JP2002512591A

JP2002512591A - ストレス活性化されたタンパク質キナーゼの阻害法

Info

Publication number: JP2002512591A
Application number: JP51775498A
Authority: JP
Inventors: ワン，シンカン; ユー，ティアン―リ
Priority date: 1996-10-09
Filing date: 1997-10-09
Publication date: 2002-04-23
Also published as: TR199900762T2; PL332638A1; NO991655L; CN1239888A; BR9712283A; AU4751897A; WO1998015272A8; CZ123099A3; EP0946172A1; CN1157188C; US6214854B1; ZA979055B; NZ335080A; CA2267967A1; KR20000048967A; EP0946172A4; WO1998015272A1; NO991655D0; IL129326A0

Abstract

(57)【要約】ストレス活性化されたタンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）の阻害方法であって、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである有効量の化合物をその阻害を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】ストレス活性化されたタンパク質キナーゼの阻害法発明の分野本発明は、ストレス活性化されたタンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）を阻害するための、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである化合物、特に式Ｉのカルバゾリル−(４)−オキシプロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロール(carvedilol)を用いる治療法に関する。本発明はまた、ストレス活性化されたタンパク質キナーゼが介在する疾患を治療するための、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである化合物、特に式Ｉのカルバゾリル−(４)−オキシプロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを用いる治療法に関する。発明の背景細胞は、シグナル形質導入経路を活性化することによって、遺伝子発現にて最高潮に達する細胞外刺激に応答する。真核生物のシグナル形質導入にて重要な要素は多数の細胞基質をリン酸化するタンパク質キナーゼを活性化することである。特定のタンパク質セリン／トレオニンキナーゼは、細胞性ストレスに応答して、シグナルを細胞核に形質導入する。これらのキナーゼはストレス活性化されたタンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）として、あるいはまた、ｃ−Jun Ｎ−末端（アミノ末端）キナーゼ（ＪＮＫ）として知られており、心臓血管系の多くの要素の疾患プロセスに対する遺伝的応答において一定の役割を有すると考えられる［Fo rceら、Circulation Research、78(6)：947−953（1996）］。ストレス活性化されたタンパク質キナーゼがアポトーシス（細胞死）に関与する遺伝子を活性化し；ＳＡＰＫの活性化がアポトーシスの開始に先行する。意外にも、カルベジロール、すなわち二元的な非選択性β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストがストレス活性化されたタンパク質キナーゼを阻害することが見い出された。この阻害はカルベジロールおよび関連する式Ｉの化合物がストレス活性化されたタンパク質キナーゼにより媒介される疾患の治療にて有用であることを意味するものである。さらには、この阻害はカルベジロールおよび関連する式Ｉの化合物がＳＡＰＫ開始アポトーシスを処理するのに有用であることを意味するものである。この阻害はまた、カルベジロールおよび関連する式Ｉの化合物が心臓血管、例えば、虚血、アテローム性動脈硬化症、心不全および再狭窄の治療に有用であることを意味する。発明の要約本発明はストレス活性化されたタンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）を阻害するための、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである化合物、特に式Ｉのカルバゾリル−(４)−オキシプロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを用いる新規な治療法に関する。本発明はまた、ストレス活性化されたタンパク質キナーゼが介在する疾患を治療するための、該化合物を用いる治療法に関する。加えて、本発明は式Ｉの化合物を用いるＳＡＰＫ開始アポトーシスの治療法を提供する。本発明はさらに、心臓血管障害、例えば、虚血、アテローム性動脈硬化症、心不全および血管形成術後の再狭窄の治療における、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニスト、特にカルベジロールを用いる治療法を提供する。発明の詳細な記載本発明は、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストを用いる、ストレス活性化されたタンパク質キナーゼの新規な阻害法を提供する。好ましくは、本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を形成することができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択され；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物を用いて、ストレス活性化されたタンパク質キナーゼを阻害するための新規な方法を提供する。さらに好ましくは、本発明は、式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を形成することができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択され；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する］で示される化合物およびその医薬上許容される塩を用いる、ストレス活性のタンパク質キナーゼの新規な阻害法を提供する。最も好ましくは、本発明は、カルベジロールまたは（１−（カルバゾール−４ −イルオキシ−３−[[２−(ｏ−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−２−プロパノール）としてよく知られている、式ＩＶの化合物を用いる、ストレス活性化されたタンパク質キナーゼの新規な阻害法を提供する。本発明の化合物は軽度ないしは中程度の高血圧の治療にて有用な新規の複合的作用薬剤である。カルベジロールは競合的非選択性β−アドレノセプターアンタゴニストおよび血管拡張剤の両方であることが知られており、より高濃度でカルシウムチャネルアンタゴニストでもある。カルベジロールの血管拡張作用は、主にα₁−アドレノセプター遮断に由来するものであり、その薬剤のβ−アドレノセプター遮断活性は、高血圧の治療に用いられる場合、還流性頻脈を防止するものである。カルベジロールのこれらの複合的作用は、動物、特にヒトにおける薬物の抗高血圧的効能に関与している。Willette，R.N.，Sauermelch，C.F．& Ruf folo，R.R.，Jr．（1990）Eur．J．Pharmacol.，176，237-240;Nichols，A.J.， Gellai，M．& Ruffolo，R.R.，Jr．（1991）Fundam．Clin．Pharmacol.，5，25- 38;Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，Hieble，J.P.，Willette，R.N．& Nichol s，A.J．（1990）Eur．J．Clin．Pharmacol.，38，S82-S88;Ruffolo，R.R.，Jr. ，Boyle，D.A.，Venuti，R.P．& Lukas，M.A．（1991）Drugs of Today，27，46 5-492;and Yue，T.-L.，Cheng，H.，Lysko，P.G.，Mckenna，P.J.，Feuerstein ，R.，Gu，J.，Lysko，K.A.，Davis，L.L．& Feuerstein，G．（1992）J．Pharm acol．Exp．Ther.，263，92-98を参照のこと。カルベジロールの抗高血圧作用は、主として、通常他の抗高血圧剤に伴う心拍数の反動的変化を誘起することなく、全末梢血管耐性を減少させることで媒介される。 Willette，R.N.ら、前掲;Nichols，A.J.ら、前掲;Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai ，M.，Hieble，J.P.，Willette，R.N．& Nichols，A.J．（1990）Eur．J．Clin ．Pharmacol.，38，S82-S88。カルベジロールはさらに、あるいは酸素フリーラジカル開始の脂質過酸化を弱めるその酸化防止作用（Yue,T.L.ら、前掲）の結果、急性心筋梗塞のラット、イヌおよびブタ実験における梗塞部の大きさを著しく減少させる（Ruffolo,R.R.,Jr.ら、Drugs of Today）前掲）。この度、二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである化合物、特に式Ｉの化合物、好ましくはカルベジロールが、ストレス活性化されたタンパク質キナーゼを阻害することが見出された。この作用機序に基づき、該化合物を用いて、ストレス活性化されたタンパク質キナーゼの阻害が必要とされる疾患を治療することができる。特に、本発明の化合物、好ましくはカルベジロールは、とりわけ心臓細胞または神経細胞における、ＳＡＰＫ誘発アポトーシスの遮断に用いることができる。したがって、式Ｉの化合物は心臓血管疾患および神経変性障害の治療にて有用である。式Ｉの化合物のうちいくつかはカルベジロールの代謝産物であることが分かっている。本発明の特定の好ましい化合物、すなわち、式Ｉの化合物（式中、Ａは式IIで示される基であり、Ｒ₁が−Ｈであり、Ｒ₂が−Ｈであり、Ｒ₃が−Ｈであり、Ｒ₄が−Ｈであり、ＸがＯであり、Ａｒがフェニルであり、Ｒ₅がオルト−ＯＨであり、Ｒ₆が−Ｈであって、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀の−が−ＯＨである）はカルベジロールの代謝産物である。式Ｉの化合物は、一般に、米国特許第４５０３０６７号に記載されているように製造することができる。該特許をその全開示について参照すべきであり、出典明示によりその開示全体を本明細書の一部とする。カルベジロールを含め、式Ｉの化合物の医薬組成物は、医薬上許容される方法、好ましくは経口的に本発明に係る患者に投与することができる。非経口投与の場合、医薬組成物はアンプルなどの適当な容器に収められた滅菌注射可能な液体の形態であるか、または水性または非水性液体懸濁液の形態である。医薬担体、希釈体または賦形剤の性質および組成も、もちろん、意図する投与経路、例えば静脈内注射にするか、または筋肉内注射にするかに依存するであろう。本発明に従って用いる式Ｉの化合物の医薬組成物は溶液として、あるいは非経口投与用の凍結乾燥粉末に処方してもよい。使用前に適当な希釈体または他の医薬上許容される担体を添加することにより粉末を復元してもよい。液体処方は、一般に緩衝等張水溶液である。適当な希釈体の例として、等張生理食塩水、標準５％水中デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は非経口投与に特に適しているが、経口投与に用いてもよく、あるいは通気用の計量吸入器または噴霧器に含めてもよい。エタノール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を加えることが望ましい。別法として、これらの化合物を経口投与用にカプセル化してもよく、錠剤化してもよく、あるいはエマルジョンまたはシロップに調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を加え、該組成物を強化または安定化させてもよく、または該組成物の調製を容易にしてもよい。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、セイライン、エタノールおよび水を包含する。固体担体は、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。担体としてまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質単独または蜜蝋と共に一緒にしたものが挙げられる。固体担体の配合量は変化するが、好ましくは投与単位当たり約２０ｍｇないし約１ｇであろう。医薬調製物は、錠剤形態の場合、粉砕、混合、顆粒化および必要ならば圧縮を含む、または硬質ゼラチンカプセル形態の場合、粉砕、混合および充填を含む、製薬における慣用的技法に従って製造される。液体担体を用いる場合、該調製物はシロップ、エレキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方は、直接経口投与してもよく、あるいは軟質ゼラチンカプセルに充填してもよい。本発明に係る疾患を治療するための投与量は、ヒトにおいて、式Ｉの化合物、特にカルベジロールを約３.１２５から約５０ｍｇの用量範囲を越えて投与すべきではなく、好ましくは１日に２回投与する。当業者であれば容易に認識するであろうから、患者は式Ｉの所望の化合物、特にカルベジロールを低投与量で開始し、かかる化合物に対する不耐性の周知徴候、例えば、失神について観察すべきである。患者がかかる化合物に対して耐性であることがわかれば、ゆっくりと漸増的に維持用量までその患者を誘導すべきである。個々の患者についての最適な初期用量の選択は、限定されるものではないが、体重を含む、周知の医学的要素を用いて開業医が決定する。患者が２週間該化合物に対して医学的に許容しうる耐性を示す場合には、２週間の終わりには用量を２倍にし、２週間以上新たな高用量に患者を維持し、不耐性の徴候について観察する。この工程を患者が維持用量に至るまで続ける。本発明の化合物に用いられる化合物の実際に好ましい用量は、処方すべき個々の組成物、投与方法、投与する個々の部位および治療される宿主により変化するであろう。式IIの化合物を含め、式Ｉの化合物を本発明に従って用いる場合、許容できない毒物学的作用は考えられない。以下の実験例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物を如何に使用するかを説明するものである。多数の他の具体例も当業者に容易に明らかとなろう。実験例心臓潅流および組織抽出雄のニュージランドホワイトウサギをナトリウムペントバルビトール（１０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、心臓を速やかに摘出し、１０ｍＭグルコースを補足し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂で平衡にした冷クレブス・ヘンゼライト重炭酸塩緩衝セイラインに入れた。潅流液および心臓の温度を３７℃に維持した。平衡に達した後（２０分後）、特に示さない限り、潅流ポンプのスイッチをオフにすることで、潅流を３０分間中断し、心臓を全体的に虚血状態にした。ボンプを再起動させることで再潅流開始した。カルベジロールまたはプロプラノロールをシリンジポンプを介して注入し、１０μＭの最終濃度または再潅流を開始した時の濃度とした。対照の心臓を潅水流に間断なく前平衡にした後、５０分間まで潅流した。潅流期間の終わりに、心室を液体窒素で前冷却したアルミニウム製鋏を用いて「フリーズークランプ」し、液体窒素下で微粉状にした。その粉末を氷冷溶菌緩衝液に再び懸濁させた。抽出物を４℃で５分間インキュベーションした。界面活性剤可溶性上澄フラクションを確保し、タンパク質含量を測定した。ストレス活性のタンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ／ＪＮＫ）アッセイ Hibiら（１４）に記載の方法に従って、融合タンパク質、ＧＳＴ−ｃ−Jun_(1- ₈₁₎ を調製した。ヒトｃ−Junアミノ酸１−８１をコードする配列を有するｃＤＮＡクローンをHuman Genome Sciences（ＨＧＳ）（Gaithesberg，MD）より入手し、グルタチオン−Ｓ-トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）をコードするＤＮＡ配列を有するｐＧＥＸ４Ｔ−３にサブクローンした。そのＧＳＴ−ｃ−Jun発現ベクター、ｐＧＥＸ４Ｔ−３／ｃ／Ｊｕｎをイー・コリ（E．coli）中に形質転換させた。イソプロピル−β−チオガラクトシド（ＩＰＴＧ）でＧＳＴ−ｃ−Jun_(1-81 ₎ 融合タンパク質の発現を誘発させた。イー・コリを溶菌させて遠心分離に付した。融合タンパク質、ＧＳＴ−ｃ−Jun_(1-81)をグルタチオン−セファロースクロマトグラフィーにより精製した。ＳＡＰＫ／ＪＮＫアッセイｃ−Ｊｕｎに結合するタンパク質キナーゼを分析するために（「プルーダウン」アッセイ）、界面活性剤可溶性抽出物（１００μＬ、０.５ｍｇタンパク質）を４μのＧＳＴ−ｃJun_1-81に添加した。インキュベーション（４℃、１時間）した後、グルタチオン−セファロースを加え、混合しながらインキュベーションを続けた(４℃、１時間)。ペレットを７５ミリモル／ＬのNaCl含有の溶菌緩衝液Ａ中で、ついで７５ミリモル／ＬのNaClおよび０.０５％（容量／容量）トリトンＸ−１００含有の溶菌緩衝液Ａ（ミリモル／Ｌ：ＨＥＰＥＳ２０、MgCl₂ ２. ５、ＥＤＴＡ０.１およびβ−グリセロホスフェート２０、ｐＨ７.７）、および最後に緩衝液Ａ単独中に洗浄した。ＪＮＫ／ＳＡＰＫによるＧＳＴ−ｃＪｕｎ_1-81 のリン酸化を、２０μモル／ＬのＡＴＰおよび１ないし２μＣｉ[ｙ−³²Ｐ]ＡＴＰ（Amersham International）を含む、３０μＬのキナーゼアッセイ緩衝液（ミリモル／Ｌ：ＨＥＰＥＳ２０、MgCl₂ ２０、β−グリセロホスフェート２０、ＤＴＴ２およびNa₃VO₄ ０.１、ｐＨ７.７）を用いて開始した。３０℃で２０分経過した後、遠心分離に付して反応を終了した。ペレットを７５ミリモル／ＬのNaClおよび０.０５％（容量／容量）トリトンＸ−１００含有の冷緩衝液Ａ中で洗浄した。ペレット中のリン酸化タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸することで溶出させ、ついでＳＤＳ −ＰＡＧＥで分離した。ゲルをクマシーブルーで染色し、４６−ｋＤＧＳＴ− ｃ−Jun_1-81を同定した。オートラジオグラフィーに付した後、Phosplorlmager を用いてｃ−Jun_1-81のバンド強度を定量した。結果虚血状態−再潅流によるＳＡＰＫ活性化は経時的であり、図１に示されるように再潅流に２０分間付した後にピークに達した。再潅流の開始時に投与したカルベジロールは、１および１０μＭで、各々、５１.２％および３０.７％まで活性化を減少させた。同一条件下、プロプラノロールは、１０μＭで、図２に示されるような虚血状態−再潅流によりＳＡＰＫ活性化に対して何の作用も示さなかった。前の記載は本発明の化合物の使用を説明するものである。しかしながら、本発明は、本明細書に記載されている具体例そのものに限定されるべきではなく、後記する請求の範囲内のあらゆる修飾も含むものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １０７Ａ６１Ｐ 43/00 １０７１１１１１１ // Ｃ０７Ｄ 209/88 Ｃ０７Ｄ 209/88 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ユー，ティアン―リアメリカ合衆国19083ペンシルベニア州ヘイバータウン、アーリントン・ロード 308番

Claims

【特許請求の範囲】１．ストレス活性化されたタンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）の阻害方法であって、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである有効量の化合物をその阻害を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。２．化合物が、式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物である、請求項１記載の方法。３．化合物が、式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。４．化合物がカルベジロールである請求項１記載の方法。５．ＳＡＰＫ介在疾患の治療方法であって、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである有効量の化合物をその治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。６．化合物が、式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物である、請求項５記載の方法。７．化合物が、式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の方法。８．化合物がカルベジロールである請求項５記載の方法。９．ＳＡＰＫ開始性アポトーシスの阻害方法であって、二元性の非選択的β− アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである有効量の化合物をその阻害を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。１０．化合物が、式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物である、請求項９記載の方法。１１．化合物が、式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の方法。１２．化合物がカルベジロールである請求項９記載の方法。１３．ＳＡＰＫ開始性アポトーシスの阻害の必要を示す疾患の治療方法であって、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである有効量の化合物をその治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。１４．化合物が、式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物である、請求項１３記載の方法。１５．化合物が、式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１３記載の方法。１６．化合物がカルベジロールである請求項１３記載の方法。１７．心臓細胞におけるＳＡＰＫ開始性アポトーシスを遮断する方法であって、二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストである有効量の化合物をその治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。１８．化合物が、式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物である、請求項１７記載の方法。１９．化合物が、式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１７記載の方法。２０．化合物がカルベジロールである請求項１７記載の方法。２１．ストレス活性化されたタンパク質キナーゼを阻害するための医薬の製造における二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。２２．式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項２１記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。２３．式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項２１記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。２４．アンタゴニストがカルベジロールである請求項２１記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。２５．ＳＡＰＫ介在疾患を治療するための医薬の製造における二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。２６．式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項２５記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。２７．式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項２５記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。２８．アンタゴニストがカルベジロールである請求項２５記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。２９．ＳＡＰＫ開始性アポトーシスの阻害が必要とされる疾患を治療するための医薬の製造における二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。３０．式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項２９記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。３１．式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項２９記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。３２．アンタゴニストがカルベジロールである請求項２９記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。３３．心臓細胞におけるＳＡＰＫ開始性アポトーシスを遮断するための医薬の製造における二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。３４．式Ｉ：［式中、Ｒ₇−Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、式II：（式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは単結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項３３記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。３５．式III：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数６までの低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数６までの低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−とすることができ；Ｘは一原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数６までの低級アルキルチオ、炭素数６までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素数６までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項３３記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。３６．アンタゴニストがカルベジロールである請求項３３記載の二元性の非選択的β−アドレノセプターおよびα₁−アドレノセプターアンタゴニストの使用。