HU215922B - 1-[(4-Karbazolil)-oxi]-3-amino-2-propanol-származékok alkalmazása simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
1-[(4-Karbazolil)-oxi]-3-amino-2-propanol-származékok alkalmazása simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215922B HU215922B HU9502587A HU9502587A HU215922B HU 215922 B HU215922 B HU 215922B HU 9502587 A HU9502587 A HU 9502587A HU 9502587 A HU9502587 A HU 9502587A HU 215922 B HU215922 B HU 215922B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carvedilol
- formula
- smooth muscle
- compound
- muscle cell
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általánős képletű vegyületeknek az alkalmazása asimaizőmsejt-bűrjánzás gátlására szőlgáló új gyógyászati készítményekelőállítására vőnatkőzik. Az (I) általánős képletben R1 jelentésehidrőgénatőm, legfeljebb 6 szénatőmős alkanőilcsőpőrt, benzőil- ésnaftőilcsőpőrt; Ar jelentése fenilcsőpőrt; R6 jelentése 1–7 szénatőmősalkőxicsőpőrt. Közelebbről az (I) általánős képletű vegyületek újalkalmazása kiterjed a percűtan translűminaris cőrőnariaangiőplasticát (PTCA) követő restenősis megelőzésére, a magasvérnyőmással összefüggő vascű aris hypertrőphia szűppresszálására,valamint az atherősclerősis kifejlődésének megelőzésére alkalmazhatókezelési eljárásőkra, valamint az ilyen gyógyszerkészítményekelőállítására. ŕ
Description
A találmány az I általános képletű l-[(4-karbazolil)oxi]-3-amino-2-propanol-származékoknak, különösen a carvedilolnak az alkalmazása a simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló új gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Közelebbről a carvedilol új alkalmazása kiterjed a percutan transluminaris coronaria angioplasticát (PTCA) követő restenosis megelőzésére, a magas vérnyomással összefüggő vascularis hypertrophia szuppresszálására, valamint az atherosclerosis kifejlődésének megelőzésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben
(I)
R( jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil- és naftoilcsoport;
Ar jelentése fenilcsoport;
R6 jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport.
A cardiovascularis rendellenességek, például az atherosclerosis, a hypertensio és leginkább az endovascularis folyamatok abnormális vascularis simaizomsejtbuijánzással járnak együtt. Az abnormális vascularis simaizomsejt-buijánzás a percutan transluminaris coronaria angioplastica gyakori szövődménye. A percutan transluminaris coronaria angioplasticát követő vascularis simaizomsejt-buijánzás eredményeként fellépő krónikus restenosis gyakoriság 3-6 hónapon belül elérheti a 40-45%-ot is [Capron, L., Heudes, D., Chajara, A., and Bruneval, P., J. Cardiovasc. Pharmacol., 18, 207-211 (1991); Bourassa, M., J. Am. Coll. Cardiol., 19, 1410-1411 (1992)]. A vascularis restenosis in vivő kifejlődésében számos neurohumoralis faktor, köztük az angiotensin II. és a norepinephrine, valamint több növekedési faktor, így a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) és az alapfíbroblaszt növekedési faktor (FGF) részt vesz [Bourassa, M., J. Am. Coll. Cardiol., 19, 1410-1411 (1992); Powell, J. S., Clozel, J.-P., Müller, R. K. M., Kuhn, H., Hefti, F., Hosang, M., and Baumgartner, H. R., Science, 245, 186-198 (1989); Clozel, J.-P., Hess, P., Michael, C., Schietinger, K., and Baumgartner, H. R., Hypertension, 18 (Suppl. II), 1155—1159 (1991); Fingerle, J., Sanders, K. J., and Fotev, Z., Basic Rés. Cardiol., 86, 75-81 (1991); Fomey-Prescott, M., Webb, R. L., and Reidy, M. A., Am. J. Pathol., 139, 1291-1296 (1991); Kauffinan, R. F., Beán, J. S., Zimmerman, K. M., Brown, R. F., and Steinberg, M. I., Life Sci., 49, 223—228 (1991); Azuma, Η. Y. and Hamasaki, H., Br. J. Pharmacol., 106, 665-671 (1992); Fems, G. A. A., Raines, E. W„ Sprugel, K. H., Motani, A. S., Reidy, M. A., and Ross, R., Science, 253, 1129-1132 (1991); valamint Lindner, V. and Teidy, M. A., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 3739-3743 (1991)].
A percutan transluminaris coronaria angioplasticával együtt járó vascularis reocclusio nagy gyakorisága indokolta a restenosis in vivő állati modelljének kifejlesztését és restenosis megelőzésére alkalmas hatóanyagok kutatását. Ezekben az állati modellekben az angiotensin II. receptor antagonisták, az angiotensin-konvertáló enzim (ACE) inhibitorok, az α-adrenoceptor antagonisták és a növekedési faktor antitestek általában csak mérsékelten (10-50%) csökkentik a vascularis restenosist [Powell, J. S„ Clozel, J.-P., Müller, R. K. M„ Kuhn, H., Hefti, F„ Hosang, M. and Baumgartner, H. R., Science, 245, 186-198 (1989); Fingerle, J., Sanders, K. H., andFotev, Z., Basic Rés. Cardiol., 86, 75-81 (1991); FomeyPrescott, M., Webb, R. L., and Reidy, M. A., Am. J. Pathol., 139, 1291-1296 (1991); Kauffman, R. F., Beán, J. S., Zimmerman, K. M., Brown, R. F., and Steinberg, Μ. I., Life Sci., 49, 223-228 (1991)]. Az angiotensin-konvertáló enzimek a restenosis állatmodelljeiben csak jelentéktelen védőhatást mutató inhibitoraival végzett klinikai vizsgálatok humán szervezetek esetén nem mutattak szignifikáns hatékonyságot az angiografikusan meghatározott restenosis prevenciójában [Popma, J. J., Califf, R. M., and Topol, E. J., Circulation, 84, 1426-1436 (1991)]. A vascularis restenosissal szembeni, a specifikus hatásmechanizmussal rendelkező hatóanyagok által eredményezett korlátozott vagy jelentéktelen védelem leginkább a vascularis restenosis alapját képező patofiziológia komplex jellegének tudható be. Az érfal sérülésére adott válasz feltehetően inkább kemotaktikus és mitogén faktorok multiplicitását foglalja magában, semmint hogy ezeknek a faktoroknak csak egyike bizonyulna előnyösnek.
A fentiek figyelembevételével igen nagy szükség van olyan terápiás mitózisellenes szerekre, amelyek csökkentik vagy megelőzik a simaizomsejteknek a cardiovascularis rendellenességekkel, például az atherosclerosissal, valamint a magas vérnyomással összefüggő vascularis hypertrophiával, továbbá a percutan transluminaris coronaria angioplasticát követő és krónikus restenosist okozó rendellenességekkel kapcsolatos abnormális proliferációt.
A találmány tárgya tehát az I általános képletű 1 -(4karbazolil-oxi)-3-amino-2-propanol-származékoknak, mint antimitotikus hatóanyagoknak az alkalmazása a simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló új gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány előnyös megvalósítása az olyan I általános képletű vegyületnek az új alkalmazására vonatkozik, amelynek képletében R, jelentése hidrogénatom, Árjelentése fenilcsoport, és lejelentése orto-metoxi-csoport; ennek a vegyületnek a közismertebb neve carvediol vagy másképpen l-[(4karbazolil)-oxi] -3 - {[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amino} -2propanol. Az új alkalmazás magában foglalja a vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának a percutan transluminaris coronaria angioplasticát (PTCA) követő restenosis megelőzésében, a magas vérnyomással kapcsolatos vascularis hypertrophia folyamatának szuppresszálására, valamint az atherosclerosis kifejlődésének megelőzésében felhasználható gyógyszerkészítmények előállításában történő alkalmazását.
HU 215 922 Β
A találmány szerinti hatóanyag alkalmazásával előállított gyógyszerkészítmény a percutan transluminaris coronaria angioplasticát követő restenosis megelőzésére, a magas vérnyomással kapcsolatos vascularis hypertrophia kifejlődésének szuppresszálására, valamint az atherosclerosis kifejlődésének megelőzésére alkalmas emlősökben. A kezelés során az arra rászoruló emlősnek, előnyösen embernek hatékony mennyiségben egy I általános képletű vegyületet adunk be, előnyösen carvedilolt, azaz egy olyan I általános képletű vegyületet adunk be, amelynek képletében R, jelentése hidrogénatom, Árjelentése fenilcsoport, és R, jelentése or ío-metoxi-csoport, illetve a vegyületek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját adjuk be.
A 4,503,067. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti az olyan I általános képletű vegyületeket, valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit,
amelyek képletében
Rí jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil- és naftoilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, benzil-, fenetil- és fenil-propil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxigénatom, akkor
R4 és R5 együttesen -CH2-O- csoportot alkot;
X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxigénvagy kénatom;
Ar jelentése fenil-, naflil-, indanil- vagy tetrahidronaftilcsoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amino-karbonil-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport és legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; vagy
R5 és R6 együttesen metilén-dioxi-csoportot alkotnak. Ez a szabadalmi leírás ismerteti az I általános képletű vegyületek körébe tartozó l-[(4-karbazolil)-oxi]-3{[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amino}-2-propanolt vagy más néven carvedilolt, amelyet a II képlet mutat be:
och3
Az Γ általános képletű vegyületek közül, a találmány szerinti alkalmazás kapcsán meghatározott vegyületek, köztük például a carvedilol, új, többféle hatású hatóanyagok, amelyek jól alkalmazhatók az enyhe vagy közepes fokú hypertensio, valamint az angina és a pangásos/vértolulásos szívelégtelenség (congestiv heart failure; CHF) kezelésében. A carvedilolról ismert, hogy egyidejűleg kompetitív B-adrenoceptor és vasodilatator hatással, magasabb koncentrációkban pedig kalciumcsatoma-antagonista hatással is rendelkezik. A carvedilol vasodilatatiós hatása elsődlegesen az cq-adrenoceptor gátlásából származik, míg a vegyületnek a magas vérnyomás kezelésében történő alkalmazásakor a hatóanyag B-adrenoceptort blokkoló hatása gátolja a tachycardia reflexet. A carvedilol eme többszörös hatásának köszönhető a hatóanyag emlősökben, különösen humán szervezetekben tapasztalható antihypertensiv hatékonysága, valamint az angina és a pangásos/vértolulásos szívelégtelenség kezelésében történő alkalmazhatósága [lásd: Willette. R. N., Sauermlech, C. F., and Ruffolo, R. R., Jr., Eur. J. Pharmacol., 176, 237-240 (1990); Nichols, A. J., Gellai, M., and Ruffolo, R. R., Jr. Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38 (1991); Ruffolo, R. R., Jr., Gellai, M., Hieble, J. P., Willette, R. N„ and Nichols, A. J„ Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88 (1990); Ruffolo, R. R., Jr., Boyle, D. A., Venuti, R. P., and, Lukas, M. A., Drugs of Today, 27, 465-492 (1991); valamint Yue, T.-L., Cheng, H., Lysko, P. G., Mckenna, P. J., Feuerstein, R., Gu, J., Lysko, K. A., Davis, L. L., and Feuerstein, G., J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 92-98 (1992)].
A carvedilol antihypertensiv hatása elsődlegesen abban nyilvánul meg, hogy csökkenti a teljes perifériális vascularis ellenállást, mégpedig anélkül, hogy kiváltaná
- az egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel általában együttjáró - a pulzusszám változását [Willette. R. N., Sauermelch, C. F., and Ruffolo, R. R., Jr., Eur. J. Pharmacol., 176, 237-240 (1990); Nichols, A. I, Gellai, M., and Ruffolo, R. R., Jr., Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38 (1991); Ruffolo, R. R., Jr., Gellai, M., Hieble, J. P., Willette, R. N., and Nichols, A. J., Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88 (1990)]. A carvedilol az akut myocardialis infarctus patkány-, kutya- és sertésmodelljében jelentősen csökkenti az infarctus kiterjedését [Ruffolo, R. R., Jr., Boyle, D. A., Venuti, R. P., and Lukas, M. A., Drugs of Today, 27, 465-492 (1992)], ami feltehetően a hatóanyag által az oxigén-szabadgyökös úton iniciált lipid-peroxidáció gyengítésében kifejtett antioxidáns hatásnak az eredménye [Yue, T.-L., Cheng, H., Lysko, P. G., Mckenna, P. J., Feuerstein, R., Gu, J., Lysko, K. A., Davis, L. L., and Feuerstein, G., J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 92-98 (1992)].
Az utóbbi időben felismertük, hogy az Γ általános képletű vegyületek közül az I általános képletűek - és különösen a carvedilol - in vitro képesek a tenyésztett patkány aorta vascularis simaizomsejtek mitogénstimulált sejtbuijánzásának blokkolására. A vizsgálatok legmeglepőbb megfigyelése az, hogy az említett vegyületek
- és különösen a carvedilol - képesek számos, farmakológiai szempontból rokonságban nem lévő mitogén, pél3
HU 215 922 Β dául a thrombin, a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF), az epidermalis növekedési faktor (EGF), az angiotensin Π. és az endothelin-1 proliferatív aktivitásának blokkolására; a carvedilol esetében az IC50 értéke hozzávetőleg 1 μΜ. Ez a hatás más B-adrenoceptor antagonisták, például labetalol, a celiprolol vagy a sotalol esetében nem figyelhető meg. Tekintettel arra, hogy az említett vegyületek - és különösen a carvedilol - gátolják a többféle mitogén által stimulált proliferatív hatást, az említett vegyületeknek - és különösen a carvedilolnak - a simaizomsejtek burjánzásának gátlására, és ezzel összefüggésben az ilyen buijánzás terápiás szempontból nemkívánatos következményeinek a megelőzésére történő alkalmazása egyértelműen előnyösebb, mint a specifikus növekedési faktor antagonisták ilyen célra történő felhasználása.
Azt is felismertük, hogy az I általános képletű vegyületek — és különösen a carvedilol - rendkívül jó védőhatást mutatnak a véredényekben a vascularis simaizomsejt-burjánzással szemben. Közelebbről az I általános képletű vegyületek - és különösen a carvedilol - a ballon-angioplastica által kiváltott akut sérüléssel bíró artériákban hatásosan gátolják a simaizomsejtek buqánzását, migrációját és neointimalis sejtburjánzását.
A találmány kiterjed az I általános képletű vegyületeknek - és különösen a carvedilolnak -, valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak az alkalmazására, amely alkalmazás a következő célokat szolgálja: emlősökben, különösen humán szervezetekben a simaizomsejtek sejtburjánzásának és migrációjának gátlása, különösen a percutan transluminaris coronaria angioplastica utáni betegek véredényeiben, az angioplastica által indukált neointimalis sejtburjánzás következtében fellépő restenosis prevenciója; az atherosclerosis kifejlődésének gátlása; vagy a magas vérnyomással kapcsolatos vascularis hypertrophia előrehaladásának szuppresszálása.
A találmány szerinti alkalmazással készített gyógyszerkészítmények a simaizomsejtek emlősökben, különösen humán szervezetekben történő burjánzásának és migrációjának gátlására szolgálnak, különösen a percutan transluminaris coronaria angioplastica utáni betegek véredényeiben, az angioplastica által indukált neointimalis sejtburjánzás következtében fellépő restenosis prevenciójára, az atherosclerosis kifejlődésének gátlására, vagy a magas vérnyomással kapcsolatos vascularis hypertrophia előrehaladásának szuppresszálására alkalmasak. A kezelési eljárás során az arra rászoruló betegnek hatásos mennyiségben egy, az 1. igénypont szerinti vegyületet, előnyösen carvedilolt vagy a vegyületeknek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be.
Amint az az alábbi példákból is jól látható, a patkány nyaki verőér modellben a carvedilol igen jó védelmet nyújt a ballon-angioplastica által kiváltott neointimalis simaizomsejt-burjánzással és -migrációval, valamint a vascularis stenosissal szemben (például a carvedilol 84%-kal csökkenti az intimalis keresztmetszeti területet). Ezen túlmenően a carvedilol in vitro jelentősen gátolja a vascularis simalzomsejtek migrációját, továbbá gátolja a humán vascularis simaizomnak a legkülönfélébb mitogének által közvetített mitogenezisét. Anélkül, hogy ennek a hatásnak a mechanisztikus értelmezésével vagy elméleti fejtegetésével bármilyen korlátot kívánnánk felállítani, feltételezhető, hogy ez a hatás eredményezi az in vivő ballon-angioplasticát követő vascularis restenosis elleni erőteljes védelmet.
A carvedilolnak a találmány szerinti antiproliferatív védőmechanizmusa nem a - ballon-angioplastica következtében fellépő stenosisban szerepet játszó - kalciumcsatornák vagy az angiotensin II. blokádjának az eredménye; a hemodinamikus kísérletek azt bizonyították, hogy a carvedilolnak a jelen alkalmazás során használt dózisai nem okoznak szignifikáns hatást a kalciumcsatomákon vagy az angiotensin II. receptorokon. Ezenkívül egy, a jelen találmány során alkalmazotthoz hasonló állatkísérletben az angioplasticát követően a kalciumcsatoma-blokkoló nifedipine 40%-osnál kisebb védelmet eredményezett a nyúl femoralis artériában [Jackson, C. L., Bush, R. C., and Bowyer, D. E., Artheroscler., 69, 115-122(1988)].
Az angioplasticára adott vascularis simaizomválasszal szembeni carvedilolvédelemmel kapcsolatban a B-adrenoceptor-blokád mechanizmust ugyan nem lehet kizárni, jelenleg azonban semmiféle bizonyíték nincs, ami azt támasztaná alá, hogy ezek a receptorok alkalmasak a simaizom-mitogenezis átvitelére. Arra viszont létezik bizonyíték, hogy a norepinephrine keringése révén az α,-adrenoceptor-aktiválás részt vesz az angioplasticát követő luminalis stenosisban. Ugyanakkor azonban a patkány nyaki verőér angioplasticáját követő megfigyelés szerint az aradrenoceptor antagonista prazosin (1 mg/kg orális dózisban) csak 16%-os mértékben gátolja a vascularis simaizom burjánzását [Fingerle, J., Sanders, K. H., and Fotev, Z., Basic Rés. Cardiol., 86, 75-81 (1991)]. Ezen túlmenően nem valószínű, hogy a carvedilol vérnyomáscsökkentő hatása szerepet játszik a megfigyelt antiproliferatív hatásokban, tekintettel arra, hogy más vérnyomáscsökkentő hatóanyagok esetén nem lépnek fel a vascularis restenosisra gyakorolt, a carvedilol alkalmazásakor tapasztalt jelentős hatások. További megfigyelés, hogy amennyiben az angiotensin II. receptor antagonista losartant hasonló időtartamban folyamatosan adják be, a szisztémás vérnyomás hasonló csökkenése figyelhető meg, mint a carvedilollal a jelen találmány szerinti patkánymodellben, azonban a losartan csak 48%-os csökkenést eredményez a neointimalis sejtburjánzásban [Kauffman, R. F., Beán, J. S., Zimmerman, K. M., Brown, R. F., and Steinberg, M. I., Life Sci., 49, 223-228 (1991)]. Más vérnyomáscsökkentő szerek, például a minoxidil vagy a hydralazine azonos vérnyomáscsökkentő dózisait alkalmazva nem tapasztalható a vascularis restenosissal szembeni hatékony védelem megjelenése [Powell, J. S., Müller, R. K. M., and Baumgartner, H. R., J. Am. Coll. Cardiol., 17, 137B-142B (1991)].
A medialis simaizomsejteknek az intimába történő migrációja a ballon-angioplasticát követő neointimaképződés patogenezisében az egyik lényeges első lépés. A thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) való4
HU 215 922 Β színűleg kulcsfontosságú anyag a simaizomsejt-migráció és -burjánzás előmozdításában [Fems, G. A. A., Raines, E. W., Sprugel, K. H., Motani, A. S., Reidy, M. A., and Ross, R., Science, 253, 1129-1132 (1991); valamint Ross, R., N. Engl. J. Med., 314, 488-500 (1986)]. A jelen találmány szerinti megoldásnak megfelelően a carvedilol a thrombocyta eredetű növekedési faktor által indukált simaizomsejt-migrációt olyan IC50 értékkel gátolja, ami összehasonlítható a simaizomsejtbuijánzás és az antioxidáns aktivitás esetén megfigyelt értékekkel. Anélkül, hogy mechanisztikus értelmezésekkel vagy elméleti fejtegetésekkel bármilyen korlátot kívánnánk felállítani, feltételezhető, hogy a carvedilolnak az a képessége, miszerint in vivő gátolja a myointima-képződést, részlegesen kapcsolódhat a vascularis simaizom tunica médiából a tunica intimába történő fizikai migrációjának közvetlen gátlásához, illetve ugyancsak részlegesen kapcsolódhat a carvedilol antioxidáns hatásához is, amely utóbbi hatás gátolhatja a makrofágoknak és a monocitáknak a sérült helyre történő eljutását. Mivel az oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) ugyancsak kemotaktikus a vascularis simaizomban, továbbá a carvedilol gátolja az LDL oxidációját, ez egy további mechanizmus lehet a neointimaképződés jelentős in vivő gátlásának értelmezése során.
Jóllehet a carvedilol sejtbuijánzásgátló és antimigratív hatását eredményező molekuláris folyamatok teljes felderítése további kutatásokat tesz szükségessé, a carvedilol új, találmány szerinti gyógyászati alkalmazása és a carvedilol alkalmazásával végzett kezelés igen jelentős védelmet eredményez az angioplasticát követő neointima-képződés és stenosis állatmodelljében. A carvedilol által létrehozott védelem mértékéről csak a közelmúltban jelent meg egy c-myb antiszenz oligonukleotid kísérlettel kapcsolatos közleményben utalás [Simons, M., Edelman, E. R., Dekeyser, J.-L., Langer, R., and Rosenberg, R. D., Natúré, 359, 67-70 (1992)]. Ebben az esetben a védelmet csak úgy érték el, hogy a megsérült érfelületre közvetlenül helyeztek egy antiszenz konstrukciót, ami éppen ellentétes a jelen találmány szerinti alkalmazással, amelynek során az antistenoticus hatást - a szokásos orvosi gyakorlatnak lényegesen megfelelőbb - szisztémás beadás útján éljük el. A restenosis elleni, 2 mg/kg napi összdózis carvedilol által indukált védelem mértéke (akár 84%) messze meghaladja azokat az értékeket, amelyekről különféle állatmodellekben más vegyületek alkalmazásával kapcsolatban korábban beszámoltak.
Az I általános képletű vegyületeket egyszerűen előállíthatjuk a 4,503,067. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint. A carvedilol kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, beszerezhető például a következő cégektől: SmithKline Beecham Corporation (KREDEX®); valamint Boehringer Mannheim GmbH (Német Szövetségi Köztársaság).
A találmány szerinti megoldás értelmében az I általános képletű vegyületek, köztük a carvedilol gyógyszerkészítményeit bármely gyógyászati szempontból elfogadható módon beadhatjuk a betegeknek; a beadást előnyösen parenterális úton végezzük. A parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények alkalmas tárolóeszközben, például ampullában tárolt steril, injektálható folyadék formájában, vagy vizes, illetve nemvizes folyékony szuszpenziók formájában vannak. A gyógyszerészeti hordozóanyag, hígítószer vagy vivőanyag jellege és összetétele természetesen függ a választott beadási módtól, például attól, hogy intravénás vagy intramuszkuláris injekciót kívánunk alkalmazni.
Az I általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti megoldásban történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítményeit parenterális beadás esetén oldatokként vagy liofilizált porokként formálhatjuk. A porokból közvetlenül a felhasználást megelőzően alkalmas hígítószer vagy más gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag hozzáadásával alakíthatjuk a beadásra alkalmas kompozíciót. A folyékony készítmény általában puffereit, izotóniás, vizes oldat. Az alkalmas hígítószerek közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: normál izotóniás sóoldat, standard 5%-os vizes dextrózoldat, vagy puffereit nátrium- vagy ammónium-acetát-oldat. Az ilyen készítmények különösen parenterális beadásra alkalmasak, azonban felhasználhatók orális beadás esetén is, továbbá elhelyezhetők kimért dózisú inhalátorok vagy porlasztók tartályaiban is. Kívánt esetben vivőanyagokat is adhatunk a kompozíciókhoz, amilyenek például a következők: etanol, poli(vinil-pirrolidon), zselatin, hidroxi-cellulóz, akácmézga, polietilénglikol, mannit, nátrium-klorid vagy nátrium-citrát.
Az orális beadás céljára a vegyületeket alternatív módon kapszulázhatjuk, tablettázhatjuk vagy emulzióvá, illetve sziruppá formálhatjuk. A kompozíció stabilizálása vagy a készítmény előállításának megkönnyítése érdekében gyógyszerészeti szempontból elfogadható szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat is alkalmazhatunk. A folyékony hordozóanyagok magukban foglalják - egyebek mellett - például a következőket: szirup, mogyoróolaj, olívaolaj, glicerin, sóoldat, etanol és víz. A szilárd hordozóanyagok közé tartoznak egyebek mellett - például a következők: keményítő, laktóz, kalcium-szulfát-dihidrát, gipsz, magnéziumsztearát vagy sztearinsav, talkum, pektin, akácmézga, agar vagy zselatin. A hordozóanyag magában foglalhat egy késleltetett felszabadulású anyagot is, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot önmagában vagy egy viasszal együtt. A szilárd hordozóanyag mennyisége változó, azonban előnyösen dózisegységenként körülbelül 20 mg és körülbelül 1 g közötti értékű. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészeiben szokásos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő; így például tabletták előállítása esetén a gyógyszerkészítmények előállítási eljárása magában foglalja az őrlést, keverést, granulálási, és amennyiben szükséges a préselést, míg kemény zselatin kapszulák előállítása esetén az eljárás magában foglalja az őrlés, keverés és a töltés lépéseit. Amennyiben folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt sziruppá, elixírré, emulzióvá, illetve vizes vagy nemvizes szuszpenzióvá formáljuk. Az ilyen folyékony kompozíciókat beadhatjuk köz5
HU 215 922 Β vétlenül orális úton, vagy pedig lágy zselatin kapszulákba tölthetjük.
A humán szervezetek esetében a betegségek kezelésében alkalmazandó I általános képletű vegyületek, köztük a carvedilol dózisa nem haladja meg a körülbelül 100 mg/nap értéket. A percutan transluminaris coronaria angioplasticát követő visszazáródás megelőzésére az I általános képletű vegyületeket, előnyösen a carvedilolt körülbelül 12,5 mg/nap és körülbelül 100 mg/nap közötti mennyiségben, az angioplastica előtt, alatt és azt követően hat hónapon keresztül napi egy-három alkalommal adjuk be. Legelőnyösebben a dózis körülbelül 25 mg/nap, amelyet napi három részletben adunk be. Meg kívánjuk jegyezni, hogy a vegyületeknek az adott konkrét esetben a találmány szerinti készítményekben alkalmazandó előnyös dózisainak nagyságát befolyásolja a kompozíció formálása, a beadás módja, a beadás konkrét helye, a kezelendő beteg, valamint a kezelendő egyedi betegség.
Az I általános képletű vegyületek, köztük a II képletű vegyület találmány szerinti alkalmazásakor el nem fogadható toxikológiai hatásra nem kell számítani.
A következő példákban valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg. Amennyiben külön nem jelezzük, a kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. Véleményünk szerint az ezen a területen jártas szakember a leírás felhasználásával képes a találmány teljes teijedelmében történő megvalósítására. A példák a találmány illusztrálására szolgálnak, nem korlátozva a találmány oltalmi körét. A találmány oltalmi körét a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.
Példák
Anyagok
A humán epidermális növekedési faktort és az A/B thrombocyta eredetű növekedési faktort a Boehringer Mannheim Corporationtől (Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok) szereztük be; a [3H]timidint (fajlagos aktivitás = 110 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) és a humánthrombint a Sigmatól (St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) vásároltuk. A carvedilolt a Boehringer Mannheim (Német Szövetségi Köztársaság) bocsátotta rendelkezésünkre. Az injekció céljára szolgáló carvedilololdatokat az egyes beadások előtt közvetlenül úgy állítottuk elő, hogy a vegyület 5 mg-nyi mennyiségét feloldottuk a következő összetételű vivőanyagban: 100%-os etanol és 1 M sósavoldat 1:1 térfogatarányú elegyének 0,3 ml-nyi mennyisége 4,7 ml steril, desztillált vízben. Valamennyi kereskedelmi forgalomból származó vegyszer reagensminőségű volt; ezeket az anyagokat további tisztítás nélkül használtuk fel.
Statisztika
Az értékeket átlag±S. Ε. M. formában adjuk meg; n az állatok számát vagy az egyedi csoportokban a külön kísérletek számát jelenti. A statisztikai összehasonlításokat egyutas varianciaanalízis alkalmazásával végeztük, amelynek során szignifikánsként a 0,05-nál kisebb p értékeket fogadtuk el.
A vascularis simaizomsejtek tenyésztése
A migrációs vizsgálatokban alkalmazott patkány aorta vascularis simaizom primer tenyészeteit a korábban a következő szakirodalmi helyen ismertetett explantációs technika alkalmazásával állítottuk elő: Ohlstein, Ε. H., Arleth, A., Bryan, H., Elliot, J. D., and Sung, C.-P., Eur. J. Pharmacol. 225, 347-350 (1992). A DNS-szintézis vizsgálatokban alkalmazott humán tüdőartéria simaizomsejtek 3. passzázsnál lefagyasztott primer tenyészeteit a következő helyről szereztük be: Clonetics Corp. (San Diego, Califomia, Amerikai Egyesült Államok). A sejteket 5% magzati boíjúszérumot, 10 ng/ml epidermális növekedési faktort, 2 ng/ml alapfibroblaszt növekedési faktort, 1 μΜ dexamethasone-t, 10 μg/ml gentamicin-szulfátot és 10 ng/ml amphotericin B-t (Clonetics Corp.) tartalmazó módosított MCDB 131 készítményben tenyésztettük.
DNS-szintézis
Humán vascularis simaizomsejteket 24 lyukú lemezekre (Corning, New York, Amerikai Egyesült Államok) helyeztünk (2χ 104 sejt/cm2, 6. passzázs), majd a sejteket konfluenssé válásig (3 nap) növesztettük. A szérumtartalmú tenyésztőközeget 5 μg/ml inzulint, 5 pg/ml transferrint és 5 ng/ml nátrium-szelenitet tartalmazó Dulbecco-féle módosított Eagle-médiummal (DMEM, Gibco Laboratories, Grand Island, New York, Amerikai Egyesült Államok) lecserélve 48 órára a sejteket nyugvó fázisba (Go) juttattuk. A 48 órás nyugvó periódus közben és után friss médiumot töltöttünk a sejtekre. A carvedilolt a mitogén hozzáadása előtt 15 perccel adtuk a sejtekhez, majd további 24 órás inkubálást végeztünk. A DNS-szintézis értékelését a triciált timidin {[3H]timidin} 4 óra elteltével a triklórecetsavban (TCA) oldhatatlan frakcióba beépült radioaktivitásának a mérése útján végeztük.
I. példa
A vascularis simaizom migrálása
A vascularis simaizomsejt-migrálás értékelésére szolgáló eljárást a korábbiakban a következő szakirodalmi helyen ismertették: Hidaka, Y., Eda, T., Yonemoo, M., and Kamei, T., Atheroscler., 95, 87-94 (1992). Ennek során patkány aorta vascularis simaizomsejteket (3. passzázs) 0,2 vegyes% borjúszérum-albuminnal (Sigma) kiegészített, szérummentes DMEM-ben szuszpendáltunk. A migrálási vizsgálatokat 8 pm pórusméretű polikarbonát membránnal rendelkező Transwell (Costar, Cambridge, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) sejttenyésztő kamrák alkalmazásával, módosított Boyden-kamrákban végeztük. A thrombocyta eredetű növekedési faktort DMEM-ben feloldottuk, majd carvedilol jelenlétében vagy carvedilol nélkül - az alsó részbe helyeztük. A vascularis simaizomsejteket (5 χ 105 sejt) ezt követően a felső részbe vezettük, majd 5% széndioxidot tartalmazó, nedvesített atmoszférában 37 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül inkubálást végeztünk. A felső felületen lévő nem migrált sejteket óvatosan lekapartuk, majd három alkalommal foszfát-puffer-oldattal (PBS-sel) mostuk. A filtereket metanolban fixáltuk, majd megfestettük Giemsa-val. A filterek alsó felületére
HU 215 922 Β migrált vascularis simaizomsejtek száma per lOOxHPF (high power field) értéket mikroszkopikus úton határoztuk meg. Filterenként négy HPF-értéket alkalmaztunk. A kísérleteket két vagy három párhuzamos sorozatban végeztük.
A patkány vascularis simaizomsejtek migrálásában a thrombocyta eredetű növekedési faktor által létrehozott koncentrációfüggő növekedés maximális értékét 1 nM koncentráció mellett értük el. Amennyiben az alsó kamrába a thrombocyta eredetű növekedési faktorral együtt carvedilolt is helyeztünk, a migrálási válaszreakció koncentrációfuggő módon, a carvedilol 3 μΜ-os IC5Ü értéke mellett nagymértékben gátolt volt.
2. példa
A patkány nyaki artériák ballon-angioplasticája
Ebben a vizsgálatban az állatokat két csoportba osztottuk :
a) a hemodinamikus vizsgálatok céljára alkalmazott állatok, és
b) a nyaki artéria ballon-angioplasticát követő neointimalis proliferáció mértékének hisztopatológiás vizsgálatára alkalmazott állatok. A két fő csoportban lévő állatokat további két csoportra osztottuk, mégpedig a carvedilollal kezelt (1 mg/kg, i.p., naponta kétszer; hozzávetőleg 5 pmol/kg/nap) állatok csoportjára, illetve a kontrollként szolgáló állatok csoportjára (az utóbbiak azonos mennyiségű carvedilol-vivőanyagot kaptak). A hemodinamikai vizsgálatok vagy a nyaki artéria angioplastica megkezdése előtt valamennyi állatot három napon keresztül carvedilollal vagy vivőanyaggal előkezeltük (az artéria angioplasticára szolgáló csoport a műtétet követő 14 napon keresztül is carvedilolt vagy vivőanyagot kapott, majd a 14 nap elteltével az állatokat a nyaki artériák histologiai vizsgálata érdekében leöltük).
Három napon keresztül carvedilollal vagy vivőanyaggal előkezelt, 65 mg/kg nátrium-pentobarbitallal
i.p. anesztetizált, 380-420 grammos hím Sprague-Dawley patkányokon aszeptikus körülmények között bal oldali közös nyaki artéria angioplasticát hajtottunk végre. Az elülső középvonal kimetszését követően a bal oldali külső nyaki artériát azonosítottuk, majd a közös nyaki artéria elágazásánál lévő eredőpontig visszamenően letisztítottuk a tapadó szöveteket. A nyaki artéria distalis részének megtisztítása közben különleges óvatossággal jártunk el, hogy elkerüljük a vagus vagy a kapcsolódó felső nyaki ganglion és sympathicus idegköteg sérülését. A bal oldali külső nyaki artéria üregébe egy 2-F Fogarty artériás embolectomiás katétert (Baxter Healthcare Corporation, Santa Ana, Califomia, Amerikai Egyesült Államok) juttattunk, majd a katétert a külső nyaki és a közös nyaki artériák alatt egy olyan rögzített távolságra (5 cm) vezettük be, amelynél a katéter csúcsa megközelítőleg az aortaívnél helyezkedett el. Ebben a helyzetben a ballont folyadékkal annyira töltöttük fel, ami elegendő volt ahhoz, hogy a katéter visszahúzásakor a folyadék enyhe ellenállást váltson ki az edényfalban. A felfújt ballonnal a katétert állandó sebességgel (körülbelül 2 cm/másodperc) visszahúztuk a külső nyaki artériában végzett beszúrás helyéig. Az eljárást összesen háromszor hajtottuk végre, majd ezt követően a katétert eltávolítottuk és a sebet bezártuk. Az állatokat párosával plexiüveg ketrecekben helyeztük el, ahol 12 órás világos/sötét ciklusokat alkalmaztunk. Az állatokat tetszés szerinti mennyiségben standard laboratóriumi eleséggel és vízzel láttuk el.
A ballon-angioplastica után 14 nappal a hisztopatológiás vizsgálatok céljára eltávolítottuk a patkányokból a közös nyaki artériákat. A 14. napon látható neointima-képződés nagyságát hisztológiai úton értékeltük. A nátrium-pentobarbital túladagolása után azonnal in situ állandó nyomás alatt (95-100 mmHg) végzett perfüzióval fixáltuk az edényeket. A hisztológiai vizsgálat érdekében teljes hosszában, az aortaívtől a nyaki artéria elágazásig (hozzávetőleg 5 cm hosszúságban) eltávolítottuk a közös nyaki artériát. Ezeknek az artériáknak a középső harmadát tartalmazó paraffinblokkokból 8 pmes artériás keresztmetszeteket vágtunk ki; a metszeteket előkészítettük a hematoxylin és eosin festéshez. Az intima, média és adventitia véredényrétegek keresztmetszeti területeit egy Bioscan Optimus (Edmond, Washington, Amerikai Egyesült Államok) sejtleképző rendszer alkalmazásával határoztuk meg.
Az összes kísérletet az Animál Care and Use Committee, SmithKline Beecham Pharmaceuticals és az AALAC előírásainak legszigorúbb betartásával végeztük.
A carvedilollal végzett kezelés nem befolyásolta a 17 napos kezelési periódus alatti testtömeg-növekedést (3 nappal a műtét előtt a carvedilollal, illetve a vivőanyaggal kezelt csoportban: 380±6 g, n=9, illetve 377± 6 g, η = 10; 14 nappal a ballon-angioplastica után a carvedilollal, illetve a vivőanyaggal kezelt csoportban: 425±9 g, illetve 416±7 g). A carvedilollal kezelt (1 mg/kg, i.p.; három napon keresztül napi két alkalommal) patkányok lényegesen alacsonyabb nyugalmi átlag artériás vérnyomással rendelkeztek (102 ±5 mmHg és 305±9 bpm, n=6), mint amelyet a vivőanyaggal kezelt csoportnál figyeltünk meg (125±3 mmHg és 360=21 bpm, n=7).
A vivőanyaggal kezelt patkányokban a bal oldali közös nyaki artéria ballon-angioplasticája által okozott intimavastagodás igen nagy mértékű volt, az intima: média arány hússzorosára nőtt. Az angioplasticának alá nem vetett contralateralis jobb oldali közös nyaki artériák mind a carvedilollal kezelt, mind a vivőanyaggal kezelt patkányokban normálisak voltak; azaz semmilyen eltérést nem figyeltünk meg az intimalis, a medialis és az adventialis területek között, és ezek a véredények azonos intima:média aránnyal rendelkeztek. Az angioplasticának alávetett nyaki artériákban a neointima-képződés kiterjedése a carvedilollal végzett kezelés hatására nagymértékben lecsökkent; a carvedilollal végzett kezelés az intimalis keresztmetszeti terület 84%-os csökkenését okozta, és hasonló mértékben, 81%-kal csökkentette az intima:média arányt is. A carvedilollal végzett kezelés nem változtatta meg sem a medialis, sem pedig az adventitialis keresztmetszeti területet. Tehát a carvedilollal végzett kezelés je7
HU 215 922 Β lentős, nagymértékben szignifikáns védelmet eredményezett a ballon-angioplasticát követő érfalsérülésből származó myointimalis proliferációval és migrációval szemben.
3. példa
A humán vascularis simaizom mitogenezisének gátlása
A carvedilol (0,1-10 μΜ) a tenyésztett humán tüdőartéria simaizomsejtekben a thrombocyta eredetű növekedési faktorral (PDGF) (lnM), az epidermális növekedési faktorral (EGF) (1 nM), thrombinnal (0,1 E/ml) és magzati boíjúszérummal (1 %) stimulált mitogenesis koncentrációfüggő gátlását eredményezte. A növekedési faktorokkal és szérummal stimulált mitogenezissel szemben a carvedilol IC50 értéke 0,3 és 2 μΜ közötti nagyságú volt. Ez a hatás teljes mértékben reverzibilis volt; amennyiben a carvedilolt 24 órás inkubálás után kimostuk a médiumból, a sejtek tökéletesen visszanyerték a növekedési stimulációval szembeni érzékenységüket.
A fenti kitanítás részletes útmutatást nyújt a találmány megvalósításához és alkalmazásához. Ugyanakkor azonban a találmány nem korlátozódik a fentiekben ismertetett egyedi megoldásokra, hanem magában foglalja az igénypontok által meghatározott oltalmi körbe tartozó valamennyi módosítást is.
Claims (7)
1. Az (I) általános képletű vegyület
- amelynek képletében
R, jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil- és naftoilcsoport;
Ar jelentése fenilcsoport;
Rb jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása emlősökben a percutan transluminaris coronaria angioplasticát követő restenosis megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a vegyület a carvedilol.
3. Az (I) általános képletű vegyület
- amelynek képletében
R, jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil- és naftoilcsoport;
Ar jelentése fenilcsoport;
15 R$ jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása emlősökben az atherosclerosis megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
4. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a 20 vegyület a carvedilol.
5. Az (I) általános képletű vegyület
- amelynek képletében
Rí jelentése hidrogénatom, legfeljebb
6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil- és naftoilcsoport;
Ar jelentése fenilcsoport;
35 Ιφ jelentése 1—7 szénatomos alkoxicsoport vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása emlősökben a magas vérnyomással kapcsolatos vascularis hypertrophia szuppresszálására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
40 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a vegyület a carvedilol.
7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületek - ahol Rb Ar és Ιφ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját
45 tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot önmagában ismert hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeveijük és simaizomsejt-buijánzást vagy -migrációt gátló gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
50 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként carvedilolt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/026,892 US5308862A (en) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502587D0 HU9502587D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT72888A HUT72888A (en) | 1996-06-28 |
| HU215922B true HU215922B (hu) | 1999-03-29 |
Family
ID=21834399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502587A HU215922B (hu) | 1993-03-05 | 1993-08-27 | 1-[(4-Karbazolil)-oxi]-3-amino-2-propanol-származékok alkalmazása simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5308862A (hu) |
| CA (1) | CA2157488A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ281730B6 (hu) |
| HU (1) | HU215922B (hu) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5847007A (en) * | 1993-05-13 | 1998-12-08 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) * | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6663881B2 (en) * | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US5393772A (en) * | 1993-11-24 | 1995-02-28 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation | Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation |
| US5760069A (en) * | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| ATE377418T1 (de) * | 1995-06-07 | 2007-11-15 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen |
| US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| ES2171839T3 (es) | 1996-09-05 | 2002-09-16 | Lilly Co Eli | Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3. |
| US5808080A (en) * | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| AU765934B2 (en) * | 1996-10-09 | 2003-10-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership No. 1 | Method for inhibiting stress-activated protein kinases |
| BR9712283A (pt) | 1996-10-09 | 1999-08-31 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Método para inibir as cinases de proteìnas ativadas por tensão |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| US6664284B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-12-16 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
| DE19833119A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol |
| US20040243097A1 (en) * | 2000-05-12 | 2004-12-02 | Robert Falotico | Antiproliferative drug and delivery device |
| US6776796B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
| US8236048B2 (en) * | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20020051730A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Stanko Bodnar | Coated medical devices and sterilization thereof |
| AU9486901A (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cordis Corp | Coated medical devices |
| US20020111590A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-08-15 | Davila Luis A. | Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon |
| US7261735B2 (en) | 2001-05-07 | 2007-08-28 | Cordis Corporation | Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon |
| US7195640B2 (en) | 2001-09-25 | 2007-03-27 | Cordis Corporation | Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque |
| US20030065377A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Davila Luis A. | Coated medical devices |
| US7108701B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-09-19 | Ethicon, Inc. | Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites |
| US20040186158A1 (en) * | 2001-10-02 | 2004-09-23 | Oh Choon K. | Novel composition of carvedilol |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| JP3990972B2 (ja) * | 2001-11-20 | 2007-10-17 | 有限会社 キック | 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具 |
| AU2003231283A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol monocitrate monohydrate |
| BR0312102A (pt) * | 2002-06-27 | 2007-05-29 | Sb Pharmco Inc | sais de fosfato de carvedilol e/ou seus solvatos, composições correspondentes, e/ou métodos de tratamento |
| WO2004002472A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydrobromide |
| JP2007512372A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法 |
| WO2005051322A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Controlled release pharmaceutical formulations comprising carvedilol, free based and its salts |
| EP1686967A4 (en) * | 2003-11-25 | 2012-08-08 | Smithkline Beecham Cork Ltd | CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES |
| US20090076116A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched carvediolo |
| CA3027368A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Ascendia Pharmaceuticals, Llc | Parenteral sustained-release delivery of carvedilol disperse systems |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| EP3836913A4 (en) * | 2018-08-14 | 2022-05-18 | Emory University | INDUCTION OF CARDIOMYOCYTE PROLIFERATION AND RELATED THERAPEUTIC USES |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4970227A (en) * | 1984-11-20 | 1990-11-13 | Burroughs Wellcome Co. | Carbazole derivatives |
-
1993
- 1993-03-05 US US08/026,892 patent/US5308862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 CZ CZ952282A patent/CZ281730B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-27 CA CA002157488A patent/CA2157488A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-27 HU HU9502587A patent/HU215922B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-16 US US08/197,625 patent/US5643939A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 US US08/197,645 patent/US5453436A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5453436A (en) | 1995-09-26 |
| HU9502587D0 (en) | 1995-11-28 |
| CZ281730B6 (cs) | 1996-12-11 |
| CZ228295A3 (en) | 1996-06-12 |
| US5643939A (en) | 1997-07-01 |
| US5308862A (en) | 1994-05-03 |
| CA2157488A1 (en) | 1994-09-15 |
| HUT72888A (en) | 1996-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215922B (hu) | 1-[(4-Karbazolil)-oxi]-3-amino-2-propanol-származékok alkalmazása simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0741567B1 (en) | Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds | |
| Ohlstein et al. | Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscle cell proliferation, migration, and neointimal formation following vascular injury. | |
| US6147123A (en) | Treatment and prevention of hepatic disorders | |
| RU2283108C2 (ru) | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| JPH07149641A (ja) | 平滑筋細胞の増殖および再狭窄を抑制する方法 | |
| JPH07215854A (ja) | アルツハイマー病の抑制法 | |
| JP2010511701A (ja) | 水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた、発作を含む脳循環の急性および慢性疾患の治療のための手段、それに基づいた薬理学的手段、およびその使用のための方法 | |
| JPH107564A (ja) | エストロゲンアゴニストによって病的状態を抑制する方法 | |
| EA000190B1 (ru) | Способы подавления миграции сосудистых гладкомышечных клеток | |
| US20030158247A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor | |
| US20090062338A1 (en) | Nitroxides for use in treating or preventing cardiovascular disease | |
| US6174917B1 (en) | Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents | |
| RU2147433C1 (ru) | Применение соединений карбазолил-(4)-оксипропаноламина для ингибирования пролиферации клеток гладких мышц | |
| EA001931B1 (ru) | Применение 2-(3,4-диметоксициннамоил)аминобензойной кислоты для лечения или предотвращения рестеноза | |
| AU721632B2 (en) | Agent for preventing restenosis | |
| JPS6379831A (ja) | １，４−ジビドロピリジン誘導体およびアシル化１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を含有する医薬組成物 | |
| US20150037399A1 (en) | Novel use of pipoxolan and its pharmaceutical composition | |
| JPH11501020A (ja) | アテローム性動脈硬化症を治療するためのモキソニジンの使用 | |
| JP2004250442A (ja) | エンドセリン血中濃度低下剤 | |
| WO2023200738A1 (en) | Combination treatment of dilated cardiomyopathy comprising a tyrosine kinase inhibitor and a statin | |
| JPH0827029A (ja) | ５ｈｔ１ 作動薬の新規医薬用途 | |
| JPWO2001076587A1 (ja) | 狭窄性血管病変に基づく疾患治療剤 | |
| KR20010031789A (ko) | 퀴나프릴의 심근 허혈증 및 앙기나 치료용 용도 | |
| JPH08165239A (ja) | 抗動脈硬化剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |