JP2013518072A - タンパク質キナーゼモジュレーターとしての6,7−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(5h)−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、−NR3R4又は−OR3であり;
R2は、水素原子又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−C6アルキル及びヘテロアリールC1−C6アルキルから選択される場合によって置換されている基であり;
R3及びR4は、同一であり若しくは異なり、それぞれ独立に、水素原子又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1−C6アルキルから選択される場合によって置換されている基であり、又はR3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、S、O、N及びNHから選択される1個の追加のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基を場合によって含有する場合によって置換されている3から7員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成し得る。)の6,7−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(5H)−オン化合物又は医薬的に許容されるこの塩を提供することである。
a)式(II):
−式(I)の化合物を単一の異性体に分離するステップ;
−イミダゾール部分への水素以外の上記に定義されたR2基の導入によって式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するステップ;
−基−OR3を上記に定義された異なる基R1で置換することによって式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するステップ;
−式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換するステップ又は塩を遊離の化合物(I)に変換するステップ
の一つ又は複数を実施するステップ。
a)上記に定義された式(II)の化合物を脱炭酸化するステップ。
本発明は、そのプロセスが、以下を含むことを特徴とする、上記に定義された式(I)の化合物の調製のためのプロセスをさらに提供する。
b)上記に定義された式(III)の化合物を、上記に定義された式(IV)の化合物又はこの塩と反応させて式(I):
−式(I)の化合物を単一の異性体に分離するステップ;
−イミダゾール部分への水素以外の上記に定義されたR2基の導入によって式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するステップ;
−基−OR3を上記に定義された異なる基R1で置換することによって式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するステップ;
−式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換するステップ又は塩を遊離の化合物(I)に変換するステップ。
c)式(I)の化合物(式中、R3は、C1−C6アルキルであり、R2は、水素である。)の、式R2−Z(V)の化合物(式中、R2は、上記に定義されたとおりであるが水素ではなく、Zは、ハロゲンである。)との、式(I)の化合物を得るための反応:
d.1)式(I)の化合物(式中、R1は、−OHである。)又はこの塩を得るための式(I)の化合物(式中、R3は、C1−C6アルキルである。)の酸又は塩基性加水分解;
d.2)式(I)の化合物(式中、R3は、異なるC1−C6アルキルである。)を得るための、式R3−OH(VI)の化合物(式中、R3は、異なるC1−C6アルキルである。)との反応による式(I)の化合物(式中、R3は、C1−C6アルキルである。)のエステル交換;
d.3)式(I)の化合物(式中、R1は、−NR3R4であり、R3及びR4は、上記に定義されたとおりである。)を得るための、式H−NR3R4(VII)の化合物(式中、R3及びR4は、上記に定義されたとおりである。)との反応による式(I)の化合物(式中、R3は、C1−C6アルキルである。)のアミノ分解;
d.4)式(I)の化合物(式中、R1は、−OR3であり、R3は、上記に定義されたとおりであるが水素ではない。)を得るための、上記に定義された式(VI)の化合物との反応による式(I)の化合物(式中、R1は、−OHである。)又はこの塩のエステル化;
d.5)式(I)の化合物(式中、R1は、−NR3R4であり、R3及びR4は、上記に定義されたとおりである。)を得るための、上記に定義された式(VII)の化合物との反応による式(I)(式中、R1は、−OHである。)又はこの塩のアミド化。
b’)式(III’)の化合物:
e)式(VIII):
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性及び選択された化合物の効能は、Kinase−Glo(登録商標)Luminescent Kinase Assayの使用に基づくアッセイの方法によって求められる(Promega corporationから市販されており、Koresawa,M.及びOkabe,T.(2004年)High−throughput screening with quantitation of ATP consumption:A universal non−radioisotope,homogeneous assay for protein kinase.Assay Drug Dev.Technol.2巻、153−60頁に記載されている。)。
ATP アデノシン三リン酸
BSA ウシ血清タンパク
Tris 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール
Hepes N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
DTT トレオ−1,4−ジメルカプト−2,3−ブタンジオール
TFFH テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
THF テトラヒドロフラン
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム エキサフルオロホスフェート
DABAL トリメチルアルミニウム及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの付加物
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DHBTOH 3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン
TFA トリフルオロ酢酸
TMOF トリメチルオルトホルメート
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMA ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
mg ミリグラム
μg ミクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
μL ミクロリットル
M モル
mM ミリモル
μΜ ミクロモル
nM ナノモル
r.t. 保持時間
このアッセイは、キナーゼ活性及び/又は阻害の測定のために構成された。これは、均質であり、全てのタイプのタンパク質キナーゼに適し、迅速で放射能フリーである。
本発明者らは、384ウェル−プレートにおけるアッセイを確立した。試験ミックスは、以下から構成された。
1)3×酵素ミックス(3×キナーゼ緩衝液中でなされた)、5μl/ウェル
2)3×基質及びATPミックス(D2O中でなされた)、5μl/ウェル
3)3×式(I)の化合物(D20−3%DMSOに希釈された)−5μl/ウェル)
結果として、10μMにおける阻害の百分率を、各試験化合物について評価した。化合物の希釈及びアッセイスキームについて以下を参照されたい。各酵素が、これ自体の緩衝液組成、基質タイプ及び濃度を有した。代わりに、インキュベーション時間は、全てのターゲットについて90分であった。
試験プレートに、最初に、5μlの化合物希釈液(30μM、3×希釈に対応する)を添加し、次いで、試験中の各ターゲットに対して特異的な酵素ミックス(3×)用の一つの容器及びATPミックス(3×)用の一つの容器と一緒に自動化ステーションに装填した。
ATP濃度:1μΜ
酵素濃度:100nM
反応緩衝液:Hepes 50mM pH7.5、MgCl2 5mM、MnCl2 1mM、DTT 1mM、Na3V04 uM、0.2mg/ml BSA
アッセイ手順:5ulの式(I)の化合物(3×)を添加し、緩衝液1×中の5μlのATP/Sミックス(3×)を添加し;緩衝液2×+3×BSA中の5μlの酵素を添加し;ブランク用に、酵素を含まない5μlの緩衝液2×+3×BSAを添加する。90分のインキュベーション後、15μl/ウェルのKinase−Glo試薬を添加する。発光シグナルを安定化させるための60−90分のインキュベーション後、ViewLux装置でプレートを読んだ。
i.Dowex樹脂調製
500gの湿潤樹脂(SIGMA、特別注文の樹脂DOWEX 1×8 200−400メッシュ、2.5Kg)を検量し、150mMギ酸ナトリウム中の2l、pH3.00に希釈する。
この樹脂を、沈殿させ(数時間)、次いで上澄みを捨てる。
2、3日にわたる上記のとおりの3回の洗浄後、この樹脂を、沈殿させ、2体積(樹脂体積に対して)の150mMギ酸ナトリウム緩衝液を添加する。次いで、pHを、測定し、約3.00であるはずである。洗浄した樹脂は、一週より長い間安定であり;ストック樹脂は、使用前4℃に保つ。
MPS1アッセイ用緩衝液は、pH7.5におけるHEPES 50mM、2.5mM MgCl2、1mM MnCl2、1mM DTT、3マイクロM Na3V04、2mM β−グリセロホスフェート及び0.2mg/mL BSAから構成された。
アッセイを、5nMの最終濃度MPS1で、15マイクロM ATP及び1.5nM 33Ρ−γ−ATPの存在下で行い;基質は、200マイクロMで使用されたΡ38−β−tideであった。
キナーゼ反応:100μlの最終体積の緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、7.5mM DTT)中の1.5μΜ ヒストンH1基質、25μΑΤΡ(0.2μCi Ρ33γ−ΑΤΡ)、30ngのバキュロウイルス共発現Cdk2/サイクリンA、10μΜ 阻害剤を、96 Uボトムウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃における10分のインキュベーション後、反応を、20l EDTA 120mMによって停止した。
捕捉:100μlを、各ウェルからマルチスクリーンプレートに移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、150μl/ウェルのPBS Ca++/Mg++フリーで3回洗浄し、マルチスクリーン濾過システムで濾過した。
検知:フィルターを、37℃で乾燥させ、次いで、100μl/ウェルのシンチラント(scintillant)を添加し、33P標識ヒストンH1を、Top−Count装置で放射能計数によって検知した。
結果:データを、一次アッセイの%阻害又は二次アッセイ/ヒット確認ルーチンにおけるIC50測定のための10種の希釈物曲線のシグモイドフィッティングを提供するSWパッケージ「Assay Explorer」の社内特注版によって分析する。
一般的方法
フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(Merck grade 9395、60A)上で実施した。高圧液体クロマトグラフィー保持時間(HPLC:r.t.値)は、以下によって決定された。
可変UV検出器mod 2487、Chemiluminescence Nitrogen検出器(CLND、Antek 8060)及びWaters ZQ2000質量検出器(ESIインターフェース)を備えたWaters Alliance LC mod.2795を、本出願において使用した。全体の流れを、分割し、三つの検出器に固定した比率(64:15:21 UV:MS:CLND)で分配した。液体クロマトグラフは、30×3.0mm I.D.カラム(Waters xBridge C18、3.5um 粒子)を備え、50℃に自動温度調節された。二つの移動相が使用された。相Aは、0.05%w/vギ酸(高純度水中の1mL/Lの50%ギ酸Fluka 09676)であり、相Bは、0.035%w/vのギ酸(700uL/Lの50%ギ酸Fluka 09676)を含有する70/25/5(v/v/v)MeOH/iPrOH/H20であった。
HPLC−MS分析を、ESI(エレクトロスプレー)イオン源を備えたFinnigan MAT mod.LCQイオントラップ質量分析計で実施し、この質量分析計は、オートサンプラーLc Pal(CTC Analytics)及びUV6000LP PDA検出器を備えたHPLC SSP4000(Thermo Separation)に直接接続されている。
カラム:Phenomenex Gemini C18,3μm、50×4.6mm(デフォルト)
温度 40℃
移動相A:緩衝酢酸溶液 5mM pH4.5:アセトニトリル 95:5(v:v)
移動相B:緩衝酢酸溶液 5mM pH4.5:アセトニトリル 5:95(v:v)
注入体積:10μL
カラム温度:40℃
MS条件:
LCQ質量分析計は、表1に報告された操作パラメータに従う正及び負イオンモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)インターフェースで動作する。MS/MS実験は、Xcaliburソフトウェアで自動的に各走査の最強のイオンで実施される。45%衝突エネルギーを、前駆イオンのフラグメンテーションに使用した。
表1.質量分析装置パラメータ
HPLC−MS分析を、ESI(エレクトロスプレー)イオン源を備えたFinnigan MAT mod.LCQイオントラップ質量分析計で実施し、この質量分析計は、オートサンプラーLc Pal(CTC Analytics)及びUV6000LP PDA検出器を備えたHPLC SSP4000(Thermo Separation)に直接接続されている。
カラム:Phenomenex Gemini C18,3μm、50×4.6mm(デフォルト)
温度 40℃
移動相A:緩衝酢酸溶液 5mM pH4.5:アセトニトリル 95:5(v:v)
移動相B:緩衝酢酸溶液 5mM pH4.5:アセトニトリル 5:95(v:v)
注入体積:10μL
カラム温度:40℃
MS条件:
LCQ質量分析計は、表1に報告された操作パラメータに従う正及び負イオンモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)インターフェースで動作する。MS/MS実験は、Xcaliburソフトウェアで自動的に各走査の最強のイオンで実施される。45%衝突エネルギーを、前駆イオンのフラグメンテーションに使用した。
HPLC−MS分析を、996 Waters PDA検出器及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計を備えたWaters 2795 HPLCシステムで実施した。
HPLC−MS分析は、Waters Acquity UPLC(商標)2996 PDA検出器、Waters Acquity ELSD(商標)検出器及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたWaters Acquity SQ(商標)(単一四重極)質量分析計を備えたWaters Acquity UPLC(商標)システムで実施した。
方法A:
N−メチルピロリジノン(198mL)中の1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸(II)(24.7g、158.23mmol)の混合物を、窒素下で23時間、160℃に加熱した。次いで、この反応物塊を、+4℃に冷却し、48時間熟成した。固体を濾過によって回収し、N−メチルピロリジノン(50mL)及びメチルtert−ブチルエーテル(100mL)で洗浄し、最後に50℃で真空乾燥してオフホワイトの固体(17.74g、75.6%収率)m.p.288−290℃として表題生成物3H−1イミダゾール−4−カルボン酸(III)を得た。
LCMS(HPLC法4):m/z 113[M+H]+、室温、0.72分。1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm:7.68(s,1H)7.77(s,1H)。
密封したバイアル中において、1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸II(1g、6.4mmol)の無水DMA(10 ml)中懸濁液を、マイクロ波照射下165℃で1時間加熱した。連続加熱により生成物の分解が生じるのを避けるために、この手順を5回繰り返した。各操作の間、バイアルを開いて、反応によって生じるCO2を漏らした。次いで、反応混合物を、室温に温め、所望の生成物IIIの一部の沈殿が観察された。溶媒を、減圧下で蒸発し、粗製固体を、無水メチルt−ブチルエーテルを用いて粉砕し、量的な収量でオフホワイトの固体として3H−イミダゾール−4−カルボン酸を得た。
LCMS(HPLC法4):m/z 113[M+H]+、室温、0.72分。1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm:7.68(s,1H)7.77(s,1H)。
(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−酢酸エチルエステル(I、A15−M−B1、R2=H、R1=−OCH2CH3)
3H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.50g、4.46mmol)(III)を、無水テトラヒドロフラン(34mL)中に懸濁し、塩化水素(2Nエーテル溶液、6mL、12mmol)を添加した。この混合物を、室温で1時間撹拌した。この懸濁液に、無水DMF(0.52mL、6.70mmol)及び塩化チオニル(3.26mL、44.70mmol)を添加し、この混合物を終夜還流下で撹拌し、減圧下で濃縮した。淡黄色の残留物に、ピリジン(50mL)及びエチル(2E)−4−アミノブト−2−エノエートトリフルオロアセテート(IV)(2.17g、8.92mmol)を添加し、反応混合物を還流下で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、油を得、この油を、飽和水性炭酸水素溶液(15mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物中に溶解し、室温で2時間撹拌した。
LCMS(HPLC法2):m/z 224[M+H]+、室温、2.66分。1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm:1.18(t,J=7.08Hz,2H)2.90(d,J=6.84Hz,1H)3.34−3.40(m,1H)3.66(ddd,J=13.24,4.27,2.01Hz,1H)4.10(q,J=7.08Hz,1H)4.79(tt,J=6.73,4.50Hz,1H)7.45(d,J=0.61Hz,1H)7.81(s,1H)7.85(br.s.,1H)。
A2−M−B1
アルゴンを満たしたマイクロ波用密封チューブ中において、無水の脱ガスしたDMF(0.7mL、Iに対して0.23M)中の8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−酢酸エチルエステル(I、R2=H、R1=−OCH2CH3)(35mg、0.16mmol)、Pd(OAc)2(5mmol%)、CuI(60mg、0.32mmol)及びアリールハロゲン化物(R2が、表IのフラグメントA2に対応する。)(0.48mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下160℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をMeOH(1mL)で希釈し、Stratospheres(商標)SPE PL−チオールMP SPEチューブ(MeOHで洗浄された)を通して濾過し、濾液を真空下で蒸発した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9:1)で精製して表題化合物A2−M−B1(0.041g、80%収率)を得た。
LCMS(HPLC法2):m/z 300[M+H]+、室温、4.31分。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:7.93(d,J=4.6Hz,1H)、7.76(dd,J=7.6,1.7Hz,2H)、7.62(s,1H)、7.44−7.57(m,3H)、5.02−5.18(m,J=4.2Hz,1H)、3.82−3.95(m,2H)、3.76(dq,J=10.8,7.1Hz,1H)、2.80(dd,J=15.3,8.3Hz,1H)、1.05(t,J=7.1Hz,3H)
A2−M−B12
A2−M−B1(0.032g、0.117mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.005g、0.214mmol)のTHF−H2Oの混合物(1:1、A2−M−B1に対して0.1M)中溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、HCl(濃)でpH<1となるまで酸性化し、減圧下で濃縮して褐色固体として表題化合物A2−M−B12を得た。
A2−M−B2
誘導体A2−M−B12(0.104mmol)の無水DCM(2.0mL、0.05M)中懸濁液に、EDC(0.030g、0.156mmol)、DHBTOH(0.025g、0.156mmol)、ピリジン(0.025mL、0.312mmol)及び4−メトキシベンジルアミン(0.027mL、0.208mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水で溶解し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2S04で脱水し、溶媒を真空下で蒸発し、残渣をRP−HPLCで精製して、固体(0.020g、50%収率)として表題化合物A2−M−B2を得た。
LCMS(HPLC法2):m/z 391[M+H]+、室温、4.34分。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:8.42(t,J=5.7Hz,1H)、7.92(d,J=4.9Hz,1H)、7.72−7.83(m,2H)、7.60(s,1H)、7.47−7.54(m,3H)、7.05−7.15(m,2H)、6.80−6.95(m,2H)、5.03−5.13(m,1H)、4.02−4.18(m,2H)、3.83(dd,J=13.4,3.7Hz,1H)、3.71−3.74(m,3H)、2.78(dd,J=15.1,10.0Hz,1H)。
A3−M−B2
誘導体A3−M−B12(0.117mmol)の無水ジオキサン−アセトニトリル1:1(1.17mL、0.1M)の混合物中の懸濁液に、DIEA(0.060mL、3.50mmol)及びTFFH(0.040g、0.152mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間、勢いよく撹拌した。得られた懸濁液は、反応中に黄色になった。プロピルアミン(0.020mL、0.24mmol)及びルチジン(0.021mL、0.176mmol)を添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水で溶解し、Alltech(商標)セパレーターチューブを使用してDCM(1mL、2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2S04で脱水し、溶媒を、体積が半分になるまで真空下で濃縮し、沈殿を濾過により単離して白色固体(0.019g、52%収率)として表題化合物A3−M−B2を得た。
LCMS(HPLC法2):m/z 459[M+H]+、室温、5.09分。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:8.09(d,J=7.8Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.96(d,J=5.0Hz,1H)、7.89(t,J=4.3Hz,1H)、7.84(d,J=8.2Hz,1H)、7.69−7.79(m,1H)、7.64(s,1H)、5.12(t,J=8.4Hz,1H)、3.81−3.93(m,1H)、3.34(br.s.,1H)、2.77−2.85(m,2H)、2.62−2.69(m,1H)、2.36(d,J=14.9Hz,1H)、1.23−1.34(m,1H)、0.77(t,J=7.4Hz,1H)。
(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−酢酸(I、A15−M−B12、R1=−OH、R2=H)
水酸化リチウム一水和物(0.055g、2.33mmol)を、(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−酢酸エチルエステル(I、R1=−OCH2CH3、R2=H)(0.260g、1.16mmol)のTHF−H2O(1:1、22mL、Iに対して0.05M)の混合物中の溶液に添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を、pH<1になるまでHCl(濃)で酸性にし、これを減圧下で濃縮して、褐色個体(0.268g、100%収率)として(8−オキソ−5,6,7、8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−酢酸塩酸塩(I、R1=R2=H)を得た。
LCMS(HPLC法4):m/z 196[M+H]+、室温、0.8分。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:12.73(br.s.,1H)、8.69(br.s.,1H)、8.28(br.s.,1H)、7.97(br.s.,1H)、4.88(五重線,J=5.5Hz,1H)、3.73(ddd,J=13.3,3.6,2.4Hz,1H)、3.46(dt,J=13.3,4.4Hz,1H)、2.94−3.02(m,1H)、2.85−2.93(m,1H)。
A15−M−B9
(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−酢酸塩酸塩I(0.030g、0.153mmol)の無水DCM−無水DMF(9:1;0.05M)の混合物中の懸濁液に、EDC(0.044g、0.230mmol)、DHBTOH(0.037g、0.230mmol)、ピリジン(0.037mL、0.459mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.035mL、0.306mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水で溶解し、過剰なDHBTOHを濾別した。水層を真空下で蒸発し、残渣をHPLCで精製して白色固体(0.020g、48%収率)として表題化合物A15−M−B9を得た。
LCMS(HPLC法2):m/z 277[M+H]+、室温、3.87分。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:7.83(br.s.,2H)、7.66(d,J=0.6Hz,1H)、7.43(d,J=0.7Hz,1H)、4.69−4.83(m,1H)、3.59−3.69(m,1H)、3.51(br.s.,1H)、3.27−3.37(m,1H)、2.63−2.72(m,1H)、2.50−2.61(m,1H)、1.46−1.75(m,4H)、1.01−1.32(m,6H)。
前述の実施例に記載されたとおり操作して、以下の化合物を調製した。
Claims (26)
- 式(I):
(式中:
R1は、−NR3R4又は−OR3であり;
R2は、水素原子又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−C6アルキル及びヘテロアリールC1−C6アルキルから選択される場合によって置換されている基であり;
R3及びR4は、同一であり若しくは異なり、それぞれ独立に、水素原子又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1−C6アルキルから選択される場合によって置換されている基であり、又はR3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、S、O、N及びNHから選択される1個の追加のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基を場合によって含有する場合によって置換されている3から7員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成し得る。)又は医薬的に許容されるこの塩。 - R1が、−NH2若しくはNHR3であり、R3が、直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル若しくはC2−C6アルケニル基であり、又は場合によって置換されているアリール若しくはアリールアルキル基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2が、水素又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール基である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- a)式(II):
b)得られる式(III):
式(IV):
−式(I)の化合物を単一の異性体に分離するステップ;
−イミダゾール部分への水素以外の請求項1に定義されたR2基の導入によって式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するステップ;
−基−OR3を請求項1に定義された異なる基R1で置換することによって式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するステップ;
−式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換するステップ又は塩を遊離の化合物(I)に変換するステップ
の一つ又は複数を実施するステップ
を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を調製する方法。 - b)請求項5に定義された式(III)の化合物を、請求項5に定義された式(IV)の化合物又はこの塩と反応させて、式(I):
−式(I)の化合物を単一の異性体に分離するステップ;
−イミダゾール部分への水素以外の請求項1に定義されたR2基の導入によって式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するステップ;
−基−OR3を請求項1に定義された異なる基R1で置換することによって式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するステップ;
−式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換するステップ又は塩を遊離の化合物(I)に変換するステップ
の一つ又は複数を実施するステップ
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を調製するプロセス。 - 式(I)の化合物の式(I)の別の化合物への変換が、必要又は所望に応じて、以下の反応:
c)式(I)の化合物(式中、R3は、C1−C6アルキルであり、R2は、水素である。)の、式R2−Z(V)の化合物(式中、R2は、請求項1に定義されたとおりであるが水素ではなく、Zは、ハロゲンである。)との、式(I):
d.1)式(I)の化合物(式中、R1は、−OHである。)又はこの塩を得るための式(I)の化合物(式中、R3は、C1−C6アルキルである。)の酸又は塩基性加水分解;
d.2)式(I)の化合物(式中、R3は、異なるC1−C6アルキルである。)を得るための、式R3−OH(VI)の化合物(式中、R3は、異なるC1−C6アルキルである。)との反応による式(I)の化合物(式中、R3は、C1−C6アルキルである。)のエステル交換;
d.3)式(I)の化合物(式中、R1は、−NR3R4であり、R3及びR4は、上記に定義されたとおりである。)を得るための、式H−NR3R4(VII)の化合物(式中、R3及びR4は、請求項1に定義されたとおりである。)との反応による式(I)の化合物(式中、R3は、C1−C6アルキルである。)のアミノ分解;
d.4)式(I)の化合物(式中、R1は、−OR3であり、R3は、上記に定義されたとおりであるが水素ではない。)を得るための、上記に定義された式(VI)の化合物との反応による式(I)の化合物(式中、R1は、−OHである。)又はこの塩のエステル化;
d.5)式(I)の化合物(式中、R1は、−NR3R4であり、R3及びR4は、上記に定義されたとおりである。)を得るための、上記に定義された式(VII)の化合物との反応による式(I)(式中、R1は、−OHである。)又はこの塩のアミド化
の一つ又は複数によって実施されることを特徴とする、請求項5又は6に記載のプロセス。 - b’)式(III’):
を含む請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を調製するプロセス。 - R1が、−NH2若しくはNHR3であり、R3が、直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル若しくはC2−C6アルケニル基であり、又は場合によって置換されているアリール若しくはアリールアルキル基である、請求項9に記載のライブラリー。
- R2が、水素又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール基である、請求項9又は10に記載のライブラリー。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の治療有効量、並びに少なくとも1種の医薬的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 1種又は複数の化学療法剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 抗癌療法における同時、個別又は逐次使用のための複合調製物としての、請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項13に記載のこの医薬組成物、及び1種又は複数の化学療法剤を含む製品。
- 医薬としての使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 変化したキナーゼ活性に起因する及び/又はこれに伴う疾患を治療するための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 変化したキナーゼ活性に起因する及び/又はこれに伴う疾患が、癌であることを特徴とする、請求項17に記載の式(I)の化合物。
- 癌が、膀胱癌腫、乳癌腫、結腸癌腫、腎臓癌腫、肝臓癌腫、小細胞肺癌を含む肺癌腫、食道癌腫、胆嚢癌腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、胃癌腫、頸癌腫、甲状腺癌腫、前立腺癌腫、及び扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌腫などの癌腫;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍;メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍から選択されることを特徴とする、請求項18に記載の式(I)の化合物。
- 変化したキナーゼ活性に起因する及び/又はこれに伴う疾患が、特定の細胞増殖障害であることを特徴とする、請求項17に記載の式(I)の化合物。
- 細胞増殖障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化を伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎及び術後狭窄及び再狭窄から選択されることを特徴とする、請求項20に記載の式(I)の化合物。
- 少なくとも1種の細胞増殖抑制剤若しくは細胞毒性剤と組み合わせた放射線療法又は化学療法レジメンと一緒に疾患を治療するために使用されることを特徴とする、請求項17に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量を、これを必要とする哺乳類に投与するステップを含む、変化したキナーゼ活性に起因する及び/又はこれに伴う疾患を治療する方法。
- それを必要とする哺乳類が、ヒトである、請求項17に記載の方法。
- 抗腫瘍活性を有する医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記酵素を、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量と接触させるステップを含む、キナーゼ活性を阻害するインビトロ方法。
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