで充分洗浄し、次に水の相
を９％ＨＣｌ（７ｍｌ）で酸性ｐＨに酸性化して、１−アリル−４−メトキシイ
ンドール−２−カルボン酸１１．６ｍｌを白色固体として得る。この生成物は更に精製する必要はない。反応収率は８６．８％である。

【００５９】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｓ、１Ｈ、Ｈ₅）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｈ₈）、７
．２６（ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨのＯＨ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｈ₇、Ｊ_7.8＝８．
４４Ｈｚ）、−６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｈ₉、Ｊ_9.8＝７．７３Ｈｚ）、６．１０〜
５．９２（ｍ、１Ｈ、Ｈ₂）、５．２３〜５．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈ₃）、５．１２
（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ_1a、Ｈ_1a,3＝１０．２３Ｈｚ、Ｊ_1a、1_b＝１．１３Ｈｚ）、４
．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ_1b、Ｈ_1b,3＝１６．０９Ｈｚ、Ｊ_1a、1_b＝１．１５Ｈｚ
）、３．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）。

【００６０】ｃ）

【化１５】

【００６１】ｂ）で得た誘導体３８８．５ｍｇ（１．６８０mmol）を丸底フラスコ内で不活
性アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ２．８ｍｌに溶解し、その後、ＰＣｌ₅４２４
．５ｍｇ（２．０３７mmol）を添加する。この混合物を室温で２時間３０分撹拌
し、次に４０〜５０℃で１時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を乾燥ＴＨＦ１．
２ｍｌに再溶解する。０℃に冷却後、反応混合物に１．５２ｇのＴＨＦ（３．３
４４mmol）溶液でＭｅＮＨ₂２．２０ｍｌを添加し１０分間撹拌し、次に室温に
一晩暖める。反応はＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝９：１）によりモニターする。この反応混合物に水を加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／酢酸エチル
＝６：４、およびカラムをパックするための０．５％トリエチルアミンをプラス
）により精製して２３２．６ｍｇの１−アリル−４−メトキシインドール−２−
カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。反応収率は５８％である。

【００６２】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｈ₈）、６．９９〜６．９５（ｍ、２Ｈ
、Ｈ₇、Ｈ₅）、６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｈ₉、Ｊ_9,8＝７．７１Ｈｚ）、６．１７〜
５．９２（ｍ、２Ｈ、Ｈ₂、ＮＨ）、５．２０（ｄ、２Ｈ、Ｈ₃）、５．１１〜５
．０６（ｍ、１Ｈ、Ｈ_1a、Ｈ_1a、2＝９．２８Ｈｚ、Ｊ_1a、1_b＝１．３４Ｈｚ）、
４．９６〜４．８７（ｍ、１Ｈ、Ｈ_1b、Ｈ_1b、2＝１６．５５Ｈｚ、Ｊ_1b、1_a＝１
．３５Ｈｚ）、３．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．００（ｄ、３Ｈ、ＮＣＨ₃ 、Ｊ_NH、_MeN＝５２Ｈｚ）。質量スペクトル（Ｃ、Ｉ）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋１）、２４６（Ｍ＋２）。

【００６３】ｄ）

【化１６】

【００６４】ｃ）で得た誘導体３８．４ｍｇ（０．１５７mmol）を丸底フラスコ内でアセト
ン／Ｈ₂Ｏ（１：１）８ｍｌに溶解し、次に０℃に冷却し、四酸化オスミウムの
ターシャリーブタノール溶液（５ｍｌ／溶液１ｍｌ）を０．４ｍｌ（０．００７
８６ｍモル）添加する。この混合物を５時間撹拌し、メタ過ヨウ化ナトリウム１
０８．８ｍｇ（０．５０９ｍモル）を添加する。反応はＴＬＣ（ＡｃＯＥt）によりモニターする。５日後に反応が完了する。この反応混合物に水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃を黄変するまで
加え、次に水を添加し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／酢酸エチル
＝１：９）により精製して、１９．０ｍｇの８−メトキシ−２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ
］インドールを白色固体として得る。反応収率は４９．１％である。

【００６５】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃） δ（ｐｐｍ）：７．２５〜７．００（ｍ、３Ｈ、Ｈ₈、Ｈ₅、Ｈ₇）、６．５７
（ｄ、１Ｈ、Ｈ₉）、５．４７〜５．４１（Ｍ、１Ｈ、Ｈ₁）、４．５２（ｄｄ、
１Ｈ、Ｈ_2a）、４．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ_2b）、３．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃
）、３．１５（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ₃）。

【００６６】ｅ）

【化１７】

【００６７】ｄ）で得た誘導体８３．２ｍｇ（０．３３８mmol）を丸底フラスコ内で不活性
アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸６７．７ｍｇ（０．３５６mmol）と４Å粉末のモレキュラーシーブ８７６ｍ
ｇとを加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応はＴＬＣ（酢酸エチル）によってモニターする。混合物をセライトによって濾過し、塩化メチレンで洗浄し、溶媒を蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／酢酸エチル＝１：９
）により精製して３８．４ｍｇの８−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ
−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドールを白色固体として得る。反応収率は５０％である。融点：１７８〜１７９℃。

【００６８】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ₅）、７．３６〜７．１９（ｍ，３Ｈ
，Ｈ₇，Ｈ₈，Ｈ₁，ＯＨ₂）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ₁，ＯＨ₂）、６．３９（ｄ
，１Ｈ，Ｈ₉）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃
Ｎ）。質量スペクトル（Ｃ．Ｉ．）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）。

【００７０】実施例２トリフルオル酢酸（０．０９３ｍｌ）を窒素雰囲気下でＮ−（２，２−ジメト
キシエチル）−４−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシアミド（１４８
ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍｌ）溶液に添加する。この反応混合物を室温で３
時間３０分放置し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）で希釈し、ＮＨ₄ＯＨ（水０．７
６ｍｌで希釈した３２％溶液０．７４ｍｌ）で中和する。有機相を分離し、水相
をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍｌ）で再抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発
乾固する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精
製する。所望の生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（６／４）で溶離して、８−ベンジ
ルオキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
（１９．６ｍｇ）、融点：２５９〜２６２℃が得られる。

【００７１】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：１０．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７
７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６５〜７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．２２
（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ）、６．６４（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．３（ｓ、２Ｈ）。

【００７２】酢酸エチル／イソプロパノール／塩化メチレン（１０／１／０．６）で更に溶
離して第２生成物である５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−１−オンが得られる。

【００７３】実施例３下記の１，２−ジヒドロ−１−１オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
は、実施例１に記載した方法で適当なインドール−２−カルボン酸のメチルまた
はエチルエステル（実施例１ａ）および適当なアミン（実施例１ｃ）を使用する
か、または実施例２に記載した方法で適当なＮ−（２，２−ジアルコキシエチル
）−インドール−２−カルボキシアミドを使用して得られる。

【００７４】２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インド
ール、融点：１４３〜１４５℃、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２
８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．２２（ｓ、１Ｈ）、６
．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。

【００７５】元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏの計算値Ｃ＝７２．７１、Ｈ＝５．０９、Ｎ＝１４．１９実測値Ｃ＝７１．９１、Ｈ＝５．０２、Ｎ＝１４．０１

【００７６】１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、融点：２
６３〜２６４℃、２−ベンジル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インド
ール、２−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ
［１，２−ａ］インドール、融点：１２０〜１２１℃、塩酸塩の融点：２６６〜
２７２℃、２−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［
１，２−ａ］インドール、

【００７７】８−ベンジルオキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［
１，２−ａ］インドール、融点：１７１〜１７２℃、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２
５Ｈｚ）、７．７０〜７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９１
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ）、
５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂の計算値Ｃ＝７４．９８、Ｈ＝５．３０、Ｎ＝９．２０実測値Ｃ＝７４．１１、Ｈ＝５．２５、Ｎ＝９．０
９

【００７８】７−ベンジルオキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ
−［１，２−ａ］インドール、融点：１９３〜１９４℃、７−ベンジルオキシ−２−（２−ピリジルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、７−ベンジルオキシ−２−（２−ピリジルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、７−ベンジルオキシ−２−（４−ピリジルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、７−ベンジルオキシ−２−ベンジル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジ
ノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−（２−フェニルエチル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジ
ノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１，２−ジ
ヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−（３−フルオロ−２−シアノフェニル）−１，２−
ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジル）
−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−（２−チエニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１，
２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、８−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，
２−ａ]インドール、８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インド
ール、融点：＞３００℃、７−ベンジルオキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ
[１，２−ａ]インドール、７−ベンジルオキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]
インドール、７−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，
２−ａ]インドール、７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インド
ール、７−ニトロ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２
−ａ]インドール、７−ニトロ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドー
ル、５−ニトロ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２
−ａ]インドール、５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドー
ル、７−メチルスルホニル−２−メチル１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ
[１，２−ａ]インドール、７−メチルスルホニル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−
ａ]インドール、７−メチル−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２
−ａ]インドール、７−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドー
ル、７−トリフルオロメトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピ
ラジノ[１，２−ａ]インドール、７−トリフルオロメトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，
２−ａ]インドール、７−フルオロ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，
２−ａ]インドール、７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インド
ール、７−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２
−ａ]インドール、７−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドー
ル、７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１
，２−ａ]インドール、７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]イン
ドール、６−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，
２−ａ]インドール、６−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インド
ール、６，８−ジメトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ
[１，２−ａ]インドール、６，８−ジメトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]
インドール、７−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，
２−ａ]インドール、７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インド
ール、７−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２
−ａ]インドール、７−ブロモ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドー
ル、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドール、６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジ
ノ[１，２−ａ]インドール、７−エチル−２−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２
−ａ]インドール、７−エチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]インドー
ル、７−ブロモ−９−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２
−ａ]インドール、２，９−ジメチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ[１，２−ａ]イ
ンドール、８−ベンジルオキシ−２，９−ジメチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール。

【００７９】実施例４水酸化カリウム粉末（１．００５ｇ）を乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）
に懸濁する。５分間撹拌後、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２
−ａ］インドール（０．５０ｇ）を添加し、次に３０分後、２−ジメチルアミノ
エチルクロライド塩酸塩（０．８９９ｇ）を添加する。６時間撹拌後、水で反応
を停止し、生成した沈殿を濾過により回収する。この固体を沸騰するtert-ブチ
ルメチルエーテルに溶解し、懸濁液を熱間濾過する。不溶解物質を捨てる。濾液
を濃縮乾固し、残渣をtert-ブチルメチルエーテルから２回再結晶する。最後に
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝９：１
）で精製して２−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２−ジヒドロ−１−オキ
ソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（１５４ｍｇ）、融点：１２０〜１２１
℃、を得る。

【００８０】同様にして次の化合物が得られる：７−ベンジルオキシ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２−ジヒドロ
−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、融点：２６５〜２６８℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ペスカリ・ニコレッタイタリー， 110，アイ−20052 モンザ，ヴィアジー．ビー．ストゥッキ (72)発明者スピネリ・シルヴァノイタリー， 110，アイ−20052 モンザ，ヴィアジー．ビー．ストゥッキＦターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 CC08 EE02 FF01 GG03 HH01 4C086 AA01 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（Ｉ）、【化１】（式中、Ｒは、水素、任意に１個以上の第１、第２または第３アミノ基、ヒドロキシ基
またはカルボキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキル
基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアラキル基であり、Ｒ₁は、水素、任意に１個以上の第１、第２または第３アミノ基、ヒドロキシ
基またはカルボキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキ
ル基、アラルキル基、ハロゲンであり、Ｙは、水素または−Ｏ−Ｒ₂基であり、Ｒ₂は、水素、任意に１個以上の第１、第２または第３アミノ基、ヒドロキシ
基またはカルボキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキ
ル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル
基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基であり、Ｘは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ ₁ 〜Ｃ₃ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アシ
ルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シア
ノ基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニル基、スルホニル基、Ｃ₁〜
Ｃ₃アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノスル
ホニル基、トリフルオロメチル基から独立して選択された１個またはそれ以上の
基である）で表される化合物。
【請求項２】ＯＲ₂基が１，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，
２−ａ］インドール複素環系の８位にある請求項１に記載の化合物。
【請求項３】ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、Ｒ₁が水素であり、Ｘが水
素であり、Ｒ₂がＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、アラルキル基またはアリール基である請
求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】活性成分として請求項１〜３に記載の化合物を、適当な担体
と混合して含有する薬剤組成物。
【請求項５】請求項１〜３に記載の化合物に加えて、相乗作用のある抗腫
瘍剤を含有する逐次または同時投与のための配合製剤（combined preparations
）としての請求項４に記載の組成物。
【請求項６】抗腫瘍剤の製造のための請求項１〜３の化合物の使用。