KR20070001259A - 심장 부정맥 치료에 유용한 벤조푸라닐 유도체 - Google Patents

심장 부정맥 치료에 유용한 벤조푸라닐 유도체 Download PDF

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KR20070001259A
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Abstract

본 발명은 심장 부정맥 치료를 위한 화학식 (II)의 화합물 및 사용 방법을 제공한다:

Description

심장 부정맥 치료에 유용한 벤조푸라닐 유도체 {BENZOFURANYL DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIA}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2004년 4월 9일자로 출원 된 미국 가 특허원 제60/560,917호의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 심장 부정맥의 치료분야, 특히 이러한 치료에 유용한 신규 화합물 및 관련 방법에 관한 것이다.
울혈성 심장 기능상실(CHF)은, 미국의 인구 중 약 2%가 고통을 받는 질병이다(참조: Sami, M.H. [1991] J. Clin. Pharmacol. 31:1081). CHF의 진단 및 치료에서 발전이 이루어져왔지만, 진단 시기로부터 5년 이내 치사율이 50% 이상일 정도로 예후가 좋지 않다(참조: McFate Smith, W. [1985] Am. J. Cardiol. 55:3A; McKee, P.A., W.P. Castelli, P.M. McNamara, W.B. Kannel [1971] N. Engl. J. Med. 285:1441). CHF 환자의 생존율은 좌심실 기능이 현저히 저하된 환자 및 심실 부정맥이 빈번한 환자의 경우가 가장 낮다. 심실 부정맥 및 허혈성 심근병증을 지닌 환자는 돌연사의 위험이 증가한다. 중증의 CHF 환자가 심실성 빈맥이 있을 경우, 빈 맥이 없는 환자와 비교하여 돌연사율이 3배나 증가한다(참조: Bigger, J.T., Jr. [1987] Circulation 75 (Supplement IV):28). CHF를 지닌 환자들이 예측치 못한 돌연사 확률이 높기 때문에, 이러한 환자가 부정맥이 있는지 진단하는 문제에 대한 관심이 커지고 있다.
몇몇 화합물이 울혈성 심장 기능상실을 지닌 환자에서 심장 부정맥의 관리에 사용되어 왔다. 불행히도, 항부정맥 약물 치료요법은 만족스럽지 못하였다. 항부정맥 약물의 효능은 좌심실 기능이 쇠퇴함에 따라 현저히 저하되므로, CHF를 지닌 환자의 일부 소수만이 항부정맥 치료요법에 반응한다. 어떠한 항부정맥 약물도 CHF를 지닌 환자의 돌연사를 방지하지 못하였다. 심지어 항부정맥 약물과 관련된 치사도의 증가 여부가 의문시되고 있다(참조: the CAST investigators [1989] N. Engl. J. Med. 321:406).
과학자들은 빈맥과 심실세동을 다수 특성인자로 정의하고 있다. 현재로서는 재도입이 가장 지속적인 부정맥에 대한 근본적인 메카니즘이라는 사실이 명백하며, 당해 분야에서 인정되고 있다. 심실 부정맥을 예방하는 수단으로서 지속적인 심실 재분극이 결과적으로 새로운 시도로 받아들여지고 있다. 이는 부정맥 치료 시 선택 약물로서 제III 부류의 제제를 지적한다. 본 원에 언급된 것으로서 제III 부류의 제제는 항부정맥 약물의 본-윌리엄스(Vaughan-Williams) 분류에서 자체로 분류된다. 제III 부류의 제제는 심장 활동 전위 기간(APD)을 연장시킴으로써, 전도에 영향을 주지 않고 효과적인 불응기(ERP)가 되도록 함으로써 자체의 주요 항부정맥 활성을 발휘한다. 심장 칼륨 채널의 차단에 의해 유발되는 이러한 전기생리학적 변화 는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 심장 칼륨 채널의 차단은 심장의 수축 기능의 쇠퇴와 관련되어 있지 않으므로, 제III 부류의 제제는 CHF를 지닌 환자에 사용하기에 특히 매력적이다. 불행하게도, 현존하는 제III 부류 제제는, 추가의 약리학적 활성, 우수한 경구 생이용성의 결여, 또는 불량한 독성 프로파일에 의해 자체의 용도가 한정되어 있다. 현재 시판되는 제III 부류의 제제는 2가지뿐이며, 브레틸륨(정맥 내에만 투여) 및 아미오다론(정맥 내 및 경구 투여)이다.
아미오다론은 중증의 심장 기능상실을 지닌 환자에게 유리할 수 있는 혈관확장 특징을 갖는 항부정맥 제제이다. 아미오다론은 무증상의 고등급 심실 부정맥을 지닌 심근경색증후 환자의 생존을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 좌심실 기능을 약화시키지 않으면서도 다른 항부정맥 약물에 대해 내성인 환자에서 효과적인 것으로 입증되었다. 혈관확장제 및 베타 차단제와의 상승적 조합에서 아미오다론을 사용하는 방법 및 심장보호제는 관상동맥 기능부족을 지닌 환자에 사용하도록 기술되어 있다(참조: 미국 특허 제5,175,187호). 아미오다론은 또한 항고혈압 제제, 예를 들면, (S)-1-[6-아미노-2-[[하이드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥실]-L-프롤린(참조: 미국 특허 제4,962,095호) 및 제페노프릴(참조: 미국 특허 제4,931,464호)과 조합하여 사용됨으로써 CHF와 관련된 부정맥을 감소시키는 것으로 기술되어 있다. 그러나 아미오다론은 자체 부작용이 많고 그 중 일부는 심각하기 때문에 취급하기에 어려운 약물이다.
아미오다론의 가장 심각한 장기간의 독성은 이의 분포 및 제거 역학으로부터 기원한다. 이는 낮은 생이용성과 비교적 긴 반감기를 지닌 채로 서서히 흡수된다. 이러한 특성은 제공된 부하량의 필수성, 완전한 항부정맥 효과의 달성에 있어서의 지연, 및 당해 약물의 투여가 중단된 후 이의 장기간의 제거를 포함하는 등, 임상적으로 중요한 결과를 지닌다.
아미오다론은 또한 아프린딘, 디곡신, 플레카이니드, 페니토인, 프로카인아미드, 퀴니딘 및 와르파린을 포함하는 다수의 약물과 네가티브적으로 상호작용할 수 있다. 이는 또한 카테콜라민, 딜티아젬, 프로프라놀올 및 퀴니딘과 약력학적으로 상호작용하여, 각각 알파- 및 베타-길항작용, 굴심방정지 및 저혈압, 서맥 및 굴심방 정지, 및 토사드 드 포인트(torsades de pointes) 및 심실성 빈맥을 초래한다. 또한, 아미오다론은 비타민 K 의존성 응괴 인자를 쇠퇴시킴으로써 와르파린의 항응고 효과를 증진시킨다는 근거가 있다.
다수의 부작용으로 아미오다론의 임상적 적용이 제한된다. 각막 미세침착, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 간기능장애, 폐 폐포염, 감광성, 피부염, 홍조 변색 및 말초 신경병증을 포함하는 중요한 부작용이 발생할 수 있다.
화학식 I의 화합물:
Figure 112006080142858-PCT00001
약제학적으로 허용되는 이의 염. 여기서 m은 0 내지 4이고, n은 0 또는 1이 며, X1 및 X2는 H, 저급 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 요오드이고, R1 및 R2는 저급 알킬이며, R3는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환된다. 바람직하게는, R3는 (R)-2-부틸, (S)-2-부틸, (R)-3-메틸-2-부틸, 또는 (S)-3-메틸-2-부틸이다.
바람직한 화합물은 하기 식을 가지며
Figure 112006080142858-PCT00002
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 특히 바람직한 염은 시트레이트, (L)-타르트레이트, (D)-타르트레이트, 푸마레이트, 말레이트이다. 이들 화합물은 심방세동을 포함하는, 심실 및 심실위 부정맥 환자를 포함한 포유류를 치료하는 데 유용하다.
이들 화합물은 사람을 포함한 포유동물에 투여되는 경우, 약물 모니터에 유 용하며 자체의 전기생리학적 특성을 지닌 대사산물을 생성한다.
CHF를 지닌 환자에서 안전하게 사용될 수 있는, 현재 시판되는 제III 부류의 제제는 존재하지 않는다. 심혈관 약물 시장은 약물 연구의 어떠한 분야에서도 거대하며, CHF를 지닌 환자에 유용한 효과적이고 안전한 제III 부류 항부정맥 제제가 실질적으로 유리한 것으로 예측되고 있다. 따라서, CHF 환자의 예후를 성공적으로 증진시킬 수 있으나 안전성 프로파일은 아미오다론보다 현저히 개선된 약물이 매우 유용하며 요구될 것이다. 아미오다론의 각종 유사체가 이미 기술되어 있다(참조: 미국 특허 제 6,710,070호, 제6,683,195호, 제6,372,783호, 제6,362,223호, 제6,316,487호, 제6,130,240호, 제5,849,788호, 제5,440,054호, 및 제5,364,880호). 본 발명은 이러한 화합물 부류에 추가된다.
발명의 요약
본 발명은 특히, 울혈성 심장 기능상실(CHF)을 지닌 환자에서 생명을 위협하는 심실성 빈맥을 치료하기 위한 특정 용도를 지닌 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 심방세동 및 보조 경로를 포함하는 재도입(re-entrant) 부정빈맥을 포함하는 심실부정맥 및 심실위부정맥에 대한 효과적인 관리를 제공한다.
더욱 상세하게는, 신규 화합물은 이러한 심장 부정맥을 치료하는 데 있어 현재 유용한 약물을 사용할 때 관측되는 다수의 부작용을 감소시키는 특정의 장점을 지닌다. 예를 들어, 심장 부정맥을 치료하기 위해 현재 사용되는 선택된 화합물은 아미오다론이며, 이는 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1 내지 4개와 같은 화합물의 대사물질이므로, 이들은 화합물 1 내지 4의 치료학적 투여량을 제공받는 환자에서 치료 약물을 모니터하는 데 사용될 수 있다. 예로서, 화합물 1의 대사작용이 나타나 있는 하기 반응식 1이 제공된다.
반응식 1
Figure 112006080142858-PCT00003
반응식 1은 사람을 포함하는 동물에서 화합물 1의 대사작용을 묘사하고 있다. "A"는 에스테르 분해 대사 반응을 나타내고, "B"는 N-탈알킬화 반응을 나타낸다. 반응식 1은, 모 약물, 즉, 화합물 1이 화합물 5로 에스테르 분해 대사 반응을 겪거나, 또는 화합물 6으로의 N-데스에틸화 반응을 겪을 수 있음을 나타내며, 화합물 6 자체는 화합물 7로 에스테르 분해될 수 있거나 화합물 8로 N-데스에틸화됨으로써 최종적으로 에스테라제에 의해 화합물 9로 분해될 수 있다. 반응식 1은 예시적인 예로서 제공된다. 그러나 화합물 2, 3 및 4에 대한 대사 반응식은 화합물 1에 대한 반응식과 유사하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 심방내 전도(S-A간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 6 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 2는 AV 방실결절 전도(Nodal Conduction) (A-H간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 6 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 3은 히스-퍼킨제 전도(His-Purkinje Conduction) (H-V간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 6 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 4는 심실내 전도(QRS 간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 6 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 5는 심실 재분극(Q-T간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 6 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 6은 심실 재분극(MAPD90)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 6 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 7은 심방내 전도(S-A간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 7 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 8은 AV 방실결절 전도(A-H간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 7 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 9는 히스-퍼킨제 전도(H-V간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 7 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 10은 심실내 전도(QRS 간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 7 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 11은 심실 재분극(Q-T간격)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 7 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
도 12는 심실 재분극(MAPD90)에 있어서 시간 진행에 따른 화합물 7 (1 μM)의 효과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 아미오다론의 바람직한 약력학적 특성을 생산할 수 있으면서도 아미오다론의 바람직하지 않은 생리학적 특성이 없는 신규 화합물을 제공한다. 상세하게는, 장기간의 독성 증상(폐 섬유증, 각막 미세침착 등)이 본 발명의 화합물 사용 시 감소된다. 또한, 신규 화합물은 화합물 1 내지 4가 사람을 포함하는 포유동물에게 투여되는 경우 화합물 1 내지 4와 같은 화학식 I의 화합물의 대사물질이다. 따라서, 당해 화합물은 화합물 1 내지 4를 제공받은 환자에서 약물 수준 및 약물 약력학을 모니터하는 데 사용할 수 있다.
본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112006080142858-PCT00004
상기 식에서
R1은 H 또는 C1-C10 알킬이고
R2는 H 또는 임의 치환된 C1-C10 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며
n은 0 내지 4이고
p는 0 또는 1이며
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
"실질적으로 순수한"은, 화합물이 중량 기준으로 불순물을 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만을 함유함을 의미한다. ("불순물"은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 등을 포함하지 않는다.)
특히 바람직한 양태에서 R1은 에틸이고 R2는 (S)-2-부틸, (R)-2-부틸, (S)-3-메틸-2-부틸, 또는 (R)-3-메틸-2-부틸이며 n은 0 또는 1, 가장 바람직하게는 n은 1이고 p는 0이며 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
다음 화합물(화합물 6 내지 화합물 9)이 본 원에 상세하게 예시된다.
Figure 112006080142858-PCT00005
특히 바람직한 화합물은 (S)-{3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 2차-부틸 에스테르; {3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산; (S)-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 2차-부틸 에스테르; {3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산; (R)-{3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 2차-부틸 에스테르; (R)-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 2차-부틸 에스테르; (S)-{3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 1,2-디메틸-프로필 에스테르; (R)-{3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 1,2-디메틸-프로필 에스테르; (S)-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 1,2- 디메틸-프로필 에스테르; (R)-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 1,2-디메틸-프로필 에스테르를 포함한다.
신규 화합물은 또한 자체의 염 형태로 제공될 수 있다. 즉, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 무기 또는 유기 산으로부터 기원한 산 부가 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 포스페이트, 설페이트, 퍼클로레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로프리오네이트, 시트레이트, 말로네이트, 석시네이트, 락테이트, 옥살레이트, (L)-타르트레이트, (D)-타르트레이트, 메소-타르트레이트 및 벤조에이트를 포함한다. 염들은 또한 알칼리 금속 염(예: 마그네슘 또는 칼슘 염)과 같은 염기(유기 및 무기)로부터, 또는 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염과 같은 유기 아민 염으로부터 기원할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 현재 미국 특허 제 6,710,070호, 제6,683,195호, 제6,372,783호, 제6,362,223호, 제6,316,487호, 제6,130,240호, 제5,849,788호, 제5,440,054호, 및 제5,364,880호의 기술의 이익을 갖는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 이들 특허들은 본 원에 참조로 인용된다.
본 원에 기술된 화합물의 추가의 변형은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 즉, 예시된 화합물의 유사체 및 염은 본 발명의 영역 내에 있다. 본 발명의 화합물의 지식을 사용하여, 숙련된 화학자들은 이용 가능한 물질로부터 이들 화합물들을 합성하기 위한 공지된 과정을 사용할 수 있다. 본 출원에 사용된 것으로서, 용어 "유사체"는 다른 화합물과 실질적으로 동일하지만, 예를 들면 추가의 부 그룹을 첨가함으로써 변형시킬 수 있는 화합물을 말한다. 본 출원에 사용된 것으로서, 용어 "유사체"는 다른 화합물과 실질적으로 동일하지만 화합물 내 특정 위치에서 원자 또는 분자 치환을 지닌 화합물을 가리킬 수 있다.
예시된 화합물들의 유사체는 일반적으로 공지된 표준 반응을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 이들 표준 반응은 가수소 반응, 메틸화, 아세틸화, 할로겐화 및 산성화 반응을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명의 영역 내 신규 염들은 무기산, 예를 들면, HCl, H2SO4 등, 또는 강 유기산, 예를 들면, 포름산, 옥살산 등을 모 화합물의 산 부가 염 또는 이의 유도체를 형성하기에 적절한 양으로 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 합성형 반응은 공지된 과정에 따라 예시된 화합물에서 각종 그룹을 첨가하거나 변형시켜 본 발명의 영역 내에 다른 화합물을 생산하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 거울상이성체적으로 분리된 화합물 및 당해 화합물을 포함하는 칼슘 채널 차단용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 분리된 거울상이성체 형태는 서로 실질적으로 유리되어 있다(즉, 거울상이성체 과잉 상태). 다시 말해, 화합물의 "R" 형태는 화합물의 "S" 형태로부터 실질적으로 유리되어 있으므로, "S" 형태의 거울상이성체가 과잉된다. 반대로, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태에서 실질적으로 유리되어 있으므로, "R" 형태의 거울상이성체가 과잉된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 분리된 거울상이성체 화합물은 적어도 약 80%의 거울상이성체가 과잉된다. 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 적어도 약 90%의 거울상이성체가 과잉된다. 더욱 바람직한 양태에서, 화합물은 적어도 약 95%의 거울상이성체가 과잉된다. 더욱 더 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 적어도 약 97.5%의 거울상이성체가 과잉된다. 가장 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 적어도 약 99%의 거울상이성체가 과잉된다.
본 발명의 추가의 측면은, 본 발명의 치료 화합물이 에스테라제와 같은 가수분해 효과에 의해 작용하는 경우 생산되는 분해 생성물에 관한 것이다. 뇨 또는 혈청 중 이러한 분해 산물의 존재를 이용하여 환자로부터 치료 화합물의 청소율(rate of clearance)을 모니터할 수 있다.
CHF의 치료에 대한 신규 화합물의 성공적인 적용은 화합물의 열역학적 평가, 예를 들면, 물과 옥탄올 사이의 이의 분배 계수를 평가하고 완충액 및 사람 혈장 속에서 이의 안정성을 측정함으로써 이의 제거 운동을 평가하며 기니 피그 심장 제제에서 이의 전기생리학적 특성을 평가함으로써 입증된다.
더욱 상세하게는, 신규 화합물을 특히 울혈성 심장 기능상실을 지닌 환자에서 생명을 위협하는 심실성 빈맥을 치료하는 데 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 심실성 빈맥 및 경증의 심실부정맥뿐만 아니라, 심방세동 및 보조 경로를 포함하는 재도입 부정빈맥의 효과적인 관리가 가능하다. 빠른 제거율을 갖는 신규 화합물을 포함하는 조성물은 아미오다론과 같은 현재 시판되는 항부정맥 제제보다 많은 장점이 있다.
이들 장점은 다음을 포함한다.
(i) 보다 짧은 작용 개시
(ii) 감소되고 더욱 조절 가능한 장기간의 독성
(iii) 약물-약물 상호작용의 보다 낮은 잠재성
또한, 당해 신규 화합물은 제2의 활성 성분을 포함하는 조성물 속에 포함될 수 있다. 제2의 활성 성분은 부정맥의 동시 또는 상승적 치료에, 또는 부정맥 또는 CHF와 함께 존재하거나 이로부터 초래될 수 있는 관련되지 않은 상태를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 아미오다론과 유사한 열역학적 특성을 지니지만, 혈장 속에서 수용성 대사산물로 신속하게 대사되는 유리한 특성이 있다. 더욱 상세하게는, 당해 화합물은 아미오다론과 비교 가능한 전기적, 입체적 및 열역학적 특성을 지니지만, 약물이 혈장 속에서 극성의 수용성 대사산물로 용이하게 가수분해될 수 있도록 하는 구조로 유리하게 구축되도록 하는 효소적으로 분해되기 쉬운 에스테르 그룹을 지닌 제III 부류의 제제이다. 당해 수용성 대사산물은 신장에 의해 제거될 수 있다. 이는 주로 간에서 대사되는 아미오다론에 비해 명백한 장점이다. 이러한 조건하에서, 신규 화합물의 제거율이 증가되며 인지질 결합 부위로부터 약물의 더욱 신속한 해리를 초래한다. 이 화합물의 축적은 약물의 정지 상태(steady-state) 조직 농도에 의존적이므로, 투여량에 의존적이고 용이하게 가역적이 된다. 이에 따라 신규 화합물 중의 하나를 포함하는 약물을 중지하는 경우, 신체로부터의 청소가 더욱 신속하게 된다. 이처럼 제거율이 높아짐으로써 본 발명의 화합물을 사용하는 항부정맥 치료요법 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 관리하기에 더욱 용이하다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 화합물, 또는 이의 조성물과 함께 투여될 수 있다. 이들 화합물 및 이의 조성물은 심장 부정맥의 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 화합물, 심장보호제, 항생제, 항바이러스제 또는 혈전용해제(예: 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제 또는 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제)를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 특히 울혈성 심장 기능상실을 지닌 환자에서 생명을 위협하는 심실성 빈맥을 치료하는 데 유용할 수 있다. 심근경색증후 환자의 경우도 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여가 유리할 수 있다. 따라서, 심근경색증후 환자를 치료하는 방법 또한 본 발명에 의해 제공된다. "개체" 또는 "환자"는 부정맥의 치료가 요구되는 동물 및 사람을 포함한다. 바람직한 양태에서, 개체는 사람이다.
심장보호제는 관상동맥 기능부족을 지닌 환자에서 사용하도록 기술된 혈관확장제 및 베타 차단제(미국 특허 제5,175,187호 또는 기타 숙련가에게 공지된 것들을 포함)를 포함한다. 기타 심장 보호제는 공지된 항고혈압제, 예를 들면, (S)-1-[6-아미노-2-[[하이드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥실]-L-프롤린(미국 특허 제4,962,095호) 및 조페노프릴(미국 특허 제4,931,464호)을 포함한다. 추가의 심장보호제는 아스피린, 헤파린, 와르파린, 디기탈리스, 디기톡신, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 하이드랄라진, 니트로프루시드, 캅토프릴, 에날라프릴 및 리시노프릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
당해 화합물 및 조성물은 또한 심방세동 및 보조 경로를 포함하는 재도입 부정빈맥을 포함하는, 심실부정맥 및 심실위부정맥에 대한 효과적인 관리를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 심방세동 및 조동, 발작심실상성빈맥, 심실주기외수축(VPB), 지속적 및 비지속적인 심실성 빈맥(VT) 및 심실세동(VF)을 포함하는, 심실부정맥 및 심실위부정맥의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 부정맥의 기타 비제한적 예는 다음을 포함한다. 심근병증에서 Narrow QRS 빈맥(심방, 인트라-/파라- A-V 노드, 또는 보조 경로), 심실성빈맥 및 심실부정맥.
본 발명의 화합물은 변형되지 않은 모 화합물의 것과 유사한 치료학적 특성을 지닌다. 따라서, 기술된 화합물의 용량비 및 투여 경로는 당해 분야에서 사용되고 숙련가에게 공지된 것과 유사하다.(참조: 예를 들면, Physicians’ Desk Reference. 54th Ed., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000.)
본 발명의 화합물은 약제학적으로 유용한 조성물을 제조하기 위한 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 제형은 잘 알려져 있으며 당해 분야의 숙련가가 쉽게 이용할 수 있는 여러 가지 문헌에 상세히 기술되어 있다. 예를 들어, 이. 더블유. 마틴(E.W. Martin)이 집필한 레밍턴의 약제학(Remington's Pharmaceutical Science)에서는 본 발명과 관련하여 사용할 수 있는 제형을 설명한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 조성물의 효과적인 투여를 촉진하기 위해 생활성 화합물의 유효량이 적합한 담체와 결합하도록 제형화된다.
본 발명에 따라서, 활성 성분으로서 유효량의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 무독성인, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명에서 사용하기 위한 이러한 담체의 예는 에탄올, 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 실리카, 알루미나, 전분 및 상응하는 담체 및 희석제를 포함한다.
또한, 허용되는 담체는 고형이거나 액상일 수 있다. 고형 제제에는, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카쉐제, 좌제 및 분산 입제가 있다. 고형 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 봉입 재료로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
기술된 약제학적 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분할 수 있다. 단위 투여량 형태는 패킷 단위로 된 정제, 캡슐제 및 제지나 플라스틱 용기 또는 바이알이나 앰플에 넣은 산제와 같은 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여량은 액상계 제제이거나, 또는 고형 식품, 껌 또는 로젠지제 속에 혼입되도록 제형화할 수도 있다.
본 발명의 목적을 위해, 달리 제시하지 않는 한 다음 정의가 사용될 것이다.
단순화를 위해, 화학 잔기를 정의하고 1가 화학 잔기(예: 알킬, 아릴 등)로서 주로 명세서 전체에서 언급한다. 그러나 이러한 용어들은 당해 분야의 숙련가에게 명확한 적절한 구조 환경하에서 상응하는 다가의 잔기를 전달하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, "알킬" 잔기는 일반적으로 1가 라디칼(예: CH3-CH2-)을 언급하며, 특정 환경하에서 2가 결합 잔기가 "알킬"일 수 있다. 이 경우, 당해 분야의 숙련가들은 알킬을 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼(예: -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이다. (유사하게, 2가 잔기가 요구되고, 용어 "아릴"로 기술되는 상황에서, 당해 분야의 숙련가들은 용어 "아릴"을 상응하는 2가 잔기인 아릴렌을 언급하는 것으로 이해할 것이다.) 모든 원자들은 결합 형성을 위한 자체의 정상 원자가 수를 지니는 것으로 이해된다(즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, S의 경우 S의 산화 상태에 따라서, 2, 4 또는 6). 때때로, 잔기는 예를 들면, (A)a-B-(여기서, a는 0 또는 1이다)로서 정의될 수 있다. 이러한 예에서, a가 0인 경우 잔기는 B-이고, a가 1인 경우 잔기는 A-B-이다.
용어 "하이드로카빌"은 각각 본 원에 정의된 바와 같이, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 언급한다. "C0" 하이드로카빌은 2가 결합을 언급하는 데 사용된다. 즉, "C0-C3-하이드로카빌"은 2가 결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐 및 사이클로프로필을 포함한다.
본 원에 사용된 것으로서, 용어 "알킬"은, 탄소 수가 1 내지 12, 바람직하게는 탄소 수가 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소 수가 1 내지 6인 직쇄 및 측쇄 지방족 그룹을 언급하며, 이는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의 치환된다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. "C0" 알킬("C0-C3-알킬"에서와 같이)은 공유 결합("C0" 하이드로카빌과 같은)이다. 본 원에 사용된 것으로서, "저급 알킬"은 탄소 수가 1 내지 6인 알킬 잔기를 의미한다.
본 원에 사용된 것으로서, 용어 "알케닐"은 탄소 수가 2 내지 12, 바람직하게는 탄소 수가 2 내지 8, 및 더욱 바람직하게는 탄소 수가 2 내지 6인 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 포화된 직쇄 또는 측쇄 지방족 그룹을 의미하며, 이는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의 치환된다. 바람직한 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 원에 사용된 것으로서, 용어 "알키닐"은 탄소 수가 2 내지 12, 바람직하게는 탄소 수가 2 내지 8, 및 더욱 바람직하게는 탄소 수가 2 내지 6인 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 포화된 직쇄 또는 측쇄 지방족 그룹을 의미하며, 이는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의 치환된다. 바람직한 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌," "알케닐렌," 또는 "알키닐렌" 그룹은 상기 정의한 바와 같이, 2개의 다른 화학 그룹 사이에 위치하여 이들을 연결시키기 위해 제공되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이다. 바람직한 알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 알케닐렌 그룹은 에테닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 알키닐렌 그룹은 에티닐렌, 프로피닐렌 및 부티닐렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 원에 사용된 것으로서, 용어 "사이클로알킬"은 탄소 수가 3 내지 12, 바람직하게는 탄소 수가 3 내지 8, 및 더욱 바람직하게는 탄소 수가 3 내지 6인 포화되고 부분 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 포함하며, 여기서 추가로 사이클로알킬 그룹이 임의 치환된다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 언급하며, 여기서, 쇄내 하나 이상의 탄소 원자는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로원자로 치환된다.
"아릴" 그룹은 임의 치환된 1개 내지 3개의 방향족 환을 포함하는 C6-C14 방향족 잔기이다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 C6-C10 아릴 그룹이다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 플루오레닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "아르알킬" 또는 "아릴알킬" 그룹은 알킬 그룹에 공유 결합된 아릴 그룹을 포함하며, 이중 하나는 독립적으로 임의 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 아르알킬 그룹은 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는, (C1-C6)알크(C6-C10)아릴이다.
"헤테로사이클릭" 그룹(달리는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"로 언급됨)은, 탄소 수가 약 3 내지 약 14인, 임의 치환된 비방향족의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 구조물이며, 여기서, 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 비사이클릭 헤테로사이클의 하나의 환 또는 트리사이클릭 헤테로사이클의 2개의 환은 인단 및 9,10-디하이드로 안트라센에서와 같이, 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 옥소 또는 상기 나열한 치환체중 하나를 지닌 탄소상에서 임의 치환된다. 헤테로사이클릭 그룹은 또한 독립적으로 질소 상에서 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐로 치환되거나, 또는 황 상에서 옥소 또는 저급 알킬로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 에폭시, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐 및 모르폴리노를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 바람직한 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 그룹에 융합된다. 이러한 융합된 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로퀴놀린 및 디하이드로벤조푸란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상세하게는, 당해 용어의 영역으로부터 고리 O 또는 S 원자가 다른 O 또는 S 원자에 인접한 화합물은 제외된다.
본 원에 사용된 것으로서, 용어 "헤테로아릴"은, 환 원자가 5 내지 14개, 바람직하게는 환 원자가 5, 6, 9 또는 10개이고; 사이클릭 배열 내에 공유된 6, 10 또는 14개의 pi 전자를 지니며 탄소 원자 외에, N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는, 임의 치환된 그룹을 말한다. 예를 들어, 헤테로아릴 그룹은 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐일 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 이속사졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 그룹은 알킬 그룹에 공유 결합된 헤테로아릴 그룹을 포함하며, 이중 하나는 독립적으로 임의 치환되거나, 또는 치환되지 않는다. 바람직한 헤테로알킬 그룹은 C1-C6 알킬 그룹 및 환 원자가 5, 6, 9 또는 10개인 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 상세하게는, 당해 용어의 영역으로부터 인접한 고리의 O 및/또는 S 원자를 지닌 화합물은 제외된다. 바람직한 헤테로아르알킬 그룹의 예는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 티아졸릴메틸 및 티아졸릴에틸을 포함한다.
"아릴렌," "헤테로아릴렌", 또는 "헤테로사이클릴렌" 그룹은 위에서 정의한 바와 같이, 2개의 다른 화학 그룹 사이에 위치하여 이들을 연결하도록 제공되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이다.
바람직한 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 아크리디닐, 아조키닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤트트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 원에 사용된 것으로서, 잔기(예: 사이클로알킬, 하이드로카빌, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 우레아 등)가 "임의 치환된"으로 기술되는 경우, 이는 그룹이 임의로 1개 내지 4개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 비수소 치환체를 지님을 의미한다. 적합한 치환체들은 할로, 하이드록시, 옥소(예: 옥소로 치환된 고리의 -CH-는 -C(O)-이다), 니트로, 할로하이드로카빌, 하이드로카빌, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카바모일, 아릴카바모일, 아미노알킬, 아실, 카복시, 하이드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 설폰아미도, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카보닐, 아실옥시, 시아노, 알킬티오, 우레이도 및 우레이도알킬 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가로 치환되지 않는 자체인 바람직한 치환체는, 달리 제시하지 않는 한, 다음과 같다.
(a) 할로, 시아노, 옥소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 아미노알킬, 아미노알콕시, 카복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 카바모일, 구아니디노, C3-C7헤테로사이클, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴카보닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬,
(b) C1-C5알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카바모일, 카바메이트, 아지도, 카복스아미도, 머캅토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8알킬, C1-C8알케닐, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C2-C8아실, C2-C8아실아미노, C1-C8알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C1-C8알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C1-C8알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C0-C6 N-알킬 카바모일, C2-C15 N,N-디알킬카바모일, C3-C7사이클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬 에테르, C3-C7헤테로사이클릴알킬에테르, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 다른 아릴 환에 융합된 아릴, C3-C7헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴카바모일, 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴에 융합되거나 또는 스피로 융합된 이들 환 중 어느 것(여기서, 추가로 치환가능한 앞서의 환 중 어느 것도 상기 (a)에 나열한 하나 이상의 잔기로 추가로 임의 치환된다.)
(c) -(CH2)s-NR30R31(여기서, s는 0(이 경우, 질소는 치환된 잔기에 직접 결합된다) 내지 6이고, R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 카복스아미도, 아미디노, C1-C8하이드록시알킬, C1-C3알킬아릴, 아릴-C1-C3알킬, C1-C8알킬, C1-C8알케닐, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴-C1-C3알콕시카보닐, C2-C8아실, C1-C8알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, 아로일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 이들 각각은 상기 (a)에 나열한 하나 이상의 잔기로 추가로 임의 치환된다.
R30 및 R31은 이들이 부착된 N과 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 상기 (a)로부터의 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된다.
또한, 사이클릭 잔기(즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴) 상의 치환체는 모 사이클릭 잔기에 융합된 5 내지 6원의 모노- 및 9 내지 14원의 비-사이클릭 잔기를 포함하여 비- 또는 트리-사이클릭 융합된 환 시스템을 형성한다. 예를 들어, 임의 치환된 페닐은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure 112006080142858-PCT00006
사이클릭 잔기(즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴) 상의 바람직한 치환체는 또한 식 -K1-N(H)(R10)의 그룹을 포함하며, 여기서,
K1은 C0-C4알킬렌이고
R10은 C0-C4알킬렌 -Z’이고
Z’는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 이들 각각은 임의 치환되고 이들 각각은 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환에, 또는 하나 이상의 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환에 임의 융합된다.
"할로하이드로카빌"은 1개 내지 모든 수소가 하나 이상의 할로로 치환된 하이드로카빌 잔기이다.
본 원에 사용된 것으로서, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 언급한다. 본 원에 사용된 것으로서, 용어 "아실"은 알킬카보닐 또는 아릴카보닐 치환체를 언급한다. 용어 "아실아미노"는 질소 원자에 부착된 아미드 그룹(즉, R-CO-NH-)을 언급한다. 용어 "카바모일"은 카보닐 탄소 원자에 부착된 아미드 그룹(즉, NH2-CO-)을 언급한다. 아실아미노 또는 카바모일 치환체의 질소 원자는 또한 임의 치환된다. 용어 "설폰아미도"는 황 또는 질소 원자에 의해 부착된 설폰아미드 치환체를 언급한다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 아릴아미노 및 사이클릭 아미노 그룹을 포함한다. 본 원에 사용된 것으로서, "우레이도"는 치환되거나 치환되지 않은 우레아 잔기를 언급한다.
본 원에 사용된 것으로서, 용어 "라디칼"은 하나 이상의 쌍을 이루지 않은 전자를 포함하는 화학 잔기를 의미한다. 명세서 전체에 걸쳐 하나 이상의 화학 치환체중 바람직한 양태는 확인된다.
명세서 전체에 걸쳐 하나 이상의 화학 치환체중 바람직한 양태는 확인된다. 또한, 바람직한 양태의 조합이 바람직하다.
본 발명의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성체 중심(E- 및 Z- 이성체)을 지닐 수 있으며, 본 발명은 모든 이러한 광학적, 부분입체이성체 및 기하학적 이성체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본 원에 기술된 화합물의 모든 토우토머 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명은 이러한 화합물의 거울상이성체적으로 순수한 이성체, 이러한 화합물의 거울상이성체적으로 풍부한 혼합물 및 이러한 화합물의 라세미 혼합물을 포함한다.
다음은 본 발명의 측면을 나열하는 실시예이다. 이들 실시예는 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실시예 1 - 화합물 6의 전기생리학적 효과
화합물 6의 전기생리학적 특성을 시험하는 데 사용된 모델은 36℃에서 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액으로 관류시킨, 심방 조율된(주기 길이 = 300ms) 기니 피그로부터 분리된 심장을 이용하였다. 다음 기록이 달성되었다.
전기생리학적 기록: 심방 및 방실다발(His-bundle) 전기도.
EP 측정: SA, AH, HV, QRS 및 QT 간격.
화합물 6을 주입 펌프를 통해 관류액 라인으로 제공하였다. 시간 의존성 EP 효과를 1 μM 화합물 6에서 측정하였다. 화합물 6을 90분 동안 주입한 후 90분 동안 세척하였다. EP 측정을 Q 10분 동안 수행하였다. 데이터를 1가지 방법의 반복된 측정법인 ANOVA에 이어 다수 비교를 위한 SNK 시험으로 분석하였다.
결과를 도 1 내지 도 6에 나타내었다.
실시예 2 - 화합물 7의 전기생리학적 효과
화합물 7의 전기생리학적 특성을 시험하는 데 사용된 모델은 36℃에서 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액으로 관류시킨, 심방 조율된(주기 길이 = 300ms) 기니 피그로부터 분리된 심장을 이용하였다. 다음 기록이 달성되었다.
전기생리학적 기록: 심방 및 방실다발(His-bundle) 전기도.
EP 측정: SA, AH, HV, QRS 및 QT 간격.
화합물 7을 주입 펌프를 통해 관류액 라인으로 제공하였다. 시간 의존성 EP 효과를 1 μM 화합물 7에서 측정하였다. 화합물 7을 90분 동안 주입한 후 90분 동안 세척하였다. EP 측정을 Q 10분 동안 수행하였다. 데이터를 1가지 방법의 반복된 측정법인 ANOVA에 이어 다수 비교를 위한 SNK 시험으로 분석하였다.
당해 결과를 도 7 내지 도 12에 나타내었다.
실시예 3 - 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 현재의 기술 및 미국 특허 제6,710,070호, 제6,683,195호, 제6,372,783호, 제6,362,223호, 제6,316,487호, 제6,130,240호, 제5,849,788호, 제5,440,054호, 및 제5,364,880호의 기술의 이익을 갖는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 제조되거나, 분리될 수 있다. 반응식 2와 3은 화합물 6 및 7을 제조하기 위한 합성 방법을 제공한다(에스테르 잔기가 (S)-2-부틸인 예).
특정 반응 조건은 현재의 기술을 지닌 당해 분야의 숙련된 화학자에 의해 용이하게 측정할 수 있다. 또한, 고도로 숙련된 화학자들은 동일한 합성 경로를 적용시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006080142858-PCT00007
반응식 2: (a) 벤질 브로마이드/트리에틸아민 (b) 토실 클로라이드/트리에틸아민
Figure 112006080142858-PCT00008
반응식 3: (a) 화합물 12/KHCO3/톨루엔/물 (b) 1-클로로에틸 클로로포르메이트/메탄올 (c)H2SO4
또한, 본 원에서 언급되거나 인용된 특허, 특허원, 가출원 및 공보는 모든 도면 및 표를 포함하는 이의 전문이 본 명세서의 명확한 교시와 일치하지 않는 정도에서 참조로 인용된다.
본 원에 기술된 실시 예들 및 양태는 단지 나열 목적을 위한 것이며 이의 측면에서의 각종 변형 또는 변화는 당해 분야의 숙련가에게 제안될 것이며 본 원의 취지 및 범위 내에 포함된 것으로 이해되어야 한다.

Claims (15)

  1. 실질적으로 순수한 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112006080142858-PCT00009
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R2는 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
    n은 0 내지 4이고;
    p는 0 또는 1이며;
    R3 및 R4는 독립적으로, H 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 에틸이고;
    R2가 (S)-2-부틸, (R)-2-부틸, (S)-3-메틸-2-부틸, 또는 (R)-3-메틸-2-부틸이며;
    n이 0 또는 1, 가장 바람직하게는 n이 1이고;
    p가 0이며;
    R3 및 R4가 독립적으로, H 또는 메틸인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, n이 1인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    Figure 112006080142858-PCT00010
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    a) (S)-{3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}- 아세트산 2차-부틸 에스테르;
    b) {3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산;
    c) (S)-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 2차-부틸 에스테르;
    d) {3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산;
    e) (R)-{3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 2차-부틸 에스테르;
    f) (R)-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 2차-부틸 에스테르;
    g) (S)-{3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 1,2-디메틸-프로필 에스테르;
    h) (R)-{3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 1,2-디메틸-프로필 에스테르;
    i) (S)-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 1,2-디메틸-프로필 에스테르; 및
    j) (R)-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디요오도-벤조일]-벤조푸란-2-일}-아세트산 1,2-디메틸-프로필 에스테르.
  6. 제 1항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  7. 제 2항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  8. 제 3항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  9. 제 4항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  10. 제 5항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  11. 유효량의 제 6항에 따른 조성물을 심장 부정맥을 경험하고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 심장 부정맥을 치료하는 방법.
  12. 유효량의 제 7항에 따른 조성물을 심장 부정맥을 경험하고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 심장 부정맥을 치료하는 방법.
  13. 유효량의 제 8항에 따른 조성물을 심장 부정맥을 경험하고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 심장 부정맥을 치료하는 방법.
  14. 유효량의 제 9항에 따른 조성물을 심장 부정맥을 경험하고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 심장 부정맥을 치료하는 방법.
  15. 유효량의 제 10항에 따른 조성물을 심장 부정맥을 경험하고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 심장 부정맥을 치료하는 방법.
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