JPH01175937A - 不整脈治療剤 - Google Patents
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- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
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- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
皮星上皇五里公立
本発明は、−数式(1)
(式中、Rは水素原子、低級アルキル基またはアリール
基を、XとYは互に独立に水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を、nは
2または3の整数を示す。)で表される化合物またはそ
の酸付加物を有効成分とする不整脈治療剤に関し、クラ
ス■型抗不整脈治療剤を提供するものである。 ゛従来
包技玉 不整脈の発生機序は、複雑で、刺激生成の異常と伝導系
の障害、あるいはこれらの組合せからなるとされている
。
基を、XとYは互に独立に水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を、nは
2または3の整数を示す。)で表される化合物またはそ
の酸付加物を有効成分とする不整脈治療剤に関し、クラ
ス■型抗不整脈治療剤を提供するものである。 ゛従来
包技玉 不整脈の発生機序は、複雑で、刺激生成の異常と伝導系
の障害、あるいはこれらの組合せからなるとされている
。
興奮伝導の障害では、リエントリー説が代表的である0
発生条件として心臓各部での不応期の不均一性があり、
一方向性ブロック、不応期の短縮、伝導遅延、旋回経路
の存在などが絡みあって起こる。
発生条件として心臓各部での不応期の不均一性があり、
一方向性ブロック、不応期の短縮、伝導遅延、旋回経路
の存在などが絡みあって起こる。
複雑な発生機序をもち、抗不整脈薬の長期投与が必要な
不整脈療法にとって、理想的な抗不整脈薬の探索が続け
られているが、未だそのような薬効を奏する化合物は知
られていない。
不整脈療法にとって、理想的な抗不整脈薬の探索が続け
られているが、未だそのような薬効を奏する化合物は知
られていない。
抗不整脈薬は、その作用機序により4群に分類される。
すなわち、E、M、Vaughan Williams
は抗不整脈薬を心筋の活動電位、またはそれを発生させ
るイオン電流に対する作用により次の4群に分類した。
は抗不整脈薬を心筋の活動電位、またはそれを発生させ
るイオン電流に対する作用により次の4群に分類した。
クラスI;ナトリウムチャンネル抑制剤ナトリウム電流
を抑制する抗不整脈薬で、通常活動電位持続時間にほと
んど、または全く効果をもたず、ナトリウム電流の最大
立ち上がり速度(Vmax )を減少させる。このクラ
スに属する抗不整脈薬は強力な抗不整脈作用を有する反
面、心機能抑制も強く、心不全、低血圧患者に投与する
場合注意が必要である。
を抑制する抗不整脈薬で、通常活動電位持続時間にほと
んど、または全く効果をもたず、ナトリウム電流の最大
立ち上がり速度(Vmax )を減少させる。このクラ
スに属する抗不整脈薬は強力な抗不整脈作用を有する反
面、心機能抑制も強く、心不全、低血圧患者に投与する
場合注意が必要である。
クラス■;β遮断薬
プロパノロールに代表されるβ遮断薬は交感神経が関与
する不整脈に有用である。副作用としてβ遮断作用によ
る心機能抑制、気管支喘息発作誘発、低血糖発作の誘発
があるので使用上注意が必要である。
する不整脈に有用である。副作用としてβ遮断作用によ
る心機能抑制、気管支喘息発作誘発、低血糖発作の誘発
があるので使用上注意が必要である。
クラス■;活動電位持続時間を延長させる薬物心筋の活
動電位持続時間を著しく延長し、有効不応時間を延長す
るものである。従って、リエントリー不整脈は抑制され
ると考えられている0代表的な薬物としてアミオダロン
、プレチリウムが知られているが、いずれも重篤な副作
用を有し、使用上注意が必要である。
動電位持続時間を著しく延長し、有効不応時間を延長す
るものである。従って、リエントリー不整脈は抑制され
ると考えられている0代表的な薬物としてアミオダロン
、プレチリウムが知られているが、いずれも重篤な副作
用を有し、使用上注意が必要である。
クラス■;カルシウム拮抗薬
カルシウムチャンネルを抑制し、洞房結節の自動能九進
による不整脈や房室結節をリエントリー回路に含む心室
性頻拍などを抑える。
による不整脈や房室結節をリエントリー回路に含む心室
性頻拍などを抑える。
このように分類される抗不整脈薬の中で、生命を脅かす
心室性不整脈に有用とされている副作用の少ないクラス
■型抗不整脈剤は未だない。
心室性不整脈に有用とされている副作用の少ないクラス
■型抗不整脈剤は未だない。
本発明の一般式(1)の化合物のあるものについては、
既にその製造方法が知られ、極めて強いβ−抗アドレナ
リン作用があり、さらに、β−抗アドレナリン作用に基
づく抗不整脈作用および血圧降下作用のあること知られ
ている(例えば、特開昭53−141285、特開昭5
9−225170等)。
既にその製造方法が知られ、極めて強いβ−抗アドレナ
リン作用があり、さらに、β−抗アドレナリン作用に基
づく抗不整脈作用および血圧降下作用のあること知られ
ている(例えば、特開昭53−141285、特開昭5
9−225170等)。
しかしながら、長期投与が可能な不整脈に理想的な治療
薬は知られていない。
薬は知られていない。
B <” しよ゛と る。 占
本発明の課題は、このような技術的背景の中で薬効の優
れた抗不整脈薬、特に前記のクラス■型抗不整脈薬を提
供することである。
れた抗不整脈薬、特に前記のクラス■型抗不整脈薬を提
供することである。
。 占 ” るための
本発明者らは、このような発明の課題を達成すべく鋭意
検討した。これらの検討の中で、種々の化合物の薬理学
的研究において、驚くべきことに一般式(1)の化合物
は心筋活動電位持続時間を著明に延長することを見出し
た。また、−数式(1)の化合物は成人における心室性
不整脈にたいする試験において、静脈内投与、十二指腸
内投与いずれにおいても、有意な不応期延長作用を示し
た。これらの知見に基づき本発明を完成するに到った。
検討した。これらの検討の中で、種々の化合物の薬理学
的研究において、驚くべきことに一般式(1)の化合物
は心筋活動電位持続時間を著明に延長することを見出し
た。また、−数式(1)の化合物は成人における心室性
不整脈にたいする試験において、静脈内投与、十二指腸
内投与いずれにおいても、有意な不応期延長作用を示し
た。これらの知見に基づき本発明を完成するに到った。
本発明の不整脈治療剤に用いる化合物は、−数式(I)
(式中、Rは水素原子、低級アルキル基またはアリール
基を、XとYは互に独立に水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を、nは
2または3の整数を示す。)で表される化合物またはそ
の酸付加物である。
基を、XとYは互に独立に水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を、nは
2または3の整数を示す。)で表される化合物またはそ
の酸付加物である。
一般式(1)の化合物において、低級アルキル基とはC
+〜C3の直鎖または分枝のアルキル基、更に詳しくは
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロ
ピル基、イソブチル基、第3級ブチル、第2級ブチル等
を意味する。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を意味する。アリール基とはフェニル基、
ナフチル基等の芳香族炭化水素基を意味する。アシルア
ミノ基とはホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、
ベンゾイル基とアミノ基の結合したものを意味する。低
級アルコキシ基とはC1〜C3の直鎖または分枝のアル
キル基から成る。更に詳しくメチルオキシ基、エチルオ
キシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブ
チルオキシ基等を意味する。
+〜C3の直鎖または分枝のアルキル基、更に詳しくは
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロ
ピル基、イソブチル基、第3級ブチル、第2級ブチル等
を意味する。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を意味する。アリール基とはフェニル基、
ナフチル基等の芳香族炭化水素基を意味する。アシルア
ミノ基とはホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、
ベンゾイル基とアミノ基の結合したものを意味する。低
級アルコキシ基とはC1〜C3の直鎖または分枝のアル
キル基から成る。更に詳しくメチルオキシ基、エチルオ
キシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブ
チルオキシ基等を意味する。
一般式(1)の化合物には、少なくとも1個の不斉炭素
が存在し、光学異性体が存在する。
が存在し、光学異性体が存在する。
β−アドレナリン受容体阻害作用は2体が優位であるが
、本発明のクラス■型抗不整脈作用は2体、d休および
ラセミ体についてほぼ同等の活性を示す。クラス■型抗
不整脈剤としては心機能抑制的に働くβ−アドレナリン
受容体阻害作用のないほうが好ましい。このような光学
異性体の分離は一般的化学手法により達成される0例え
ば、酒石酸、カンファスルホン酸等の光学活性な酸と一
般式(+)の化合物とジアステレオマー塩を生成させ分
別再結晶して一方の光学活性体を得る方法、−数式(1
)の製造プロセスにおいて光学活性な中間体を用いる方
法、さらに光学異性体分離用カラムクロマトグラフィー
の利用する方法があり、これらの方法を用いれば所望の
光学活性体を製造することができる。
、本発明のクラス■型抗不整脈作用は2体、d休および
ラセミ体についてほぼ同等の活性を示す。クラス■型抗
不整脈剤としては心機能抑制的に働くβ−アドレナリン
受容体阻害作用のないほうが好ましい。このような光学
異性体の分離は一般的化学手法により達成される0例え
ば、酒石酸、カンファスルホン酸等の光学活性な酸と一
般式(+)の化合物とジアステレオマー塩を生成させ分
別再結晶して一方の光学活性体を得る方法、−数式(1
)の製造プロセスにおいて光学活性な中間体を用いる方
法、さらに光学異性体分離用カラムクロマトグラフィー
の利用する方法があり、これらの方法を用いれば所望の
光学活性体を製造することができる。
−a式(1)の化合物は、その製造方法は既に公知であ
り (例えば、特開昭53−141285、特開昭59
−225170に記載の方法)、また、−限的に公知な
方法を一般式(1)の化合物の中間体に応用して製造す
ることができる0例えば、次の反応式に示す方法で製造
することができる。
り (例えば、特開昭53−141285、特開昭59
−225170に記載の方法)、また、−限的に公知な
方法を一般式(1)の化合物の中間体に応用して製造す
ることができる0例えば、次の反応式に示す方法で製造
することができる。
上記の式中、X、Yは前記と同義である。Zは塩素原子
、臭素原子または る。
、臭素原子または る。
本発明の不整脈治療剤に使用する一般式(1)の化合物
の製造例を以下に示す。
の製造例を以下に示す。
化合物I
N−(3−(4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピル)−N’−(1,3−ジメチル−2,4−ジオ
キソ1,2゜3.4−テトラヒドロピリミジン−6−イ
ル)−エチレンジアミン・塩酸塩の製造法 p−二トロフェノール2gを苛性ソーダ9g−水300
m lの溶液に加え、これにエピクロルヒドリン16.
6 gを加えてp−ニトロフェニルグリシジルエーテル
11.0 gを得た。別に6−クロル−1,3−ジメチ
ルウラシルとエチレンジアミンより合成した6−(2−
アミノエチルアミノ)−1,3−ジメチルウラシル6.
93gと先のp−ニトロフェニルグリシジルエーテル6
.82gをエタノール1001Il中で5時間加熱反応
させ、溶媒留去後、残分をシリカゲルカラムクロマト精
製して目的のN−(3−(4−ニトロフェノキシ)−2
−ヒドロキシプロピル)−N’−(1,3−ジメチル−
2,4−ジオキソ1.2,3.4−ピリミジン−6−イ
ル)−エチレンジアミン7.15gを得た。これを塩化
水素ガス−メタノール溶液を用いて、塩酸塩として表題
の化合物を得た。曽p183〜187℃ 元素分析C+JzJsOi ・HCIとしてC)I
N CI 計算値(χ) 47.50 5.36 16.29
8.25分析値(χ) 47.50 5.84
16.38 9.00化合物2 N−(3−(4−アミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピル)−N”−(1,3−ジメチル−2,4−ジオ
キソl。
プロピル)−N’−(1,3−ジメチル−2,4−ジオ
キソ1,2゜3.4−テトラヒドロピリミジン−6−イ
ル)−エチレンジアミン・塩酸塩の製造法 p−二トロフェノール2gを苛性ソーダ9g−水300
m lの溶液に加え、これにエピクロルヒドリン16.
6 gを加えてp−ニトロフェニルグリシジルエーテル
11.0 gを得た。別に6−クロル−1,3−ジメチ
ルウラシルとエチレンジアミンより合成した6−(2−
アミノエチルアミノ)−1,3−ジメチルウラシル6.
93gと先のp−ニトロフェニルグリシジルエーテル6
.82gをエタノール1001Il中で5時間加熱反応
させ、溶媒留去後、残分をシリカゲルカラムクロマト精
製して目的のN−(3−(4−ニトロフェノキシ)−2
−ヒドロキシプロピル)−N’−(1,3−ジメチル−
2,4−ジオキソ1.2,3.4−ピリミジン−6−イ
ル)−エチレンジアミン7.15gを得た。これを塩化
水素ガス−メタノール溶液を用いて、塩酸塩として表題
の化合物を得た。曽p183〜187℃ 元素分析C+JzJsOi ・HCIとしてC)I
N CI 計算値(χ) 47.50 5.36 16.29
8.25分析値(χ) 47.50 5.84
16.38 9.00化合物2 N−(3−(4−アミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピル)−N”−(1,3−ジメチル−2,4−ジオ
キソl。
2、3.4−テトラヒドロピリミジン−6−イル)−エ
チレンジアミンの製造 実施例1の化合物6.32gをジメチルホルムアミド1
50m j!に溶解し、メタノールLoom 1..1
0%Pd/cO,7gを加え、微加圧水素添加した。触
媒を濾去し、溶媒留去して固体5.3gを得た。これを
エタノールより再結晶して表題の化合物4.86gを得
た、 nap 132〜137°C 元素分析 C+JzsNsOaとして CHN 計算値 56.19 6.93 19.27分析
値 55.83 7.15 19.11これらの
合成例と同様の製造方法で製造した本発明の治療剤に用
いる化合物を表−1に示す。
チレンジアミンの製造 実施例1の化合物6.32gをジメチルホルムアミド1
50m j!に溶解し、メタノールLoom 1..1
0%Pd/cO,7gを加え、微加圧水素添加した。触
媒を濾去し、溶媒留去して固体5.3gを得た。これを
エタノールより再結晶して表題の化合物4.86gを得
た、 nap 132〜137°C 元素分析 C+JzsNsOaとして CHN 計算値 56.19 6.93 19.27分析
値 55.83 7.15 19.11これらの
合成例と同様の製造方法で製造した本発明の治療剤に用
いる化合物を表−1に示す。
−a式(1)の化合物をその薬理的に許容される塩に変
換する場合、一般式(1)の化合物を水または有機溶媒
またはそれらの混合溶媒中、無機酸もしくは有機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸
、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸等を反応さ
せて変換することができる。
換する場合、一般式(1)の化合物を水または有機溶媒
またはそれらの混合溶媒中、無機酸もしくは有機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸
、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸等を反応さ
せて変換することができる。
本発明の不整脈治療剤は、化合物の物性、投与対象の症
状により投与量、剤形は異なるが、成人1日あたり1〜
1000mgを経口的に、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、
懸濁剤、カプセル剤等として、また非経口的に、例えば
坐剤、注射剤、輸液用等張液として投与できる。
状により投与量、剤形は異なるが、成人1日あたり1〜
1000mgを経口的に、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、
懸濁剤、カプセル剤等として、また非経口的に、例えば
坐剤、注射剤、輸液用等張液として投与できる。
このような不整脈治療剤の一般的製法として、例えば、
注射剤として、一般式(1)の化合物50〜loosg
ヲ綿実油、トモロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ油か
ら選ばれる油1抛lに溶解させて非水性注射剤とするか
、さらに得られた非水性治療剤に水201を加え、HC
O−60等の界面活性剤の存在下に乳濁液として水性注
射剤とすること等が可能である。
注射剤として、一般式(1)の化合物50〜loosg
ヲ綿実油、トモロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ油か
ら選ばれる油1抛lに溶解させて非水性注射剤とするか
、さらに得られた非水性治療剤に水201を加え、HC
O−60等の界面活性剤の存在下に乳濁液として水性注
射剤とすること等が可能である。
また錠剤として、一般式(1)の化合物50mgに賦形
剤として結晶セルロース(各150〜120mg )お
よび 質無水ケイ酸(各3〜30mg )を加え、さら
に賦形剤としてトウモロコシデンプン(各94〜97m
g )を加え、最終的にステアリン酸マグネシウム(3
s+g)を加えて、300n+gに調剤することが可能
である。
剤として結晶セルロース(各150〜120mg )お
よび 質無水ケイ酸(各3〜30mg )を加え、さら
に賦形剤としてトウモロコシデンプン(各94〜97m
g )を加え、最終的にステアリン酸マグネシウム(3
s+g)を加えて、300n+gに調剤することが可能
である。
作且旦よ墾肱果
一般式(1)の化合物を用いる治療剤は、それらの薬理
学的特性から、E、N、Vaughan Willia
ms分類のクラス■型抗不整脈薬に分類されるものであ
って、その薬理学的特性は引用文献に記載の薬理学的性
質から予測できないものである。
学的特性から、E、N、Vaughan Willia
ms分類のクラス■型抗不整脈薬に分類されるものであ
って、その薬理学的特性は引用文献に記載の薬理学的性
質から予測できないものである。
尖施舅
以下、実施例により本発明の治療剤の製造例および不整
脈治療剤に関する薬理学的効果を示す。
脈治療剤に関する薬理学的効果を示す。
実施例1
N−(3−(4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピル) −N’−(1,3−ジメチル−2,4−ジ
オキソ1,2゜3.4〜テトラヒドロピリミジン−6−
イル)−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とする錠剤の
製造法表題の化合物1g、乳I!123gおよびトウモ
ロコシデンプン20gをよく混合し、これをヒドロキシ
プロピルセルロース5gを水10hiに溶解した液で混
合造粒し、50℃で4時間乾燥する。これにステアリン
酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、打錠機を用い
1錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得る。
プロピル) −N’−(1,3−ジメチル−2,4−ジ
オキソ1,2゜3.4〜テトラヒドロピリミジン−6−
イル)−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とする錠剤の
製造法表題の化合物1g、乳I!123gおよびトウモ
ロコシデンプン20gをよく混合し、これをヒドロキシ
プロピルセルロース5gを水10hiに溶解した液で混
合造粒し、50℃で4時間乾燥する。これにステアリン
酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、打錠機を用い
1錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得る。
実施例2
N−(3−(4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピル)−N”−(1,3−ジメチル−2,4−ジオ
キソ1,2゜3.4−テトラヒドロピリミジン−6−イ
ル)−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とするカプセル
剤の製造法 表題の化合物5g、乳!120gおよびトウモロコシデ
ンプン25gをよく混合する。これをカプセル充填機に
て硬カプセルに150+wg宛充填し、カプセル剤を得
る。
プロピル)−N”−(1,3−ジメチル−2,4−ジオ
キソ1,2゜3.4−テトラヒドロピリミジン−6−イ
ル)−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とするカプセル
剤の製造法 表題の化合物5g、乳!120gおよびトウモロコシデ
ンプン25gをよく混合する。これをカプセル充填機に
て硬カプセルに150+wg宛充填し、カプセル剤を得
る。
実施例3
N〜(3−(2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキ
シプロピル) −N’−(1,3−ジメチル−2,4−
ジオキソ1゜2.3.4−テトラヒドロピリミジン−6
5−イル)−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とする注
射剤の製造法表題の化合物2抛gおよび塩化ナトリウム
0.85gをとり、これを適量の注射用蒸留水に溶解し
、全量をLoom eとし、注射剤を得た。
シプロピル) −N’−(1,3−ジメチル−2,4−
ジオキソ1゜2.3.4−テトラヒドロピリミジン−6
5−イル)−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とする注
射剤の製造法表題の化合物2抛gおよび塩化ナトリウム
0.85gをとり、これを適量の注射用蒸留水に溶解し
、全量をLoom eとし、注射剤を得た。
実施例4
1゛1゛ 、日に・ る
雑種成人をペンドパルビタール30mg/kg静脈内投
与して麻酔後、心臓を摘出したタイロード液中で右室自
由壁を切り出した。切り出した右室自由壁は37℃の恒
温槽内に固定し、1ヘルツのフィールド刺激を行った。
与して麻酔後、心臓を摘出したタイロード液中で右室自
由壁を切り出した。切り出した右室自由壁は37℃の恒
温槽内に固定し、1ヘルツのフィールド刺激を行った。
活動電位はガラス微小電極(10〜20MΩ)をプルキ
ンエ繊維に刺入し、増幅器を介してオシロブラウン管上
に描記させ、コンピュータを用いて波形解析を行った。
ンエ繊維に刺入し、増幅器を介してオシロブラウン管上
に描記させ、コンピュータを用いて波形解析を行った。
心筋活動電位持続時間は活動電位発生時から75%再分
極時までの時間を(APD75)とした0本発明の化合
物は標本を潅流する栄養液(20ml )中に加え、2
0分間のインキュヘーション後の心筋活動電位持続時間
の変化を薬物投与前の値を100%として百分率で表示
し薬物の効果とした。
極時までの時間を(APD75)とした0本発明の化合
物は標本を潅流する栄養液(20ml )中に加え、2
0分間のインキュヘーション後の心筋活動電位持続時間
の変化を薬物投与前の値を100%として百分率で表示
し薬物の効果とした。
結果を表−2、薬理学的試験結果に示す。
Iゝ1 −11賃に1 る
雑種成人をペンドパルビタール30+wg/kg静脈内
投与して麻酔後、右側開胸し右心室に極間3IIllの
銀−塩化銀電極を縫い付け、400m5ecの刺激間隔
、41IIsecの持続時間、闇値の2倍の電流で電気
刺激を行う。その後、洞動脈よりアルコールを少量動性
してペースメーカー活性を消滅させ、心室ベーシング下
に心室筋不応期(ERP)を測定する、即ち、刺激10
回を1トレインとし、トレインとトレインの間隔は通常
400m5ecとしておくが、不応期測定時にはその間
隔を10m5ecづつ短縮して行き、トレインの最初の
刺激の反応が消滅した時のトレインの間隔を不応期とし
た。これらの電気刺激には心臓刺激装置(ダイヤメジイ
カル社製 DHM−226−3)を用い、プログラム刺
激により行った。薬物投与前の不応期を100%として
、薬物による不応期延長作用を百分率で表示した。薬物
は静脈内または十二指腸内に投与した。
投与して麻酔後、右側開胸し右心室に極間3IIllの
銀−塩化銀電極を縫い付け、400m5ecの刺激間隔
、41IIsecの持続時間、闇値の2倍の電流で電気
刺激を行う。その後、洞動脈よりアルコールを少量動性
してペースメーカー活性を消滅させ、心室ベーシング下
に心室筋不応期(ERP)を測定する、即ち、刺激10
回を1トレインとし、トレインとトレインの間隔は通常
400m5ecとしておくが、不応期測定時にはその間
隔を10m5ecづつ短縮して行き、トレインの最初の
刺激の反応が消滅した時のトレインの間隔を不応期とし
た。これらの電気刺激には心臓刺激装置(ダイヤメジイ
カル社製 DHM−226−3)を用い、プログラム刺
激により行った。薬物投与前の不応期を100%として
、薬物による不応期延長作用を百分率で表示した。薬物
は静脈内または十二指腸内に投与した。
結果を表−2、薬理学的試験結果に示す。
表−2薬理学的試験結果
特許出願人 三井東圧化学株式会社
手続主甫正書(自発)
平成1年ノ月〕I日
特許庁長官 吉 1)文 毅 殿
1、事件の表示
昭和62年特許願第330166号
2、発明の名称
不整脈治療剤
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 東京都千代田区霞が関三丁目2番5号4、補正に
より増加する発明の数 零5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 6、補正の内容 (1)明細書第11頁第2行目に「実施例1の化合物」
とあるのを「化合物lのフリ一体」と訂正(2)明細書
第12頁を別紙−1のとおりとする。
より増加する発明の数 零5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 6、補正の内容 (1)明細書第11頁第2行目に「実施例1の化合物」
とあるのを「化合物lのフリ一体」と訂正(2)明細書
第12頁を別紙−1のとおりとする。
(3)明細書第13頁第17行目に「オリーブ油」とあ
るのを「オリーブ油等」と訂正する。
るのを「オリーブ油等」と訂正する。
(4)明細書第14頁第4行目に「および」とあるのを
「および軽」と訂正する。
「および軽」と訂正する。
(5)明細書第18頁を別紙−2のとおりとする。
以上
物による不応期延長作用を百分率で表示した。薬物は静
脈内または十二指腸内に投与した。
脈内または十二指腸内に投与した。
結果を表−2、薬理学的試験結果に示す。
表−2薬理学的試験結果
特許出願人 三井東圧化学株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは水素原子、低級アルキル基またはアリール
基を、XとYは互に独立に水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を、nは
2または3の整数を示す。)で表される化合物またはそ
の酸付加物を有効成分とする不整脈治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62330166A JPH01175937A (ja) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | 不整脈治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62330166A JPH01175937A (ja) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | 不整脈治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01175937A true JPH01175937A (ja) | 1989-07-12 |
Family
ID=18229556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62330166A Pending JPH01175937A (ja) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | 不整脈治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01175937A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0369627A2 (en) * | 1988-10-29 | 1990-05-23 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Pyrimidinedione derivative compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
EP0640341A1 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Sustained release pharmaceutical composition and process for producing same |
EP0722732A1 (en) * | 1995-01-24 | 1996-07-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives |
JP2012053193A (ja) * | 2010-08-31 | 2012-03-15 | Nissan Chem Ind Ltd | 光配向性の新規な液晶配向剤、及び新規なジアミン化合物 |
-
1987
- 1987-12-28 JP JP62330166A patent/JPH01175937A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0369627A2 (en) * | 1988-10-29 | 1990-05-23 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Pyrimidinedione derivative compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
EP0640341A1 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Sustained release pharmaceutical composition and process for producing same |
EP0722732A1 (en) * | 1995-01-24 | 1996-07-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives |
JP2012053193A (ja) * | 2010-08-31 | 2012-03-15 | Nissan Chem Ind Ltd | 光配向性の新規な液晶配向剤、及び新規なジアミン化合物 |
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