JP2011515452A - キナーゼ阻害剤として活性な3,4−ジヒドロ−2h−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
キナーゼ阻害剤として活性な3,4−ジヒドロ−2h−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Rは、−Ra、−CORa、−CONRaRb、−SO2Ra、および−COORaからなる群から選択され、
R1は、基−NRcRdまたは−ORcであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、同じであるかまたは異なり、それぞれ独立して水素、または直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルもしくはシクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリールもしくはアリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールC1−C6アルキルから選択された、場合によりさらに置換されている基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRbならびにRcおよびRdのいずれも、S、O、N、もしくはNHから選択された1つの追加のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を場合により含有する、場合により置換されている3から7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる。
R1が、基−NRcRdであり、RcおよびRdが、共に水素原子であるか、またはこれらの一方が水素原子であり、RcもしくはRdの残りの一方が直鎖もしくは分岐C1−C6アルキルもしくはC2−C6アルケニル基であるか、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である化合物である。
Rが、基Raであり、Raは水素であるか、または基−SO2Raであり、Raは、直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である化合物である。
Rが、基−CORaであり、Raは、直鎖または分岐C1−C6アルキル、シクロアルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である化合物である。
Rが、基−CONRaRbであり、RaおよびRbの一方は水素であり、他方は直鎖または分岐C1−C6アルキル、場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基である化合物である。
a)塩基性または酸性条件下、式(II)の化合物を加水分解するステップ、
−ORc基をR1によって表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式(VII)の別の化合物に変換するステップ、
e)前記式(VII)の化合物を還元して、式(I)の化合物またはこの塩を得て、
場合により、得られた式(I)の化合物を単一異性体に分離し、得られた式(I)の化合物を、アミノ部分を誘導体化することによって、および/または基−ORcをR1で表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式(I)の異なる化合物に変換し、および/または所望であれば、医薬的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
f.1)式(VIII)の酸またはハロゲン化アシルと反応させて、
RaCOZ(VIII)
(式中、Raは上に定義されたとおりであり、Zはハロゲンまたは基−OHである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
f.2)式(IX)のイソシアン酸エステルと反応させて、
RaNCO(IX)
(式中、Raは上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
f.3)式(X)のハロゲン化スルホニルと反応させて、
RaSO2Z’(X)
(式中、Raは上に定義されたとおりであり、Z’はハロゲンである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
f.4)式(XI)のハロゲン炭酸エステルと反応させて、
RaOCOZ’(XI)
(式中、RaおよびZ’は上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
f.5)適切なクロロギ酸エステルの存在下、式(XII)のアミンと反応させて、
HNRaRb(XII)
(式中、RaおよびRbは上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
(f.6)式(XIII)の適切なアルデヒドまたはケトン誘導体と反応させて、
Ra−CO−Ra(XIII)
(式中、Raはそれぞれ同じであるかまたは異なり、上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
(f.7)式(XIV)のハロゲン化物と反応させて、
Ra−Z’(XIV)
(式中、RaおよびZ’は上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
1つ以上の反応に従って反応させ、
場合により、得られた式(I)の化合物を単一異性体に分離し、得られた式(I)の化合物を、基−ORcをR1で表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式(I)の異なる化合物に変換し、および/または所望であれば、医薬的に許容される塩に変換する。
g.1)式(I)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を酸または塩基性加水分解して、式(I)の対応する化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素である。)または対応する塩を得る反応、
g.2)式(I)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を、式(XV)の化合物と反応させることによってエステル交換して、
Rc−OH(XV)
式(I)の対応する化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは異なるC1−C6アルキルである。)を得る反応、
g.3)式(I)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を、式(XVI)の化合物と反応させることによってアミノ分解して、
HNRcRd(XVI)
式(I)の対応する化合物(式中、R1は−NRcRdである。)を得る反応、
g.4)式(I)の化合物(式中、R1は基−OHである。)またはこの対応する塩を、上に定義された式(XV)の化合物と反応させることによってエステル化して、式(I)の対応する化合物(式中、R1は−ORcである。)を得る反応、
g.5)式(I)の化合物(式中、R1は基−OHである。)またはこの対応する塩を、上に定義された式(XVI)の化合物と反応させることによってアミド化して、式(I)の対応する化合物(式中、R1は−NRcRdである。)を得る反応の1つ以上の反応によって実行されることを特徴とする方法を提供する。
h.1)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を酸または塩基性加水分解して、式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素である。)または対応する塩を得る反応、
h.2)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を、上に定義された式(XV)の化合物と反応させることによってエステル交換して、式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは異なるC1−C6アルキルである。)を得る反応、
h.3)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を、上に定義された式(XVI)の化合物と反応させることによってアミド化して、式(VII)の化合物(式中、R1は−NRcRdである。)を得る反応、
h.4)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素である。)または対応する塩を、上に定義された式(XV)の化合物と反応させることによってエステル化して、式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素と異なる。)を得る反応、
h.5)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素である。)を、上に定義された式(XVI)の化合物と反応させることによってアミド化して、式(VII)の化合物(式中、R1は−NRcRdである。)を得る反応の1つ以上の反応によって実行されることを特徴とする方法を提供する。
i)酸または塩基性条件下、式(VII)の化合物(式中、R1はORcを表わし、RcはC1−C6アルキルである。)を加水分解するステップ、
j)得られた酸誘導体を、式(XVII)の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂と反応させるステップ、
(P)−CH2−NHRc(XVII)
(式中、(P)は樹脂であり、Rcは上に定義されたとおりである。)
k)得られた式(XVIII)の化合物を、
塩化クロム(II)、テトラブチルアンモニウム水素スルフィド、または塩化スズ(II)などの適切な還元剤と反応させるステップ、および
l)得られた式(XIX)の化合物を、
ステップ(f.1)から(f.7)のいずれか1つに記載のとおり反応させるステップ、
m)酸性条件下、得られた式(XX)の化合物から樹脂を開裂して、
Rは、−Ra、−CORa、−CONRaRb、−SO2Ra、および−COORaからなる群から選択され、R1は、基−NRcRdまたは−ORcであり、Ra、Rb、Rc、およびRdは、同じであるかまたは異なり、それぞれ独立して水素、または直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルもしくはシクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリールもしくはアリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールC1−C6アルキルから選択された、場合によりさらに置換されている基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRbならびにRcおよびRdのいずれも、S、O、N、もしくはNHから選択された1つの追加のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を場合により含有する、場合により置換されている3から7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる。
推定されるキナーゼ阻害剤の阻害活性、および選択された化合物の効力は、Kinase−Glo(登録商標)発光キナーゼアッセイ(Promega社から市販されており、Koresawa,MおよびOkabe,T.(2004)High−throughput screening with quantitation of ATP consumption:A universal non−radioisotope,homogeneous assay for protein kinase.Assay Drug Dev.Technol.2、153から60に記載されている。)の使用に基づくアッセイ法によって求める。
BSA ウシ血清アルブミン
Tris 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール
Hepes N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
DTT threo−1,4−ジメルカプト−2,3−ブタンジオール
THF テトラヒドロフラン
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
TFA トリフルオロ酢酸
TMOF オルトギ酸トリメチル
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
mg ミリグラム
μg マイクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
M モル
mM ミリモル
μM マイクロモル
nM ナノモル
このアッセイは、キナーゼ活性および/または阻害を測定するために設けられた。このアッセイは均質であり、すべての種類のプロテインキナーゼに適しており、迅速で、放射能を含まない。
1)3×酵素混合物(キナーゼ緩衝液3×で実施)、5μl/ウェル
2)3×基質およびATP混合物(ddH2Oで実施)、5μl/ウェル
3)3×式(I)の化合物(ddH2O−3%DMSOに希釈)、5μl/ウェル
最初に、試験プレートに化合物希釈液(30μM、3×希釈に相当)5μlを添加し、その後、研究中の各標的に特異的な酵素混合物(3×)用のリザーバ1つおよびATP混合物(3×)用1つと共にロボット化ステーションに搭載した。
ATP濃度:1μM
酵素濃度:100nM
反応緩衝液:Hepes 50mM pH7.5、MgCl2 5mM、MnCl2 1mM、DTT 1mM、NaOVO3 3uM、0.2mg/ml BSA
一般的方法
フラッシュクロマトグラフィはシリカゲル(Merck grade 9395、60A)で行った。高圧液体クロマトグラフィの保持時間(HPLC:r.t.値)は、以下のとおり求めた。
可変UV検出器mod2487、化学発光窒素検出器(CLND、Antek8060)、およびWaters ZQ2000質量検出器(ESIインターフェイス)を装備したWaters Alliance LC mod.2795をこの適用に用いた。総流量を分け、固定比率(64:15:21 UV:MS:CLND)で3つの検出器に分配した。液体クロマトグラフは、50℃で恒温にした30×3.0mmI.D.カラム(Waters xBridge C18、3.5um粒子)を備えた。2つの移動相を用いた。相Aは、0.05%w/vギ酸(高度精製水中50%ギ酸Fluka09676 1mL/L)であり、相Bは、0.035%w/vのギ酸(50%ギ酸Fluka09676 700μL/L)を含有する70/25/25(v/v/v)MeOH/iPrOH/H2Oであった。
計器類:996Waters PDA検出器、およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ2000シングル四重極質量分析計を装備したWaters2790 HPLCシステム。
5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(II)(5.15g、22mmol、1当量)のTHF/MeOH/H2O1:1:2(180ml)懸濁液に、LiOHH2O(1.06g、46.2mmol、2.1当量)を添加した。最終懸濁液は暗黄色に変わり、これを25℃で攪拌した。30分後に溶解が完了し、全変換は6時間後に達成された。反応混合物を0℃に冷却し、溶液がpH5に達するまで、2N HClでクエンチした。減圧下、有機揮発物を除去し、白色沈殿物を濾過し、乾燥して、式(III)の化合物を得た。収量=4.53g(定量的)。
LCMS(HPLC法2):m/z205[M−H]−@r.t.2.58分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.59(dd,J=15.91,5.67Hz,1H)2.82(dd,J=15.97,8.29Hz,1H)3.58(dd,J=12.86,5.67Hz,1H)3.89(dd,J=13.35,4.08Hz,1H)5.17−5.23(m,1H)7.36(s,1H)7.80(d,J=9.15Hz,1H)8.15(dd,J=9.15,2.32Hz,1H)8.27(d,J=5.12Hz,1H)8.72(d,J=2.32Hz,1H)12.58(br.s.,1H)。
式(III)の化合物(4.53g、22mmol、1当量)の無水ジオキサン(50ml)懸濁液に、塩化チオニル(8ml、110mmol、5当量)を添加した。最終懸濁液を乾燥雰囲気(CaCl2バルブ)で2時間還流し、進行中、反応物は淡褐色溶液に変化した。反応物を25℃に冷却し、減圧下、有機揮発物を除去し、次いで無水トルエン(25ml)を添加して、真空下除去し、この操作を2回繰り返した。褐色の残留物(22mmol、1当量)を、ジオキサン/水4:1(100ml)中NaHCO3(3.7g、43.95mmol、2当量)および2,2−ジメトキシ−エチルアミン(2.39ml、21.97mmol、1当量)の0℃の冷却溶液に少しずつ添加し、懸濁液を室温で2時間攪拌した。減圧下、有機揮発物を除去し、黄色沈殿物を濾過し、乾燥して、5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミド(IV)を得た。収量=5.80g(90%)。
LCMS(HPLC法2):m/z294[M+H]+@r.t.4.46分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.31(s,6H)3.40(t,J=5.73Hz,2H)4.53(t,J=5.49Hz,1H)7.43(d,J=1.46Hz,1H)7.57(d,J=9.02Hz,1H)8.07(dd,J=9.02,2.32Hz,1H)8.70(d,J=2.32Hz,1H)8.80(t,J=6.04Hz,1H)12.30(s,1H)。
2N HCl(13.75ml、27.5mmol、2.5当量)を、式(IV)の化合物(3g、11mmol、1当量)のアセトン(200ml)溶液に添加し、最終溶液を25℃で48時間攪拌した。減圧下、この溶液を乾燥し、黄色の固体として式(V)の化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。30gスケールで同じ手順を円滑に進めた。典型的収率:97%。
警告:より大きいスケールでは、残留HClが次のステップを妨げるのを回避するために、恒量まで慎重な乾燥ステップが必須である。
LCMS(HPLC法2):m/z246[M−H]−@r.t.3.1分(ブロードピーク).
LiOH*H2O(509mg、12.14mmol、1.5当量)を、ホスホノ酢酸トリメチル(VI)(1.28ml、8.90mmol、1.2当量)、式(V)の化合物(2.0g、8.09mmol、1当量)、および水(4.4ml、240mmol、30当量)のTHF(100ml)溶液に添加し、この溶液を25℃で4時間攪拌し、次いで減圧下、有機揮発物を除去し、粗残留物を、水100mlを添加した後、さらに精製することなく次のステップに用いた。
LCMS(HPLC法2):m/z304[M+H]+@r.t.3.96分.1H NMR(単離生成物)(400MHz,DMSO−d6)δppm2.68(dd,J=15.61,6.22Hz,1H)2.92(dd,J=15.49,7.44Hz,1H)3.51(s,3H)3.58(ddd,J=13.29,5.37,1.10Hz,1H)3.90(dd,J=13.41,4.15Hz,1H)5.25(dt,J=6.83,3.66Hz,1H)7.36(s,1H)7.75(d,J=9.15Hz,1H)8.17(dd,J=9.27,2.32Hz,1H)8.28(d,J=5.00Hz,1H)8.72(d,J=2.20Hz,1H)。
LiOH*H2O(408mg、9.72mmol、1.2当量)を、実施例4の粗製物の水溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で4時間攪拌した。褐色懸濁液を濾過した。暗褐色母液を、pH5に達するまで(黄色沈殿物)2N HClでクエンチし、減圧下、有機揮発物を除去し、黄色沈殿物を濾過した。この粗材料をアセトン(20ml/g粗製物)と共に12時間攪拌し、その後、溶解していない材料を濾過し、減圧下乾燥した(淡黄色固体)。収量:式(VII)の酸誘導体1.2g(2ステップで50%)UV純度89%@254nm。
LCMS(HPLC法2):m/z288[M−H]−@r.t.2.62分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.59(dd,J=15.91,5.67Hz,1H)2.82(dd,J=15.97,8.29Hz,1H)3.58(dd,J=12.86,5.67Hz,1H)3.89(dd,J=13.35,4.08Hz,1H)5.17−5.23(m,1H)7.36(s,1H)7.80(d,J=9.15Hz,1H)8.15(dd,J=9.15,2.32Hz,1H)8.27(d,J=5.12Hz,1H)8.72(d,J=2.32Hz,1H)12.58(br.s.,1H)。
4−(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)ブチリルアミノメチル樹脂(コポリスチレン−1%DVB)(6.0g、5.88mmol、0.98mmol/g、1当量)を無水THF(60ml)に懸濁し、アリルアミン(29.4mmol、5当量)を添加した。得られた懸濁液を25℃で2時間振盪した。次いで、酢酸(1.68ml、29.4mmol、5当量)およびNaBH(AcO)3(3.12g、14.7mmol、3当量)を添加し、最終懸濁液を25℃で16時間振盪した。樹脂をTHF(2サイクル)、MeOH(2サイクル)、DCM(2サイクル)、MeOH(2サイクル)、DMF(2サイクル)、およびDCM(3サイクル)で洗い流し、その後、窒素流中で乾燥した。
LCMS(HPLC法1A):m/z377[M+H]+@r.t.2.41分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.62(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J=4.9Hz,1H),7.92(t,J=5.6Hz,1H),7.36−7.47(m,2H),7.00(s,1H),4.85−5.14(m,1H),3.83(dd,J=13.2,4.3Hz,1H),3.48(dd,J=12.8,5.6Hz,1H),3.09(s,2H),2.85−3.03(m,2H),2.31(s,6H),2.20(br.s.,8H),1.27−1.51(m,2H)。
LCMS(HPLC法1B):m/z519[M+H]+@r.t.3.2分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.03(d,J=5.0Hz,1H),7.86(t,J=5.4Hz,1H),7.66−7.72(m,2H),7.56−7.61(m,2H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.96(s,1H),4.91−5.00(m,1H),3.77(dd,J=13.0,4.5Hz,1H),3.42−3.49(m,1H),2.85−2.94(m,2H),2.38−2.58(m,2H),2.13(br.s.,8H),1.29−1.40(m,2H)。
LCMS(HPLC法1B):m/z448[M+H]+@r.t.4.3分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.51(s,1H),8.46(s,1H),8.11(t,J=5.6Hz,1H),8.00(d,J=5.0Hz,1H),7.83(d,J=1.7Hz,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.34−7.39(m,2H),7.24(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.84−6.89(m,2H),5.59−5.71(m,1H),4.95−5.04(m,3H),3.83(dd,J=12.9,4.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.60−3.65(m,2H),3.49(dd,J=13.4,5.2Hz,1H),2.57−2.64(m,1H),2.46−2.53(m,1H)。
LCMS(HPLC法2):m/z517[M+H]+@r.t.5.91分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.40(t,J=5.7Hz,2H),7.87−8.04(m,2H),7.27−7.33(m,2H),7.01(dd,J=7.6,1.6Hz,3H),4.88−5.08(m,2H),4.38(s,3H),4.06−4.26ppm(m,4H)。
Claims (33)
- 式(I)の化合物であって、
Rは、−Ra、−CORa、−CONRaRb、−SO2Ra、および−COORaからなる群から選択され、
R1は、基−NRcRdまたは−ORcであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、同じであるかまたは異なり、それぞれ独立して水素、または直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルもしくはシクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリールもしくはアリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールC1−C6アルキルから選択された、場合によりさらに置換されている基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRbならびにRcおよびRdのいずれも、S、O、N、もしくはNHから選択された1つの追加のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を場合により含有する、場合により置換されている3から7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる、式(I)の化合物および医薬的に許容されるこの塩。 - R1が、基−NRcRdであり、RcおよびRdが、共に水素原子であるか、またはこれらの一方が水素原子であり、RcもしくはRdの残りの一方が直鎖もしくは分岐C1−C6アルキルもしくはC2−C6アルケニル基であるか、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rが、基Raであり、Raは水素であるか、または基−SO2Raであり、Raは、直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキルである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- Rが、基−CORaであり、Raは、直鎖または分岐C1−C6アルキル、シクロアルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- Rが、基−CONRaRbであり、RaおよびRbの一方は水素であり、他方は直鎖または分岐C1−C6アルキル、場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基である、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- Ra、Rb、Rc、およびRdのいずれかが、独立してハロゲン、ニトロ、場合により置換されているオキソ基(=O)、カルボキシ、シアノ、C1−C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ基、カルボニルアミノ基、またはヒドロキシ基である、請求項1から5に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1に定義された式(I)の化合物を調製する方法であって、この方法が、
f)式(I)の化合物を、以下の
f.1)式(VIII)の酸またはハロゲン化アシルと反応させて、
RaCOZ(VIII)
(式中、Raは請求項1に定義されたとおりであり、Zはハロゲンまたは基−OHである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
f.2)式(IX)のイソシアン酸エステルと反応させて、
RaNCO(IX)
(式中、Raは上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
f.3)式(X)のハロゲン化スルホニルと反応させて、
RaSO2Z’(X)
(式中、Raは上に定義されたとおりであり、Z’はハロゲンである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
f.4)式(XI)のハロゲン炭酸エステルと反応させて、
RaOCOZ’(XI)
(式中、RaおよびZ’は上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
f.5)適切なクロロギ酸エステルの存在下、式(XII)のアミンと反応させて、
HNRaRb(XII)
(式中、RaおよびRbは上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
(f.6)式(XIII)の適切なアルデヒドまたはケトン誘導体と反応させて、
Ra−CO−Ra(XIII)
(式中、Raはそれぞれ同じであるかまたは異なり、上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
(f.7)式(XIV)のハロゲン化物と反応させて、
Ra−Z’(XIV)
(式中、RaおよびZ’は上に定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を得るステップ、
いずれか1つの選択的ステップに従って反応させ、
場合により、得られた式(I)の化合物を単一異性体に分離し、得られた式(I)の化合物を、基−ORcを請求項1に定義されたR1で表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式(I)の異なる化合物に変換し、および/または所望であれば、医薬的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項8に記載の方法であって、Rは水素であり、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである式(I)の化合物が、以下の
a)塩基性または酸性条件下、式(II)の化合物を加水分解するステップ、
c)酸性条件下、得られた式(IV)の化合物を脱保護するステップ、
場合により、得られた式(VII)の化合物を、
−ORc基を請求項1に定義されたR1によって表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式(VII)の別の化合物に変換するステップ、
e)前記式(VII)の化合物を還元して、式(I)の化合物またはこの塩を得て、
場合により、得られた式(I)の化合物を単一異性体に分離し、得られた式(I)の化合物を、アミノ部分を誘導体化することによって、および/または基−ORcを請求項1に定義されたR1で表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式(I)の異なる化合物に変換し、および/または所望であれば、医薬的に許容される塩に変換するステップに従って調製されることを特徴とする方法。 - 請求項8に記載の方法であって、式(I)の化合物から式(I)の別の化合物への任意の変換が、以下の
g.1)式(I)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を酸または塩基性加水分解して、式(I)の対応する化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素である。)または対応する塩を得る反応、
g.2)式(I)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を、式(XV)の化合物と反応させることによってエステル交換して、
Rc−OH(XV)
式(I)の対応する化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは異なるC1−C6アルキルである。)を得る反応、
g.3)式(I)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を、式(XVI)の化合物と反応させることによってアミノ分解して、
HNRcRd(XVI)
式(I)の対応する化合物(式中、R1は−NRcRdである。)を得る反応、
g.4)式(I)の化合物(式中、R1は基−OHである。)またはこの対応する塩を、上に定義された式(XV)の化合物と反応させることによってエステル化して、式(I)の対応する化合物(式中、R1は−ORcである。)を得る反応、
g.5)式(I)の化合物(式中、R1は基−OHである。)またはこの対応する塩を、上に定義された式(XVI)の化合物と反応させることによってアミド化して、式(I)の対応する化合物(式中、R1は−NRcRdである。)を得る反応の1つ以上の反応によって実行されることを特徴とする方法。 - 請求項8および9に記載の方法であって、式(VII)の化合物が
式(VII)の別の化合物に変換され、前記変換が以下の
h.1)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を酸または塩基性加水分解して、式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素である。)または対応する塩を得る反応、
h.2)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を、請求項10に定義された式(XV)の化合物と反応させることによってエステル交換して、式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは異なるC1−C6アルキルである。)を得る反応、
h.3)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を、請求項10に定義された式(XVI)の化合物と反応させることによってアミド化して、式(VII)の化合物(式中、R1は−NRcRdである。)を得る反応、
h.4)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素である。)または対応する塩を、上に定義された式(XV)の化合物と反応させることによってエステル化して、式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素と異なる。)を得る反応、
h.5)式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、Rcは水素である。)を、上に定義された式(XVI)の化合物と反応させることによってアミド化して、式(VII)の化合物(式中、R1は−NRcRdである。)を得る反応の1つ以上の反応によって実行されることを特徴とする方法。 - 請求項1に定義された式(I)の化合物、または医薬的に許容されるこの塩を調製する方法であって、この方法が
i)酸または塩基性条件下、式(VII)の化合物(式中、R1は−ORcであり、RcはC1−C6アルキルである。)を加水分解するステップ、
j)得られた酸誘導体を、式(XVII)の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂と反応させるステップ、
(P)−CH2−NHRc(XVII)
(式中、(P)は樹脂であり、Rcは請求項1に定義されたとおりである。)
k)得られた式(XVIII)の化合物を、
塩化クロム(II)、テトラブチルアンモニウム水素スルフィド、または塩化スズ(II)などの適切な還元剤と反応させるステップ、および
l)得られた式(XIX)の化合物を、
ステップ(f.1)から(f.7)のいずれか1つに記載のとおり反応させるステップ、
m)酸性条件下、得られた式(XX)の化合物から樹脂を開裂して、
- 2つ以上の式(I)の化合物、
Rは、−Ra、−CORa、−CONRaRb、−SO2Ra、および−COORaからなる群から選択され、
R1は、基−NRcRdまたは−ORcであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、同じであるかまたは異なり、それぞれ独立して水素、または直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルもしくはシクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリールもしくはアリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールC1−C6アルキルから選択された、場合によりさらに置換されている基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRbならびにRcおよびRdのいずれも、S、O、N、もしくはNHから選択された1つの追加のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を場合により含有する、場合により置換されている3から7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる。)
および医薬的に許容されるこの塩のライブラリ。 - R1が、基−NRcRdであり、RcおよびRdが、共に水素原子であるか、またはこれらの一方が水素原子であり、RcもしくはRdの残りの一方が直鎖もしくは分岐C1−C6アルキルもしくはC2−C6アルケニル基であるか、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項13に記載のライブラリ。
- Rが、基Raであり、Raは水素原子であるか、または基−SO2Raであり、Raは、直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項13または14に記載のライブラリ。
- Rが、基−CORaであり、Raは、直鎖または分岐C1−C6アルキル、シクロアルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項13または14に記載のライブラリ。
- Rが、基−CONRaRbであり、RaおよびRbの一方は水素原子であり、RaおよびRbの他方は直鎖または分岐C1−C6アルキル、場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基である、請求項13または14に記載のライブラリ。
- プロテインキナーゼ活性の調節異常に起因および/または関連する疾患を治療する方法であって、これを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に定義された式(I)の化合物を投与することを含む方法。
- プロテインキナーゼ活性の調節異常に起因および/または関連する疾患が、癌、ウイルス感染、HIV感染個体におけるAIDS発症の予防、細胞増殖性障害、自己免疫障害、および神経変性障害からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 癌が、癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌を含む皮膚など;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉種を含む間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;中皮腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 腫瘍の血管新生および転移の阻害、ならびに臓器移植拒絶および移植片対宿主病の治療を提供する、請求項19に記載の方法。
- これを必要としている哺乳動物を、少なくとも1種の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせて、放射線療法または化学療法レジメンに供することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- これを必要としている哺乳動物がヒトである、請求項19に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性を阻害するin vitroでの方法であって、キナーゼを有効量の請求項1に定義された式(I)の化合物と接触させることを含む方法。
- 治療上有効量の請求項1に定義された式(I)の化合物、ならびに少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤、担体、および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 抗癌療法において同時、個別、または逐次的に使用する併用調剤として、1種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 抗癌療法において同時、個別、または逐次的に使用する併用調剤として、請求項1に定義された式(I)の化合物、または請求項27に定義されたこの医薬組成物、および1種以上の化学療法剤を含む製品またはキット。
- 薬剤として使用するための、請求項1に定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- プロテインキナーゼ活性の変化に起因および/または関連する疾患を治療する方法において使用するための、請求項1に定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- プロテインキナーゼ活性の変化に起因および/または関連する疾患を治療する薬剤の製造における、請求項1に定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
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