JP4223237B2 - ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３-位に置換されたフェニル基を有する新規３,７,９,９-テトラ置換された３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-化合物及びその塩、並びにこの化合物を含有する薬剤学的組成物及びこの化合物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＥＰ-Ａ０６６５０１４から、既に抗不整脈特性を有する３-ベンゾイル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-誘導体が公知である。
【０００３】
更にＥＰ-Ａ０６６５２２８から、３-フェニルスルホニル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-誘導体及びこれを含有する抗不整脈特性を有する医薬品が公知である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、改善された作用プロフィルを有する新規抗不整脈作用物質を開発することを課題としている。更に、本発明は、重要な薬物学的特性を有する新規３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-誘導体を開発することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
ところで、新規の３-位に置換されたフェニル基を有し、３,７,９,９-テトラ置換された３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-化合物は、心臓拍動障害の治療及び／又は予防のための重要な薬物学的特性を有し、該化合物を心臓拍動障害、殊に頻脈性不整脈の治療に特に好適にする抗不整脈作用プロフィルを示すことが判明した。
【０００６】
従って、本発明は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化５】
【０００８】
［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６を有するアルキル基又は炭素原子数４〜７を有するシクロアルキルアルキル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を表し、Ｒ３は低級アルキル基を表すか、又はＲ２とＲ３は一緒になって、炭素原子数３〜６を有するアルキレン鎖を形成し、Ｒ４はオルト-又はパラ-位でニトロ、シアノ又は低級アルカノイルによりモノ置換された、もしくはオルト-及びパラ-位でニトロによりジ置換されたフェニル基を表す］の新規化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物中のＲ１がアルキル基を表す場合に、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、炭素原子数１〜６、有利に３〜５、殊に４個を含有していてよい。シクロアルキルアルキル基Ｒ１は、シクロプロピルメチル基を表すのが有利である。炭素原子数３〜５を有するアルキル基が特に好適な基Ｒ１と立証された。
【００１０】
置換基Ｒ２及びＲ３が低級アルキルを表す場合には、これらアルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、１〜４、有利に１〜３個の炭素原子を含有し、殊にメチル基を表すことができる。Ｒ２及びＲ３が一緒になってアルキレン基を形成する場合には、これは３〜６、有利に４〜５個の炭素原子を含有することができる。殊に式中のＲ２とＲ３が一緒になって炭素原子数４〜５を有するアルキレン鎖を表すような化合物が好適であると立証された。
【００１１】
置換基Ｒ４は、置換されたフェニル基を表し、この際、フェニル基の置換基はオルト-又はパラ-位に配置されている。低級アルカノイル-置換基は、炭素原子２〜５、有利に２〜３を含有していてよい。Ｒ４がパラ位でシアノ又は低級アルカノイルにより、殊にシアノにより置換されたフェニル基を表すのが有利である。
【００１２】
本発明により、式Ｉの新規化合物及びその酸付加塩が得られ、ここでは、自体公知の方法で、一般式ＩＩ：
【００１３】
【化６】
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す］の化合物と一般式ＩＩＩ：
【００１５】
【化７】
【００１６】
［式中、Ｒ４は前記のものを表し、Ｘはハロゲンを表す］の化合物とを反応させ、かつ、場合によっては、式Ｉの遊離の化合物をその酸付加塩に変換させるか又は酸付加塩を式Ｉの遊離の化合物に変換させる。
【００１７】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、自体公知の方法で、芳香族ハロゲニドをアミンで置換するために慣用の条件下に行うことができる。式ＩＩの化合物中のハロゲンとしては、殊に塩素又は弗素がこれに該当する。この反応は、この反応条件下に不活性の有機溶剤中で、室温と反応混合物の沸点との間の温度で実施される。有機溶剤としては、例えばエーテル、殊に環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、低級アルカノール、例えばブタノール、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン又は前記溶剤の混合物が好適である。反応を塩基性条件下に、例えば少なくとも当量の塩基の存在下に実施するのが有利である。好適な塩基の例は、無機塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド又はアルカリ金属ヒドリド又は有機塩基、例えば第３低級アルキルアミンである。
【００１８】
式Ｉの化合物は、自体公知の方法で反応混合物から単離し、精製することができる。酸付加塩は、常法で遊離の塩基に変換することができ、これは所望の場合には公知方法で薬物学的に認容性の酸付加塩に変換することができる。
【００１９】
式Ｉの化合物の薬物学的に認容可能な酸付加塩としては、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、殊に塩化水素酸、硫酸又は燐酸との又は有機酸、例えば低級脂肪族モノ-、ジ-又はトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、酢酸又はクエン酸との又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又は場合によってはベンゼン環中でハロゲン又は低級アルキルによって置換されたベンゼンスルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸とのその通常の塩が好適である。
【００２０】
式Ｉの化合物中の置換基Ｒ２とＲ３とが異なるものである場合には、この化合物は１個のキラル中心を有し、２種の光学活性形で又はラセミ体として存在することができる。本発明は、式Ｉのこの化合物のラセミ混合物をも光学的異性体をも包含する。光学活性化合物は、ラセミ混合物から自体公知の方法で、通常の分離法により、例えばキラル分離剤を用いるクロマトグラフィによって又は光学的に活性な酸との好適な塩の分別結晶によって得ることができる。エナンチオマー純粋な化合物は、相応するエナンチオマー純粋な式ＩＩの出発化合物からの合成により製造することもできる。
【００２１】
式ＩＩの出発化合物は、ＤＥ-ＯＳ２６５８５５８、ＥＰ-Ａ０１０３８３３及びＥＰ-Ａ０３０６８７１から公知であり、かつ/又はこれら文献中に記載の方法により、又はこれら文献中に記載の方法と同様に自体公知の方法で製造することができる。式ＩＩＩの出発化合物は公知であり、及び／又は自体公知の方法で又は自体公知の方法に類似の方法で製造することができる。
【００２２】
ところで、意外にも、式Ｉの本発明の化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、特に好適な抗不整脈作用を有することが判明した。これらは、殊にクラス-ＩＩＩの抗不整脈特性を示し、この特性は、ＥＫＧでＱＴ-間隔の延長をもたらし、心臓内で有効な不応期の延長に作用する。これらの化合物は、良好な認容性、長い作用時間及び抗不整脈有効な用量範囲で治療に望ましくない血圧の影響が表れない程度の血圧降下特性に対する抗不整脈作用の高い選択性で、好適な作用プロフィルを有する。これら化合物は、頻脈条件下での抗不整脈作用が特に良好にはっきり現れることで優れている。更に、本発明による化合物は、その抗不整脈特性が意外にも低い前不整脈惹起性付随作用（proarrhythmogenen Begleitwirkungen)を伴うことが推量できる特性を有する。
【００２３】
これら化合物の抗不整脈作用は、薬物学的標準試験法で立証できる。試験法で個々の試験物質の記載例番号は、それぞれ後の製造例に関連している。
【００２４】
薬物学的試験法
１. 最小中毒量の測定
体重２０〜２５ｇの雄マウスに、試験物質３００ｍｇ/ｋｇの最大用量を経口的に適用する。動物の毒性症状を注意深く３時間観察する。適用後７２時間にわたり、付加的に全ての症状及び死亡例を記録する。同様に付随症状も観察し、記録する。死亡又は強い毒性症状が観察される場合には、他のマウスに毒性症状がもはや現れなくなるまで減少した用量を適用する。死亡又は強い毒性症状を起こす最低用量を、次の表Ａ中に最小中毒量として記載する。
【００２５】
【表１】
【００２６】
２. 麻酔モルモットで頻脈条件下での物質の抗不整脈特性の生体内試験
高い心臓拍動の際の静脈内適用による有効不応期（ effektive Refraktaerzeit＝ＥＲＰ）及び血圧への物質の作用を、麻酔モルモットで試験した。動物に完全麻酔下に、２極刺激カテーテルを１頸静脈から右心室中に押入れた。これを介して動物の心拍を電気的刺激により、全体の試験の間にわたりその通常の心拍の約１５０％に保持した。他の頸静脈中に、試験物質の静脈適用のためのカニューレを挿入した。この試験の間中、収縮期及び弛緩期の動脈血圧（＝ＳＡＰ及びＤＡＰ）を頸動脈中で血圧測定器（Statham-圧変換器）で測定した。試験物質を静脈内に上昇性用量で（累積的に）適用した。最初の用量の適用の前に、及び各用量適用の各々８分後に二重パルスプロトコル(Doppelpulsprotokoll) を用いてＥＲＰを測定した。当初値の１１５％までのＥＲＰの延長が達成される用量を有効用量（＝ＥＲＰ-ＥＤ１１５）とみなした。ＳＡＰがその当初値の８５％まで低下する用量（＝ＳＡＰ-ＥＤ８５）及びＤＡＰがその当初値の８５％まで低下する用量（＝ＤＡＰ-ＥＤ８５）を血圧降下作用を得るための有効用量とみなした。
【００２７】
次の表Ｂに、前記の方法で得られた結果を示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
＊ ≫は、その試験用量で血圧降下の傾向が全く認められなかったことを意味している。
【００３０】
３. モルモット心臓からの電気的に刺激された乳頭筋での機能性不応期(funktionelle Refraktaerzeit)への物質の作用の試験管内測定物質の不応期を延長する作用は、モルモットの右心室の摘出乳頭筋での機能性不応期（＝ＦＲＰ）の測定によって試験管内試験でも立証できる。
【００３１】
頚部打撲により殺したモルモットから心臓を迅速に取り出し、右心室の乳頭筋を組織浴中に固定し、これに熱処理されて酸素富化された栄養液を導通させた。筋肉標本を３Ｈｚの周波数で電気的に刺激した。この組織浴に、増加性濃度（累積的に）で試験物質を添加した。試験物質添加の後２０分毎に二重パルスプロトコルを用いて機能性不応期を測定した。この測定値から、それぞれ累積濃度-作用曲線を作成した。これから、２０ミリ秒のＦＲＰの延長が達成される濃度を有効濃度（＝ＦＲＰ-ＥＣ＋１２ｍｓ）とみなした。
【００３２】
次の表Ｃに、前記の方法で得られた結果を示す。
【００３３】
【表３】
【００３４】
４. 摘出され、灌流されたウサギ心臓での物質の潜在的前不整脈惹起性の試験管内測定
クラス-ＩＩＩの抗不整脈作用物質の潜在的前不整脈惹起性の程度は、電気生理学的パラメータ、例えば摘出され、灌流されたウサギ心臓で誘導された単相活動電位(monophasischen Aktionspotential) での「不安定性」及び「三角形成(Triangulierung)」（下記参照）の測定により評価することができる。次に記載の薬物学的試験は、L.M. Hondeghem et al., Circulation 103 (2001) 2004-2013 (以後、Hondeghem et al.として引用する）に基づき、L. M. Hondeghem, Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5 (8) (1994) 711-721 （以後、Hondeghem として引用する）と関連して記載されている方法と同様にして実施した。
【００３５】
頚部打撲により殺されたウサギから心臓を迅速に取り出し、直ちにランゲンドルフ-装置中、一定圧力（Ｈ２Ｏ８０ｃｍ）で、熱処理され、酸素富化された栄養液を灌流させた。それぞれ右及び左のＨＩＳ-束-辺の領域内に配置された２本の刺激電極を用いて、この心臓を異なる刺激プロトコルで刺激することができた（Hondeghem et al. 参照）。更なる２本の電極（左心室の中隔の領域内の心内膜のところの誘導電極及び左心室の心外膜のところの参照電極）は、単相活動電位の誘導に作用した。
【００３６】
種々異なる再分極の際の単相活動電位時間（ＡＰＤ１０〜９０；再分極の１０％の出現までの活動電位時間を”ＡＰＤ１０”と称する）を用いて、前不整脈惹起性に関する指数として次のパラメータを誘導した：
（１）不安定性：心拍から心拍までのＡＰＤ６０の変化を不安定性と称する。対照条件下では、この値は平均して約７０ミリ秒（＝ｍｓ）である。この平均値から長い時間（＞７ｍｓ）への高い偏奇は、検査された試験物質に基因する前不整脈の高い出現率を立証する。
【００３７】
（２）三角形成：ＡＰＤ３０からＡＰＤ９０までの再分極時間（ｍｓ）を三角形成と称する。対照条件下では、この値は通常約９０ｍｓである。試験物質の影響下で著しくこの対照値を越えて延長された再分極時間は、遅延化された再分極過程を示唆しており、これが、再び後分極（Nachpolarisation) （＝前不整脈）の割合を高めることがありうる。
【００３８】
次のＤ表に、前記の方法で得られた、それぞれ３心臓(n＝３）での結果を示す。
【００３９】
【表４】
【００４０】
５. 急速又は遅速な遅延整流カリウム電流への遮断作用（rapid bzw. slow delayed rectifier potassium current" "iKr" bzw. "iKs") いわゆるクラス-ＩＩＩ抗不整脈作用物質の作用原理（Vaughan-Williams による）は、種々の心臓活動電位の再分極に関与する細胞カリウム-外向電流のその遮断に基づく。これは、心臓不応期の延長をもたらし、これにより心臓拍動障害を阻止することができる。この場合に、クラス-ＩＩＩ抗不整脈物質の前不整脈惹起性危険は、どのカリウム電流又はカリウム電流のどの組み合わせが遮断されるかに依存する。文献から、選択的ｉＫｒ-遮断は高い前不整脈惹起性危険を有することがあり、他方、ｉＫｒとｉＫｓの同時の遮断は、明らかに減少された前不整脈惹起性危険によるものであることが公知である。
【００４１】
ｉＫｒは、次に記載の方法で選択的に測定することができる：麻酔された犬から迅速に心臓を取りだし、右心室の筋肉部分にコラーゲン含有溶液を動脈から灌流させる。良好に分離された臓器を磨砕し、バラバラにされた心臓筋肉細胞を、”全セルパッチ-クランプ（Ganzzelle Patch-clamp)”-法（O. P. Hamill et al., Pfluegers Archive 391(2) (1981) 85-100 参照）を用いて電気生理学的に検査した：ｉＫｓへの遮断作用の選択的検査のために、カルシウム-内向電流を１μＭニソルジピン（＝カルシウム-内向電流の選択的遮断剤）の添加により、ｉＫｒを２μＭ Ｅ-４０３１（＝選択的ｉＫｒ-遮断剤）により、かつ急速ナトリウム内向電流及び一過性カリウム外向電流を、−４０ｍＶの停止電位により遮断する。次いで、ｉＫｓを、電流増幅を用いて、−４０ｍＶ停止電位から最大＋５０ｍＶ減極までの５秒パルスプロトコルの終了時に直ちに測定する。
【００４２】
ｉＫｒ（ＨＥＲＧ）は、後に記載の方法で選択的に測定することができる：ｉＫｒの測定のために、細胞系（Humane embryonale Nierenzellen ,HEK293; 例えばAmerican Tissue Culture Collection (= ＡＴＣＣ）-Ｎｏ．：ＣＲＬ-１５７３）（これは、ｉＫｒ（ＨＥＲＧ）の遺伝子で安定に形質転換されている：Zhou et al., Biophysical Journal 74 (1) (1998) 230-241 参照）を使用する。使用される細胞は更なる測定に障害となるイオン流を有しないので、流路遮断性物質の相応する添加を放棄することができる。次いで、ｉＫｒを、−４０ｍＶ停止電位での電流増幅を用いて、−７５ｍＶ停止電位から最大＋１０ｍＶ減極までの５００ｍｓパルスプロトコルの直後に測定する。
【００４３】
種々異なる物質濃度での相応する電流の抑制から、最大電流の５０％が遮断される物質濃度（ＩＣ５０％）を測定した。次の表Ｅ中に、前記の方法で得られた結果を記載する。
【００４４】
【表５】
【００４５】
麻酔されたネコでの更なる生体内試験で、例４の化合物は、経口及び静脈適用の後に、それぞれ用量依存性の明らかな、かつ長時間持続性の繊毛隆起（Flimmerschwelle)の高まりを示し、これは、心室でよりも心房で顕著であった。このような繊毛隆起の心房選択性増大は、試験化合物が低い前不整脈惹起性危険を伴う好適な作用プロフィルを有することの指標である。
【００４６】
前記の試験結果は、式Ｉの化合物が抗不整脈作用を有し、心筋の有効不応期を明らかに延長し、これら物質の有効な血圧降下作用は、不応期延長のために有効な用量よりも著しく高い用量で初めて現れることを示している。上述の試験結果は、本発明による物質の前不整脈惹起性付随作用の発生の意外に低い傾向と大型哺乳動物及びヒトの心臓細胞中の種々異なる外向きのカリウム電流の影響、例えばｉＫｒ及びｉＫｓの影響のその特異的プロフィルとの間の関係をも示している。
【００４７】
上述のその作用プロフィルに基づき、これら物質は、頻脈性心臓拍動障害の抑制のために好適であり、大型哺乳動物及びヒトの心臓拍動障害の予防及び治療のために使用することができる。殊にこれら物質は、頻脈性不整脈、即ち心臓拍動の増加と結びついている不整脈の発症を阻止するために好適である。
【００４８】
使用すべき用量は、個々に応じて異なり、勿論処置すべき状態、使用物質及び適用形の種類に応じて変動させることができる。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、殊にヒトへの適用のためには、単位用量当たり０.５〜１００、殊に１〜２５ｍｇの作用物質含有率の医薬品形が好適である。
【００４９】
治療剤として、式Ｉの化合物は慣用の薬剤学的助剤と共に製剤組成物中に、例えば錠剤、カプセル、座剤又は溶液中に含有されていてよい。これら製剤組成物は、自体公知の方法で、慣用の固体又は液体担持剤、例えば乳糖、澱粉又はタルクもしくは液状パラフィンの使用下に、及び／又は慣用の薬剤学的助剤、例えば錠剤崩解剤、溶解助剤又は保存剤の使用下に製造することができる。
【００５０】
【実施例】
次の実施例につき本発明を詳述するが、本発明はこの範囲内に限定されるものではない。
【００５１】
例１：
７-（ｎ-ブチル）-３-（２,４-ジニトロフェニル）-９,９-ジメチル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン
アセトン４０ｍｌ中の２,４-ジニトロフルオロベンゾール４.２ｇの溶液に、撹拌下にアセトン１０ｍｌ中の７-（ｎ-ブチル）-９,９-ジメチル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン４.７ｇの溶液を滴加した。反応混合物を室温で更に撹拌し、一晩放置した。引き続き、アセトンを蒸留除去し、残分にクエン酸水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルエステルで２回抽出した。更なる後処理のために、この水性残分を希苛性ソーダでアルカリ性にした。この混合物を改めて酢酸エチルエステルで２回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。残分をエーテル/ヘキサンから再結晶させた。融点１１９℃を有する７-（ｎ-ブチル）-３-（２,４-ジニトロフェニル）-９,９-ジメチル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン５.５ｇが得られた。
【００５２】
表題化合物０.６１ｇをイソプロパノール１０ｍｌ中に、油浴中での加温下に溶解させた。この溶液に３.８ｎ塩酸イソプロパノール溶液０.７ｍｌを加えた。次いで、この反応混合物を放置冷却させ、生じた結晶を濾別した。融点１３６〜１３８℃を有する表題化合物の塩酸塩０.５ｇが得られた。
【００５３】
上の例中に記載の方法又はこれに類似の方法により、次の表Ｆに挙げられている式Ｉの化合物も製造することができる。
【００５４】
【表６】
【００５５】
例Ｉ：
７-（ｎ-ブチル）-３-（４-シアノフェニル）-９,９-テトラメチレン-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-酒石酸水素塩を含有する錠剤
１錠剤当たり次の組成の錠剤を製造する：
７-（ｎ-ブチル）-３-（４-シアノフェニル）-９,９-テトラメチレン-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-酒石酸水素塩 ２０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ
乳糖 １３５ｍｇ
ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 。
【００５６】
作用物質、トウモロコシ澱粉及び乳糖を１０％ゼラチン-溶液と共に煮詰めた。ペーストを磨砕し、生じる顆粒を適当なプレート上に載せ、４５℃で乾燥させた。乾燥された顆粒を粉砕装置に通し、かつミキサー中で更なる次の助剤：
タルク ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ９ｍｇ
と混合し、次いで、圧縮して２４０ｍｇの錠剤にした。
【発明の属する技術分野】
本発明は、３-位に置換されたフェニル基を有する新規３,７,９,９-テトラ置換された３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-化合物及びその塩、並びにこの化合物を含有する薬剤学的組成物及びこの化合物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＥＰ-Ａ０６６５０１４から、既に抗不整脈特性を有する３-ベンゾイル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-誘導体が公知である。
【０００３】
更にＥＰ-Ａ０６６５２２８から、３-フェニルスルホニル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-誘導体及びこれを含有する抗不整脈特性を有する医薬品が公知である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、改善された作用プロフィルを有する新規抗不整脈作用物質を開発することを課題としている。更に、本発明は、重要な薬物学的特性を有する新規３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-誘導体を開発することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
ところで、新規の３-位に置換されたフェニル基を有し、３,７,９,９-テトラ置換された３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-化合物は、心臓拍動障害の治療及び／又は予防のための重要な薬物学的特性を有し、該化合物を心臓拍動障害、殊に頻脈性不整脈の治療に特に好適にする抗不整脈作用プロフィルを示すことが判明した。
【０００６】
従って、本発明は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化５】
［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６を有するアルキル基又は炭素原子数４〜７を有するシクロアルキルアルキル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を表し、Ｒ３は低級アルキル基を表すか、又はＲ２とＲ３は一緒になって、炭素原子数３〜６を有するアルキレン鎖を形成し、Ｒ４はオルト-又はパラ-位でニトロ、シアノ又は低級アルカノイルによりモノ置換された、もしくはオルト-及びパラ-位でニトロによりジ置換されたフェニル基を表す］の新規化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物中のＲ１がアルキル基を表す場合に、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、炭素原子数１〜６、有利に３〜５、殊に４個を含有していてよい。シクロアルキルアルキル基Ｒ１は、シクロプロピルメチル基を表すのが有利である。炭素原子数３〜５を有するアルキル基が特に好適な基Ｒ１と立証された。
【００１０】
置換基Ｒ２及びＲ３が低級アルキルを表す場合には、これらアルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、１〜４、有利に１〜３個の炭素原子を含有し、殊にメチル基を表すことができる。Ｒ２及びＲ３が一緒になってアルキレン基を形成する場合には、これは３〜６、有利に４〜５個の炭素原子を含有することができる。殊に式中のＲ２とＲ３が一緒になって炭素原子数４〜５を有するアルキレン鎖を表すような化合物が好適であると立証された。
【００１１】
置換基Ｒ４は、置換されたフェニル基を表し、この際、フェニル基の置換基はオルト-又はパラ-位に配置されている。低級アルカノイル-置換基は、炭素原子２〜５、有利に２〜３を含有していてよい。Ｒ４がパラ位でシアノ又は低級アルカノイルにより、殊にシアノにより置換されたフェニル基を表すのが有利である。
【００１２】
本発明により、式Ｉの新規化合物及びその酸付加塩が得られ、ここでは、自体公知の方法で、一般式ＩＩ：
【００１３】
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す］の化合物と一般式ＩＩＩ：
【００１５】
【化７】
［式中、Ｒ４は前記のものを表し、Ｘはハロゲンを表す］の化合物とを反応させ、かつ、場合によっては、式Ｉの遊離の化合物をその酸付加塩に変換させるか又は酸付加塩を式Ｉの遊離の化合物に変換させる。
【００１７】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、自体公知の方法で、芳香族ハロゲニドをアミンで置換するために慣用の条件下に行うことができる。式ＩＩの化合物中のハロゲンとしては、殊に塩素又は弗素がこれに該当する。この反応は、この反応条件下に不活性の有機溶剤中で、室温と反応混合物の沸点との間の温度で実施される。有機溶剤としては、例えばエーテル、殊に環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、低級アルカノール、例えばブタノール、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン又は前記溶剤の混合物が好適である。反応を塩基性条件下に、例えば少なくとも当量の塩基の存在下に実施するのが有利である。好適な塩基の例は、無機塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド又はアルカリ金属ヒドリド又は有機塩基、例えば第３低級アルキルアミンである。
【００１８】
式Ｉの化合物は、自体公知の方法で反応混合物から単離し、精製することができる。酸付加塩は、常法で遊離の塩基に変換することができ、これは所望の場合には公知方法で薬物学的に認容性の酸付加塩に変換することができる。
【００１９】
式Ｉの化合物の薬物学的に認容可能な酸付加塩としては、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、殊に塩化水素酸、硫酸又は燐酸との又は有機酸、例えば低級脂肪族モノ-、ジ-又はトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、酢酸又はクエン酸との又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又は場合によってはベンゼン環中でハロゲン又は低級アルキルによって置換されたベンゼンスルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸とのその通常の塩が好適である。
【００２０】
式Ｉの化合物中の置換基Ｒ２とＲ３とが異なるものである場合には、この化合物は１個のキラル中心を有し、２種の光学活性形で又はラセミ体として存在することができる。本発明は、式Ｉのこの化合物のラセミ混合物をも光学的異性体をも包含する。光学活性化合物は、ラセミ混合物から自体公知の方法で、通常の分離法により、例えばキラル分離剤を用いるクロマトグラフィによって又は光学的に活性な酸との好適な塩の分別結晶によって得ることができる。エナンチオマー純粋な化合物は、相応するエナンチオマー純粋な式ＩＩの出発化合物からの合成により製造することもできる。
【００２１】
式ＩＩの出発化合物は、ＤＥ-ＯＳ２６５８５５８、ＥＰ-Ａ０１０３８３３及びＥＰ-Ａ０３０６８７１から公知であり、かつ/又はこれら文献中に記載の方法により、又はこれら文献中に記載の方法と同様に自体公知の方法で製造することができる。式ＩＩＩの出発化合物は公知であり、及び／又は自体公知の方法で又は自体公知の方法に類似の方法で製造することができる。
【００２２】
ところで、意外にも、式Ｉの本発明の化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、特に好適な抗不整脈作用を有することが判明した。これらは、殊にクラス-ＩＩＩの抗不整脈特性を示し、この特性は、ＥＫＧでＱＴ-間隔の延長をもたらし、心臓内で有効な不応期の延長に作用する。これらの化合物は、良好な認容性、長い作用時間及び抗不整脈有効な用量範囲で治療に望ましくない血圧の影響が表れない程度の血圧降下特性に対する抗不整脈作用の高い選択性で、好適な作用プロフィルを有する。これら化合物は、頻脈条件下での抗不整脈作用が特に良好にはっきり現れることで優れている。更に、本発明による化合物は、その抗不整脈特性が意外にも低い前不整脈惹起性付随作用（proarrhythmogenen Begleitwirkungen)を伴うことが推量できる特性を有する。
【００２３】
これら化合物の抗不整脈作用は、薬物学的標準試験法で立証できる。試験法で個々の試験物質の記載例番号は、それぞれ後の製造例に関連している。
【００２４】
薬物学的試験法
１. 最小中毒量の測定
体重２０〜２５ｇの雄マウスに、試験物質３００ｍｇ/ｋｇの最大用量を経口的に適用する。動物の毒性症状を注意深く３時間観察する。適用後７２時間にわたり、付加的に全ての症状及び死亡例を記録する。同様に付随症状も観察し、記録する。死亡又は強い毒性症状が観察される場合には、他のマウスに毒性症状がもはや現れなくなるまで減少した用量を適用する。死亡又は強い毒性症状を起こす最低用量を、次の表Ａ中に最小中毒量として記載する。
【００２５】
【表１】
２. 麻酔モルモットで頻脈条件下での物質の抗不整脈特性の生体内試験
高い心臓拍動の際の静脈内適用による有効不応期（ effektive Refraktaerzeit＝ＥＲＰ）及び血圧への物質の作用を、麻酔モルモットで試験した。動物に完全麻酔下に、２極刺激カテーテルを１頸静脈から右心室中に押入れた。これを介して動物の心拍を電気的刺激により、全体の試験の間にわたりその通常の心拍の約１５０％に保持した。他の頸静脈中に、試験物質の静脈適用のためのカニューレを挿入した。この試験の間中、収縮期及び弛緩期の動脈血圧（＝ＳＡＰ及びＤＡＰ）を頸動脈中で血圧測定器（Statham-圧変換器）で測定した。試験物質を静脈内に上昇性用量で（累積的に）適用した。最初の用量の適用の前に、及び各用量適用の各々８分後に二重パルスプロトコル(Doppelpulsprotokoll) を用いてＥＲＰを測定した。当初値の１１５％までのＥＲＰの延長が達成される用量を有効用量（＝ＥＲＰ-ＥＤ１１５）とみなした。ＳＡＰがその当初値の８５％まで低下する用量（＝ＳＡＰ-ＥＤ８５）及びＤＡＰがその当初値の８５％まで低下する用量（＝ＤＡＰ-ＥＤ８５）を血圧降下作用を得るための有効用量とみなした。
【００２７】
次の表Ｂに、前記の方法で得られた結果を示す。
【００２８】
【表２】
＊ ≫は、その試験用量で血圧降下の傾向が全く認められなかったことを意味している。
【００３０】
３. モルモット心臓からの電気的に刺激された乳頭筋での機能性不応期(funktionelle Refraktaerzeit)への物質の作用の試験管内測定物質の不応期を延長する作用は、モルモットの右心室の摘出乳頭筋での機能性不応期（＝ＦＲＰ）の測定によって試験管内試験でも立証できる。
【００３１】
頚部打撲により殺したモルモットから心臓を迅速に取り出し、右心室の乳頭筋を組織浴中に固定し、これに熱処理されて酸素富化された栄養液を導通させた。筋肉標本を３Ｈｚの周波数で電気的に刺激した。この組織浴に、増加性濃度（累積的に）で試験物質を添加した。試験物質添加の後２０分毎に二重パルスプロトコルを用いて機能性不応期を測定した。この測定値から、それぞれ累積濃度-作用曲線を作成した。これから、２０ミリ秒のＦＲＰの延長が達成される濃度を有効濃度（＝ＦＲＰ-ＥＣ＋１２ｍｓ）とみなした。
【００３２】
次の表Ｃに、前記の方法で得られた結果を示す。
【００３３】
【表３】
４. 摘出され、灌流されたウサギ心臓での物質の潜在的前不整脈惹起性の試験管内測定
クラス-ＩＩＩの抗不整脈作用物質の潜在的前不整脈惹起性の程度は、電気生理学的パラメータ、例えば摘出され、灌流されたウサギ心臓で誘導された単相活動電位(monophasischen Aktionspotential) での「不安定性」及び「三角形成(Triangulierung)」（下記参照）の測定により評価することができる。次に記載の薬物学的試験は、L.M. Hondeghem et al., Circulation 103 (2001) 2004-2013 (以後、Hondeghem et al.として引用する）に基づき、L. M. Hondeghem, Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5 (8) (1994) 711-721 （以後、Hondeghem として引用する）と関連して記載されている方法と同様にして実施した。
【００３５】
頚部打撲により殺されたウサギから心臓を迅速に取り出し、直ちにランゲンドルフ-装置中、一定圧力（Ｈ２Ｏ８０ｃｍ）で、熱処理され、酸素富化された栄養液を灌流させた。それぞれ右及び左のＨＩＳ-束-辺の領域内に配置された２本の刺激電極を用いて、この心臓を異なる刺激プロトコルで刺激することができた（Hondeghem et al. 参照）。更なる２本の電極（左心室の中隔の領域内の心内膜のところの誘導電極及び左心室の心外膜のところの参照電極）は、単相活動電位の誘導に作用した。
【００３６】
種々異なる再分極の際の単相活動電位時間（ＡＰＤ１０〜９０；再分極の１０％の出現までの活動電位時間を”ＡＰＤ１０”と称する）を用いて、前不整脈惹起性に関する指数として次のパラメータを誘導した：
（１）不安定性：心拍から心拍までのＡＰＤ６０の変化を不安定性と称する。対照条件下では、この値は平均して約７０ミリ秒（＝ｍｓ）である。この平均値から長い時間（＞７ｍｓ）への高い偏奇は、検査された試験物質に基因する前不整脈の高い出現率を立証する。
【００３７】
（２）三角形成：ＡＰＤ３０からＡＰＤ９０までの再分極時間（ｍｓ）を三角形成と称する。対照条件下では、この値は通常約９０ｍｓである。試験物質の影響下で著しくこの対照値を越えて延長された再分極時間は、遅延化された再分極過程を示唆しており、これが、再び後分極（Nachpolarisation) （＝前不整脈）の割合を高めることがありうる。
【００３８】
次のＤ表に、前記の方法で得られた、それぞれ３心臓(n＝３）での結果を示す。
【００３９】
【表４】
５. 急速又は遅速な遅延整流カリウム電流への遮断作用（rapid bzw. slow delayed rectifier potassium current" "iKr" bzw. "iKs") いわゆるクラス-ＩＩＩ抗不整脈作用物質の作用原理（Vaughan-Williams による）は、種々の心臓活動電位の再分極に関与する細胞カリウム-外向電流のその遮断に基づく。これは、心臓不応期の延長をもたらし、これにより心臓拍動障害を阻止することができる。この場合に、クラス-ＩＩＩ抗不整脈物質の前不整脈惹起性危険は、どのカリウム電流又はカリウム電流のどの組み合わせが遮断されるかに依存する。文献から、選択的ｉＫｒ-遮断は高い前不整脈惹起性危険を有することがあり、他方、ｉＫｒとｉＫｓの同時の遮断は、明らかに減少された前不整脈惹起性危険によるものであることが公知である。
【００４１】
ｉＫｒは、次に記載の方法で選択的に測定することができる：麻酔された犬から迅速に心臓を取りだし、右心室の筋肉部分にコラーゲン含有溶液を動脈から灌流させる。良好に分離された臓器を磨砕し、バラバラにされた心臓筋肉細胞を、”全セルパッチ-クランプ（Ganzzelle Patch-clamp)”-法（O. P. Hamill et al., Pfluegers Archive 391(2) (1981) 85-100 参照）を用いて電気生理学的に検査した：ｉＫｓへの遮断作用の選択的検査のために、カルシウム-内向電流を１μＭニソルジピン（＝カルシウム-内向電流の選択的遮断剤）の添加により、ｉＫｒを２μＭ Ｅ-４０３１（＝選択的ｉＫｒ-遮断剤）により、かつ急速ナトリウム内向電流及び一過性カリウム外向電流を、−４０ｍＶの停止電位により遮断する。次いで、ｉＫｓを、電流増幅を用いて、−４０ｍＶ停止電位から最大＋５０ｍＶ減極までの５秒パルスプロトコルの終了時に直ちに測定する。
【００４２】
ｉＫｒ（ＨＥＲＧ）は、後に記載の方法で選択的に測定することができる：ｉＫｒの測定のために、細胞系（Humane embryonale Nierenzellen ,HEK293; 例えばAmerican Tissue Culture Collection (= ＡＴＣＣ）-Ｎｏ．：ＣＲＬ-１５７３）（これは、ｉＫｒ（ＨＥＲＧ）の遺伝子で安定に形質転換されている：Zhou et al., Biophysical Journal 74 (1) (1998) 230-241 参照）を使用する。使用される細胞は更なる測定に障害となるイオン流を有しないので、流路遮断性物質の相応する添加を放棄することができる。次いで、ｉＫｒを、−４０ｍＶ停止電位での電流増幅を用いて、−７５ｍＶ停止電位から最大＋１０ｍＶ減極までの５００ｍｓパルスプロトコルの直後に測定する。
【００４３】
種々異なる物質濃度での相応する電流の抑制から、最大電流の５０％が遮断される物質濃度（ＩＣ５０％）を測定した。次の表Ｅ中に、前記の方法で得られた結果を記載する。
【００４４】
【表５】
麻酔されたネコでの更なる生体内試験で、例４の化合物は、経口及び静脈適用の後に、それぞれ用量依存性の明らかな、かつ長時間持続性の繊毛隆起（Flimmerschwelle)の高まりを示し、これは、心室でよりも心房で顕著であった。このような繊毛隆起の心房選択性増大は、試験化合物が低い前不整脈惹起性危険を伴う好適な作用プロフィルを有することの指標である。
【００４６】
前記の試験結果は、式Ｉの化合物が抗不整脈作用を有し、心筋の有効不応期を明らかに延長し、これら物質の有効な血圧降下作用は、不応期延長のために有効な用量よりも著しく高い用量で初めて現れることを示している。上述の試験結果は、本発明による物質の前不整脈惹起性付随作用の発生の意外に低い傾向と大型哺乳動物及びヒトの心臓細胞中の種々異なる外向きのカリウム電流の影響、例えばｉＫｒ及びｉＫｓの影響のその特異的プロフィルとの間の関係をも示している。
【００４７】
上述のその作用プロフィルに基づき、これら物質は、頻脈性心臓拍動障害の抑制のために好適であり、大型哺乳動物及びヒトの心臓拍動障害の予防及び治療のために使用することができる。殊にこれら物質は、頻脈性不整脈、即ち心臓拍動の増加と結びついている不整脈の発症を阻止するために好適である。
【００４８】
使用すべき用量は、個々に応じて異なり、勿論処置すべき状態、使用物質及び適用形の種類に応じて変動させることができる。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、殊にヒトへの適用のためには、単位用量当たり０.５〜１００、殊に１〜２５ｍｇの作用物質含有率の医薬品形が好適である。
【００４９】
治療剤として、式Ｉの化合物は慣用の薬剤学的助剤と共に製剤組成物中に、例えば錠剤、カプセル、座剤又は溶液中に含有されていてよい。これら製剤組成物は、自体公知の方法で、慣用の固体又は液体担持剤、例えば乳糖、澱粉又はタルクもしくは液状パラフィンの使用下に、及び／又は慣用の薬剤学的助剤、例えば錠剤崩解剤、溶解助剤又は保存剤の使用下に製造することができる。
【００５０】
【実施例】
次の実施例につき本発明を詳述するが、本発明はこの範囲内に限定されるものではない。
【００５１】
例１：
７-（ｎ-ブチル）-３-（２,４-ジニトロフェニル）-９,９-ジメチル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン
アセトン４０ｍｌ中の２,４-ジニトロフルオロベンゾール４.２ｇの溶液に、撹拌下にアセトン１０ｍｌ中の７-（ｎ-ブチル）-９,９-ジメチル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン４.７ｇの溶液を滴加した。反応混合物を室温で更に撹拌し、一晩放置した。引き続き、アセトンを蒸留除去し、残分にクエン酸水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルエステルで２回抽出した。更なる後処理のために、この水性残分を希苛性ソーダでアルカリ性にした。この混合物を改めて酢酸エチルエステルで２回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。残分をエーテル/ヘキサンから再結晶させた。融点１１９℃を有する７-（ｎ-ブチル）-３-（２,４-ジニトロフェニル）-９,９-ジメチル-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン５.５ｇが得られた。
【００５２】
表題化合物０.６１ｇをイソプロパノール１０ｍｌ中に、油浴中での加温下に溶解させた。この溶液に３.８ｎ塩酸イソプロパノール溶液０.７ｍｌを加えた。次いで、この反応混合物を放置冷却させ、生じた結晶を濾別した。融点１３６〜１３８℃を有する表題化合物の塩酸塩０.５ｇが得られた。
【００５３】
上の例中に記載の方法又はこれに類似の方法により、次の表Ｆに挙げられている式Ｉの化合物も製造することができる。
【００５４】
【表６】
例Ｉ：
７-（ｎ-ブチル）-３-（４-シアノフェニル）-９,９-テトラメチレン-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-酒石酸水素塩を含有する錠剤
１錠剤当たり次の組成の錠剤を製造する：
７-（ｎ-ブチル）-３-（４-シアノフェニル）-９,９-テトラメチレン-３,７-ジアザビシクロ［３,３,１］ノナン-酒石酸水素塩 ２０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ
乳糖 １３５ｍｇ
ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 。
【００５６】
作用物質、トウモロコシ澱粉及び乳糖を１０％ゼラチン-溶液と共に煮詰めた。ペーストを磨砕し、生じる顆粒を適当なプレート上に載せ、４５℃で乾燥させた。乾燥された顆粒を粉砕装置に通し、かつミキサー中で更なる次の助剤：
タルク ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ９ｍｇ
と混合し、次いで、圧縮して２４０ｍｇの錠剤にした。
Claims (8)
- 一般式Ｉ：
- 式中のＲ４がパラ-位でシアノ又は低級アルカノイルでモノ置換されたフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
- 式中のＲ１が炭素原子数３〜５を有するアルキル基を表し、Ｒ２とＲ３は一緒になって、炭素原子数３〜６を有するアルキレン鎖を形成している、請求項１又は２に記載の化合物。
- 請求項１に記載の７-（ｎ-ブチル）-３-（４-シアノフェニル）-９,９-テトラメチレン-３,７-ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン。
- 請求項１に記載の７-（ｎ-ブチル）-３-（４-アセチルフェニル）-９,９-テトラメチレン-３,７-ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン。
- 薬物学的に有効量の請求項１に記載の化合物及び薬剤学的助剤及び担持剤を含有する、医薬品。
- 心臓拍動障害の治療及び／又は予防用の薬剤学的組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
- 一般式Ｉ：
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