JPH01175973A - 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 主呈上■且朋公団 本発明は、−綴代（１）、 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒは水
素原子または低級アルキル基を、ＡはＮＨマたは硫黄原
子を、ＢはＮＨまたは硫黄原子を、Ｒはフェニル基、ナ
フチル基、インドリル基、テトラヒドロナフチル基、２
個以上の低級アルキル置換フェニル基、フェニル低級ア
ルカノイル置換フェニル基、２個以上の低級アルコキシ
置換フェニル基、シアノ置換インドリル基またはハロゲ
ンおよび２個以上の低級アルキル置換フェニル基を示す
。ｎは２または３の整数である。）で表されるピリミジ
ン誘導体またはその酸付加塩およびそれらの製造法、さ
らにそれを有効成分とする抗不整脈剤に関する。

丈来夏ま歪 不整脈の発生機序は複雑で、刺激生成の異常と伝導系の
障害、あるいはこれらの組合せからなるとされている。

興宮伝導の障害では、リエントリー説が代表的である。

発生条件として心臓各部での不応期の不均一性があり、
一方向性ブロック、不応期の短縮、伝導遅延、旋回経路
の存在など絡みあって起こる。

抗不整脈薬はその作用機序により４群に分類される。す
なわち、Ｅ、Ｍ、Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓは
抗不整脈薬を心筋の活動電位、またはそれを発生させる
イオン電流に対する作用により次の４群に分類した。

クラスＩ；ナトリウムチャンネル抑制剤ナトリウム電流
を抑制する抗不整脈薬で、通常活動電位持続時間にほと
んど、または全く効果をもたず、ナトリウム電流の最大
立ち上がり速度（Ｖｓ＋ａｘ　）を減少させる。このク
ラスに属する抗不整脈薬は強力な抗不整脈作用を有する
反面、心機能抑制も強く、心不全、低血圧患者に投与す
る場合注意が必要である。

クラス■；β遮断薬 プロプラノロールに代表されるβ遮断薬は交感神経が関
与する不整脈に有用である。副作用としてβ遮断作用に
よる心機能抑制、気管支喘息発作誘発、低血糖発作の誘
発があるので使用上注意が必要である。

クラス■；活動電位持続時間を延長させる薬物心筋の活
動電位持続時間を著明に延長し、有効不応時間を延長す
るものである。従って、リエントリー不整脈は抑制され
ると考えられている。代表的な薬物としてアミオダロン
、プレチリウムがしられているが、いずれも重篤な副作
用を有し、使用上注意が必要である。

クラス■；カルシウム拮抗薬 カルシうムチヤンネルを抑制し、洞房結節の自動能冗進
による不整脈や房室結節をリエントリー回路に含む心室
性頻拍などを抑える。

複雑な発生機序をもち、抗不整脈薬の長期投与が必要な
不整脈療法にとって、理想的な抗不整脈薬の探索が続け
られているが、未だそのような化合物は知られていない
。

■が”°しよ゛　　る口　占 本発明の課題は、現在知られている抗不整脈薬より一段
と優れた薬効を有する不整脈治療剤を提供することであ
る。

。　占　”るための 本明者らは、上記課題解決のため鋭意検討する中で、−
綴代（１）の化合物およびその酸付加物を見出し、これ
らの化合物の薬理学的性質を研究した結果、心筋細胞の
活動電位持続時間を著明に延長し、さらに成人を用いた
動物実験においてその心室不応期を著明に延長する薬理
学的特性を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の化合物は前記−綴代（１）で表わさ
れる化合物であり、具体的には、実施例１〜３および実
施例４〜１２で得られる表−１に記載の化合物が例示化
合物として挙げられる。

−綴代（１）の化合物において、低級アルキル基とはＣ
１〜Ｃ３の直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル
、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチ
ル、第３級ブチル、第２級ブチル等を意味する。ハロゲ
ンとはフッ素原子、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子を
意味する低級アルコキシとはＣ３〜Ｃ３の直鎖または分
枝のアルキル基からなる。更に詳しく言えばメチルオキ
シ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキ
シ、ブチルオキシ等を意味する。

一般式（１）の化合物に少なくとも１個の不斉炭素が存
在し、光学異性体が存在する。

βアドレナリン受容体阻害作用は１体が優位である。本
発明のクラス■型抗不整脈作用は２体、６体およびラセ
ミ体についてほぼ同等の活性を示す、クラス■型抗不整
脈剤としては心機能抑制的に働（βアドレナリン受容体
阻害作用のないほうが好ましい。

本発明の一般式（１）の化合物を製造する方法は、つぎ
の通りである。

すなわち、先ず一つの方法は、−１Ｇ式（Ｉ［）Ｒ−Ｏ
ＣＨｚ−Ｘ　　　　　　　　（ｎ　）（式中、Ｒはフェ
ニル基、ナフチル基、インドリル基、テトラヒドロナフ
チル基、２個以上の低級アルキル置換フェニル基、フェ
ニル低級アルカノイル置換フェニル基、２個以上の低級
アルコキシ置換フェニル基、シアノ置換インドリル基ま
たはハロゲンおよび２個以上の低級アルキル置換フェニ
ル基を示す。

を示す。Ｈａｌはハロゲンを示す、）で表わされる化合
物と一般式（ＩＩＩ） に （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，、ｎは前記と同じ）で表される化
合物を無溶媒もしくは適当な溶媒、例えばメタノール、
エタノール等のアルコール類、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中−１０℃から当該反応混合物の沸
点までの温度範囲で、１時間から２０時間反応させるこ
とにより一般式（１）の化合物を得ることができる。

この方法で使用する一般式（Ｕ）の化合物は公知の方法
で得ることができる。例えば、フェノール性水酸基を有
する化合物を適当な塩基の存在下エピクロルヒドリン、
エピブロムヒドリンあるいは適当に保護されたグリセリ
ンの反応性誘導体と反応することにより得られる。

一般式（Ｉ［ｌ）の化合物も公知の方法を応用すること
によって得ることができる０例えば、ＡおよびＢが共に
ＮＨを意味する場合、−綴代（Ｖ）の化金物と過剰量の
ＨＪ−（ＣＨｚ）−−ＮＯｘを適当な溶媒中、例工ばク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジオキサン等の溶媒
中で加熱することによって得られる。

さらに、−ｔａ式（１）の化合物はつぎの方法でも得ら
れる。ななわち、−綴代（ＩＶ）、ＲＯＣ１ＩＣＨＣＨ
２Ａ　　（ＣＨｚ）　、ｌＢ　　Ｈｌ　　　　　　　　
　　　　　　　（■）Ｈ （式中、Ｒ，Ａ、Ｂは前記と同じ）で表される化合物と
一般式（Ｖ） （式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を、Ｈａｌは
ハロゲンを示す）で表される化合物を無溶媒または適当
な非反応性溶媒中、例えばアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の中で室
温から当該反応混合物の沸点の温度範囲、１時間から１
０時間反応させて一般式（１）の化合物を得ることがで
きる。この場合、脱酸剤として適当な塩基性物質、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン等を共存させてもよい。

この方法で使用する一般式（ＩＶ）の化合物も公知の方
法を応用することによって得ることができる。例えば、
ＡおよびＢがともにＮＨを意味する場合、−綴代（ｎ）
の化合物と過剰量のＮ）Ｉｚ−（ＣＨｘ）−ＮＨを適当
な溶媒中、例えば、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
、ジオキサン等の溶媒中で加熱処理することによって得
られる。

一般式（Ｉ［Ｉ）においてＡ、Ｂどちらかが硫黄原子で
ある場合もほぼ同様の方法で得ることができる。この場
合チオール基の方がアミノ基より反応性に冨んでいるこ
とを利用すれば、−綴代（１）において、Ａ、Ｂどちら
かに硫黄原子を導入するかは目的に応じて一般式（ＩＩ
）と−綴代（Ｉ［［）の化合物を反応させるか、もしく
は−綴代（ＩＶ）と−ａ式（Ｖ）の化合物を反応させる
かにより達成できる。

以上の方法で得られる本発明の化合物は、光学異性体が
存在し、光学異性体の分離は一般的光学手法により達成
される。例えば、酒石酸、カンファスルホン酸等の光学
活性な酸と一般式（１）の化合物とジアステレオマー塩
を生成させ分別再結晶して一方の光学活性体を得る方法
、−綴代（１）の製造プロセスにおいて光学活性な中間
体をもちいる方法、さらに光学異性体分離用カラムクロ
マトグラフィーの利用、これらの方法を用いれば所望の
光学活性体を製造することができる。

更に、−綴代（１）の化合物をその薬理的に許容される
塩に変換する場合、−綴代（１）の化合物を水または有
機溶媒またはそれらの混合溶媒中、無機酸または有機酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸等を反
応させて変換することができる。

本発明の一般式（１）の化合物またはその酸付加塩を有
効成分とする本発明の抗不整脈剤は、経口的に、例えば
錠剤、顆粒剤、散剤、！Ｑ濁剤またはカプセル剤等とし
て、また非経口的に、例えば坐剤、注射剤または輸液用
等張液として調製することができる。

例えば、非水性注射剤としては本発明の化合物５０〜１
００ｍｇを綿実油、トウモロコシ油、ランカセイ油、オ
リーブ油から選ばれる油１０ｍ１程度に溶解させて調製
し、また、水性注射剤としては前記の非水性注射剤にさ
らに水２０ａ＋１程度を加え、界面活性剤（例えば、Ｈ
ＣＯ−６０等）の存在下に乳濁液として調製できる。

また、錠剤の例としては、本発明の化合物約５０ｍｇに
、賦形剤として結晶性セルロース（１５０〜１２０＋ｍ
ｇ　）および軽質無水ケイ酸（３〜３０＋ａｇ　）を加
え、さらに賦形剤としてトウモロコシデンプン（９４〜
９７ｍｇ　）を加え、最終的にステアリン酸マグネシラ
ム（３ｍｇ）を加えて、３００ｍｇに調剤するような方
法が適用できる。

本発明の化合物は、抗不整脈剤として用いるには、投与
量、剤形は化合物の物性、投与対象の症状によりことな
るが、成人１日あたり１〜１００抛ｇの投与量が有効で
ある。

化■並末堕立果 本発明の一般式＜１）の化合物は、薬理学的試験におい
てクラス■型抗不整脈剤としての薬理学的特性を示した
０例えば実施例５の化合物は心筋活性電位持続時間を３
μｇ／ｍｌで１０％延長した。また成人を用いた心室前
不応期に対する試験において、静脈内投与０．１ｍｇ／
ｋｇ　、０．３ｍｇ／ｋｇ、　ＬＯｍｇ／ｋｇ、３．０
＋ｗｇ／ｋｇの投与量で、各々不応期を４．３．６．７
．１１．３．１５．３％延長させた。

１詣■ 以下、実施例により本願発明について詳しく説明する。

実施例１ ４−　３−　２−１３−ジメ　ルー２４−ジオキソ１２
４−−　−ヒ゛ロピｌミジン−６−イル　アミノエ４−
（２，３−エポキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−
２−カルボニトリル１．１ｇとＮ−（１，３−ジメチル
−２，４−ジオキソ１．２，３．４−テトラヒドロピリ
ミジン−６−イル）エチレンジアミン７００ｍｇをメタ
ノール７０＋ｓｌに溶解させ、減圧上溶媒を留去し、残
分を７０°Ｃで２時間加熱した。これ・をエタノールか
ら再結晶して、表題化合物のフリ一体８７抛ｇを得た。

これを塩化水素ガス−メタノール溶液で処理して、表題
化合物を得た。　ｍｐ　２３６〜２３７°Ｃ元素分析　
ＣｔＪ＊ＪｉＯ＊・Ｈｃｌ　　−Ｈ２ＯとしてＣＨＮ　
　　　　　　Ｃｆｆ１ 計算値　　５１．４５　５．８３　　１８．００　　７
．５９分析イ直　　　　５１，７　　　５．８１　　　
　１？、４４　　　　７．３９実施例２ チオ　−一　エ　キシー−プロパ　−ル・９１ｕ１友 フェニルグリシジルエーテル３．９ｇのメタノール１抛
ｌ溶液をアミノエタンチオール２．Ｏｇのメタノール３
０＋ｍｌ溶液に氷冷下加え、同温で５分間撹拌した後、
室温で４時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して１−（
２−アミノエチルチオ）−３−フェノキシ−２−プロパ
ツールを淡黄色油状物として６．１ｇを得た。１−（２
−アミノエチルチオ）−３−フェノキシ−２−プロパツ
ール３．０ｇ、６−クロル−１，３−ジメチルウラシル
１．５ｇ、）リエチルアミン３　ｍｌ、エタノール３ｍ
ｌの混合物を７０℃、３時間加熱撹拌した。

溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラム精製（クロロホ
ルム／メタノール＝３０：１〜１５：１）Ｌ、表題化合
物のフリ一体２．５７　ｇを得た。これを塩化水素ガス
−メタノールで塩酸塩として表題化合物を得た。

ｍｐ　１３８．５〜１４１℃ 元素分析　Ｃ＋ＪｚＪＪａＳ　−ＨＣｌ　としてＣＨＮ
　　　ＣＩ　　　Ｓ 計算値　５０．８０　６．０２　１０．４６　８．８２
　７．９８分析値　５０．６２　６．８４　１０．３７
　８．８１　８．３２実施例３ ２−アミノエタンチオール１．４ｇのメタノール２０ｍ
１溶液に６−クロロ−１，３〜ジメチルウラシル３．１
５ｇのメタノール１５ｍ１−ベンゼン５ｍｌ溶液を室温
で加えた。同温で５時間撹拌した後、溶媒を留去し、６
−（２−アミノエチルメルカプト）−１，３−ジメチル
ウラシル塩酸塩４．５５ｇ得た。ｍｐ　１１９〜２０２
℃。

先に得た６−（２−アミノエチルメルカプト）−１，３
−ジメチルウラシル塩酸塩２．５２　ｇのメタノール１
５ｍ１−水５＋ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム０．４　ｇ
を加え、次いでフェニルグリシジルエーテル１．２ｇを
加え、８０°Ｃで４時間加熱撹拌した。減圧下、溶媒を
留去し、残分をクロロホルム１５０ｍ１に溶解させ、水
洗、乾燥した。溶媒留去して残分をシリカゲルカラムク
ロマト精製（クロロホルム／メタノール＝１００：１〜
１００　：　１０）　Ｌ、表題化合物のフリ一体０．８
１ｇ　（油状物）を得た。ＨＣｌ−メタノールを用いて
塩酸塩として表題化合物を得た。

！１９１７５〜１７７℃ 元素分析　Ｃ＋ＪｘＪｓＯ４Ｓ−ＨＣｌとしてＨＮＳＣ
Ｉ 計算値　５０．８０　６．０２　１０．４６　７．９８
　８．８２分析値　５０．７８　６．０２　１０．４４
　８．２０　８．８４実施例４〜１２ 実施例１とほぼ同様の方法により表−１に示す化合物を
合成した。

（以下余白） 実施例１３ 表題の化合物１ｇ、乳Ｆ１２３ｇおよびトウモロコシデ
ンプン２０ｇをよく混合し、これをヒドロキシプロピル
セルロース５ｇを水１００ｍ１に溶解した液で混合造粒
し、５０℃で４時間乾燥する。これにステアリン酸マグ
ネシウム１ｇを加えてよく混合し、打錠機を用い１錠あ
たり１５０ｍｇの重量で打錠し錠剤を得る。

実施例１４ るカプセル　の　１　　表題の化合物５ｇ、乳糖１２０
ｇおよびトウモロコシデンプン２５ｇをよく混合する。

これをカプセル充填機にて硬カプセルに１５０ＩＩ１ｇ
宛充填し、カプセル剤を得る。

実施例１５ 表題の化合物２抛ｇおよび塩化ナトリウム０．８５　ｇ
をとり、これを適量の注射用蒸留水に溶解し、全量を１
００ｍ１とし、注射剤とする。

実施例１６ 実施例５で得られた化合物を用いて心筋活性電位持続時
間に対する作用および心室筋不応期に対する作用の治療
剤としての効果を試験した。試験方法はそれぞれつぎの
通りである。

、・、・　　　　　　日に・　る 雑種成人をベンドパルビタール３抛ｇ／ｋｇ静脈内投与
して麻酔後、心臓を摘出したタイロード液中で右室自由
壁を切り出した。切り出した右室自由壁は３７℃の恒温
槽内に固定し、１ヘルツのフィールド刺激を行った。活
動電位はガラス微小電極（１０〜２０Ｍ）をプルキンエ
繊維に刺入し、増幅器を介してオシロブラウン管上に描
記させ、コンピュータを用いて波形解析を行った。心筋
活性電位持続時間は活動電位発生時から７５％再分極時
までの時間を（ＡＰＤ７５　”）とした０本発明の化合
物は標本を潅流する栄養液（２０ｍｌ　）中に加え、２
０分間のインキュベーション後の心筋活性電位持続時間
の変化を薬物投与前の値を１００％として百分率で表示
し薬物の効果とした。

心　　１ｋに、る 雑種成人をペンドパルビタール３０ｍｇ／ｋｇ静脈内投
与して麻酔後、右側開胸右心室に極間３請鋼の銀−塩化
銀電極を縫い付け、４００ｍ５ｅｃの刺激間隔、４　ｍ
５ｅｃの持続時間、闇値の２倍の電流で電気刺激を行う
、その後、洞動脈よりアルコールを少量静注してべ一不
メーカー活性を消滅させ、心室ベーシング下に心室筋不
応期（Ｆ、ＲＰ）を測定する。即ち、刺激１０回を１ト
レインとし、トレインとトレインの間隔は通常４００ｍ
５ｅｃとしておくが、不応期測定時にはその間隔をｌＱ
ｍｓｅｃづつ短縮して行き、トレインの最初の刺激の反
応が消滅した時のトレインの間隔を不応期とした。これ
らの電気刺激には心臓刺激装置（ダイヤメジイカル社製
　ＤＨＭ−２２６−３）を用い、プログラム刺激により
行った。薬物投与前の不応期を１００％として、薬物に
よる不応期延長作用を百分率で表示した。薬物は静脈内
または十二指腸内に投与した。その結果、実施例５の化
合物は心筋活性電位持続時間を３μｇ／ｍｌで１０％延
長した。また成人を用いた心室筋不応期に対する試験に
おいて、静脈内投与０．１ａ＋ｇ／ｋｇ　、　０．３１
１ｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ａ＋ｇ／ｋｇの
投与量で、各々不応期を４．３．６．７．１１．３．１
５．３％延長させた。

特許出願人　　三井東圧化学株式会社 手続主甫正書　１発） 平成１年１月）１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第３３０１６５号 ２、発明の名称 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれらを含有
する抗不整脈剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区霞が関三丁目２番５号名称（３１
２）　　三井東圧化学株式会社４、補正により増加する
発明の数　　零５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第８頁第５行目に「本明者」とあ（２）明
細書第１２頁第１３〜１４行目に’　ＮＨｚ−（ＣＨｚ
）−ＮＨＪとあるのを’　ＮＨｓ−（ＣＨｚ）、−ＮＨ
ｚ　Ｊと訂正する。

（３）明細書第１４頁第１１行目に「オリーブ油」とあ
るのを「オリーブ油等」と訂正する。

（４）明細書第２０頁を別紙のとおりとする。

（５）明細書第２３頁第３行目に「Ｍ」とあるのを「Ｍ
Ω」と訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ａ
   はＮＨまたは硫黄原子を、ＢはＮＨまたは硫黄原子を、
   また、Ｒはフェニル基、ナフチル基、インドリル基、テ
   トラヒドロナフチル基、２個以上の低級アルキル置換フ
   ェニル基、フェニル低級アルカノイル置換フェニル基、
   ２個以上の低級アルコキシ置換フェニル基、シアノ置換
   インドリル基またはハロゲンおよび２個以上の低級アル
   キル置換フェニル基を示す。ｎは２または３の整数であ
   る。 ）で表されるピリミジン誘導体およびその酸付加塩。 ２）一般式（II）、 Ｒ−ＯＣＨ＿２−Ｘ（II） （式中、Ｒはフェニル基、ナフチル基、インドリル基、
   テトラヒドロナフチル基、２個以上の低級アルキル置換
   フェニル基、フェニル低級アルカノイル置換フェニル基
   、２個以上の低級アルコキシ置換フェニル基、シアノ置
   換インドリル基またはハロゲンおよび２個以上の低級ア
   ルキル置換フェニル基を、 Ｘは、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
   、化学式、表等があります▼ を示す。Ｈａｌはハロゲンを示す。）で表わされるる化
   合物と一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ａ
   はＮＨまたは硫黄原子を、ＢはＮＨまたは硫黄原子を示
   す。ｎは２または３の整数である。）で表される化合物
   とを反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の化合物の製造法。 ３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＡはＮＨまたは硫黄原子を、ＢはＮＨまたは硫
   黄原子を、Ｒはフェニル基、ナフチル基、インドリル基
   、テトラヒドロナフチル基、２個以上の低級アルキル置
   換フェニル基、フェニル低級アルカノイル置換フェニル
   基、２個以上の低級アルコキシ置換フェニル基、シアノ
   置換インドリル基またはハロゲンおよび２個以上の低級
   アルキル置換フェニル基を示す。ｎは２または３の整数
   である。）で表される化合物と一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ｈ
   ａｌはハロゲンを示す。）で表される化合物を反応させ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物
   の製造法。４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基を、ＡはＮ
   Ｈまたは硫黄原子を、ＢはＮＨまたは硫黄原子を、Ｒは
   フェニル基、ナフチル基、インドリル基、テトラヒドロ
   ナフチル基、２個以上の低級アルキル置換フェニル基、
   フェニル低級アルカノイル置換フェニル基、２個以上の
   低級アルコキシ置換フェニル基、シアノ置換インドリル
   基またはハロゲンおよび２個以上の低級アルキル置換フ
   ェニル基を示す。ｎは２または３の整数である。）で表
   されるピリミジン誘導体およびその酸付加塩を有効成分
   とする抗不整脈剤。