JP2007512372A - カルベジロール塩、対応する組成物、送達および/または治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はカルベジロールの塩、その対応する無水形態または溶媒和物、医薬組成物および/または上記した化合物を哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療にて用いる方法に関する。
本発明は、さらには、カルベジロールの新規な結晶性の塩または溶媒和物の形態、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール)の塩、対応する医薬組成物(すなわち、かかる塩、その無水形態または溶媒和物等を含有する組成物)、ならびに限定されるものではないが、高血圧、鬱血性心不全および狭心症を包含する、心血管障害を治療するために上記した化合物および/または医薬組成物を用いる方法に関する。
化合物、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]−アミノ]−2−プロパノールはカルベジロールとして知られる。カルベジロールは、次の化学構造式:
現在、カルベジロールは、商業的に入手可能な薬剤中に組み入れられる遊離塩基として合成される。カルベジロールの上記した遊離塩基形態は、R(+)およびS(−)エナンチオマーのラセミ混合物であり、ここにおいて、非選択性β−アドレナリンレセプター遮断活性は、S(−)エナンチオマーにより示され、α−アドレナリンレセプター遮断活性は、R(+)およびS(−)エナンチオマーの両方により示される。かかるラセミカルベジロール混合物に関連するこれらの独特な特徴または特性は、2つの相補的薬理作用、すなわち、混合静脈、動脈拡張および非心選択的ベータ−アドレナリン作動遮断に寄与する。
カルベジロールは、α−ヒドロキシル第二アミン官能基を含有し、7.8のpKaを有する。カルベジロールは、中性またはアルカリ性媒体中で予想可能な溶解挙動を示し、すなわち、9.0より高いpHで、カルベジロールの溶解度は比較的低い(<1μg/mL)。カルベジロールの溶解度は、pHが低下するにつれて増大し、pH=5付近でプラトーに達する。すなわち、飽和溶解度は室温で、pH=7で約23μg/mLであり、pH=5で約100μg/mLである。低いpH値(すなわち、様々な緩衝液系中、pH1〜4)で、カルベジロールの溶解度はプロトン化した形態またはその場で形成された対応する塩の溶解度により制限される。例えば、胃液を模した酸性媒体中、その場で生成するカルベジロールの塩酸塩はかかる媒体中に溶けにくい。
かかる利点として、哺乳動物(すなわち、ヒトなどの哺乳動物)の胃腸管に沿った、特にカルベジロールなどの薬物の溶解度が最小である、中性のpHの領域における、吸収作用を持続することにより全身系で所望のまたは長期に及ぶ薬物濃度を獲得する能力を有する製品が挙げられる。
この度、意外にも、新規な結晶性形態のカルベジロール塩が純粋な結晶固体として単離され、それが対応する遊離塩基または他の調製された結晶性のカルベジロール塩よりもかなり大きな水溶性を示すことが分かった。
上記した事項を考慮して、その各々が、より大きな水溶性、化学安定性、持続的または長期の薬物または吸収特性(すなわち、中性胃腸管のpH領域等における特性)を有する、カルベジロール塩の異なる形態および/または異なる対応する組成物の開発に対する要求が存在する。
心血管疾患および/または関連疾患、限定されるものではないが、高血圧、鬱血性心不全または狭心症等を包含する疾患を治療するための方法であって、かかるカルベジロール塩の形態、および/または対応する医薬組成物を投与することを含む方法を開発することに対する要求も存在する。
本発明は、当該分野にて直面するこれらの問題、および他の問題を克服することに向けられる。
本発明は、カルベジロールの塩および/またはその対応する溶媒和物、かかるカルベジロールおよび/またはその対応する溶媒和物を含有する医薬組成物、および/または哺乳動物、特にヒトにおける特定の病態の治療において上記した化合物および/または医薬組成物を用いる方法に関する。
本発明はさらには、カルベジロールの塩の形態、限定されるものではないが、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、および/またはその対応する無水物、溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態に関する。
本発明はさらには、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法であって、その必要とする対象に、有効量のカルベジロール塩の形態(その対応する新規な結晶形態、無水形態、溶媒和物を包含する形態)、および/またはかかる上記した対応する医薬組成物(すなわち、かかるカルベジロール塩の形態、その無水物、溶媒和物を含有する医薬組成物)を投与することを含む、方法に関する。
カルベジロール・リン酸塩
図1はカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)についてのX−線粉末回折である。
図2はカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)についての熱分析結果を示す。
図3はカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)についてのFT−ラマンスペクトルである。
図4は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)についてのFT−ラマンスペクトルである。
図5は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)についてのFT−ラマンスペクトルである。
図6はカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物 (形態I)についてのFT−IRスペクトルである。
図7は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)についてのFT−IRスペクトルである。
図8は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)についてのFT−IRスペクトルである。
図9はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態II)についてのX−線粉末回折である。
図10はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態II)についての熱分析結果を示す。
図12は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態II)についてのFT−ラマンスペクトルである。
図13は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態II)についてのFT−ラマンスペクトルである。
図14はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態II)についてのFT−IRスペクトルである。
図15は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態II)についてのFT−IRスペクトルである。
図16は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態II)についてのFT−IRスペクトルである。
図17はカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物(形態III)についての熱分析結果を示す。
図18はカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物 (形態III)についてのFT−ラマンスペクトルである。
図19は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物(形態III)についてのFT−ラマンスペクトルである。
図20は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物(形態III)についてのFT−ラマンスペクトルである。
図22は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物(形態III)についてのFT−IRスペクトルである。
図23は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物(形態III)についてのFT−IRスペクトルである。
図24はカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物(形態III)についてのX−線粉末回折である。
図25はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態IV)についてのX−線粉末回折である。
図26はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態I)についての固相13C NMRである。
図27はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態I)についての固相31P NMRである。
図28はカルベジロール・リン酸二水素塩(形態V)についてのX−線粉末回折である。
図29はカルベジロール・リン酸水素塩(形態VI)についてのX−線粉末回折である。
図30はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのX−線粉末回折である。
図31はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
図32はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図33は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図34は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図35はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのFT−IRスペクトルである。
図36は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのFT−IRスペクトルである。
図37は2000−500cm−1のスペクトル領域における カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのFT−IRスペクトルである。
図38はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物の単一分子の図である。ヒドロキシル基および水分子は不規則である。
図39はN−H・・・Br・・・H−N相互作用を示すカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物の分子の図である。上面図は、Br1に焦点を合わせ、底面図は、Br2に焦点を合わせる。カルベジロールカチオンと臭素アニオン間の相互作用は異常である。各カルベジロール分子は、臭素アニオンと2つの化学的に異なる接触をする。各臭素アニオンは結晶学的に特別な位置(すなわち、結晶2倍軸)にあり、このことは、各カルベジロールカチオンと相互作用する2つの半臭素アニオンがあることを意味する。
図40はカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
図42は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図43は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図44はカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図45は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図46は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図47はカルベジロール・臭化水素酸塩・1−ペンタノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
図48はカルベジロール・臭化水素酸塩・1−ペンタノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図49は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・1−ペンタノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図50は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・1−ペンタノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図52は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・1−ペンタノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図53は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・1−ペンタノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図54はカルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
図55はカルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図56は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図57は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図58はカルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図59は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図60は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図62はカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図63は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図64は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図65はカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図66は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図67は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図68はカルベジロール・臭化水素酸塩・2−プロパノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである
図69はカルベジロール・臭化水素酸塩・2−プロパノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図70は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・2−プロパノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図72はカルベジロール・臭化水素酸塩・2−プロパノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図73は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・2−プロパノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図74は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・2−プロパノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図75はカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#1についてのX−線粉末回折である。
図76はカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#1についての熱分析結果を示す。
図77はカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#1についてのFT−ラマンスペクトルである。
図78は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#1についてのFT−ラマンスペクトルである。
図79は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#1についてのFT−ラマンスペクトルである。
図80はカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#1についてのFT−IRスペクトルである。
図82は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#1についてのFT−IRスペクトルである。
図83はカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2についてのX−線粉末回折である。
図84はカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2についての熱分析結果を示す。
図85はカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2についてのFT−ラマンスペクトルである。
図86は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2についてのFT−ラマンスペクトルである。
図87は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2についてのFT−ラマンスペクトルである。
図88はカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2についてのFT−IRスペクトルである。
図89は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2についてのFT−IRスペクトルである。
図90は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2についてのFT−IRスペクトルである。
図92はカルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についての熱分析結果を示す。
図93はカルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図94は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのFT−ラマンスペクトルである。
図95は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのFT−ラマンスペクトルである。
図96はカルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についてのFT−IRスペクトルである。
図97は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのFT−IRスペクトルである。
図98は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのFT−IRスペクトルである。
図99はカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのX−線粉末回折である。
図100はカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についての熱分析結果を示す。
図102は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図103は2000−400cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのFT−ラマンスペクトルである。
図104はカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図105は4000−2000cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図106は2000−500cm−1のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのFT−IRスペクトルである。
図107はカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのX−線粉末回折である。
図108はカルベジロール・臭化水素酸塩・1−ペンタノール溶媒和物についてのX−線粉末回折である。
図109はカルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物についてのX−線粉末回折である。
図110はカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのX−線粉末回折である。
図111はカルベジロール・臭化水素酸塩・2−プロパノール溶媒和物についてのX−線粉末回折である。
図112はカルベジロール・一クエン酸塩のFT−IRスペクトルである。
図113はカルベロール・一クエン酸塩の2つの異なるバッチのXRPDパターンを表す。
図114はカルベジロール・マンデル酸塩のFT−IRスペクトルである。
図115はカルベジロール・マンデル酸塩のFT−ラマンスペクトルである。
図116はカルベジロール・乳酸塩のFT−IRスペクトルである。
図117はカルベジロール・乳酸塩のFT−ラマンスペクトルである。
図118はカルベジロール・マレイン酸塩のFT−IRスペクトルである。
図119はカルベジロール・マレイン酸塩のFT−ラマンスペクトルである。
図120はカルベジロール・硫酸塩のFT−IRスペクトルである。
図121はカルベジロール・硫酸塩のFT−ラマンスペクトルである。
図122はカルベジロール・グルタル酸塩のFT−IRスペクトルである。
図123はカルベジロール・グルタル酸塩のFT−ラマンスペクトルである。
図124はカルベジロール・安息香酸塩のFT−IRスペクトルである。
図125はカルベジロール・安息香酸塩のFT−ラマンスペクトルである。
図126はカルベジロールのpH−溶解度特性を表す。
図127はカプチソールを含有するカルベジロール溶液または水性懸濁液中カルベジロールの結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
図128は、pH=7.1トリス緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解/溶解度特性を表す。
図129は、表4に列挙した処方の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
図130は、ビーグル犬に10mg強度で4種の処方を充填したコンパニオンカプセルを経口投与した後の平均血漿特性を表す。
本発明は、カルベジロールの塩、および/またはその対応する無水形態または溶媒和物、かかるカルベジロールおよび/またはその対応する無水形態または溶媒和物を含有する組成物、および/または上記した化合物を哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療にて用いる方法に関する。
本発明はさらには、これに限定されるものではないが、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、および/またはその対応する無水物、溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態を包含しうる、カルベジロールの塩の形態に関する。
本発明はさらには、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法であって、その必要とする対象に、有効量のカルベジロール塩の形態(その対応する新規な結晶性の形態、無水形態、溶媒和物を包含する形態)および/またはかかる上記した対応する医薬組成物(すなわち、かかるカルベジロール塩の形態、その無水物、溶媒和物を含有する組成物)を投与することを含む、方法に関する。
カルベジロールは、米国特許第4,503,067号(Wiedemannら(US’067特許))において、開示され、かつ特許付与が請求されている。US’067特許は、カルベジロール化合物の調製法または使用法を包含するその全開示について参照される。US’067特許の全開示は全体として本発明の一部として参照される。
米国特許第6,515,010号(Franchiniら)(出典明示によりその全開示を本明細書の一部とする)は、カルベジロールの新規な塩の形態、すなわち、カルベジロール・メタンスルホン酸塩の形態、カルベジロール・メタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物、および前記した化合物の、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療における使用を開示している。
本発明によれば、意外にも、カルベジロール化合物がカルベジロールの遊離塩基形態と比較した場合にずっと高い溶解度を示す、新規な結晶形態として容易に単離されうることが見いだされた。
この点を考慮して、本発明の結晶性のカルベジロール塩の形態(すなわち、その異なる多形体、無水形態、溶媒和物、および/または水和物を包含しうる形態)は特徴的な多形性を示し得る。当該分野において通常理解されるように、多形性は、化合物が1以上の異なる結晶または「多形性」種として結晶化する能力として定義される。多形体は、固体状態におけるその化合物の分子の少なくとも2つの異なる配列または多形体を有する化合物の固体結晶相として定義される。
本発明のものを包含する所定の化合物の多形体は、同じ化学式または組成により定義され、2つの異なる化合物の結晶構造と同様に化学構造が異なる。かかる化合物は、それぞれの結晶格子の充填、幾何配列などにおいて異なり得る。
本発明の結晶性のカルベジロール塩の形態の溶媒和物および/または水和物は、結晶化プロセスの間に化合物分子の結晶格子構造中に溶媒分子が組み入れられる場合にも形成されうる。例えば、本発明の溶媒和物の形態は、以下に記載するような非水性溶媒、例えばメタノールなどを組み入れることができる。水和物の形態は、溶媒として水を結晶格子中に組み入れる溶媒和物の形態である。
例えば、本発明の結晶性のカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物は、カルベジロールおよびH3PO4を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することにより調製することができる。さらに、本発明のカルベジロール・リン酸塩の適当な溶媒和物は、カルベジロール・リン酸塩、例えばカルベジロール二水素塩をメタノールなどの溶媒中でスラリー化することにより調製することができる。
一般に、上記した固相NMR技術は、それぞれの磁気的に等価でない炭素部位の固相状態のNMRピークを示すスペクトルを得るための非破壊的技術である。
多形性は、13Cおよび31Pスペクトルの比較によっても考察することができる。無定型物質の場合、広がったピークの形態が通常観察され、これは無定型物質の種類において13Cまたは31P部位が直面する環境の範囲を反映する。
具体的には、カルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物の新規な結晶形態は、以下に記載され、図1−125に図示されるような分光分析データにより実質的に特徴づけられる。
例えば、結晶性カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(実施例1;形態I参照)は、図1に実質的に示されるようなX線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度2シータ(2θ):すなわち、7.0±0.2(2θ)、11.4±0.2(2θ)、15.9±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、20.6±0.2(2θ)、22.8±0.2(2θ)および25.4±0.2(2θ)で表す。
カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態は、実質的に図67で示される波数で表される特徴的な吸収バンドを含む赤外スペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物は、図3において実質的に示されるようなラマンスペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態は、図64において実質的に示される様な特徴的ピークを含むラマンスペクトルによっても同定される。
重要なことに、本明細書において記載される、これらに限定されないが、上記した定義のカルベジロールの塩、その無水形態またはその溶媒和物を包含するカルベジロール形態の化学的および/または物理的性質は、これらの形態が医薬、医薬組成物などに含めるのに特に適していることを示す。
本発明の範囲内にある化合物または組成物は、意図する目的を達成するために本発明の化合物を有効な量にて含有する、すべての化合物または組成物を包含する。個々の必要量は変化するが、各成分の有効量の最適範囲を決定することは当該分野の範囲内にある。
さらに、本明細書に記載されている本発明の医薬組成物によれば、特定の実施形態として、溶解度を向上させたカルベジロール塩、溶媒和物および/または無水形態または形態類であって、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール ・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール ・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、および/またはその対応する溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態からなる群より選択されるものが挙げられる。
特に、本明細書に記載されている本発明の医薬組成物によれば、特定の実施形態は、カルベジロール塩、その溶媒和物、および/または無水形態、例えば、カルベジロール・リン酸塩を包含し、これは、限定されるものではないが、カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態II)、カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物(形態III)、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物(形態IV)、カルベジロール・リン酸二水素塩(形態V)およびカルベジロール・リン酸水素塩(形態VI)などからなる群から選択されるものを包含する。
本発明の化合物および/または組成物を投与する治療計画もまた、当業者であれば容易に決定することができる。本発明の化合物または組成物の投与される量は広範囲に変化し、患者の体重を基礎として、単位投与にて一日当たりの有効量を提供し、所望の効果を得てもよい。
行われる治療に応じて、本発明の化合物および/または組成物を、経口、腹腔内、または局所的などにより投与することができる。好ましくは、組成物は経口投与に適用される。
一般に、本発明の医薬組成物は、通常の物質および技術、例えば混合、ブレンドなどを用いて調製される。
本発明によれば、化合物および/または医薬組成物は、これらに限定されないが、適当なアジュバント、担体、賦形剤、または安定化剤などを含むことができ、また固体または液体形態、例えば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、またはエマルジョンなどであり得る。
経口治療投与の場合、これらの活性化合物は、賦形剤と共に組み入れることができ、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップなどの形態において使用できる。かかる治療的に有用な組成物中の化合物の量は、適当な用量が得られるようなものであるので、該化合物の組成物中の割合は、もちろん、変化し得る。
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤、または同化性可食担体と共に経口投与されてもよく、あるいはハードまたはソフトシェルカプセル中に封入され得、あるいは圧縮して錠剤にされ得、あるいは食事の食品と直接配合され得る。
本発明は、さらには、高血圧、鬱血性心不全および狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロール・リン酸塩(新規な結晶形態を包含する)および/またはその溶媒和物もしくは医薬組成物(すなわち、かかる塩および/またはカルベジロール・リン酸塩の溶媒和物を含有するもの)等を投与することを含む方法に関する。
上記した例にて記載される通常の投与方法は本発明の送達方法または治療方法でのかかる使用に適するものであってもよい。
後記する実施例は本発明の例示であって、何ら、本発明の範囲を限定するものではない。
カルベジロール・リン酸塩の例
実施例1
形態I カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物の調製物
適当なリアクターに、アセトンを入れる。アセトン溶液に連続してカルベジロールおよび水を添加する。水を添加すると、スラリーが速やかに溶解する。溶液に、水性H3PO4を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、カルベジロール・リン酸二水素塩の種を一度に添加する。形成された固体沈殿を撹拌し、次いで濾過し、集められたケーキを水性アセトンで洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して一定重量にする。ケーキを秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
形態II カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物の調製物
形態Iをアセトン/水混合物中、10℃〜30℃の間で数日間スラリー化させる。
形態III カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物の調製物
形態Iをメタノール中、10℃〜30℃の間で数日間スラリー化させる。
形態IV カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物の調製物
カルベジロール・リン酸二水素塩をアセトン/水の混合液中に溶解させる。蒸留によりアセトンを除去する。アセトンを除去する間に固体が結晶化し、これを濾過し、乾燥させる。
形態V カルベジロール・リン酸二水素塩の調製物
カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物(形態I)を水中で懸濁させ、懸濁液を室温で機械振盪器上に置いた。48時間振盪後、固体を懸濁液から濾過により分離し、次いでデシケーター中、真空下で数日間乾燥する。
形態VI カルベジロール・リン酸水素塩の調製物
適当なリアクターにアセトンを入れる。アセトン溶液に連続して、SK&F105517および水を添加する。水を添加すると、スラリーは速やかに溶解する。該溶液に、水性H3PO4(カルベジロールの1/2モル量)を添加する。反応混合物を撹拌し、結晶化させる。形成された固体沈殿を撹拌し、冷却し、次いで濾過し、集められたケーキを水性アセトンで洗浄する。
カルベジロール・リン酸二水素塩の13Cおよび31P固相NMRデータ分析
カルベジロール・リン酸二水素塩のサンプルを固相13Cおよび31PNMRにより分析した(すなわち、固体化合物形態構造を調査した)。
カルベジロール・リン酸二水素塩(親MW=406.5;塩MW=504.5)は次の構造式および番号付けを有する:
本発明の化合物を分析するために使用する固相13C NMR法により、固体物質内の炭素部位の型の定性的画像が得られる。様々な偏極移行速度および側波帯抑圧のために、ピーク強度は定量的でない(溶相13C NMRの場合と酷似)。
しかしながら、31Pスペクトルは本質的に定量的である。
13C分析に関して、約100mgのサンプルを7mmO.D.マジック角回転ローター中に充填し、5kHzで回転させた。CP−TOSSパルスシーケンス(側波帯の全抑圧と交差分極)を用いてサンプルの13Cスペクトルを記録した。NQS(非第四抑圧)を有するCP−TOSSシーケンスを用いて、第四およびメチル炭素のみを含有する修正されたスペクトルが次に得られた。13Cスペクトルは固体ヘキサメチルベンゼンのサンプルを介して外面的にテトラメチルシランを基準とする。
31Pデータは、第二固相基準(トリフェニルホスフィンオキシド)により、外面的に85%リン酸を基準とする。この実験に使用したBruker AMX2−360分光計は、それぞれ90.556、145.782および360.097MHzの13C、31Pおよび1H周波数で作動する。全てのスペクトルは298Kで得られた。
カルベジロール・リン酸塩の多形体の分析および特徴化のために、固相での化学構造を確認する、高感度の13Cおよび31P固相NMR同定法を使用した。
カルベジロール・リン酸二水素塩の形態は、これらのスペクトルにより規定され、ここにおいて、13Cおよび31Pスペクトルはどちらも明確な差を示す。
図27は、カルベジロール・リン酸二水素塩の31P MASスペクトルを示す。一つのリンシグナルが4.7ppmで観察され、これはリン酸塩に特徴的である。
実施例8
形態1 カルベジロール・HBr・一水和物
適当なリアクターにアセトンを入れる。アセトン溶液に連続してカルベジロール、水および48%水性HBrを添加する。水を添加すると、アセトンスラリーが溶液になる。反応混合物を室温で撹拌する。撹拌中に固体が沈殿する。沈殿を濾過し、集められたケーキをアセトンで洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して、一定重量にする。ケーキを秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物の単結晶X線データを以下に示す。
規則非H原子、XYZ 制限なく精密化
規則非H原子、U 異方性
H原子(炭素上)、XYZ 結合した原子上にある理想化された位置
H原子(炭素上)、U 結合した原子の適当な一定時間Ueq
H原子(複素原子上)、XYZ 制限なく精密化
不規則原子、OCC 表10参照
不規則原子、XYZ 距離制約に関して精密化
不規則原子、U 異方性
形態2 カルベジロールHBr(ジオキサン溶媒和物)
形態1をジオキサン中、0〜40℃の間で2日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
形態3 カルベジロールHBr(1−ペンタノール溶媒和物)
形態1を1−ペンタノール中、0℃〜40℃の間で2日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
形態4 カルベジロールHBr(2−メチル−1−プロパノール溶媒和物)
形態1を2−メチル−1−プロパノール中、0℃〜40℃の間で2日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
形態5 カルベジロールHBr(トリフルオロエタノール溶媒和物)
形態1をトリフルオロエタノール中、0℃〜40℃の間で2日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
形態6 カルベジロールHBr(2−プロパノール溶媒和物)
形態1を2−プロパノール中、0℃〜40℃の間で2日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
形態7 カルベジロールHBr(n−プロパノール溶媒和物#1)
カルベジロール遊離塩基をn−プロパノール/水(95:5)中に溶解させ、化学量論量の臭化水素酸を添加する。溶液を冷却し、続いて結晶化させる。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
形態8 カルベジロールHBr(n−プロパノール溶媒和物#2)
カルベジロールHBr・一水和物(形態1)をn−プロパノール中、外界温度で溶解させる。n−プロパノールをゆっくりと蒸発させて、白色固体を得る。
形態9 カルベジロールHBr(無水形態および無溶媒)
カルベジロール遊離塩基を溶媒(ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、およびアセトニトリルを使用)中に溶解させ、無水HBr(酢酸中HBrまたは気体状HBr)を添加する。溶液を冷却し、続いて結晶化させる。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
形態10 カルベジロールHBr(エタノール溶媒和物)
カルベジロール遊離塩基をエタノール中に溶解させ、無水HBr(酢酸中HBr)を添加する。溶液を冷却し、続いて結晶化を行う。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の調製
150mLのガラスビーカー中で、100グラムの20%w/wクエン酸溶液を調製し、2.2グラムのカルベジロールを添加した。溶液は、15分撹拌後、若干褐色になり、わずかの固体がビーカーの底に付着するだけであった。ビーカーを次いで蒸発のためにドラフト中に置いた。一夜ドラフト中に置いた後、大きな単結晶がビーカー中に出現した。固体結晶を分離し、デシケーター中、真空下で乾燥した。同様に、家庭用電気掃除機に連結したデシケーター中に置いたペトリ皿(直径150mm)中、カルベジロール/クエン酸溶液(クエン酸5%、10%または20%w/wを含有)をゆっくりと蒸発させることにより、クエン酸塩の単結晶を得ることができた。
カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の調製
スターラーバー、温度計、および滴下漏斗を備えた250mLの三口フラスコに、アセトン(20mL、2.5体積)を添加した。溶液に連続して、カルベジロール(8g、19.7ミリモル)、および2Mクエン酸溶液(40mL、5体積)を添加した。クエン酸溶液を添加すると、スラリーは急速に溶解する。ワットマン濾紙を備えたブフナー漏斗を通して溶液を濾過し、スターラーを備えた250mLフラスコに溶液を戻す。淡褐色溶液に水(20mL、2.5体積)を添加する。発熱は見られない。反応混合物は白濁するが、撹拌すると消失する(濁りを除くためには40℃までの加熱がおそらく必要である)。混合物を室温で撹拌し、透明と判断されたら、カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の種(80mg)を一度に添加する。ただちに白濁が見られ(固体は12〜24時間にわたって析出し始める)。形成された沈殿を24〜48時間撹拌し、ワットマン濾紙を備えたブフナー漏斗を通して濾過し、集められたケーキを水で洗浄する(2×16mL)。ケーキをオーブン中、家庭用電気掃除機を用いて、50℃で乾燥して、一定重量にする。ケーキ(7.95g、67%)を秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の調製
適当なリアクターにアセトンを入れる。溶液に連続して、カルベジロール、および水性クエン酸溶液を添加する。クエン酸溶液を添加すると、スラリーが急速に溶解する。溶液に水を添加する。混合物を室温で撹拌し、カルベジロールの種を一度に添加する。形成された沈殿を一定期間撹拌し、濾過し、集められたケーキを水で洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して、一定重量にし、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の調製物の特徴化
HPLC検定および1H−NMRにより、調製されたカルベジロール・クエン酸塩中のカルベジロールおよびクエン酸のモル比は約1:1であることが明らかになった。数種の他の技術による特徴化を以下に記載する。
実験に使用したSEMは、Hitachi S−3500Nであった。5kVの加速電圧を用いてSEMを実行した。サンプルを金スパッタした。
カルベジロール一クエン酸塩は、円盤状の結晶からなり、調製法に応じて様々なサイズである。幅および長さ1mmの大きさの結晶が観察された。
MDSC2920(TA Instruments,Inc.)を用いてDSC測定を行った。約5mgのサンプルをフタなしのアルミニウム鍋中に入れた。サンプルを10℃/分でスキャンした。発熱が観察され、開始温度は約82〜83℃であった。融解熱は63kJ/モルと計算された。
約2mgのサンプルを300mgの乾燥臭化カリウム(KBr)で希釈した。混合物を乳鉢および乳棒ですりつぶし、型に移し、3分間、高圧下に置いた。装置はPerkin Elmer Spectrum GX FTIR装置であった。40回のスキャンを4cm−1の解像度にて集めた。
カルベジロール・一クエン酸塩の典型的なFT−IRスペクトルを図1に示す。1800〜600cm−1領域における特徴的なピークが、およそ1727、1709、1636、1625、1604、1586、1508、1475、1454、1443、1396、1346、1332、1305、1256、1221、1129、1096、1077、1054、1021、1008、984、939、919、902、826、787、755、749、729、676、664、611cm−1で見られる。
Philips X’PertPro回折計を用いてXRPDパターンを集めた。約30mgのサンプルを、シリコーンサンプルホルダー上でそっと平坦にし、2°から35°2θまで0.02°2θ/ステップ、ステップ時間2.5秒でスキャンした。サンプルを25rpmで回転させた。カルベジロール・一クエン酸塩の2つの異なるバッチのXRPDパターンを図2に示す。
水および過剰量のカルベジロール塩を含有するガラスバイアルを機械振盪器により周囲条件で振盪した。アリコートを様々な時点で採取し、0.45μmAcrodisc GHPフィルターを通して濾過した。濾過された溶液のpHを測定し、適当な希釈を行った後、カルベジロール濃度のUV−Vis分析を行った。
カルベジロール・一クエン酸塩の室温での水中溶解度を測定した。異なる時点での薬剤濃度およびpH値を表11に示す。カルベジロール・一クエン酸塩のこの結晶形は水中で高い溶解度を示した(1時間で1.63mg/mL、48時間で1.02mg/mL)。
カルベジロール・クエン酸塩の結晶構造を、蒸発により形成された大きな結晶に関する単結晶X線回折分析により決定した。結果は、塩形態がカルベジロール・一クエン酸塩であり、カルベジロールとクエン酸のモル比が1:1であることを示した。意外にも、カルベジロールのヒドロキシルは結晶充填において不規則である。言い換えると、一クエン酸塩はR(+)およびS(−)カルベジロールエナンチオマーの両方を1:1のモル比で有し、2つのエナンチオマーが特定の規則性がなくランダムに分散している。
上記したデータは、独自の結晶充填性を有するカルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の新規な結晶形態であって、高い水溶性を示し、溶解を向上させるための低pHミクロ環境を提供できるものを調製できることを証明する。
結晶性カルベジロール・安息香酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトンを入れる。溶液に連続してカルベジロール(4.1グラム、0.1モル)、および安息香酸溶液を添加する。安息香酸(1.4グラム、0.011モル)溶液を添加すると、全ての物質が溶液中に溶解する。撹拌溶液に、tert−ブチルメチルエーテル(60ml)を添加する。形成された沈殿を一定期間撹拌し、濾過し、集められたケーキを水で洗浄する。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
結晶性カルベジロール・マンデル酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトン(38mL)を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール(11.08グラム)および水(8mL)を添加する。水を添加して、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に1Mメタノール中マンデル酸(1等量、27.3mL)を添加する。得られた混合物を17℃から35℃の範囲で撹拌し、固体沈殿が10時間〜24時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物(10:1)(3体積または33mL)で洗浄する。ケーキを次いで真空下で一定重量まで乾燥する。最終重量は8.34g、収率54.5%である。
結晶性カルベジロール・乳酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトン(50mL)を入れる。アセトン溶液に連続して、カルベジロール(15.0グラム)および水(7mL)を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、1N水性D,L−乳酸(1当量、36.9mL)を添加する。反応混合物を17℃から35℃の範囲で撹拌し、一度に播種する。固体沈殿が10時間から24時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物(10:1)(2体積または30mL)で洗浄する。ケーキを一定重量まで真空下で乾燥する。最終重量は9.16グラムである。
結晶性カルベジロール・硫酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトン(38mL)を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール(10.25グラム)および水(6mL)を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、1N水性硫酸(1当量、25.2mL)を添加する。反応混合物を17℃から35℃の間で撹拌し、固体沈殿が10時間から24時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物(2体積または20.5mL)で洗浄する。ケーキを次いでアセトンと水の混合物(10:1)に添加して、20℃〜35℃で24時間から48時間にわたって熟成させる。スラリーを濾過し、ケーキを一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は5.48グラムである。
結晶性カルベジロール・マレイン酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトン(56mL)を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール(15.0グラム)および水(8mL)を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、1N水性マレイン酸(1当量、36.9mL)を添加する。反応混合物を17℃から35℃の間で撹拌する。固体沈殿が10時間から24時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物(10:1)(3体積または45.0mL)で洗浄する。ケーキを一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は14.08グラムである。
結晶性カルベジロール・グルタル酸塩の調製物
適当なリアクターに2グラムのカルベジロールおよびアセトンと水の混合物(7:1の比)(8mL)を添加する。内容物を35℃から40℃に温めて、透明溶液を得る。1N水中D,L−グルタル酸(1当量、4.9mL)を溶液に添加する。固体沈殿が10時間から24時間にわたって形成されるまで、得られた混合物を17℃から35℃の間の温度で撹拌する。その後、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物(10:1)(約5mL)で洗浄する。ケーキを次いで一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は1.35グラムである。
GI管における溶解度向上
背景
経口投与後の薬剤吸収は、薬剤がまず胃腸管環境において溶解することを必要とする。ほとんどの場合、このような溶解は主に薬剤の溶解度の関数である。溶解度がpHにより影響を受けるならば、pHは胃中の酸性から腸中の中性により近い値まで変化するので、吸収は胃腸管の異なる領域で変化する可能性がある。
このようなpHに依存した溶解度は、薬剤吸収を延長、遅延または他の方法で制御して、持続性または遅延作用効果を得ることが必要である場合に投与形態設計を複雑にする。溶解度における多様性は、様々な溶解、吸収およびその後の治療効果に至る。
カルベジロールは、高血圧および鬱血性心不全を治療するために使用される医薬であり、通常、1日2回投与される。これらのような慢性疾患については、患者のコンプライアンスを向上させ、「ピル負担」を軽減するために、1日1回投薬計画が望ましい。しかしながら、カルベジロールの体内での用量応答および時間経過は、全ての医薬を摂取に際して直ちに放出する通常の投与形態では1日1回療法を提供できないようなものである。投与形態からの放出は、吸収およびその後の全身的滞在が延長されるように減速させる必要がある。しかしながら、これは放出および溶解が胃中でなく、GI管に沿って起こることを必要とする。
カルベジロールの現在使用されている形態(遊離塩基)のpHに依存した溶解度は、胃の溶解度は適切であるが、小腸およびそれ以降で遭遇するpH値では非常に不十分であり(図126参照)、これはカルベジロールのpH−溶解度特性を表す。
結果として、即時放出投与形態からの医薬溶解速度および程度は、許容できる可能性が高いが(このような溶解は胃中で起こる)、胃以降の領域では不適切であり、結果として吸収が損なわれる。
しかしながら、医薬が溶液(この実施例においてはシクロデキストリン中)として、直接結腸に投与される場合、吸収は著しく改善されるようである(図127、水性懸濁液中Captisolまたはカルベジロールを含有するカルベジロール溶液の結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す)。この情報は全て、薬剤を可溶化できるならば、GI管全体にわたる吸収は顕著であることを示唆する。
さらに、可溶化は、薬剤安定性が損なわれることを意味し得る。カルベジロールの第二アミノ基は、製造を助けるか、品質を維持するか、または溶解速度を向上させるために投与形態中に通常含まれる賦形剤と化学的に反応しやすい。例えば、このタイプのアミノ基は、求核反応によりアルデヒドまたはエステル官能基と反応することができる。多くの賦形剤がエステル官能基を有する。さらに、アルデヒドおよび他のこのような残基は賦形剤において一般的な残基である。この結果、薬剤を単に賦形剤とブレンドした後に打錠する、従来どおり処方されたカルベジロール投与形態の化学的安定性が、しばしば限界または許容できなくなる。薬剤−賦形剤相互作用は、溶媒和状態において一層速い可能性が高いので、可溶化は溶解が限定された吸収問題を容易に解決しないということになる。これを表12に表す。カルベジロールのオレイン酸中溶液は急速に分解した。他の可溶化法も同じ結果を示す。従って、可溶化は吸収を向上させるが、不安定化効果により実際的な方法でない。
より良好な吸収は、一部、カルベジロールの塩のより良好な溶解度による。表13のデータから、クエン酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩は、遊離塩基よりもはるかに良好な水溶性を有することがわかる。
さらに、カルベジロール塩が可溶化剤中に溶解されるならば、安定性は、遊離塩基が同じ系において用いられる場合よりもずっと良好である(表14)。従って、さらに大きな溶解度向上を得るために、可溶化剤が処方において必要であるならば、このような良好な安定性のために塩基よりも塩が好ましい。
さらなるイヌの実験は、従来の(非可溶化)賦形剤を用いて処方されたカルベジロールの塩を使用した。投与方法は、最初のイヌの実験と同じで、単位が胃環境を超えるまで、薬剤が利用可能にならないように処方が送達される。結果を表16および図129(4種の処方を10mg強度で充填したコンパニオンカプセルをビーグル犬に経口投与した後の平均血漿特性を示す)に示す。
本明細書において引用した雑誌、特許、および他の刊行物についての様々な言及は、技術水準を構成するものであり、出典明示により本明細書に組み入れる。
Claims (66)
- カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、およびその対応する無水形態または溶媒和物からなる群より選択される、カルベジロールの結晶性の塩、無水形態または溶媒和物である化合物。
- カルベジロール・リン酸水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・1−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・2−メチル−1−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・2−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#1、カルベジロール・臭化水素酸塩・n−プロパノール溶媒和物#2、カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態または無水物、カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物、カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、およびその対応する無水物、溶媒和物からなる群より選択される、カルベジロールの結晶性の塩、無水形態または溶媒和物である化合物。
- カルベジロール・マンデル酸塩である化合物。
- 特徴的なピークを図114において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−IRスペクトルパターンを有する請求項3記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約699cm−1、723cm−1、752cm−1、784cm−1、1053cm−1、1583cm−1、1631cm−1、3189cm−1、3246cm−1および3396cm−1にて特徴的なピークを有する請求項4記載の化合物。
- 特徴的なピークを図115において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−ラマンスペクトルパターンを有する請求項3記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約233cm−1、252cm−1、322cm−1、359cm−1、423cm−1、744cm−1、1002cm−1、1286cm−1、1631cm−1、3052cm−1、3063cm−1および3077cm−1にて特徴的なピークを有する請求項6記載の化合物。
- カルベジロール・乳酸塩である化合物。
- 特徴的なピークを図116において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−IRスペクトルパターンを有する請求項8記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約720cm−1、753cm−1、785cm−1、1097cm−1、1124cm−1、1253cm−1、1584cm−1および3396cm−1にて特徴的なピークを有する請求項9記載の化合物。
- 特徴的なピークを図117において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−ラマンスペクトルパターンを有する請求項8記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約321cm−1、422cm−1、549cm−1、765cm−1、1015cm−1、1284cm−1、1626cm−1、3066cm−1および3078cm−1にて特徴的なピークを有する請求項11記載の化合物。
- カルベジロール・マレイン酸塩である化合物。
- 特徴的なピークを図118において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−IRスペクトルパターンを有する請求項13記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約725cm−1、741cm−1、756cm−1、786cm−1、1024cm−1、1109cm−1、1215cm−1、1586cm−1および3481cm−1にて特徴的なピークを有する請求項14記載の化合物。
- 特徴的なピークを図119において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−ラマンスペクトルパターンを有する請求項13記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約249cm−1、324cm−1、423cm−1、549cm−1、751cm−1、1012cm−1、1216cm−1、1286cm−1、1629cm−1および3070cm−1にて特徴的なピークを有する請求項16記載の化合物。
- カルベジロール・硫酸塩である化合物。
- 特徴的なピークを図120において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−IRスペクトルパターンを有する請求項18記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約727cm−1、743cm−1、787cm−1、1026cm−1、1089cm−1、1251cm−1、1215cm−1、1586cm−1、1604cm−1および3230cm−1にて特徴的なピークを有する請求項19記載の化合物。
- 特徴的なピークを図121において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−ラマンスペクトルパターンを有する請求項18記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約242cm−1、318cm−1、423cm−1、549cm−1、1014cm−1、1214cm−1、1282cm−1、1627cm−1、2969cm−1および3066cm−1にて特徴的なピークを有する請求項21記載の化合物。
- カルベジロール・グルタル酸塩である化合物。
- 特徴的なピークを図122において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−IRスペクトルパターンを有する請求項23記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約724cm−1、743cm−1、786cm−1、1024cm−1、1044cm−1、1089cm−1、1251cm−1、1586cm−1、1604cm−1および3229cm−1にて特徴的なピークを有する請求項24記載の化合物。
- 特徴的なピークを図123において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−ラマンスペクトルパターンを有する請求項23記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約141cm−1、246cm−1、322cm−1、423cm−1、551cm−1、749cm−1、1011cm−1、1213cm−1、1284cm−1、1628cm−1、2934cm−1および3073cm−1にて特徴的なピークを有する請求項26記載の化合物。
- カルベジロール・安息香酸塩である化合物。
- 特徴的なピークを図124において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−IRスペクトルパターンを有する請求項23記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約672cm−1、718cm−1、754cm−1、767cm−1、1022cm−1、1041cm−1、1106cm−1、1260cm−1、1498cm−1、1582cm−1、1604cm−1、1626cm−1、2932cm−1、3184cm−1および3428cm−1にて特徴的なピークを有する請求項24記載の化合物。
- 特徴的なピークを図125において実質的に示されるような波数(cm−1)にて含むFT−ラマンスペクトルパターンを有する請求項23記載の化合物。
- 0波数(cm−1)から4000波数(cm−1)までで約108cm−1、244cm−1、424cm−1、538cm−1、549cm−1、728cm−1、1001cm−1、1015cm−1、1128cm−1、1286cm−1、1598cm−1、1626cm−1、2934cm−1、3058cm−1および3072cm−1にて特徴的なピークを有する請求項26記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および/または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および/または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項3に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および/または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項8に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および/または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項13に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および/または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項18に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項23に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項28に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項2記載の化合物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項3記載の化合物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項8記載の化合物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項13記載の化合物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項18記載の化合物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項23記載の化合物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項28記載の化合物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項33記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項34記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項35記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項36記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項37記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項38記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項39記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項40記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、請求項1に記載のカルベジロールの結晶性の塩、無水形態または溶媒和物である化合物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、請求項2に記載のカルベジロールの結晶性の塩、無水形態または溶媒和物である化合物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項33に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項34に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項36に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項37に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項38に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項39に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項40に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
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