JP5580731B2 - 置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−ピリド[4,3−b]インドール、その製造のための方法及び使用 - Google Patents
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Description
“アザ複素環”は、少なくとも一つの窒素原子を持つ芳香族又は非芳香族の単環又は多環系を意味する。アザ複素環は、一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。
“アルケニルオキシアルキル”は、アルキル及びアルケニルが本節において定義されるアルケニル−O−アルキル基を意味する。
“アルコキシ”は、アルキルが本節において定義されるアルキル−O−基を意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ及びn−ブトキシである。
“環縮合アリールヘテロシクロアルケニル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したアリール及びヘテロシクロアルケニルを意味する。環縮合アリールヘテロシクロアルケニルは、その環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。用語“ヘテロシクロアルケニル”に先行する接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、環系中の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子の存在をそれぞれ示す。環縮合アリールヘテロシクロアルケニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロシクロアルケニル部分の窒素及び硫黄原子は、N−オキシド、S−オキシド又はS−ジオキシドに酸化されていることができる。環縮合アリールヘテロシクロアルケニルは、インドリニル、1H−2−オキソキノリニル、2H−1−オキソイソキノリニル、1,2−ジヒドロキノリニル、等によって代表される。
“抗不安剤”(精神安定剤)は、不安障害の治療を意図する医薬を意味する。
“アラルケニル”は、アリール及びアルケニルの意味が本節において定義されるアリール−アルケニル基を意味する。例えば2−フェネテニルは、アラルケニル基である。
“アラルキルスルフィニル”は、アラルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−SO−基を意味する。
“アラルキルチオ”は、アラルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−S−基を意味する。
“アリールオキシ”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−O−基を意味する。フェノキシ−及び2−ナフチルオキシは、アリールオキシ基の代表である。
“アリールスルホニル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−SO2−基を意味する。
“アロイルアミノ”は、アロイルの意味が本節において定義されるアロイル−NH−基を意味する。
“芳香族”ラジカルは、芳香族のC−H結合からの水素原子の除去において誘導されるラジカルを意味する。“芳香族”ラジカルは、これらの意味が本節において定義されるアリール及びヘテロアリール環を意味する。アリール及びヘテロアリール環は、更にその意味が本節において定義される脂肪族及び芳香族ラジカルのような置換基を含有することができる。アリール、環縮合シクロアルケニルアリール、環縮合シクロアルキルアリール、環縮合ヘテロシクリルアリール、環縮合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリール、環縮合シクロアルキルヘテロアリール、環縮合シクロアルケニルヘテロアリール、環縮合ヘテロシクレニルヘテロアリール及び環縮合ヘテロシクリルヘテロアリールは、芳香族ラジカルの代表である。
“二機能性試薬”は、その両方が同時に又は連続して反応に関与する二つの反応中心を持つ化学化合物を意味する。例えば、2−ホルミル安息香酸、2−(2−オキソ−エチルカルバモイル)−安息香酸、2−(3−ホルミルチオフェン−2−イル)−安息香酸又は2−(2−ホルミルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸のようなカルボキシ及びアルデヒド又はカルボキシ及びケト基を含有する試薬は、二機能性試薬である。
“複素環縮合環”は、少なくとも一つの異種原子を含有するもう一つの環又は多環に接続(環縮合又は縮合)した環を意味する。
“ヘテロシクレニル”は、その一つ又はそれより多い炭素原子がN、S或いはOのような異種原子によって置換された3ないし13個の炭素原子、好ましくは5ないし13個の炭素原子を含み、そして少なくとも一つの−C=C−又は−C=N−二重結合を含有する非芳香族の単環又は多環系を意味する。“ヘテロシクレニル”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、N、O又はS原子が適当な環の断片中に存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロシクレニル断片に属するN−及びS−原子は、N−オキシド、S−オキシド及びS−ジオキシドに酸化されていることができる。1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル等は、ヘテロシクレニルの例である。
“水和物”は、化合物又はその塩の、水との化学量論的又は非化学量論的組成物を意味する。
“鬱病”は、大鬱病;大鬱病の偶発性、慢性及び再発の形態;気分変調性障害(気分変調症);気分循環症;感情障害;季節性感情障害症候群;I及びII型の双極性障害を含む双極性障害;そして更に他の鬱病性障害を意味する。鬱病は、更にアルツハイマー病、血管性認知症に伴う鬱病;アルコール及び薬物によって誘発される気分障害;鬱型の統合失調感情障害;環境適応障害を意味する。これらを除外して、鬱病は、癌患者の鬱病;パーキンソン病の鬱病;心筋梗塞後の鬱病;不妊症女性の鬱病;小児鬱病;産後鬱病;体性、神経変性及び他の疾病に伴う鬱病を含む。
“置換されたカルボキシル”は、С(O)OR−基を意味する。置換されたカルボキシルは、その意味が本節において定義されるアルケニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される置換基Rを有する。
“カルボキシアルキル”は、アルキルの意味が本節において定義されるHOC(=O)−アルキル基を意味する。
“非芳香族環”(飽和又は部分的に飽和の環)は、不飽和の−C=C−又は−C=N−結合の完全な或いは部分的な水素化の結果として式的に産生される、非芳香族の単環又は多環系を意味する。非芳香族環は、一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができ、そして芳香族、ヘテロ芳香族又は複素環系に環縮合することができる。シクロヘキサン及びピペリジンは、非芳香族環の例であり;シクロヘキセン及びピペリデイン−は、部分的に飽和の環である。
“所望により置換されていてもよいラジカル”は、一つ又はそれより多い置換基を持つ或いは持たないラジカルを意味する。
“低級アルキル”は、1−4個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを意味する。
“パラレル合成”は、個々の化合物のコンビナトリアルライブラリーの化学合成を行うための方法を意味する。
“ヒット化合物”(ヒット)は、一次スクリーニング過程中に所望の生理学的活性を証明した化合物を意味する。
“治療カクテル”は、異なった薬理学的作用の機構を持ち、そして疾病の病変形成に関与する異なった成体標的を目的とする二つ又はそれより多い薬物物質の同時投与組合せである。
“医薬組成物”は、式Iの化合物、並びに医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性の賦形剤、溶媒、希釈剤、担体、補助的分散及び認知手段、保存剤、安定剤、賦形剤、グラインダー、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、増粘剤、甘味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、遅延放出の調節剤のようなベヒクルとして作用する手段から選択される成分の少なくとも一つを含む組成物を意味し、その選択及び適した比率は、特性及び投与の方法ならびに投与量に依存する。エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム並びにこれらの混合物も同様に、適した懸濁剤の例である。微生物の作用に対する保護は、各種の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び同様な化合物によって得ることができる。組成物は、更に糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を含むことができる。組成物の延長された作用は、活性成分の吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって得ることができる。適した担体、溶媒、希釈剤及びベヒクル剤は、水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然の油(オリーブ油のような)及び注射のための有機エステル(オレイン酸エチルのような)を含む。適した充填剤は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等を含む。デンプン、アルギン酸及びその塩、ケイ酸塩は、グラインダー及び分散手段の例である。適した潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量を持つポリエチレングリコールを含む。活性成分を単一で又は他の活性化合物との組合せで含有する医薬組成物は、経口、舌下(sublingval)、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸導入のために、伝統的な医薬的担体との混合物としての標準的な形態で、ヒト及び動物のために使用することができる。投与の適した標準的形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液;例えば治療カクテルのような経口導入の形態、導入の舌下及び経頬形態;エアロゾル;インプラント剤;導入の局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、経鼻又は眼球内形態、並びに導入の直腸形態を含む。
“1,2−エチレンラジカル”は、その意味が本節において定義される同一又は異なった構造の一つ若しくはそれより多い“アルキル置換基”を含有する−CH2−CH2−基を意味する。
本発明の目的は、以下の一般式1:
式中:
R1は、所望により置換されていてもよいC1−C5アルキルから選択され;
R2 iは、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、CF3又はCF3Oから選択される一つ若しくはそれより多い等しいか又は異なった置換基を表し;
Arは、非置換のフェニル或いはハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、所望により改変されていてもよいアミノ基又はCF3で置換されたフェニル;或いは所望により置換されていてもよい環中に1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環を表し;
Wは、エチレン基−CH2−CH2−、エテニル基−CH=CH−又はエチニル基−C≡C−を表す。
式中:
R1及びR2は、全て上記で定義したとおりであり;
R3は、Arが上述した意味を有する−CH=CH−Ar基を表す。
式中:
R2は、H、F、CH3、CF3、OCF3を表し;
Arは、上述の意味を有する。
式中:
R1、R2 i及びArは、全て上記で定義したとおりである。
式中:
R2は、H、F、CH3、CF3を表し;
Arは、上述の意味を有する。
式中:
R1、R2 i及びArは、全て上記で定義したとおりである。
式中:
R2は、H、F、CH3、CF3、OCF3を表し;
Arは、上述の意味を有する。
考慮内の目的は、一般式1の置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び/又はこれらの水和物から選択される5−HT6受容体のアンタゴニストである少なくとも一つの活性成分を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合することによって達成される。
考慮内の目的は、精神障害及び統合失調症の予防及び治療を意図する、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の、一般式1の置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び/又はこれらの水和物から選択される有効な量の少なくとも一つの5−HT6受容体のアンタゴニストを含んでなる医薬によって達成される。
本発明の主題は、更にヒト及び動物における5−HT6受容体並びに過剰なCa+2イオンの細胞内濃度に関係する各種の疾病の予防及び治療を意図した、少なくとも一つの一般式1の置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び/又はこれらの水和物をセロトニン5−HT6受容体のアンタゴニストとして含んでなる医薬組成物に基づいた、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の医薬を含んでなる治療カクテルである。
考慮内の目的は、以下の一般式1:
式中:
R1は、所望により置換されていてもよいC1−C5アルキルから選択され;
R2 iは、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、CF3又はCF3Oから選択される一つ若しくはそれより多い等しい又は異なった置換基を表し;
Arは、非置換のフェニル或いはハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、所望により改変されていてもよいアミノ基又はCF3で置換されたフェニル;或いは所望により置換されていてもよい環中に1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環を表し;
Wは、エチレン基−CH2−CH2−、エテニル基−CH=CH−又はエチニル基−C≡C−を表すが;
但し:2−メチル−5−フェネチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−メチル−8−(トリフルオロメチル)−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−メチル−8−カルボキシ−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−メチル−8−エチルオキシカルボニル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−C1−C5アルキル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−C1−C5アルキル−8−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−ベンジル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−ベンジル−8−クロロ−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−ベンジル−8−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2,7−ジメチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、7−クロロ−2−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、7−(トリフルオロメチル)−2−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2,8−ジメチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、8−ブロモ−2−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、8−クロロ−2−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、8−トリフルオロメチル−2−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2,6−ジメチル−8−クロロ−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2,7,8−トリメチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、7,8−ジクロロ−2−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2,8−ジメチル−7−クロロ−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2,7−ジメチル−8−クロロ−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2,8,9−トリメチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、2−メチル−8−クロロ−5−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール及び2−メチル−5−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール又は医薬的に受容可能なこれらの塩は除外する。
式中:
R1及びR2 iは、全て上記で定義したとおりであり;
R3は、Arが上述した意味を有する−CH=CH−Ar基を表す。
式中:
R2は、H、F、CH3、CF3、OCF3を表し;
Arは、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいピリジルである。
式中:
R1、R2 i及びArは、上記で定義したとおりである。
式中:
R2は、H、F、CH3、CF3、OCF3から選択され;
Arは、上述の意味を有する。
式中:
R1、R2 i及びArは、全て上記で定義したとおりである。
式中:
R2は、H、F、CH3、CF3から選択され;
R1及びArは、全て上記で定義したとおりの意味を有する。
式中:
R1、R2 i及びArは、全て上記で定義したとおりである。
本発明によれば、一般式1.2の置換された5−[2−アリール(又はヘテロシクリル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールの合成のための方法は、一般式2の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールの、一般式4の置換されたエチレンとの、以下のスキーム3:
式中:
Arは、所望により置換されていてもよいフェニル或いは所望により置換されていてもよい環中に1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環を表す。
式中:
Halは、Cl、Br又はIであり;
Arは、所望により置換されていてもよいフェニル或いは所望により置換されていてもよい環中に1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環を表す。
2及び8位に各種の置換基を持つ一般式2の出発2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールは、既知のフィッシャーインドール合成によって調製される。反応は、置換されたフェニルヒドラジン2.1(又はその塩)と1−置換ピペリジン−4−オン5との反応を含み、その後の[N.Barbulescu,C.Bornaz,C.si Greff−Rev.Chim.(Bucuresti),1971,v.22,p.269]中に記載されているような、以下のスキーム5:
式中:
R1及びR2 iは、すべて上記で定義したとおりであり;更にR1は、エトキシカルボニル又はtert−ブチルオキシカルボニルを表すことができる。
式中:
R2 iは、上記で定義したとおりであり;Rは、対応する置換基を表す。
1mmolの一般式1.1又は1.2の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールのエーテル、ジオキサン又はメタノール中の溶液に、0.76ml(2.1mmol)のHCl又はHBrのジオキサン或いはメタノールの溶液を加える。沈澱した白色の固体を分離し、アセトン及び/又はエーテルで洗浄し、真空中で乾燥する。これで、塩の形態の一般式1.1、1.2の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールが調製される。例えば:cis−2−メチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1(1)HCl、LCMS:m/z 289[M+H];trans−2−メチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1(2)HCl、LCMS:m/z 289[M+H];trans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1(3)HCl、LCMS:m/z 290[M+H];cis−2−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1(4)HCl、LCMS:m/z 290[M+H];trans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1(5)HCl、LCMS:m/z 290[M+H];cis−2−tert−ブチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1(6)HCl、LCMS:m/z 332[M+H];cis−2−メチル−5−スチリル−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.1(1)HCl、LCMS:m/z 289[M+H];trans−2−メチル−5−スチリル−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(1)HCl、LCMS:m/z 289[M+H];trans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(2)HCl、LCMS:m/z 290[M+H];cis−2−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.1(2)HCl、LCMS:m/z 290[M+H];trans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(3)HCl、LCMS:m/z 290[M+H];cis−2,8−ジメチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.1(3)HCl、LCMS:m/z 303[M+H];trans−2,8−ジメチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(4)HCl、LCMS:m/z 303[M+H];cis−2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.1(4)HCl、LCMS:m/z 304[M+H];trans−2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(5)HCl、LCMS:m/z 304[M+H];trans−2−メチル−5−(4−フルオロスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(6)HCl、LCMS:m/z 325[M+H];cis−2−メチル−5−(3−フルオロスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.1(6)HCl、LCMS:m/z 325[M+H];trans−2,8−ジメチル−5−[4−(トリフルオロメチル)スチリル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(7)HCl、LCMS:m/z 371[M+H];cis−2,8−ジメチル−5−[3−(トリフルオロメチル)スチリル)]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.1(7)HCl、LCMS:m/z 371[M+H];trans−2−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)スチリル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(8)HCl、LCMS:m/z 375[M+H];cis−2−メチル−5−(4−メトキシスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.1(8)HCl、LCMS:m/z 337[M+H];cis−2−メチル−5−[4−(ジメチルアミノ)スチリル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.1(9)HCl、LCMS:m/z 350[M+H];trans−2,8−ジメチル−5−(4−フルオロスチリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.1.3(9)HCl、LCMS:m/z 321[M+H];2−メチル−5−(2−フェネチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2(1)HCl、LCMS:m/z 291[M+H];2−メチル−5−(2−フェネチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール臭化水素酸塩1.2(1)HBr、LCMS:m/z 291[M+H];2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2(2)HCl、LCMS:m/z 292[M+H];2−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2(3)HCl、LCMS:m/z 292[M+H];2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2(4)HCl、LCMS:m/z 292[M+H];2−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2(6)HCl、LCMS:m/z 306[M+H];2,8−ジメチル−5−(2−フェネチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(1)HCl、LCMS:m/z 305[M+H];2,8−ジメチル−5−(2−フェネチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール臭化水素酸塩1.2.1(1)HBr、LCMS:m/z 305[M+H];2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(2)HCl、LCMS:m/z 306[M+H];2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(3)HCl、LCMS:m/z 306[M+H];2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(4)HCl、LCMS:m/z 306[M+H];2,8−ジメチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(5)HCl、LCMS:m/z 320[M+H];2,8−ジメチル−5−[2−(ピラジン−2−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(6)HCl、LCMS:m/z 305[M+H];2−メチル−5−(2−フェネチル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(7)HCl、LCMS:m/z 309[M+H];2−メチル−5−(2−フェネチル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール臭化水素酸塩1.2.1(7)HBr、LCMS:m/z 309[M+H];2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(8)HCl、LCMS:m/z 310[M+H];2−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(9)HCl、LCMS:m/z 310[M+H];2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(10)HCl、LCMS:m/z 310[M+H];2−メチル−5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(11)HCl、LCMS:m/z 324[M+H];2−メチル−5−(2−フェネチル)−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(12)HCl、LCMS:m/z 309[M+H]を与える。
一般式1の化合物を、H1ヒスタミン受容体の潜在的なアンタゴニストとして、そして細胞内のカルシウムデポーによって調節されるカルシウムチャネルを遮断することによる細胞内のカルシウムCa+2イオンの細胞ゾル濃度の調節物質として試験した。SK−N−SH細胞(ATCC,USA)を、10%胎児ウシ血清(FBS)及びペニシリン−ストレプトマイシン抗生物質を含有するDMEM培地(Invitrogen,USA)中で、CO2インキュベーター(5%CO2)中で、1×105細胞/cm2の細胞密度が得られるまで増殖させた。細胞をフラスコの表面からTrypLE発現試薬(Invitrogen,USA)で除去し、次いで遠心及びハイブリドーマ無血清培地(HSFM,Sigma,USA)中への再懸濁によって収集して、4×106細胞/mlの濃度を得た。カルシウムの細胞内濃度を測定するために、細胞をカルシウム感受性蛍光染料Fura2AM(Invitrogen,USA)で、その懸濁液を染料と共に30分間室温でインキュベートすることによって付加した。再び、細胞を遠心及びHSFM中の再懸濁によって収集し;15分間インキュベートし、遠心によって再度収集し、HSFMで二回洗浄し、そしてHSFM中に再懸濁して4×106細胞/mlの濃度を設定した。細胞を操作緩衝液(0.145MのNaCl、0.0054MのKCl、0.001MのNaH2PO4、0.008MのMgSO4、0.0018MのCaCl2、0.03MのHEPES、0.0112Mのグルコース、pH7.4)で1×105細胞/mlの濃度に、撹拌子を持つ測定セル中で希釈し、その後蛍光の記録を二波長励起(それぞれ340及び380nm)のモードで、510nmの放射波長(それぞれF1及びF2)で行った。記録の開始の20秒後に、10mMのヒスタミン水溶液を加えた(最終濃度は10μMである)。カルシウムの細胞内濃度がその最大値に達した後、更に30秒中に試験化合物のDMSO溶液をを加え、そして記録を更に3分間継続した。化合物の生物学的活性を推定するために、その一連のDMSO希釈物を調製し、そしてヒスタミン誘導のカルシウムの流れに対する化合物の影響及びその濃度間の相関関係を決定した。蛍光信号のカルシウム濃度への変換は、プログラムSuper Ion Probe(Shimadzu)ソフトウェア中に構築された方程式によって行った。この目的のために、遊離カルシウムの最大濃度を、0.1mg/mlのジギトニン(Sigma,USA)を0.1mg/mlまで加えることによって、一方ゼロのカルシウム濃度は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を10mMまで加えることによって決定した。ヒスタミンの存在中の試験化合物の添加後の細胞内カルシウム濃度の低下の動力学的曲線は、Prism4ソフトウェア(GraphPad Software,Inc.)を使用する単相指数関数モデルで計算した:
[Ca]=[Ca]max *exp(−K*T)+[Ca]min
式中、Tは、試験化合物が加えられた後の時間であり、[Ca]max及び[Ca]minは、細胞内カルシウムの最大(ヒスタミンの添加後のピーク値)及び最小(試験化合物の添加後に曲線が達する平衡値)濃度であり、Kは、最小自乗偏差の最小化によって計算された細胞内カルシウム濃度の低下の速度定数である。
によって決定した。以下の表3に、いくつかの一般式1の試験化合物のEC50値を与える。
一般式1の化合物を、セロトニンによる5−HT6受容体の活性化を防止するその活性に対して試験した。セロトニンによるその活性化が細胞内cAMPの増加をもたらす、人工的に発現された5−HT6受容体を持つ細胞HEK293(ヒト胎児の腎臓細胞)を使用した。細胞内cAMPの濃度を、LANCEのcAMP試薬(ParkinElmer)を使用して、製造業者によって記載された方法[http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]によって決定した。
スコポラミンは、訓練の妨害(記憶の喪失)を起こし、これは、暗部への最初の進入の潜伏期の増加、明部でのより長い滞在及び暗部への進入の数の減少をもたらす。
得られた結果(図2−4参照)は、5−HT6受容体の 1.2.1(2)HCl、1.2.1(4)HCl及び1.2.1(5)HClのアンタゴニストが知向性作用を示し、これは、1.2.1(2)HCl及び1.2.1(4)HClアンタゴニストにおいて最も顕著であることを確証する。
三日目、プラットフォームを除去し、そしてそれぞれのマウスを、一度に60秒の時間プールに入れた。それぞれのマウスが前日にプラットフォームが置かれていた場所を探すために消費した時間を記録した。この時間間隔を、前の二日間に行われた訓練の有効性の測定値と考えた。
最初の試験中、迷路のそれぞれの腕は、高さ3cm及び直径7cmの円形のプラスチックのコップを含有していた。二回目の試験において、それぞれの二つの相対する腕のカバーを、高さ7cm及び底部直径4cmの円錐形のガラスフラスコによって置き換えた。マウスが、迷路のそれぞれの腕で消費する時間を記録し、そして新規な物体の認知指標を、マウスがフラスコを持つ腕中で消費した時間とマウスが迷路の全ての腕で消費した時間の比として計算した。優先傾向が新規な物体を持つ腕に与えられなかった場合、指標は0.5であった。
18cmの高さに20−22℃の水を満たしたプラスチック容器を使用した。実験は、20−24グラムの体重のBALB/c系の高齢のオスのマウスで行った。それぞれのマウスを水中に入れ、そして15分間、水中で無動で浮いていた−鬱病様症状の尺度である“絶望”の挙動と呼ばれる時間を記録した。試験の最後の5分間を分析に使用した。ビデオ装置を持つ自動コンピューター化動作検出装置及びAny−mazeプログラムを、実験に使用した。この指標は、抗鬱剤を投与した場合に減少した(図15−16)。
実験を、20−24グラムの体重のBALB/c系の高齢のオスのマウスで行った。試験において、マウスを水平な表面上に40cmの高さに尾によって保持器に粘着テープで吊下げ、そして3分間、鬱病様症状の尺度である完全な不動のエピソードの合計時間を記録した。ビデオ装置を持つ自動コンピューター化動作検出装置及びAny−mazeプログラムを、実験に使用した。完全な不動の時間は、抗鬱剤を投与した場合に減少した(図17−18)。
1600mgのデンプン、1600mgの粉砕ラクトース、400mgの滑石及び1000mgの2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(2)を、一緒に混合し、そして煉瓦状に圧縮した。調製した煉瓦状物を顆粒状に粉砕し、そして篩を通して篩い分けし、14−16メッシュの大きさの顆粒を集めた。得られた顆粒を、それぞれを秤量することによって560mgの適した形態の錠剤にペレット化した。本発明によれば、生物学的に活性な成分として一般式1の他の置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールを含んでなる錠剤の形態の医薬組成物を、同様な方法で調製することができた。
2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(2)を、ラクトースの粉末と2:1の比で注意深く混合した。調製した粉末の混合物を、適した大きさのゼラチンカプセルに300mgで充填した。
500mgの2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩1.2.1(2)を、300mgのクロロブタノール、2mlのプロピレングリコール及び100mlの注射用水と混合した。調製した溶液を濾過し、そして1mlのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。
Claims (17)
- 以下の一般式1:
[式中:
R1は、所望により置換されていてもよいC1−C5アルキルから選択されるアミノ基置換基を表し;
R2 iは、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、CF3、OCF3から選択される一つ若しくはそれより多い、等しいか又は異なった構造の置換基を表し;
Arは、非置換のフェニル、或いはハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、所望により改変されていてもよいアミノ基又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル;或いは所望により置換されていてもよい環中に1−2個の窒素原子を含む6員の芳香族複素環を表し;Wは、エテニル基−CH=CH−又はエチニル基−C≡C−を表す]
の置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物である、5−HT6セロトニン受容体のアンタゴニストであって、同時に細胞中のカルシウムCa+2イオン濃度を低下させる、前記アンタゴニスト。 - 以下の一般式1.1:
[式中:
R1及びR2 iは、全て請求項1で定義したとおりであり;
R3は、Arが請求項1で定義した意味を有する−CH=CH−Ar基である]
の置換された5−エテニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物である、請求項1に記載のアンタゴニスト。 - 以下の一般式1.1.1、1.1.2の置換されたcis−5−エテニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、又は以下の一般式1.1.3、1.1.4の置換されたtrans−5−エテニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物:
[式中:
R2は、H、F、CH3、CF3、OCF3を表し;
Arは、所望により置換されていてもよいフェニル又は所望により置換されていてもよいピリジルである]
である、請求項2に記載のアンタゴニスト。 - 以下に示す式:
に対応する、式1.1(1)のcis−2−メチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(2)のtrans−2−メチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(3)のtrans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(4)のcis−2−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(5)のtrans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(6)のcis−2−tert−ブチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(1)のcis−2−メチル−5−スチリル−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(1)のtrans−2−メチル−5−スチリル−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(2)のtrans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(2)のcis−2−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(3)のtrans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(3)のcis−2,8−ジメチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(4)のtrans−2,8−ジメチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(4)のcis−2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(5)のtrans−2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(5)のcis−2−ベンジル−8−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(6)のtrans−2−メチル−5−(4−フルオロスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(6)のcis−2−メチル−5−(3−フルオロスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(7)のtrans−2,8−ジメチル−5−[4−(トリフルオロメチル)スチリル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(7)のcis−2,8−ジメチル−5−[3−(トリフルオロメチル)スチリル)]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(8)のtrans−2−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)スチリル)]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(8)のcis−2−メチル−5−(4−メトキシスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(9)のcis−2−メチル−5−[4−(ジメチルアミノ)スチリル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール及び式1.1.3(9)のtrans−2,8−ジメチル−5−(4−フルオロスチリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物からなる群から選択される、請求項2に記載のアンタゴニスト。 - 以下の一般式1.3:
[式中:
R1、R2 i及びArは、全て請求項1において定義したとおりである]
の置換された5−エチニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物である、請求項1に記載のアンタゴニスト。 - 以下の一般式1.3.1又は1.3.2:
[式中:
R2は、H、F、CH3、CF3、OCF3を表し;
Arは、請求項5に記載の意味を有する]
の置換された5−エチニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物である、請求項5に記載のアンタゴニスト。 - 以下に示す式:
に対応する、式1.3(1)の2−メチル−5−(2−フェニルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3(2)の2−メチル−5−(ピリジン−2−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3(3)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3(4)の2−メチル−5−(ピリジン−4−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3(5)の2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(1)の2−メチル−5−(フェニルエチニル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(2)の2−メチル−5−(ピリジン−2−イルエチニル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(3)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(4)の2−メチル−5−(ピリジン−4−イルエチニル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.2(1)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−6−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(5)の2,8−ジメチル−5−(フェニルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(6)の2,8−ジメチル−5−(ピリジン−2−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(7)の2,8−ジメチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(8)の2,8−ジメチル−5−(ピリジン−4−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(9)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(10)の2−メチル−5−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(11)の2−メチル−5−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(12)の2−メチル−5−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(13)の2−メチル−5−[((4−トリフルオロメチル)フェニル)エチニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(14)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(15)の2,8−ジメチル−5−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(16)の2,8−ジメチル−5−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(17)の2,8−ジメチル−5−[((4−トリフルオロメチル)フェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(18)の2,8−ジメチル−5−[((3−トリフルオロメチル)フェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(19)の2,8−ジメチル−5−[((2−トリフルオロメチル)フェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(20)の2,8−ジメチル−5−[(2−フルオロフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(21)の2,8−ジメチル−5−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(22)の2,8−ジメチル−5−[((4−ジメチルアミノ)フェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(23)の2,8−ジメチル−5−[(3−メトキシフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール及び式1.3.1(24)の2,8−ジメチル−5−[(2−メトキシフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物からなる群から選択される、請求項5に記載のアンタゴニスト。 - 活性成分として有効な量の請求項1−7のいずれか1項に記載の一般式1のアンタゴニストを含んでなり、セロトニン5−HT6受容体のアンタゴニストであり、そして同時に細胞中のカルシウムCa+2イオン濃度を低下させるための医薬組成物。
- アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、不安障害、鬱病、精神障害、低酸素症−虚血、低血糖症、痙攣症状、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は卒中からなる群から選択される疾患の治療のための、有効な量の請求項1−7のいずれか1項に記載の一般式1のアンタゴニスト又は請求項8に記載の医薬組成物を含んでなり、医薬的に受容可能な包装中に入れられた、錠剤、カプセル及び注射剤の形態の医薬。
- 動物及びヒトにおけるハンチントン病、統合失調症、不安障害、鬱病、精神障害、低酸素症−虚血、低血糖症、痙攣症状、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は卒中からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項1−7のいずれか1項に記載の一般式1のアンタゴニスト及び錠剤、カプセル及び注射の形態の神経保護作用を有する医薬を含んでなる治療用混合物。
- 以下の一般式1:
[式中:
R1は、所望により置換されていてもよいC1−C5アルキルから選択されるアミノ基の置換基を表し;
R2 iは、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、CF3、OCF3から選択される一つ若しくはそれより多い等しい又は異なった構造の置換基であり;
Arは、非置換のフェニル、或いはハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、所望により改変されていてもよいアミノ基又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル;或いは所望により置換されていてもよい環中に1−2個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環を表し;Wは、エテニル基−CH=CH−又はエチニル基−C≡C−を表す]
の置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物。 - 以下の一般式1.1:
[式中:
R1は、請求項11において定義したとおりであり;
R2 iはH、F、CH3、又はCF3であり;
R3は、Arが請求項11で記載した意味を有する−CH=CH−Ar基を表す]
の置換された5−エテニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、又はその医薬的に受容可能な塩又は水和物を表す、請求項11に記載の化合物。 - 以下の一般式1.1.1、1.1.2の置換されたcis−5−エテニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール又は以下の一般式1.1.3、1.1.4の置換されたtrans−5−エテニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール:
[式中:
R2は、H、F、CH3、CF3を表し;
Arは、請求項12で記載した意味を有する]或いは
その医薬的に受容可能な塩又は水和物を表す、請求項12に記載の化合物。 - 式1.1(1)のcis−2−メチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(2)のtrans−2−メチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(3)のtrans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(4)のcis−2−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(5)のtrans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1(6)のcis−2−tert−ブチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(1)のcis−2−メチル−5−スチリル−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(1)のtrans−2−メチル−5−スチリル−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(2)のtrans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(2)のcis−2−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(3)のtrans−2−メチル−5−[2−(ピリジン−2−イル)ビニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(3)のcis−2,8−ジメチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(4)のtrans−2,8−ジメチル−5−スチリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(4)のcis−2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(5)のtrans−2,8−ジメチル−5−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(5)のcis−2−ベンジル−8−メチル−5−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(6)のtrans−2−メチル−5−(4−フルオロスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(6)のcis−2−メチル−5−(3−フルオロスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(7)のtrans−2,8−ジメチル−5−[4−(トリフルオロメチル)スチリル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(7)のcis−2,8−ジメチル−5−[3−(トリフルオロメチル)スチリル)]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.3(8)のtrans−2−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)スチリル)]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(8)のcis−2−メチル−5−(4−メトキシスチリル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.1.1(9)のcis−2−メチル−5−[4−(ジメチルアミノ)スチリル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール及び式1.1.3(9)のtrans−2,8−ジメチル−5−(4−フルオロスチリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
- 以下の一般式1.3:
[式中:
R1、R2 i及びArは、全て請求項12で定義したとおりである]
の置換された5−エチニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物を表す、請求項12に記載の化合物。 - 以下の一般式1.3.1又は1.3.2:
[式中:
R2は、H、F、CH3、CF3であり;
R1及びArは、全て請求項15で定義したとおりである]
の置換された5−エチニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物を表す、請求項15に記載の化合物。 - 式1.3(1)の2−メチル−5−(フェニルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3(2)の2−メチル−5−(ピリジン−2−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3(3)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3(4)の2−メチル−5−(ピリジン−4−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3(5)の2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(1)の2−メチル−5−(フェニルエチニル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(2)の2−メチル−5−(ピリジン−2−イルエチニル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(3)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(4)の2−メチル−5−(ピリジン−4−イルエチニル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.2(1)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−6−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(5)の2,8−ジメチル−5−(フェニルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(6)の2,8−ジメチル−5−(ピリジン−2−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(7)の2,8−ジメチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(8)の2,8−ジメチル−5−(ピリジン−4−イルエチニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(9)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(10)の2−メチル−5−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(11)の2−メチル−5−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(12)の2−メチル−5−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(13)の2−メチル−5−[((4−トリフルオロメチル)フェニル)エチニル]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(14)の2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(15)の2,8−ジメチル−5−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(16)の2,8−ジメチル−5−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(17)の2,8−ジメチル−5−[((4−トリフルオロメチル)フェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(18)の2,8−ジメチル−5−[((3−トリフルオロメチル)フェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(19)の2,8−ジメチル−5−[((2−トリフルオロメチル)フェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(20)の2,8−ジメチル−5−[(2−フルオロフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(21)の2,8−ジメチル−5−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(22)の2,8−ジメチル−5−[((4−ジメチルアミノ)フェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、式1.3.1(23)の2,8−ジメチル−5−[(3−メトキシフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール及び式1.3.1(24)の2,8−ジメチル−5−[(2−メトキシフェニル)エチニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
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