RU2281947C1 - Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения - Google Patents

Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения Download PDF

Info

Publication number
RU2281947C1
RU2281947C1 RU2005120712/04A RU2005120712A RU2281947C1 RU 2281947 C1 RU2281947 C1 RU 2281947C1 RU 2005120712/04 A RU2005120712/04 A RU 2005120712/04A RU 2005120712 A RU2005120712 A RU 2005120712A RU 2281947 C1 RU2281947 C1 RU 2281947C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
oxo
general formula
carboxamides
substituted
Prior art date
Application number
RU2005120712/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Алексей Петрович Ильин (RU)
Алексей Петрович Ильин
Александр Васильевич Иващенко (US)
Александр Васильевич Иващенко
Дмитрий Владимирович Кравченко (RU)
Дмитрий Владимирович Кравченко
Сергей Евгеньевич Ткаченко (RU)
Сергей Евгеньевич Ткаченко
Иль Матусович Окунь (US)
Илья Матусович Окунь
Марина Васильевна Лосева (RU)
Марина Васильевна Лосева
Елена Александровна Рыжова (RU)
Елена Александровна Рыжова
Владислав Зенонович Парчинский (RU)
Владислав Зенонович Парчинский
Сергей Александрович Цырульников (RU)
Сергей Александрович Цырульников
Владимир Юрьевич Введенский (RU)
Владимир Юрьевич Введенский
Владимир Михайлович Кисель (UA)
Владимир Михайлович Кисель
Александр Викторович Хват (US)
Александр Викторович Хват
Александр Сергеевич Киселев (US)
Александр Сергеевич Киселев
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия"
Priority to RU2005120712/04A priority Critical patent/RU2281947C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2281947C1 publication Critical patent/RU2281947C1/ru

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым аннелированным карбамоилазагетероциклам общей формулы 1, обладающим свойствами ингибитора киназной активности, и проявляющим, например, антиканцерогенную активность. Соединения могут представлять также интерес как агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, противопаразитарные и антибактериальные агенты и т.д. Изобретение также относится к получению соединений формулы 1, фармацевтической композиции на их основе и к фокусированной библиотеке для определения соединений-лидеров. В общей формуле 1
Figure 00000001
W представляет собой 6-оксопиперазиновый, [1,4]тиазепановый, [1,4]оксазепановый или [1,4]диазепановый цикл, аннелированный, по крайней мере, с одним необязательно замещенным и необязательно конденсированным гетероциклом или карбоциклом Q; Q представляет собой необязательно замещенный тиофеновый, необязательно замещенный пиррольный, необязательно замещенный имидазольный, необязательно замещенный тиазольный, необязательно замещенный пирролидиновый, необязательно замещенный индольный, необязательно замещенный бензофурановый, необязательно замещенный пиридиновый, необязательно замещенный хинолиновый, необязательно замещенный бензольный или необязательно замещенный нафталиновый цикл; R1, R2 и R3 представляют независимо друг от друга атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым аннелированным карбамоилазагетероциклам, представляющим интерес как потенциальные физиологически активные вещества (агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты и т.д.), к фокусированной библиотеке, включающей аннелированные карбамоилазагетероциклы, фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции аннелированные карбамоилазагетероциклы, к способам их получения и применения.
Существует большое количество природных и синтетических физиологически активных соединений, молекулы которых представляют собой аннелированные азагетероциклы. Среди природных следует отметить антинеопластические и антибактериальные алкалоиды лонгамид, лонгамид В и факеллстатины, выделенные из морских губок Agelas genus, Homaxinella sp. и Phakellia mauritiana [Cafieri, F., et.al. J.Nat.Prod. 1998, 61: 122. Umeyama A., et.al. J.Nat.Prod. 1998, 61: 1433. Poullennec К., Romo D. J.Am.Chem.Soc. 2003, 125:6344].
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Среди синтетических аннелированных карбамоилазагетероциклов, обладающих ингибирующим действием в отношении активности протеинкиназы, недавно стали известны соединения, включающие:
фрагмент 1-оксо-1,2,3,4,6,8а-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида формулы А
Figure 00000007
фрагмент 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида формулы В
Figure 00000008
фрагмент 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиразины-6-карбоксамида формулы С
Figure 00000009
фрагмент 1-оксо-1,3,4,6,11,11а-гексагидро-2H-пиразино[1,2-b]изохинолин-3-карбоксамида формулы F
Figure 00000010
фрагмент 4-оксо-1-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,5,9а-тетрааза-циклопента[е]азулен-6-карбоксамида формулы G;
фрагмент 6-оксо-9-хлор-5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-4-карбоксамида формулы Н;
Figure 00000011
фрагмент 6-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4H-[1]бензотиено[3,2-f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-4-карбоксамида формулы I;
Figure 00000012
[Ильин, А.П.; Кобак, В.В.; Кузовкова, Ю.А.; Кутепов, С.А.; Дмитриева, И.Г.; Золотарев, Д.А.; Трифиленков, Ф.С.; Мишунина, Ю.С.; Кравченко, Д.В.; Ткаченко, С.Е.; Окунь, И.М.; Иващенко, А.В. Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ их получения. Заявка RU 2004113251, 2004, приоритет от 29.04.2004 г. Пуп, А.Р.; Kuzovkova, J.A.; Potapov, V.V; Shkirando, A.M.; Kovrigin, D.I.; Tkachenko, S.E.; Ivachtchenko, A.V. An efficient synthesis of novel heterocycle-fused derivatives of 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine using Ugi condensation. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 881-884. Ilyn, А.Р.; Trifilenkov, A.S.; Kuzovkova, J.A.; Kutepov, S.A.; Nikitin, A.V.; Ivachtchenko, A.V. New Four-component Ugi-Type Reaction. Synthesis of 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-1-Carboxylic Acid Amides. J. Org. Chem. (Lett.) 2005, 70,1478-1481].
Известны также соединения, включающие фрагмент 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-бензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоксамида формулы К [Zhang, J.; Jacobson, A.; Rusche, J.R.; Herlihy, W.J. Org. Chem., 1999, 64(3), 1074-1076] и фрагмент 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]тиазепин-3-карбоксамида формулы L [Marcaccini, S.; Miguel, D.; Torroba, Т.; Garcy'a-Valverde, M.J. Org. Chem. 2003, 68, 3315-3318] и фрагмент 2-метил-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-карбоксамида формулы М [Tempest Paul et al., Tetrahedron Letters, 2003, 44(9), стр.1947-1950].
Figure 00000013
Figure 00000014
Синтетические аннелированные карбамоилазагетероциклы проявляют исключительно широкий спектр физиологической активности. Например, 4-метил-2-(3-трифторметилфенил)-гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-3-он проявляет свойства анксиолитика и антидепрессанта [Silvestrini, В., Baiocchi, L. ACRAF SpA. WO 8705022. 1987], 3-[1-оксо-2-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-7-илкарбоксамидо]пропионовая кислота является антагонистом фибриногенового gpIIb/IIIa рецептора и вследствие этого эффективно ингибирует агрегацию тромбоцитов [Askew, B.C. et al. J.Med.Chem. 1997, 40(12):1779], а [6S-[6α([R*(транс),8аα]]]-N-[1-(4-аминоциклогексил)-2-(2-бензотиазолил)-2-оксоэтил]-1,4-диоксо-2-(3-фенилпропил)-пергидропирроло[1,2-α]пиразин-6-карбоксамид является антикоагулянтом, ингибируя сериновые протеазы тромбин и факторХа. [Berryman, K.A.; Doherty, A.M.; Edmunds, J.J.; Siddiqui, M.A. Pfizer Inc. WO 9748706, 1997].
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Антибактериальные свойства проявляет 3-изопропилгексагидропирроло[1,2-α]пиразин-1,4-дион [Kwon О., et.al. J.Antibiot. 2001, 54(2): 179], а N-[4-(3-оксо-3,5-дигидро-1,4,8b-триазааценафтилен-4-ил)бутил]трифторметансульфонамид является ингибитором рецепторной PDGF киназы и вследствие этого потенциальным средством для лечения почечной недостаточности, гиперлипидемии и гипертензии [Ikemoto, Т. et al. Tetrahedron, 2000, 56(40): 7915]. Высокую антипротозойную активность проявляет 3,4,7,8-тетрагидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1,6,9-трион [Tapia, R., et.al. Eur.J.Org.Chem. 2002, 23: 4005], а 2-{4-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]бутил}гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион является высокоэффективным лигандом серотонинового 5-НТ1а рецептора [Lopez-Rodriguez, M., et.al. J.Med.Chem. 2001, 44(2): 186].
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Недавно стало известно, что амиды 2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты являются эффективными игибиторами гамма-секретазы, представляющими интерес для лечения болезни Альцгеймера [Peters, J.U.; Goodnow, R.A. Jr.; Galley, G. US 2004235819, 2004; WO 04100958, 2004].
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Учитывая, что поиск высокоэффективных ингибиторов протеин киназ в настоящее время является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга болезней [Cohen P. The development and therapeutic potential of protein kinase inhibitors. Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 459-65], включающих онкологические [a) Bridges A.J. Chemical Inhibitors of Protein Kinases. Chem. Rev. 2001, 101, 2541-2571. b) Paul M.K., Mukhopadhyay A.K. Tyrosine kinase - Role and significance in Cancer. Int. J. Med. Sci. 2004, 1(2), 101-115], нейродегенеративные [a) Milton N.G. Phosphorylated amyloid-beta: the toxic intermediate in alzheimer's disease neurodegeneration. Subcell. Biochem. 2005, 38, 381-402. b) Nakagami Y. Inhibitors beta-amyloid-induced toxicity by modulating the Akt signaling pathway. Drug News Perspect. 2004, 17(10), 655-660], метаболические [Barnes B.R., Zierath J.R. Role of AMP-activated protein kinase in the control of glucose homeostasis. Curr. Mol. Med. 2005, 5(3), 341-348] заболевания, воспалительные [Tas S.W., Remans P.H., Reedquist K.A., Tak P.P. Signal transduction pathways and transcription factors as therapeutic targets in inflammatory disease: towards innovative antirheumatic therapy. Curr. Pharm. Des. 2005, 11(5), 581-611.] и аутоиммунные [Berton G., Mocsai A., Lowell C.A. Src and Syk kinases: key regulators of phagocytic cell activation. Trends Immunol. 2005, 26(4), 208-214] процессы, а также инфекции [Klebl B.M., Kurtenbach A., Salassidis К., Daub H., Herget Т. Host cell targets in HCV therapy: novel strategy or proven practice. Antivir. Chem.Chemother. 2005, 16(2), 69-90].
Учитывая также высокий потенциал и широкий спектр физиологической активности аннелированных азагетероциклов, в том числе и их способность ингибирования активности протеиновых киназ, актуальным является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих этих соединения, а также способов их получения и применения.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее аннелированные карбамоилазагетероциклы, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Параллельный синтез» означает метод ведения комбинаторного химического синтеза библиотеки.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу или молекулярный каркас или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.
«Нуклеофильный» означает электроно-избыточный реагент.
«Электрофильный» означает электроно-дефицитный реагент.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза, например, «нуклеофильный заместитель», «электрофильный заместитель», «NH-защитный заместитель» или «инертные заместитель».
«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей, в том числе: «нуклеофильный заместитель», «электрофильный заместитель», «NH-защитный заместитель» и/или «инертный заместитель».
«Нуклеофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«Электрофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C1-C7 алкил галогенидов, необязательно замещенных арилC1-C7алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилC1-C7алкил галогенидов, необязательно замещенных арил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометиов.
«NH-Защитный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «NH-Защитные заместители» описаны в книге: Protective groups in organic synthesis. Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.
«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая C1-C7 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7-C12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7-C12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7-C12 алкарил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-C12 акоксиалкил, C2-C10 алкилсульфинил, C2-C10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-C7 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7-C12 аралкил, C7-C12 алкарил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1-C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например как нафталин, или неконденсированным, например как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько заместителей.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин или неконденсированным, например как бипиридил.
«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например как пиперидин, морфолин, пиррол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.
«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько заместителей.
«Замещенный азогетероцикл» означает азогетероцикл, имеющий один или несколько заместителей.
Целью настоящего изобретения являются новые аннелированные карбамоилазагетероциклы.
Поставленная цель достигается аннелированными карбамоилазагетероциклами общей формулы 1
Figure 00000028
где
W представляет собой 6-оксопиперазиновый, [1,4]тиазепановый, [1,4]оксазепановый или [1,4]диазепановый цикл, аннелированный, по крайней мере, с одним необязательно замещенным и необязательно конденсированным гетероциклом или карбоциклом Q;
Q представляет собой необязательно замещенный тиофеновый пиррольный, необязательно замещенный имидазольный, необязательно замещенный тиазольный, необязательно замещенный пирролидиновый, необязательно замещенный индольный, необязательно замещенный бензофурановый, необязательно замещенный пиридиновый, необязательно замещенный хинолиновый, необязательно замещенный бензольный или необязательно замещенный нафталиновый цикл;
R1, R2 и R3 представляют независимо друг от друга атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил; исключая соединения включающие: фрагмент 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды формулы А, фрагмент 8-оксо-5,6,7,6-тетрагидро-имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамиды формулы В, фрагмент 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоксамида формулы С, фрагмент 1-оксо-1,3,4,6,11,11а-гексагидро-2H-пиразино[1,2-b]изохинолин-3-карбоксамида формулы F, фрагмент 4-оксо-1-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,5,9а-тетрааза-циклопента[е]азулен-6-карбоксамида формулы G, фрагмент 6-оксо-9-хлор-5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-4-карбоксамида общей формулы Н, фрагмент 6-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4H-[1]бензотиено[3,2-f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-4-карбоксамида формулы I, фрагмент 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-бензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоксамида формулы К и фрагмент 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]тиазепин-3-карбоксамида формулы L и фрагмент 2-метил-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3- карбоксамида формулы M.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.1
Figure 00000029
где R1, R2, R3 имеют вышеуказанное значение; R4 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-C6 алкил; R5 представляет собой атом водорода, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 6-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-8-тиа-1,2,5-триаза-азулен-4-карбоксамиды общей формулы 1.2
Figure 00000030
где R1, R2, R3, и R4 имеют вышеуказанное значение; R6 представляют атом водорода, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил; R6 и R7 независимо друг от друга представляют инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также, 7-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-9-тиа-6,10-диаза-бензо[а]азулен-5-карбоксамиды общей формулы 1.3, 7-окса-7,8,9,10-тетрагидро-6H-5-тиа-8,10-диаза-бензо[а]азулен-9-карбоксамиды общей формулы 1.4 и 9-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6H-5-тиа-8,10-диаза-бензо[а]азулен-7-карбоксамиды общей формулы 1.5
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение; R9 представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил; и R10 представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный C1-C5алкокси группу, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-10-окса-5-тиа-8-аза-бензо[а]азулен-7-карбоксамиды общей формулы 1.6
Figure 00000034
где R1, R2, R3, R4 и R10 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-тиа-1,6-диаза-бензоциклогептан-5-карбоксамиды общей формулы 1.7 и 8-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6-тиа-5,9-диаза-циклопента[b]нафталин-10-карбоксамиды общей формулы 1.8
Figure 00000035
Figure 00000036
где R1, R2, R3, R4 и R10 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4-окса-1-тиа-7-аза-азулен-6-карбоксамиды общей формулы 1.9
Figure 00000037
где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение; R11 и R12 независимо друг от друга представляют атом водорода, ацил, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил, инертный заместитель, такой как C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил; R11 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный и карбо- или гетероцикл.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4-окса-1-тиа-3,7-диаза-азулен-6-карбоксамиды общей формулы 1.10
Figure 00000038
где R1 R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение; R13 представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5,10-диокса-8-аза-бензо[а]азулен-7-карбоксамиды общей формулы 1.11
Figure 00000039
где R1, R2, R3, R4 и R10 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 9-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-7-окса-10-аза-циклопента[а]нафталин-11-карбоксамиды общей формулы 1.12
Figure 00000040
где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются также замещенные 4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1H-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-карбоксамиды общей формулы 1.13, (3aS)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1H-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-карбоксамиды общей формулы 1.14 (3аS,6S)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1H-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-карбоксамиды общей формулы 1.14а и (3аS,6R)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1H-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-карбоксамиды общей формулы 1.14b
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение; R14 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную гидрокси группу; R15 атом водорода, NO2, CF3, CN, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенная амино группа.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными аннелированными карбамоилазагетероциклами являются замещенные 6-оксо-5,6-дигадро-4H-бензо[1]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-4-карбоксамиды общей формулы 1.15
Figure 00000045
где R1, R2, R3 и R15 имеют вышеуказанное значение; R16, R17 и R18 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, или ацетил, или C1-C6алкокскарбонилC1-C4-алкил, или R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, или R17 и R18 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный бензольный цикл, циклоалкен или гетероцикл, например, азогетероцикл, тиофен, фуран, 2,3-дигидрофуран, 3,6-дигидро-2Н-пирановый или 3,6-дигидро-2H-тиопирановый.
Целью настоящего изобретения являются способ получения новых аннелированных карбамоилазагетероциклов общей формулы 1.
Поставленная цель достигается способом получения новых аннелированных карбамоилазагетероциклов общей формулы 1 путем конденсации соответствующего изонитрила общей формулы 2, соответствующего первичного амина общей формулы 3 и соответствующего гетероциклического бифункционального реагента общей формулы 4 или 5
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
где R1, R2, R3 и Q имеют вышеуказанное значение;
Q1 и Q2 имеют различное значение Q.
Целью настоящего изобретения являются новая фокусированная библиотека для определения соединений-лидеров.
Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой для определения соединений-лидеров, включающей, по крайней мере, одно аннелированное карбамоилазагетероциклическое соединение общей формулы 1.
Целью настоящего изобретения являются новая фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерной активностью.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей антиканцерной активностью, включающей, по крайней мере, одно аннелированное карбамоилазагетероциклическое соединение общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль.
Ниже изобретение описывается с помощью примеров, иллюстрирующих, но не ограничивающих данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения аннелированных карбамоилазагетероциклических соединений общей формулы 1. Перемешивали при комнатной температуре в течение 48-56 ч смесь 3 ммоль соответствующего изонитрила общей формулы 2, 3 ммоль соответствующего первичного амина общей формулы 3 и 3,1 ммоль соответствующего гетероциклического бифункционального реагента общей формулы 4 или 5 в 5 мл сухого метанола или другого подходящего растворителя. Образовавшийся осадок отфильтровывали, в случае необходимости перекристаллизовывали из подходящего растворителя. Получали соединение 1 в виде смеси энантиомеров с выходом 40-95% (таблицы 1-4). В случае необходимости соединение 1 подвергали хроматографическому разделению на оптические изомеры.
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Пример 2. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1.
Составили фокусированную библиотеку, включающую соединения общей формулы 1, представленные в таблицах 1-4, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1, соответственно, выдерживался в лунках 96 луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.
Добавляли 100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок, а лунки дважды промывались физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора анти-фосфотирозиновых моноклональных IGg антител с коньюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 nm измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).
Для расчета процента ингибирования киназной активности, каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты кроме киназы; 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD0), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), - за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражались в процентах от максимальной активности. Процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:
Figure 00000089
Величины ингибирования ABL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки, колеблются в интервале (30%-100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 1.
Пример 3. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1.
Составили фокусированную библиотеку, включающую соединения общей формулы 1, представленные в таблицах 1-4, и испытали ее на антиканцерную активность. Антиканцерная активность соединений определялась по их способности убивать канцерные клетки в культуре ткани. Для этой цели были выбраны три клеточные линии, представляющие три типа раковых опухолей: DLD-1 (аденокарцинома прямой кишки), DU-145 (карцинома мозга) и T-47D (опухоль молочной железы). Все клеточные культуры были получены из Американской коллекции тканевых культур (АТСС).
Оценка эффективности соединений производилась путем измерения количества мертвых клеток после их обработки изучаемыми веществами в течение 48 часов. Клетки засевались при концентрации 5×103 клеток/лунку стандартной 96-луночной платы и оставлялись на ночь для прикрепления клеток ко дну лунок. После этого к клеткам добавляли изучаемые вещества в конечной концентрации 30μM и платы оставляли на 48 часов в инкубаторе при 37°С поддерживающим 5%CO2/95% воздушную среду при 100% влажности. В конце эксперимента среду с соединениями отсасывали из всех лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В каждую лунку добавляли 50μM раствор Alamar Blue и измеряли флуоресценцию (λех=531 nm, λem=589 nm) сразу после его добавления и спустя 2 часа. Скорость прироста флуоресценции пропорциональна числу клеток, оставшихся живыми после их инкубации с изучаемыми веществами [John O'Brien, lan Wilson, Terry Orton and Fran9ois Pognan, Investigation of the Alamar Blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity. Eur. J. Biochem. 2000,6 267, 5421-5426]. Процент подавления роста клеток определялся по следующему уравнению
% Ингибирования роста = ((ΔФк-ΔФi)/ΔФк)×100%,
где ΔФ означает прирост флуоресценции за два часа после добавления раствора Alamar Blue; подстрочные индексы к и i означают, соответственно, контрольные (выращенные без каких-либо веществ) и опытные (выращенные в присутствии испытуемых веществ) клетки. Данные для некоторых из испытанных веществ приведены в таблице 5. Из данных, приведенных в таблице 5, можно видеть, что испытанные вещества показывают хорошую активность в подавлении роста опухолевых клеток.
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Пример 4. Способ получения фармацевтической композиции в форме таблеток.
Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы 200 мг талька и 500 мг циклогексиламид метилдовый эфир 6-циклогексилкарбамоил-7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты 1.1 (4) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранелы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 280 мг каждая. Аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента другие 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]хинолины общей формулы 1.
Пример 5. Способ получения фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают соединения 1.1 (4) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 6. Способ получения фармацевтической композиции в форме инъекций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида соединения 1.1 (4) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.

Claims (15)

1. Аннелированные карбамоилазагетероциклы общей формулы 1, где
Figure 00000093
W представляет собой 6-оксопиперазиновый, [1,4]тиазепановый, [1,4]оксазепановый или [1,4]диазепановый цикл, аннелированный, по крайней мере, с одним необязательно замещенным и необязательно конденсированным гетероциклом или карбоциклом Q;
Q представляет собой необязательно замещенный тиофеновый, необязательно замещенный пиррольный, необязательно замещенный имидазольный, необязательно замещенный тиазольный, необязательно замещенный пирролидиновый, необязательно замещенный индольный, необязательно замещенный бензофурановый, необязательно замещенный пиридиновый, необязательно замещенный хинолиновый, необязательно замещенный бензольный или необязательно замещенный нафталиновый цикл;
R1, R2 и R3 представляют независимо друг от друга атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил; исключая соединения включающие фрагменты, указанные в приложении: фрагмент 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды формулы А, фрагмент 8-оксо-5,6,7,6-тетрагидробензоимидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамиды формулы В, фрагмент 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоксамида формулы С, фрагмент 1 -оксо-1,3,4,6,11,11а-гексагидро-2Н-пиразино [1,2-b]изохинолин-3-карбоксамида формулы F, фрагмент 4-оксо-1-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,5,9а-тетраазациклопента[е]азулен-6-карбоксамида формулы G, фрагмент 6-оксо-9-хлор-5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-4-карбоксамида формулы Н, фрагмент 6-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4Н-[1] бензотиено [3,2-f]пирроло [1,2-а] [1,4]диазепин-4-карбоксамида формулы I, фрагмент 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоксамида формулы К, фрагмент 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]тиазепин-3-карбоксамида формулы L и фрагмент 2-метил-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-карбоксамида формулы М.
2. Соединения по п.1 представляющие собой замещенные 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.1
Figure 00000094
где R1, R2, R3 имеют вышеуказанное значение; R4 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-C6 алкил; R5 представляет собой атом водорода, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил.
3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 6-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-8-тиа-1,2,5-триаза-азулен-4-карбоксамиды общей формулы 1.2
Figure 00000095
где R1, R2, R3, и R4 имеют вышеуказанное значение; R6 представляют атом водорода, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил; R6 и R7 независимо друг от друга представляют инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил.
4. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 7-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6Н-9-тиа-6,10-диаза-бензо[а]азулен-5-карбоксамиды общей формулы 1.3, замещенные 7-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-5-тиа-8,10-диаза-бензо[а]азулен-9-карбоксамиды общей формулы 1.4 и замещенные 9-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-5-тиа-8,10-диаза-бензо[а]азулен-7-карбоксамиды общей формулы 1.5
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение; R9 представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил; и R10 представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный С3-С8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный С1-С5алкоксигруппу, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил.
5. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-10-окса-5-тиа-8-аза-бензо[а]азулен-7-карбоксамиды общей формулы 1.6
Figure 00000099
где R1, R2, R3, R4 и R10 имеют вышеуказанное значение.
6. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-тиа-1,6-диаза-бензоциклогептан-5-карбоксамиды общей формулы 1.7 и замещенные 8-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6-тиа-5,9-диаза-циклопента[b]нафталин-10-карбоксамиды общей формулы 1.8
Figure 00000100
Figure 00000101
где R1, R2, R3, R4 и R10 имеют вышеуказанное значение.
7. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4-окса-1-тиа-7-аза-азулен-6-карбоксамиды общей формулы 1.9
Figure 00000102
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение; R11 и R12 независимо друг от друга представляют атом водорода, ацил, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил, инертный заместитель, такой как C1-С6 алкил, необязательно замещенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил; R11 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены образуют необязательно замещенный карбо- или гетероцикл.
8. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4-окса-1-тиа-3,7-диаза-азулен-6-карбоксамиды общей формулы 1.10
Figure 00000103
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение; R13 представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил.
9. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5,10-диокса-8-аза-бензо[а]азулен-7-карбоксамиды общей формулы 1.11
Figure 00000104
где R1, R2, R3, R4 и R10 имеют вышеуказанное значение.
10. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 9-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-7-окса-10-аза-циклопента[а]нафталин-11-карбоксамиды общей формулы 1.12:
Figure 00000105
где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение.
11. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-карбоксамиды общей формулы 1.13, замещенные (3аS)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-карбоксамиды общей формулы 1.14, замещенные (3aS,6S)-4-оксо-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1Н-бензо[1]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-карбоксамиды общей формулы 1.14а и замещенные (3аS,6R)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-карбоксамиды общей формулы 1.14b:
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение; R14 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную гидроксигруппу; R15 атом водорода, NO2, CF3, CN, карбоксиалкил, карбокси, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенная аминогруппа.
12. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 6-оксо-5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-4-карбоксамиды общей формулы 1.15:
Figure 00000110
где R1, R2, R3 и R15 имеют вышеуказанное значение; R16, R17 и R18 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, или ацетил, или С1-С6алкоксикарбонилС1-С4-алкил, или R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединеныи или R17 и R18 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены образуют необязательно замещенный бензольный цикл, циклоалкен или гетероцикл, например, азагетероцикл, тиофен, фуран, 2,3-дигидрофуран, 3,6-дигидро-2Н-пиран или 3,6-дигидро-2Н-тиопиран.
13. Способ получения аннелированных карбамоилазагетероциклов общей формулы 1 по п.1 путем конденсации соответствующего изонитрила общей формулы 2, соответствующего первичного амина общей формулы 3 и соответствующего гетероциклического бифункционального реагента общей формулы 4 или 5
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
где R1, R2, R3 и Q имеют вышеуказанное значение;
Q1 и Q2 имеют различное значение Q.
14. Фокусированная библиотека для определения соединений-лидеров, включающая, по крайней мере, одно аннелированное карбамоилазагетероциклическое соединение общей формулы 1 по п.1.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерогенной активностью, включающей, по крайней мере, одно аннелированное карбамоилазагетероциклическое соединение общей формулы 1 по п.1 или их фармацевтически приемлемую соль.
Figure 00000115
Figure 00000116
.
Figure 00000117
Figure 00000118
.
Figure 00000119
Figure 00000120
.
Figure 00000121
Figure 00000122
.
Figure 00000123
Figure 00000124
.
RU2005120712/04A 2005-07-05 2005-07-05 Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения RU2281947C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005120712/04A RU2281947C1 (ru) 2005-07-05 2005-07-05 Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005120712/04A RU2281947C1 (ru) 2005-07-05 2005-07-05 Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2281947C1 true RU2281947C1 (ru) 2006-08-20

Family

ID=37060594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005120712/04A RU2281947C1 (ru) 2005-07-05 2005-07-05 Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2281947C1 (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517874B2 (en) 2007-06-21 2009-04-14 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazo[1,5-a][1,4]diazepines and imidazo[1,5-a]pyrazines as cannabinoid receptor agonists for the treatment of pain
WO2011092120A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7- dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-8 (5h) - one derivatives as protein kinase modulators
RU2506267C2 (ru) * 2008-03-31 2014-02-10 Дженентек, Инк. Бензопирановые и бензоксепиновые ингибиторы рi3k и их применение
WO2014112898A1 (ru) * 2013-01-16 2014-07-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16a
US8859538B2 (en) 2007-06-21 2014-10-14 Cara Therapeutics, Inc. Uses of substituted imidazoheterocycles
WO2023150374A1 (en) * 2022-02-07 2023-08-10 Riparian Pharmaceuticals, Inc. Inducers of klf2 and methods of use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TEMPEST PAUL et al. "MCC/SMAr methodology.Part 2:novel three-step solution phase access to libraries of benzodiazepines", Tetrahedron Letters, 2003, 44(9), стр.1947-1950. *
МИРОНОВ М.А. и др. Новый синтез 1,4-бензтиазепин-5-онов. - Известия РАН, серия химическая, 2004, 53(6), с.1232-1236. *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517874B2 (en) 2007-06-21 2009-04-14 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazo[1,5-a][1,4]diazepines and imidazo[1,5-a]pyrazines as cannabinoid receptor agonists for the treatment of pain
US8431565B2 (en) 2007-06-21 2013-04-30 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
US8859538B2 (en) 2007-06-21 2014-10-14 Cara Therapeutics, Inc. Uses of substituted imidazoheterocycles
RU2506267C2 (ru) * 2008-03-31 2014-02-10 Дженентек, Инк. Бензопирановые и бензоксепиновые ингибиторы рi3k и их применение
WO2011092120A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7- dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-8 (5h) - one derivatives as protein kinase modulators
US8772279B2 (en) 2010-01-29 2014-07-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5H)-one derivatives as protein kinase modulators
WO2014112898A1 (ru) * 2013-01-16 2014-07-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16a
CN104870428A (zh) * 2013-01-16 2015-08-26 生物集成有限责任公司 与cd16a受体相互作用的缀合物和小分子
JP2016505629A (ja) * 2013-01-16 2016-02-25 アラ・ケム・エルエルシー ＣＤ１６ａ受容体と相互作用する複合体及び小分子
AU2014207918B2 (en) * 2013-01-16 2017-06-08 "Biointegrator" Limited Liability Company (Ooo "Biointegrator") Conjugates and small molecules which interact with the CD16a receptor
EA028617B1 (ru) * 2013-01-16 2017-12-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16a
WO2023150374A1 (en) * 2022-02-07 2023-08-10 Riparian Pharmaceuticals, Inc. Inducers of klf2 and methods of use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2266906C1 (ru) Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
CN101827850B (zh) 新型回折模拟物化合物及其用途(2)
KR101813830B1 (ko) 친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물
JP6932136B2 (ja) Ｐａｄ４の二環式阻害剤
JP5301986B2 (ja) 医薬組成物用のチエノピリミジン類
JP5580731B2 (ja) 置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、その製造のための方法及び使用
CN111372585A (zh) 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子
JP4387793B2 (ja) 逆向ターンミメティックおよびそれに関連した方法
WO2007117180A1 (fr) Bibliothèques combinatoire et focalisée d'azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication
RU2281947C1 (ru) Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения
RU2302417C1 (ru) 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
AU2004279553C1 (en) Certain substituted spirocyclic lactams and use thereof as pharmaceuticals
CN104736202B (zh) 用于抑制肌成束蛋白的方法
AU2002348649A1 (en) Reverse-turn mimetics and method relating thereto
Srinivasulu et al. One-pot synthesis of diverse collections of benzoxazepine and indolopyrazine fused to heterocyclic systems
JP6805172B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
WO2020114947A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2020114943A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
TW200529825A (en) Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
BR112021010690A2 (pt) Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
CN112533898A (zh) 杂环化合物
CN105473590A (zh) 用于治疗增殖性障碍的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其药物组合物
Jukič et al. Synthesis and biological evaluation of piperazine derivatives as novel isoform selective voltage-gated sodium (Na v) 1.3 channel modulators
Syed et al. Recent Advances on Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAP) Particularly with Reference to Patents
WO2022028556A1 (zh) Cdk9抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070706