RU2283108C2 - ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents
ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2283108C2 RU2283108C2 RU2003135482/15A RU2003135482A RU2283108C2 RU 2283108 C2 RU2283108 C2 RU 2283108C2 RU 2003135482/15 A RU2003135482/15 A RU 2003135482/15A RU 2003135482 A RU2003135482 A RU 2003135482A RU 2283108 C2 RU2283108 C2 RU 2283108C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- corresponds
- compound
- group
- pyrido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 3
- 230000002398 geroprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 claims abstract description 9
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 14
- 229940125384 geroprotector Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 12
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 5
- XWLFAMANDIWUKH-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole-2,5-diium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.N1C2=CC=C(C)C=C2C2C1CCN(C)C2 XWLFAMANDIWUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N N-acetylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 4
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 4
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- -1 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride Chemical compound 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 3
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CYJQCYXRNNCURD-DGCLKSJQSA-N (4ar,9bs)-2,8-dimethyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2[C@@H]2[C@H]1CCN(C)C2 CYJQCYXRNNCURD-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- JIHMATXQZDSUOR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,5a-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2C=CC=CC2=C2C1CCNC2 JIHMATXQZDSUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWZCZLLZJDKWFN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CC=2NC3=CC=CC=C3C=2CN1CC1=CC=CC=C1 TWZCZLLZJDKWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUAGMGKBGUWEN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(CC)C2 MYUAGMGKBGUWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- 239000004258 Ethoxyquin Substances 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyquin Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 2
- 229940093500 ethoxyquin Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 201000008525 senile cataract Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2C1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008591 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles Chemical class 0.000 description 1
- MUZFLDUALLSEBH-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1CCN(C)C2 MUZFLDUALLSEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWLIQOLGOZTLF-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 GTWLIQOLGOZTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHWPFXPFFPQRT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(C)C2 FYHWPFXPFFPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPLUVROGBHSYKI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 UPLUVROGBHSYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNVOGPUTBVHTL-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 NGNVOGPUTBVHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFILMDDJKHXWEL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1CCN(C)C2 HFILMDDJKHXWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BREYYQBMCNPIAW-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1CCN(C)C2 BREYYQBMCNPIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTGYFWVYBPRGF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-methyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 WCTGYFWVYBPRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGGILFZLGXIRFW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-methyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)CCC2=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 XGGILFZLGXIRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 0 Cc(cc1)cc2c1[n](C)c1c2CN(*)CC1 Chemical compound Cc(cc1)cc2c1[n](C)c1c2CN(*)CC1 0.000 description 1
- HAULBYQNKWZDLX-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1CN=NC1.C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1CN=NC1.C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 HAULBYQNKWZDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OVGORFFCBUIFIA-UHFFFAOYSA-N Fenipentol Chemical compound CCCCC(O)C1=CC=CC=C1 OVGORFFCBUIFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CJUOSBUQOWKEKJ-UHFFFAOYSA-N Mebhydrolin napadisilate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O.C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1.C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 CJUOSBUQOWKEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N Meclofenoxate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229950000904 dorastine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FQQIIPAOSKSOJM-UHFFFAOYSA-N mebhydrolin Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 FQQIIPAOSKSOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004934 mebhydrolin Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 150000003697 vitamin B6 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается применения гидрированных пиридо(4,3-b) индолов формулы (1) и формулы (2) в качестве средства для профилактики преждевременного старения, фармакологического средства на их основе, обладающего геропротекторной активностью, и способе профилактики преждевременного старения. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл.
Description
Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и может быть использовано как геропротекторное средство при изготовлении фармакологических препаратов для профилактики преждевременного старения организма, а именно продления жизни и улучшения ее качества путем снижения количества и степени интенсивности патологий, совместимых с жизнью, характерных для пожилого и старческого возраста.
Пожилой и старческий возраст характеризуется значительным увеличением вероятности наступления смерти. Кроме того, резко увеличивается вероятность проявлений различных патологий, совместимых с жизнью, понижающих ее качество. У млекопитающих к таким патологиям относятся, в частности, потеря зрения (катаракта), ухудшение кожно-волосяного покрова (аллопеция), старческое снижение веса вследствие гибели мышечных и жировых клеток.
В последние годы в мире наблюдается значительный интерес к поиску новых препаратов и средств, направленных на решение этой проблемы.
Увеличивали продолжительность жизни в эксперименте витамины А, С. Е (Baker G.T. Effect of varios antioxidants on aging in Drosophila // Toxicol Ind. Health. - 1993 - Vol.9. - P.163-186). Однако перенасыщение организма этими витаминами может вызывать быстрое развитие гипервитаминоза и неблагоприятно влиять на функциональное состояние органов и систем.
Известны препараты, проявляющие геропротекторную и антиоксидантную активность на основе этоксихина (сантохин). Введение его в пищу увеличивало продолжительность жизни мышей линии С3Н (Comfort A., Youhotsky-Gore J., Pathmanatchan К., Effect of ethoxyquin on the longevity of C3H mice // Nature. - 1971. - Vol.229. - Р.254-255). Продолжительность жизни лабораторных животных увеличивалась также при приеме малотоксичного водорастворимого антиоксиданта - хлоргидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, структурного аналога витамина В6 (Обухова Л.К. Химические геропротекторы, увеличение продолжительности жизни // Усп. Химии - 1975. - T.44 - c.1914-1925.) Незначительное увеличение продолжительности жизни наблюдалось в экспериментах с 2-меркаптоэтаноламином, цистеином, центрофеноксином, бутилгидроксилтолуолом, глутатионом, 3-гидроксипиридином, молочной и глюконовой кислотами (Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. - Л., Наука, 1988; Обухова Л.К., Эммануэль Н.М. Молекулярные механизмы замедления старения антиоксидантами // Общие проблемы биологии. / ВИНИТИ. - т.4, - с.44-80.)
Однако эти химические соединения не нашли свое применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.
В качестве геропротекторного средства используется лекарственный препарат, содержащий новокаин, - геровитал (Машковский М.Д. Лекарственные средства - М.: Медицина, 1993, - ч.1, гл.3. - С.375). Однако иногда возможно проявление его отрицательного действия на функции сердечно-сосудистой системы, ухудшение сна, появление чувства беспокойства, боли в мышцах и суставах.
Соединениями с геропротекторными свойствами, открытыми в последние годы, являются эндогенные вещества мелатонин и N-ацетилсеротонин (NAC). Эти соединения обладают свойствами антиоксидантов и согласно одной из теорий механизма старения должны обладать геропротекторным действием (Heng-long Hu, Forsey R.J., Blades T.J., Barratt M.E.J., Parmar P., Powell J.R. Antioxidants may contribute in the fight against ageing: an in vitro model. Mechanisms of Ageing and Development 121 (2000) 217-230). И действительно, в опытах на мышах линии С57/В было показано, что мелатонин и его предшественник NAC способны увеличивать срок жизни самцов, если они его получали с возраста 2 месяцев. В то же время эти вещества были не эффективны в опытах на самках этой линии, если они получали их с возраста 12 месяцев (Oxenkrug G., Requintina P., Bachurin S. Antioxidant and Anti-Aging Activity of N-Acetylserotonin and Melatonin in the in vivo models. Ann.N.Y Acad. Sci. 2001, v.939, 190-199).
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных геропротекторов - средств, продлевающих жизнь и улучшающих ее качество.
Поставленная задача решается применением гидрированных пиридо ([4,3-b]) индолов формулы (1) или формулы (2) в качестве средства для профилактики преждевременного старения - геропротектора млекопитающего
В случае применения соединений формулы (1) R1 выбирают из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2;
R2 выбирают из группы, содержащей Н, PhCH2 или 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-;
R3 выбирают из группы, содержащей Н, СН3- или Br- (такая формулировка означает, что комбинации этих радикалов могут быть любыми).
Указанные соединения могут представлять собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Одним из соединений, которое можно применять в качестве геропротектора, может быть соединение формулы (1), в котором R' соответствует СН3-, R2-Н-, а R3 - СН3-.
Это соединение может находится в форме (±) цис-изомера
В случае применения соединений формулы (2) R1 выбирают из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH3-,
R2 выбирают из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, а
R3 выбирают из группы, содержащей Н-, СН3- или Br-.
Указанные соединения представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Одним из соединений, которое можно применять в качестве геропротектора, может быть соединение формулы (2), в котором R1 соответствует СН3СН2- или PhCH2-, R2 соответствует Н-, а R3 - Н-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует PhCH2-, a R3 - СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Ру-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-CH3-3-Py-(CH2)2-, а R3 - СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3 - Н- или СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3 - Br-.
Любое из вышеуказанных соединений может применяться в качестве геропротектора для человека, в частности для предупреждения катаракты, а также, в частности, для предотвращения аллопеции.
Соединения формулы (1) и (2) являются известными соединениями, широко применяемыми в фармакологической практике. Были проведены обширные исследования ряда известных соединений, представляющих производные тетра- и гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индола и проявляющих широкий спектр биологической активности. В ряду 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-b] индолов были обнаружены следующие виды активности: антигистаминная (OS-DE № 1813229 от 6 декабря 1968, № 1952800 от 20 октября 1969), центрально депрессантная, противовоспалительная (USP № 3718657 от 13 декабря 1970), нейролептическая (Herbert C.A., Plattner S.S., Wehch W.N., Mol. Pharm., 1980, v.17, № I, p.38-42) и другие. Производные 2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индола проявляют психотропную Welch W.H., Herbert C.A., Weissman А., Кое К.В., J.Med.Chem., 1986, vol.29, № 10, р.2093-2099), антиагрессивную, антиаритмическую и другие виды активности.
На основе производных тетра- и гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индола выпускается несколько лекарственных препаратов: диазолин (mebhydroline), димебон, дорастин, карбидин (дикарбин), стобадин, гевотролин. Диазолин (2-метил-5-бензил-2,3,4,5-тетра-гидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол) дигидрохлорид (Клюев М.А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике СССР. - М.: Медицина, 1991, стр.512) и димебон (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-(6-метил-пиридил-3)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч., ч.1, 12-е изд. - М.: Медицина, 1993, с.383), а также его близкий аналог дорастин (2-метил-8-хлор-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол) дигидрохлорид (USAN and USP dictionary of drugs names (United States Adopted Names 1961-1988, current U.S. Pharmacopeia and National Formular for Drygs, and other nonproprietary drug names), 1989, 26th Edition, p.196) известны как антигистаминные препараты. Карбидин (дикарбин) - дигидрохлорид цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола является отечественньм нейролептиком с антидепрессантным эффектом (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. Под ред. А.Г.Натрадзе. - М.: Медицина, 1983, с.234 -237), а его (-)-изомер, стобадин, известен как антиаритмическое средство (Kitlova М., Gibela P., Drimal J., Bratisi. Lek. Listy, 1985, V.84, № 5, р.542-546); гевотролин (дигидрохлорид 8-фтор-2-(3-3-пиридил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) является антипсихотическим и анксиолитическим средством (Abou-Gharbi М., Patel U.R., Webb M.B., Moyer J.A., Ardnee Т.Н., J.Med.Chem., 1987, v.30, p.1818-1823).
В последние годы было найдено, что производные гидрированных пиридо[4,3-b] индолов формулы (1) или (2), в частности димебон, обладают также свойствами антагонистов NMDA-рецепторов, что делает их полезными для лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно болезни Альцгеймера (патент РФ №2106864 С1, МКИ 6 А 61 К 31/475, 20.03.98, Бюл. №8).
Все указанные выше соединения являются известными из литературы и включают следующие конкретные соединения:
1. цис (±) 2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо/4,3-b/индол и его дигидрохлорид;
2. 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол;
3. 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол;
4. 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и его гидрохлорид;
5. 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и его моногидрат сесквисульфата;
6. 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол и его дигидрохлорид (димебон);
7. 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол;
8. 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и его метилиодид;
9. 2-метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и его гидрохлорид.
О получении и нейролептических свойствах соединения 1 известно, например, из публикации: Яхонтов Л.Н. и Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. / Под ред. А.Г.Натрадзе. - М.: Медицина, 1983, стр.234-237. Получение соединений 2, 8 и 9, а также сведения о том, что они обладают свойствами антагонистов серотонина, описываются, например, C.J.Cattanach, A.Cohen & B/H/Brown in J. Chem.Soc. (ser.C), 1968, 1235-1243. Синтез соединения 3 описывается, в частности, в статье N.P.Buu-Hoi, O.Roussel, P.Jacquignon, J.Chem.Soc., 1964, № 2, стр.708-711. Н.Ф.Кучерова и Н.К.Кочетков в "Общей химии", 1956, т.26, стр.3149-3154 описывают синтез соединения 4, а о получении соединений 5 и 6 известно, например, из статьи А.Н.Кост, М.А.Юровской, Т.В.Мельниковой в "Химии гетероциклических соединений", 1973, N 2, стр.207-212. В публикациях U.Horlein, Chem.Ber., 1954, Bd. 87, hft. 4, 463-472 описывается синтез соединения 7. М.А.Юровская, И.Л.Родионов в "Химии гетероциклических соединений", 1981, № 8, стр.1072-1078 описывают получение метилиодида соединения 8.
Неожиданно было найдено, что соединения формулы (1) и формулы (2) проявляют анти-кальциевую активность. В частности, было обнаружено, что эти соединения способны ингибировать вход ионов кальция в нервные клетки, стимулированный активацией глутаматных рецепторов. С другой стороны, известно, что гипернормальное увеличение концентрации ионов кальция в клетках инициирует каскад дегенеративных процессов, сопровождающих процесс старения организма и развитие сопутствующих дегенеративных заболеваний. Нарушение кальциевого гомеостаза лежит в основе т.н. кальциевой теории старения и деменций (Calcium Hypothesis of Ading and Dementia. Ann. N.Y.Acad.Sci., 1994, v.747).
Таким образом, соединения формулы (1) и формулы (2) благодаря обнаружению у них новых неожиданных свойств, которые не вытекают из химической структуры этих соединений, могут быть использованы в качестве геропротекторов.
Согласно изобретению фармакологическое средство, обладающее геропротекторной активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель в качестве активного начала, содержит эффективное количество гидрированного пиридо (4,3-b) индола формулы (1) или формулы (2)
Понятие «геропротекторная активность», используемое в данной заявке, подразумевает биологически активное действие, замедляющее старение и продлевающее жизнь путем профилактики преждевременного старения и улучшения ее качества путем снижения количества и степени интенсивности патологий, совместимых с жизнью, характерных для пожилого и старческого возраста, таких как потеря зрения (катаракта), ухудшение кожно-волосяного покрова (аллопеция), старческое снижение веса вследствие гибели мышечных и жировых клеток.
Понятие «фармакологическое средство» подразумевает использование любой лекарственной формы, содержащей соединение формулы (1) или формулы (2), которые могли бы найти профилактическое или лечебное применение в медицине в качестве средства с геропротекторной активностью для профилактики старения.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединений формулы (1) или формулы (2), которое в соединении с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме.
Для получения фармакологического средства одно или несколько соединений формулы (1) или формулы (2) смешиваются как активный ингредиент с фармацевтически приемлемым носителем, известным в медицине согласно принятым в фармацевтике способам. В зависимости от лекарственной формы препарата носитель может иметь различные формы.
Согласно изобретению способ профилактики преждевременного старения заключается во введении пациенту фармакологического средства, содержащего эффективное количество гидрированного пиридо[4,3-b] индолов формулы (1) или формулы (2), в дозе 0,1-10 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения профилактического эффекта.
Соединения формулы (1) или формулы (2) могут вводиться млекопитающим в виде общепринятых оральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые могут использоваться для изготовления таких композиций, являются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осматического давления, буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие вещества, обладающие ценными терапевтическими свойствами. Препаративные формы могут представлять собой обычную стандартную дозу и могут быть приготовлены известными в фармации способами.
Техническим результатом, который может быть получен при осуществлении изобретения, являются значительное продление жизни и улучшение ее качества путем снижения количества и степени интенсивности патологий, совместимых с жизнью, характерных для пожилого и старческого возраста, в частности, потери зрения (катаракта), ухудшения кожно-волосяного покрова (аллопеция), старческого снижения веса вследствие гибели мышечных и жировых клеток.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения и получением технического результата подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями.
Пример 1. Определение кальций-блокирующих свойств соединений гидрированных пиридо ([4.3-b]) индолов формулы (1) или формулы (2).
Оценка кальций-блокирующих свойств соединений проводилась на Р2-фракции синаптосом, выделенных из мозга новорожденных (8-11 дней) крыс по следующей методике [Bachurin S. и др: Neuroprotective and cognition enhancing properties of MK-801 flexible analogs. Structure-activity relationships. // Ann. N.Y Acad. Sci. 2001, v.939, P.219-235]. При этом определялась способность соединений ингибировать специфический захват ионов кальция через ионные каналы, связанные с глутаматными рецепторами.
Синаптосомы помещались в инкубационный буфер А (132 mM NaCl, 5 тМ KCl, 5 mM HEPES) и выдерживались при температуре 0°С в течение всего эксперимента. Аликвоты синаптосом (50μl) помещались в среду А, содержащую исследуемые вещества и препарат радиоизотопа 45Са. Захват Са2+ стимулировался введением в смесь 20 мкл 10 mM раствора глутамата. После 5-минутной инкубации при 30°С процесс прерывали путем фильтрации через GF/B фильтры, трижды промывая холодным буферным раствором В (145 mM KCl, 10 mM трис, 5 mM трилон Б), после чего на сцинтилляционном счетчике "SL-4000 Intertechnic" проводилось детектирование радиоактивной метки. Первичное тестирование веществ проводили при концентрации вещества в 5 мкМ. Специфический захват Са2+ измерялся по следующим формулам:
К(43/21)=[(Са4-Са3)/(Са2-Са1)]·100%,
где Са1 - захват Са2+ - в контрольном эксперименте (без глутамата и тестируемого вещества);
Са2 - захват Са2+ - в присутствии глутамата только (глутамат-индуцированный захват Са2+-ГИЗСа)
Са3 - захват Са2+ - в присутствии тестируемого вещества (без глутамата).
Са4 - захват Са2+ - в присутствии и глутамата, и тестируемого вещества.
Результаты эксперимента представлены в таблице 1.
| Таблица 1 Влияние исследованных веществ на глутамат-стимулированный захват 45Са2+ в синаптосомы мозга крыс |
||
| № | Структура | % Са от контроля |
| 1 | цис (±) 2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-IH-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид | 40,5±1,0 |
| 2 | 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол | 36,5±0,5 |
| 3 | 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол | 28,5±2,5 |
| 4 | 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид | 22,5±3,5 |
| 5 | 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол моногидрат сесквисульфата | 33,5±1,5 |
| 6 | 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид (димебон) | 48,5±2,5 |
| 7 | 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо/4,3-b/индол | 35,5±2,5 |
| 8 | 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол метилиодид | 18,0±2,5 |
| 9 | 2-метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид; | 30,0±3,0 |
Как видно из представленной таблицы, все исследованные соединения обладают ярковыраженными кальций-блокирующими свойствами, что позволяет им претендовать, согласно указанной выше кальциевой теории старения и деменций (Calcium Hypothesis of Ading and Dementia. Ann. N.Y.Acad.Sci., 1994, v.747) на использование в качестве геропротекторов.
Пример 2. Данные о геропротекторной активности димебона.
В качестве представителя соединений общей формулы (1) и (2) был взят лекарственный препарат «Димебон», дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3-)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола формулы
который был испытан нами в качестве соединения, удлиняющего жизнь и улучшающего качество жизни (что характеризовалось по изменению числа паталогий, сопутствующих старению) экспериментальных животных.
Эксперименты проводили на самках линии С57/В, начиная с возраста 12 месяцев. Мыши находились в клетках по 10 штук в каждой. В контрольной и экспериментальной группах было по 50 животных. Животные имели свободный доступ к воде и пище. Цикл день - ночь состоял по 12 часов.
Предварительно было определено, какое количество воды выпивается животными в одной клетке за сутки, за 7 суток. Димебон растворяли в питьевой воде из расчета, чтобы животные получали его в среднем в дозе 3 мг/кг в сутки. Бутылки с порцией Димебона ставили в клетки каждые 7 дней. Животные в контрольной группе получали обычную питьевую воду.
Перед началом эксперимента все животные были взвешены, был определен средний вес в каждой группе, в каждой клетке, вес всех животных в каждой клетке. Было определено состояние их кожно-волосяного покрова, наличие повреждения глаз. Все животные на начало эксперимента выглядели здоровыми и не имели видимых повреждений. Замеры всех этих параметров производились каждый месяц.
Статистическая обработка производилась с помощью Т-теста Стьюдента и критерия χ2 («хи-квадрат»).
Результаты.
Длительность жизни.
Оценка параметра длительности жизни животных производилась методами, принятыми в демографии. Таким критерием является вероятность наступления смерти для каждой возрастной группы. Результаты представлены в таблице 2.
| Таблица 2 Изменение численности животных (мышей С57В, самок), получающих Димебон в количестве 3 мг/кг в сутки (опыт) и получающих питьевую воду (контроль) в зависимости от их возраста |
||||||||||||||
| Возраст | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |
| Опыт | 50 | 50 | 49 | 48 | 47 | 47 | 42 | 39 | 35 | 32 | 28 | 25 | 18 | 11 |
| Контроль | 50 | 50 | 50 | 46 | 42 | 41 | 37 | 36 | 22 | 22 | 19 | 15 | 11 | 6 |
| Верхний ряд - возраст животных в месяцах; нижние ряды - количество живых животных. | ||||||||||||||
Как видно из табл.2, гибель животных началась с возраста 14 месяцев, т.е. через 2 месяца после начала эксперимента. На протяжении всего времени эксперимента с 12 по 26 месяц жизни животных (кроме 14 месяца) численность животных в экспериментальной группе была больше, чем в контрольной. Другими словами, вероятность наступления смерти в случае применения Димебона была ниже практически во всех возрастных группах. В возрастных группах 20-23 месяца это различие было статистически достоверным (р<0.05).
Изменение веса животных
На протяжении всего времени эксперимента происходит снижение веса тела в контрольной группе животных. Это явление носит естественный характер и называется старческое уменьшение веса. В группе животных, получающих Димебон, этого снижения веса не наблюдалось (табл.3). Снижение веса в экспериментальной группе началось только на 23 месяце жизни животных, но и в этом случае вес их был выше, чем в контрольной группе. Тем не менее это разница в весе не имела характера достоверности (р>0.05).
| Таблица 3 Изменение веса мышей в зависимости от возраста и применения димебона. |
||||||||||||||
| Возраст | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |
| Опыт | 24.7 | 24.7 | 24.7 | 26 | 25.5 | 24.7 | 25.5 | 26 | 26 | 25.6 | 25.1 | 24.7 | 24 | 23.7 |
| Контроль | 25.3 | 24.7 | 24.3 | 24.6 | 24.5 | 23.5 | 24.2 | 23.5 | 23.8 | 23.2 | 23.7 | 23 | 22.8 | 22.2 |
| Верхний ряд - возраст мышей в месяцах, нижние ряды - вес животных в граммах | ||||||||||||||
Нарушение зрения
Нарушение зрения в виде появления катаракты на одном или двух глазах наблюдалось в контрольной группе уже через месяц после начала эксперимента (фото 1). Количество таких животных в этой группе стремительно нарастало с каждым последующим месяцем. В группе животных, получающих Димебон (табл.4), таких животных было существенно меньше (р<0.05 для 13-20 месяцев).
| Таблица 4 Нарушение зрения (появление старческой катаракты) у мышей в зависимости от возраста и применения димебона. |
||||||||||
| Возраст | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Опыт | 0 | 0 | 0 | 4 | 6 | 6 | 10 | 13 | 17 | 25 |
| Контроль | 0 | 4 | 4 | 11 | 19 | 30 | М.д. | М.д. | М.д | М.д. |
| Верхний ряд - возраст мышей в месяцах, нижние ряды - % мышей с катарактой. М.д. - мало данных. | ||||||||||
С 18-го месяца стало нарастать число животных с катарактой и в экспериментальной группе. Однако для последних 18-21 месяцев сравнение между контрольной и экспериментальной группами было сильно затруднено из-за того, что многие мыши с катарактой в контрольной группе умерли, а в экспериментальной оставались жить.
Состояние кожно-волосяного покрова.
Также начиная с первого месяца проведения эксперимента в контрольной группе появились животные с нарушением кожно-волосяного покрова в виде проплешин, так называемые аллопеции (фото 2). Размер этих проплешин колебался у этих животных от 1 до 25% поверхности тела. Разница в количестве животных с аллопециями в контрольной и экспериментальной группах была на протяжении с 13 по 21 месяц (табл.5). При этом разница была статистически достоверной (р<0.05).
| Таблица 5 Нарушение кожно-волосяного покрова у мышей в зависимости от возраста и применения димебона. |
||||||||||
| Возраст | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Опыт | 0 | 0 | 2 | 6 | 10 | 20 | 12 | 14 | 34 | 35 |
| Контроль | 0 | 2 | 2 | 13 | 21 | 24 | 32 | 37 | 55 | 60 |
| Верхний ряд - возраст мышей в месяцах, нижние ряды - % мышей с аллопециями. | ||||||||||
В дальнейшем, как и в случае с катарактой, число животных с аллопециями в контрольной группе снизилось за счет массовой гибели этих животных, в то время как в экспериментальной группе такие животные оставались живы.
Данные, приведенные в таблицах 1-4, для наглядности представлены в виде графиков (фиг.1-4) и фото (1,2). На фиг.1. приведено изменение численности животных (мышей С57В, самок), получающих Димебон в количестве 3 мг/кг в сутки (опыт) и получающих питьевую воду (контроль) в зависимости от их возраста. На фиг.2. представлено изменение веса мышей в зависимости от возраста и применения димебона. На фиг.3. представлено нарушение зрения (появление старческой катаракты) у мышей в зависимости от возраста и применения димебона. На фиг.4. представлено нарушение кожно-волосяного покрова у мышей в зависимости от возраста и применения димебона. На фото 1 представлен вид контрольного животного с нарушением зрения в виде появления катаракты на одном или двух глазах через 2 месяца после начала эксперимента. На фото 2 приведено сравнение внешнего вида (проплешин и волосяного покрова) у контрольной группы мышей (А) и мышей, получавших ежедневно Димебон в дозе 1 мг/кг (Б) через 18 месяцев после начала эксперимента.
Полученные результаты свидетельствуют, что Димебон статистически достоверно снижает вероятность наступления смерти у старых животных. В случае применения Димебона статистически достоверно у старых животных замедляется развитие (снижается уровень) паталогий, не приводящих к смерти, - такие как потеря зрения и нарушение кожно-волосяного покрова. Снижение веса животных, являющееся характерной чертой старения, в группе животных, получавших Димебон, происходит значительно медленнее, чем в контрольной группе животных. Таким образом, Димебон увеличивает продолжительность жизни животных, снижает вероятность проявления несмертельных старческих паталогий. Другими словами, улучшается качество жизни старых животных. Все это свидетельствует о том, что Димебон наряду с его способностью оказывать терапевтический эффект при болезни Альцгеймера является эффективным геропротектором.
Claims (20)
1. Применение гидрированных пиридо(4,3-b) индолов формулы (1) в качестве средства для профилактики преждевременного старения - геропротектора млекопитающего
в которой R1 выбран из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2;
R2 выбран из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-3-Ру-(СН2)2;
R3 выбран из группы, содержащей Н-, СН3- или Br-.
2. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2-Н-, а R3-СН3-.
3. Применение по п.2, где соединение находится в форме (±) цис-изомера.
4. Применение по п.1, где указанные соединения представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
5. Применение по любому из пп.1-4, где указанным млекопитающим является человек.
6. Применение по любому из пп.1-4, где соединение формулы (1) применяют, в частности, для предупреждения катаракты.
7. Применение по любому из пп.1-4, где соединение формулы (1) применяют, в частности, для предотвращения аллопеции.
8. Применение гидрированных пиридо (4,3-b) индолов формулы (2) в качестве средства для профилактики преждевременного старения - геропротектора млекопитающего
в которой R1 выбран из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2;
R2 выбран из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, а
R3 выбран из группы, содержащей Н-, СН3- или Br-.
9. Применение по п.8, где R1 соответствует СН3СН2- или PhCH2-, R2 соответствует Н-, а R3-Н-.
10. Применение по п.8, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует PhCH2-, а R3-СН3-.
11. Применение по п.8, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, а R3-Н-.
12. Применение по п.8, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, а R3-СН3-.
13. Применение по п.8, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3-H- или СН3-.
14. Применение по п.8, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R-Br-.
15. Применение по п.8, где указанные соединения представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами,
16. Применение по любому из пп.8-14, где указанным млекопитающим является человек.
17. Применение по любому из пп.8-14, где соединение формулы (2) применяют, в частности, для предупреждения катаракты.
18. Применение по любому из пп.8-14, где соединение формулы (2) применяют, в частности, для предотвращения аллопеции.
19. Фармакологическое средство, обладающее геропротекторной активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы (1) или формулы (2).
20. Способ профилактики преждевременного старения, заключающийся во введении пациенту фармакологического средства, содержащего эффективное количество соединения формулы (1) или соединения формулы (2) в дозе 0,1-10 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения профилактического эффекта.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003135482/15A RU2283108C2 (ru) | 2003-12-08 | 2003-12-08 | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| CA002548487A CA2548487A1 (en) | 2003-12-08 | 2004-12-08 | Methods and compositions for slowing aging |
| EP04813405A EP1692131A4 (en) | 2003-12-08 | 2004-12-08 | METHODS AND COMPOSITIONS FOR SLOWDING AGING |
| PCT/US2004/041081 WO2005055951A2 (en) | 2003-12-08 | 2004-12-08 | Methods and compositions for slowing aging |
| US10/582,312 US20080234310A1 (en) | 2003-12-08 | 2004-12-08 | Methods and Compositions for Slowing Aging |
| JP2006543944A JP2007513201A (ja) | 2003-12-08 | 2004-12-08 | 老化を遅らせるための方法および組成物 |
| AU2004296861A AU2004296861A1 (en) | 2003-12-08 | 2004-12-08 | Methods and compositions for slowing aging |
| US11/644,698 US20070179174A1 (en) | 2003-12-08 | 2006-12-22 | Methods and compositions for slowing aging |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003135482/15A RU2283108C2 (ru) | 2003-12-08 | 2003-12-08 | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003135482A RU2003135482A (ru) | 2005-05-20 |
| RU2283108C2 true RU2283108C2 (ru) | 2006-09-10 |
Family
ID=34676076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003135482/15A RU2283108C2 (ru) | 2003-12-08 | 2003-12-08 | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080234310A1 (ru) |
| EP (1) | EP1692131A4 (ru) |
| JP (1) | JP2007513201A (ru) |
| AU (1) | AU2004296861A1 (ru) |
| CA (1) | CA2548487A1 (ru) |
| RU (1) | RU2283108C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005055951A2 (ru) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008060190A3 (fr) * | 2006-11-16 | 2008-07-24 | Alla Chem Llc | Ligand des récepteurs 5-ht6, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisation |
| RU2334514C1 (ru) * | 2006-12-01 | 2008-09-27 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| RU2340342C2 (ru) * | 2006-12-07 | 2008-12-10 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ИНСУЛЬТА, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| WO2008123796A3 (ru) * | 2007-04-05 | 2008-12-31 | Alla Chem Llc | Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения |
| RU2351350C1 (ru) * | 2007-11-13 | 2009-04-10 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное предприятие "Тринита" | Набор "предстар", его применение и способ предупреждения преждевременного старения организма |
| WO2009082268A3 (ru) * | 2007-12-21 | 2009-08-20 | Ivashchenko Andrey Alexandrovi | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| WO2010024717A1 (ru) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Алла Xem, Ллс | Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения |
| RU2836779C1 (ru) * | 2024-10-02 | 2025-03-21 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 4-(2-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-9H-ПИРИДО[2,3-b]ИНДОЛ-8-ИЛ)АНИЛИН - КЛЕТОЧНЫЙ ФЛУОРЕСЦЕНТНЫЙ КРАСИТЕЛЬ |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2106864C1 (ru) | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
| US20070179174A1 (en) * | 2003-12-08 | 2007-08-02 | Bachurin Sergei O | Methods and compositions for slowing aging |
| US20070117834A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-05-24 | David Hung | Methods and compositions for treating Huntington's disease |
| RU2338537C2 (ru) * | 2006-01-25 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| AU2007297618A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Medivation Neurology, Inc. | Hydrogenated pyrido [4,3-b] indoles such as dimebon for treating canine Cognitive Dysfunction Syndrome |
| EP2063892A2 (en) * | 2006-09-20 | 2009-06-03 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis (als) |
| EP2086538B1 (en) | 2006-10-27 | 2012-03-14 | Medivation Neurology, Inc. | Combination therapies for treating alzheimer's disease using dimebon and donepezil |
| US20090221627A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-09-03 | Alexey Aksinenko | Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use |
| RU2007139634A (ru) | 2007-10-25 | 2009-04-27 | Сергей Олегович Бачурин (RU) | Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения |
| RU2544856C2 (ru) * | 2008-01-25 | 2015-03-20 | Сергей Олегович Бачурин | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| JP5679538B2 (ja) | 2008-03-24 | 2015-03-04 | メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド | ピリド［３，４−ｂ］インドールおよびその使用 |
| JP5586577B2 (ja) | 2008-03-24 | 2014-09-10 | メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 架橋複素環化合物およびその使用 |
| BRPI0919948A2 (pt) | 2008-10-31 | 2015-08-25 | Madivation Technologies Inc | Pirido[4,3-b]indois contendo porções rígidas |
| AU2009308708B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-11-19 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use |
| CN102300578A (zh) * | 2008-12-01 | 2011-12-28 | 延寿有限责任公司 | 用于改变健康、安康和寿命的方法和组合物 |
| US8362277B2 (en) | 2009-01-09 | 2013-01-29 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
| WO2010081115A1 (en) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | University Of Texas Southwestern Medical Center | Pro-neurogenic compounds |
| US9162980B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-10-20 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-depression compounds |
| US9962368B2 (en) | 2009-01-09 | 2018-05-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
| SG173639A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-09-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof |
| EP2236159A3 (en) | 2009-03-31 | 2011-12-07 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release dimebolin compositions |
| EP2236160A3 (en) | 2009-03-31 | 2011-12-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release dimebolin formulations |
| TR200903014A1 (tr) | 2009-04-17 | 2010-11-22 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Oral yolla dağılan dimebolin bileşimleri. |
| US9255094B2 (en) | 2009-04-29 | 2016-02-09 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
| AU2010292285A1 (en) * | 2009-09-11 | 2012-03-15 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof |
| CN102711468B (zh) | 2009-09-23 | 2014-07-09 | 梅迪维新技术公司 | 吡啶并[4，3-b]吲哚化合物及其使用方法 |
| BR112012006648A2 (pt) | 2009-09-23 | 2019-09-24 | Medivation Neurology Inc | composto,método de tratamento de um distúrbio cognitivo, distúrbio psicótico, distúrbio mediado por neurotransmissor ou um distúrbio neuronal, composição farmacêutica e kit |
| CA2775133A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-b]indoles and methods of use |
| TR201001117A1 (tr) | 2010-02-15 | 2011-09-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Dimebolin ve memantin kombinasyonları |
| US9193728B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-11-24 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
| WO2011103485A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
| US9034865B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
| WO2011103430A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
| EP2590647B1 (en) | 2010-07-07 | 2017-11-08 | Board of Regents of the University of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
| US20140155384A1 (en) | 2011-02-18 | 2014-06-05 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating diabetes |
| US9434747B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-09-06 | Medivation Technologies, Inc. | Methods of treating diabetes |
| US8815843B2 (en) | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating diabetes |
| US9035056B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
| CA2882826A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
| WO2015070234A2 (en) | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective compounds and use thereof |
| WO2015070237A1 (en) | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3718657A (en) * | 1970-12-03 | 1973-02-27 | Abbott Lab | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines |
| RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3743740A (en) * | 1968-10-31 | 1973-07-03 | I Zhukova | 3,6-dimethyl - 1,2,3,4,4a,9a - hexahydro-ypsilon-carboline dihydrochloride for treating mental diseases |
| US4174453A (en) * | 1973-12-06 | 1979-11-13 | Endo Laboratories, Inc. | Trans-hexahydro-pyrido-indoles |
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
| US4985256A (en) * | 1988-04-27 | 1991-01-15 | Bionix Corporation | Methods for diagnosing, monitoring and controlling the onset and progression of certain dementias and impeding memory loss or improving impairment of memory |
| US6017957A (en) * | 1989-08-08 | 2000-01-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Partial agonists of the strychnine insensitive glycine modulatory site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex as neuropsychopharmacological agents |
| US5319096A (en) * | 1992-04-03 | 1994-06-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use |
| US6362160B1 (en) * | 1993-06-30 | 2002-03-26 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Immunophilin-binding agents prevent glutamate neurotoxicity associated with vascular stroke and neurodegenerative diseases |
| US5587384A (en) * | 1994-02-04 | 1996-12-24 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US6391871B1 (en) * | 1996-09-20 | 2002-05-21 | John W. Olney | Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease |
| US5958919A (en) * | 1996-09-20 | 1999-09-28 | Washington University | Treatment of presymptomatic alzheimer's disease to prevent neuronal degeneration |
| US6306909B1 (en) * | 1997-03-12 | 2001-10-23 | Queen's University At Kingston | Anti-epileptogenic agents |
| US6379882B1 (en) * | 1998-09-14 | 2002-04-30 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method for selecting compounds for treating ischemia-related cellular damage |
| CA2394431C (en) * | 1999-12-16 | 2015-06-30 | Jane Relton | Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists |
| US20070179174A1 (en) * | 2003-12-08 | 2007-08-02 | Bachurin Sergei O | Methods and compositions for slowing aging |
| US20070117834A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-05-24 | David Hung | Methods and compositions for treating Huntington's disease |
-
2003
- 2003-12-08 RU RU2003135482/15A patent/RU2283108C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-08 EP EP04813405A patent/EP1692131A4/en not_active Withdrawn
- 2004-12-08 JP JP2006543944A patent/JP2007513201A/ja active Pending
- 2004-12-08 WO PCT/US2004/041081 patent/WO2005055951A2/en active Application Filing
- 2004-12-08 CA CA002548487A patent/CA2548487A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-08 AU AU2004296861A patent/AU2004296861A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-08 US US10/582,312 patent/US20080234310A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3718657A (en) * | 1970-12-03 | 1973-02-27 | Abbott Lab | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines |
| RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993, ч.1, с.375. * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008060190A3 (fr) * | 2006-11-16 | 2008-07-24 | Alla Chem Llc | Ligand des récepteurs 5-ht6, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisation |
| RU2334514C1 (ru) * | 2006-12-01 | 2008-09-27 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| RU2340342C2 (ru) * | 2006-12-07 | 2008-12-10 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ИНСУЛЬТА, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| WO2008123796A3 (ru) * | 2007-04-05 | 2008-12-31 | Alla Chem Llc | Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения |
| EA016234B1 (ru) * | 2007-04-05 | 2012-03-30 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| US8541437B2 (en) | 2007-04-05 | 2013-09-24 | Alla Chem, Llc | Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof |
| RU2351350C1 (ru) * | 2007-11-13 | 2009-04-10 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное предприятие "Тринита" | Набор "предстар", его применение и способ предупреждения преждевременного старения организма |
| WO2009082268A3 (ru) * | 2007-12-21 | 2009-08-20 | Ivashchenko Andrey Alexandrovi | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| WO2010024717A1 (ru) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Алла Xem, Ллс | Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения |
| EA018788B1 (ru) * | 2008-08-22 | 2013-10-30 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | Лиганд с широким спектром фармакологической активности и его применение |
| RU2836779C1 (ru) * | 2024-10-02 | 2025-03-21 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 4-(2-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-9H-ПИРИДО[2,3-b]ИНДОЛ-8-ИЛ)АНИЛИН - КЛЕТОЧНЫЙ ФЛУОРЕСЦЕНТНЫЙ КРАСИТЕЛЬ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007513201A (ja) | 2007-05-24 |
| US20080234310A1 (en) | 2008-09-25 |
| EP1692131A2 (en) | 2006-08-23 |
| RU2003135482A (ru) | 2005-05-20 |
| EP1692131A4 (en) | 2008-08-20 |
| CA2548487A1 (en) | 2005-06-23 |
| WO2005055951A3 (en) | 2005-12-08 |
| AU2004296861A1 (en) | 2005-06-23 |
| WO2005055951A2 (en) | 2005-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2283108C2 (ru) | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| US20070179174A1 (en) | Methods and compositions for slowing aging | |
| RU2106864C1 (ru) | Средство для лечения болезни альцгеймера | |
| JP2022116191A (ja) | 異常な新生血管形成を伴う眼疾患を処置するためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
| US20070117835A1 (en) | Methods and compositions for treating Huntington's disease | |
| TWI452039B (zh) | 抗神經變性疾病用劑 | |
| RU2340342C2 (ru) | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ИНСУЛЬТА, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| KR20090087009A (ko) | 아이.에이. 다임본 및 도레페질을 사용하여 알츠하이머 병을 치료하기 위한 조합 요법 | |
| SK14922002A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru | |
| CN101406468A (zh) | 苯比呋喃化合物的用途及含其的药物组合物 | |
| HU215922B (hu) | 1-[(4-Karbazolil)-oxi]-3-amino-2-propanol-származékok alkalmazása simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JP6803898B2 (ja) | オメガ−３脂肪酸およびトマトリコペンを含む抗炎症性相乗的組み合わせ | |
| CN105517546A (zh) | 治疗脆性x综合征及相关疾病的方法 | |
| CA1169775A (fr) | Composition pharmaceutique notamment a action anti- ischemique | |
| US10709687B2 (en) | FLT3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain | |
| ES2689042T3 (es) | Uso de 3-n-butil isoindolina cetona en la preparación de fármacos para prevenir y tratar el infarto cerebral | |
| KR101318806B1 (ko) | 메틸페니데이트 유도체 및 그 용도 | |
| MXPA06015196A (es) | Tratamiento del dolor neuropatico, la fibromialgia o la artritis reumatoide. | |
| US8481500B2 (en) | Compounds having neuroprotective properties | |
| EP1897549B1 (en) | Radical scavenger and active oxygen eliminating agent | |
| JPH0587048B2 (ru) | ||
| US20150073023A1 (en) | Method Of Treating Fragile X Syndrome And Related Disorders | |
| WO2019114676A1 (zh) | 一种柿叶提取物及其制剂的新医药用途 | |
| KR101581508B1 (ko) | 코엔자임 ｑ１０을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 면역거부질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP3750983B2 (ja) | 骨疾患の治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20060111 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20060419 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151209 |